RS50307B - Postupak za dobijanje amorfnog atorvastatina - Google Patents
Postupak za dobijanje amorfnog atorvastatinaInfo
- Publication number
- RS50307B RS50307B YUP-368/02A YUP36802A RS50307B RS 50307 B RS50307 B RS 50307B YU P36802 A YUP36802 A YU P36802A RS 50307 B RS50307 B RS 50307B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- solvents
- type
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje atorvastatina u amorfnom obliku, koji obuhvata: a) obezbeđivanje rastvora atorvastatina u jednom ili više rastvarača prvog tipa, tako da je atorvastatin obilno rastvorijiv; b) obezbeđivanje mešavine navedenog rastvora atorvastatina sa jednim ili više rastvarača drugog tipa, u kojima je atorvastatin nerastvorljiv ili vrlo slabo rastvorljiv, tako da se atorvastatin taioži; c) izdvajanje taloga, obrazovanog u koraku (b) od mešavine rastvarača. naznačen time što je rastvarač drugog tipa etarski rastvarač.Prijava sadrži 16 patentnih zahteva.
Description
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak đobijanja atorvastatina u amorfnom obliku.
Atorvastatin, supstanca poznata po hemijskom imenu hemi kalcijumova so [R-^R*}]-2-(4-fluorofenii)-p\8-dihidroksi-5^
karbonil]-1H-pirol-1-heptanske kiseline, poznat je kao inhibitor HMG-CoA reduktaze i koristi se kao antihiperholesterolemijski agens. Postupci za izradu atorvastatina i ključni intermedijeri prikazani su u United States
Patent Numbers: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 i 5,397,792. Atorvastatin se uglavnom izrađuje u vidu njegove kalcijumove soli, budući da ona omogućuje da atorvastatin bude pogodno formulisan u farmaceutskim formulacijama, na primer, u tabletama, kapsulama, praškovima i slično, za oralnu primenu.
Atorvastatin može postojati u amorfnom obliku ili u jednom od kristalnih oblika (Oblik I, Oblik II, Oblik Ili i Oblik IV), koji su prikazani u PCT patentnim prijavama VVO-A-97/3958 i VVO-A-97/3959. Poznato je da amorfni oblici kod određenog broja farmaceutskih supstanci, pokazuju različite disolucione karakteristike i modeie bioraspoloživosti, kada se porede sa kristalnim formama (Konno T.,Chem Pharm Buli.,1990,38: 2003-2007). Za neke terapeutske indikacije bioraspoloživost je ključni parametar, koji određuje oblik supstance, koji će biti upotrebljen u farmaceutskoj formulaciji. Budući da su postupci za kristalizaciju, odnosno izradu, amorfne supstance, ponekad komplikovani za izvođenje, a kao proizvod se dobiju amorfno-kristalne mešavine, koje su kristalni oblici umesto amorfni oblici, postoji stalna potreba za postupcima, koji omogućavaju izradu atorvastatina u amorfnom obliku, a bez istovremenog obrazovanja kristalnih oblika, ili postupcima, koji će omogućiti konverziju kristalnih oblika u amorfni oblik.
Atorvastatin je supstanca, koja je vrlo slabo rastvorljiva u vodi, i ustanovljeno je da se kristalni oblik teže rastvara nego amorfni oblik što može stvoriti probleme u bioraspoloživosti atorvastatina u organizmu. Utvrđeno je da proizvodnja amorfnog atorvastatina prema prethodno izloženim postupcima, nije u potpunosti reproducibilna, zbog čega je bio razvijen postupak konverzije kristalnih oblika atorvastatina (obrazovanih prilikom sinteze atorvastatina) u amorfni oblik. Postupak je opisan u PCT patentnoj prijavi VVO-A-97/3960 i obuhvata rastvaranje kristalnog oblika atorvastatina u ne-hidroksilnom rastvaraču i, posle uklanjanja rastvarača, stvaranje amorfnog atorvastatina. Poželjni ne-hidroksilni rastvarač je odabran iz grupe, koja se sastoji od tetrahidrofurana i smeša tetrahidrofurana i toluena. Nedostatak prethodnog postupka je prvenstveno upotreba rastvarača, koji nisu u skladu sa prirodom. Dalje, čak i posle opsežnih i strogih mera sušenja, proizvedeni amorfni atorvastatin još uvek sadrži količine ne-hidroksiinog rastvarača.
Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi unapređeni postupak za izradu atorvastatina u još amorinijem stanju u poređenju sa gore pomenutim postupcima iz prethodne prakse.
Ovaj ciij i dalji ciljevi ostvareni su ovim pronalaskom.
Cilj ovog pronalaska ostvaren je postupkom za izradu atorvastatina u amorfnom obliku, koji obuhvata: a) obezbeđivanje rastvora atorvastatina u jednom ili više rastvarača prvog tipa, tako da je atorvastatin obi ino rastvori jiv; b) obezbeđivanje mešavine navedenog rastvora atorvastatina sa jednim ili više rastvarača drugog tipa, u kojima je atorvastatin nerastvorijiv ili vrlo slabo rastvorljiv, tako da se atorvastatin taloži; c) razdvajanje precipitata, obrazovanog u koraku (b) od mešavine rastvarača.
Dalji ciljevi mogu biti ostvareni pomoću poželjnih ostvarenja, kao što je objašnjeno u zahtevima, koji zavise od patentnog zahteva 1.
U nastavku, ukratko će biti opisane slike.
Slika 1: Difraktogram amorfnog atorvastatina, koji je pripremljen postupkom
u skladu sa ovim pronalaskom.
Slika 2: Difraktogram kristalnog atorvastatina (Oblik I kristala).
Merenja difrakcije X-zraka izvedena su na difrakiometru X-zraka za praškove (Siemens D-500), korišćenjem izvora svetlosti Cu-K«(A.=1.5406 A, 20 mA), u okviru 2 do 37° 20 sa stepenom od 0.035° 20 i integracionim vremenom od 1 sekund/stepen. Promenljivi otvori su podešeni na 20 mm za osvetijavanje uzorka, a ulazni otvor na 0.6 mm.
Karakteristike ovog pronalaska postaće mnogo jasnije iz opisa pronaiazačkog koncepta, koji sledi i opisa poželjnih ostvarenja.
U istraživanjima pronalazača, ustanovljeno je da se kombinovanim koracima (i) obezbeđivanja rastvora atorvastatina i (ii) taloženja atorvastatina u pojedinim odgovarajućim rastvaračkim medijumima, može, na efikasan način dobiti amorfni atorvastatin sa visokim prinosom i u čistom obliku, sa lakoćom i sa rastvaračima, koji su jeftini, manje opasni po okolinu i manje štetni za zdravlje od onih, koji su potrebni prema VVO-A-97/3960.
U prvom koraku postupka prema ovom pronalasku, obezbeđen je rastvor atorvastatina. Poželjno, rastvor, koji se koristi, dobijen je u posiednjem koraku izrade atorvastatina, ili se dobija rastvaranjem kristalnog atorvastatina iii mešavine kristalnog i/ili polikristainog i amorfnog atorvastatina, koji se uglavnom dobija prilikom pripreme čvrstog atorvastatina, u jednom ili više rastvarača prvog tipa, tako da je atorvastatin obilno rastvorijiv (korak a). Izraz "obilno rastvorijiv" znači da atorvastatin može biti potpuno rastvoren u jednom ili više rastvarača prvog tipa, tj. bez preostale čvrste faze. Određenije, količina rastvarača prvog tipa, koja je potrebna za rastvaranje 1 dela atorvastatina može biti u opsegu od manje od 1 deia do 30 defova, a još poželjnije, manje od 1 do 10 delova. Jedan ili više rastvarača označavaju jednu vrstu rastvarača ili mešavinu vrsta rastvarača prvog tipa.
Za poželjno izvođenje brze precipitacije amorfnog atorvastatina u koraku (b), koncentracija rastvora atorvastatina, koji sadrži jedan ili više rastvarača prvog tipa, poželjno je podešena na opseg od 0.1 do 150 g/L, a još poželjnije 4 do 100 g/L.
U drugom koraku (korak b), obezbeđena je mešavina gore-pomenutog rastvora atorvastatina sa jednim ili više rastvarača drugog tipa, u kojima je atorvastatin nerastvortjiv ili slabo rastvorijiv. Korak mešanja je izveden tako, da se, na kraju, atorvastatin istaloži. Određenije, podrazumeva se da izrazi "nerastvorljiv" ili "vrlo slabo rastvorijiv" znače da je količina rastvarača drugog tipa, koja je potrebna za rastvaranje 1 dela atorvastatina na sobnoj temperaturi i pri atmosferskom pritisku, u rasponu od 1.000 delova do 10.000 delova ili više, a još poželjnije od 8.000 delova do 10.000 delova ili više. Jedan ili više rastvarača označavaju jednu vrstu rastvarača ili mešavinu vrsta rastvarača drugog tipa.
Mešanje u koraku (b) može biti izvedeno u dva različita ostvarenja. U prvom ostvarenju, mešavina se obezbeđuje dodavanjem jednog ili više rastvarača drugog tipa rastvoru atorvastatina, koji je dobijen u koraku (a). U drugom, poželjnom, ostvarenju, mešavina se dobije dodavanjem rastvora atorvastatina, iz koraka (a) u jedan ili više rastvarača drugog tipa. Oba ostvarenja dovode do taloženja amorfnog atorvastatina u čistom obliku.
U koraku (c) postupka, koji je u skladu sa ovim pronalaskom, preciptitat amorfnog atorvastatina obrazovanog u koraku (b), odvaja se od mešavine upotrebljenih rastvarača. Izdvajanje atorvastatina može biti izvedeno dekantovanjem, filtriranjem i sličnim postupnim metodama za izdvajanje čvrste faze od tečnosti, koje su poznate u struci od ranije ili kombinacijom ovih metoda izdvajanja.
Zatim, dobijeni proizvod amorfnog atorvastatina može požeijno biti sušen u daljem koraku (d).
Korak (a) postupka u skladu sa ovim pronalaskom može biti modifikovan tako da se najpre ili obezbedi rastvor atorvastatina u jednom ili više rastvarača prvog tipa ili se kristalni atorvastatin rastvori u jednom ili više rastvarača prvog tipa, a potom se obezbedi mešavina ovog rastvora sa jednim ili više rastvarača drugog tipa, pod uslovom da je atorvastatin još rastvorijiv, tj. da se još ne taloži u ovoj mešavini rastvarača.
Pored toga, rastvor atorvastatina može pogodno biti ukoncentrisan pre dodavanja drugog tipa rastvarača, da bi se dobio još koncentrisaniji rastvor atorvastatina, koji je koristan jer zahteva samo malu količinu jednog ili više rastvarača drugog tipa i jer se, dodavanjem, dobije atorvastatin u visokom prinosu.
U poželjnom ostvarenju za postupno izvođenje koraka (b), prva mešavina se dobije dodavanjem jednog ili više rastvarača drugog tipa rastvoru iz koraka (a), tako da je atorvastatin još rastvorijiv, tj. još se ne taloži, nakon čega sledi dodavanje dodatnih količina jednog ili više rastvarača drugog tipa, tako da atorvastatin precipitira. Da bi se umanjila sklonost atorvastatina ka kristalizaciji, poželjno se izvodi brzo dodavanje u drugom koraku (b), npr., tokom kontinuiranog mešanja rastvora.
Jedan ili više rastvarača prvog tipa, koji se koriste u postupku ovog pronalaska se biraju iz grupe rastvarača u kojima je atorvastatin rastvorfjiv ili dobro rastvorijiv. Poželjni primeri rastvarača prvog tipa su polarni rastvarači, kao što su nisko molekularni alkoholi, npr., metanol ili etanol ili polarni aprotonski rastvarači, kao što su ketoni, npr., aceton, etil metil keton, dietil keton, diizopropil keton i slični, estri, npr., etil acetat, n-butil acetat, izobutil acetat i slični, hlorovani rastvarači, npr., hloroform, metilen hlorid i slični, dimetil formamid, dimetiisulfoksid, tetrahidrofuran iii slično. Posebno poželjni rastvarači prvog tipa su izabrani iz grupe rastvarača, koja se sastoji od: metanola, etanola i acetona, koji se jednostavno mogu ukloniti u koraku sušenja i koji su manje štetni ili rizični po okolinu od konvencionalno korišćenih rastvarača.
Jedan ili više rastvarača drugog tipa, koji su korišceni u postupku ovog pronalaska su izabrani iz grupe rastvarača u kojima je atorvastatin nerastvoran ili vrlo slabo rastvoran. Mala rastvorljivost atorvastatina u ovom rastvaraču je poželjno najviše 1 deo atorvastatina / od 1.000 do 10.000 iii više delova rastvarača drugog tipa, a još bolje, najviše 1 deo atorvastatina / od 8.000 do 10.000 ili više delova rastvarača drugog tipa. Poželjni primeri rastvarača drugog tipa su rastvarači, kao što su etri, alifatična jedinjenja i slični. Posebno poželjni rastvarači drugog tipa su izabrani iz grupe rastvarača, koja se sastoji od dietil etra, diizopropil etra, pentana, heksana i slično, u kojima je atorvastatin veoma slabo rastvorijiv ili nerastvorijiv aii, koji se jednostavno mogu ukloniti u koraku sušenja i koji su manje štetni ili opasni po okolinu od konvencionalno korišćenih rastvarača.
Da bi se izvelo pogodno taloženje, koje je poželjno, dobro je da je ukupna količina jednog ili više rastvarača drugog tipa, koja se dodaje u rastvor atorvastatina tokom celokupnog postupka ovog pronalaska najmanje 4 puta veća, još bolje 5 do 12 puta veća od ukupne količine rastvarača prvog tipa koja se dodaje tokom celokupnog postupka. Pri takvom višku jednog ili više rastvarača drugog tipa nad jednim ili više rastvarača prvog tipa, rastvorljivost atorvastatina u mešavini rastvarača je dovoljno mala da se smanji tendencija atorvastatina da kristaiiše i prinos amorfnog atorvastatina je odličan.
Sa aspekta ovog postupka u skladu sa ovim pronalaskom, moguće je proizvesti atorvastatin bitno i još značajnije, potpuno u amorfnom stanju.
Ovaj pronalazak je iiustrovan ali ni na koji način ograničen sledećim primerima.
Primer 1
1.5 g atorvastatina (kristalni Oblik I) je rastvoreno u 37.5 ml_ metanoia, ukoncentrisano do 10 mL na rotirajućem uparivaču i ovom rastvoru je dodato 100 mL etra. Nastali talog je filtriran i osušen na rotirajućem uparivaču (50°C. 100 mbar, 24 h). Prinos: 1.3 g bezbojnog taloga amorfnog atorvastatina.
Primer 2
1.5 g atorvastatina (kristalni Oblik II) je rastvoreno u 300 mL etanola, ukoncentrisano do 30 mL na rotirajućem uparivaču i ovom rastvoru je dodato 300 mL etra. Nastali talog je filtriran i osušen na rotirajućem uparivaču (50°C. 100 mbar, 24 h). Prinos: 1.3 g bezbojnog taloga amorfnog atorvastatina.
Primer 3
1.5 g atorvastatina (kristalni Oblik I) je rastvoreno u 136 mL acetona, ukoncentrisano do 30 mL na rotirajućem uparivaču i ovom rastvoru je dodato 300 mL etra. Nastali talog je filtriran i osušen na rotirajućem uparivaču (50°C. 100 mbar, 24 h). Prinos: 1.3 g bezbojnog taloga amorfnog atorvastatina.
Primer 4
10 g atorvastatina (kristalni Oblik I) je rastvoreno u 130 mL metanoia, ukoncentrisano do 30 mL na rotirajućem uparivaču i ovom rastvoru je dodato 30 mL etra. Dobijena mešavina je dodata u 1.300 mL etra, uz mešanje. Nastali talog je filtriran i osušen na rotirajućem uparivaču (50°C. 100 mbar, 24 h). Prinos: 8.8 g bezbojnog taloga amorfnog atorvastatina, međutim, dobiieni amorfni atorvastatin je imao ca. 110% viši sadržaj od polazne kristalne supstance.
Primer 5
90 g atorvastatina (kristalni Oblik I) je rastvoreno u 1 litru metanoia, filtrirano i ukoncentrisano do 300 mL na rotirajućem uparivaču. Ovom rastvoru je dodato 500 mL etra i uz mešanje, ovaj rastvor je dodat u 2.5 litra etra. Nastali talog je filtriran i osušen na rotirajućem uparivaču (50°C. 100 mbar, 24 h). Prinos: 87 g bezbojnog taloga amorfnog atorvastatina.
Atorvastatin. supstanca poznata po hemijskom nazivu hemi kalcijumova so [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenii)-p,5-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenii-4-[(feniiamino) karbonil]-1H-pirol-1-beptanske kiseline, jednostavno se može dobaviti u nekom od svojih kristalnih oblika, kao što je poznato iz prethodne prakse.
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za proizvodnju atorvastatina u amorfnom obliku taloženjem atorvastatina upotrebom rastvarača drugog tipa iz rastvora atorvastatina, koji se dobija sa rastvaračem prvog tipa. Ovaj postupak je koristan za prevođenje atorvastatina, koji je u kristalnom obliku u atorvastain, koji je u amorfnom obliku.
Claims (17)
1. Postupak za dobijanje atorvastatina u amorfnom obliku, koji obuhvata: a) obezbeđivanje rastvora atorvastatina u jednom iii više rastvarača prvog tipa, tako da je atorvastatin obilno rastvorijiv; b) obezbeđivanje mešavine navedenog rastvora atorvastatina sa jednim iii više rastvarača drugog tipa, u kojima je atorvastatin nerastvorljiv ili vrlo slabo rastvorijiv, tako da se atorvastatin taloži; c) izdvajanje taloga, obrazovanog u koraku (b) od mešavine rastvarača. naznačen time što je rastvarač drugog tipa etarski rastvarač.
2. Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što dalje uključuje: d) sušenje dobijenog amorfnog proizvoda.
3. Postupak, kao u patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što se navedena mešavina u koraku (b) obezbeđuje dodavanjem jednog ili više rastvarača drugog tipa u rastvor atorvastatina.
4. Postupak, kao u patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što se mešavina u koraku (b) obezbeđuje dodavanjem rastvora atorvastatina u jedan ili više rastvarača drugog tipa.
5. Postupak, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što korak (a) obuhvata dva koraka: (i) obezbeđivanje rastvora atorvastatina u jednom ili više rastvarača prvog tipa i (ii) obezbeđivanje mešavine dodavanjem jednog ili više rastvarača drugog tipa u navedeni rastvor atorvastatina tako da je atorvastatin još rastvorijiv u navedenoj mešavini rastvarača.
6. Postupak kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što korak (b) obuhvata sledeća dva koraka: i) obezbeđivanje prve smeše dodavanjem jednog iii više rastvarača drugog tipa u rastvor u koraku (a), tako da je atorvastatin još rastvorijiv i ii) dodatno dodavanje jednog ili više rastvarača drugog tipa, tako da se atorvastatin taloži.
7. Postupak kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koncentracija atorvastatina u navedenom jednom ili više rastvarača prvog tipa podešava u opseg od 0.1 do 150 g/L
8. Postupak kao u biio kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što korak (a) uključuje korak ukoncentrisavanja rastvora atorvastatina kako bi se dobio više koncentrovan rastvor.
9. Postupak kao u biio kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što navedeni jedan ili više rastvarača prvog tipa uključuju najmanje jedan rastvarač izabran iz grupe, koja se sastoji od polarnih iii hlorovanih rastvarača.
10. Postupak, kao u patentnom zahtevu 9, naznačen time što navedeni jedan iii više rastvarača prvog tipa uključuju najmanje jedan niže molekularni alkohol.
11. Postupak, kao u patentnom zahtevu 10, naznačen time što je niže molekularni alkohol metanol i/ili etanoi.
12. Postupak, kao u patentnom zahtevu 9, naznačen time što je polarni rastvarač aprotonski rastvarač.
13. Postupak, kao u patentnom zahtevu 12, naznačen time što je aprotonski rastvarač aceton.
14. Postupak, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je jedan od rastvarača drugog tipa dietil etar.
15. Postupak, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je jedan od rastvarača drugog tipa diizopropil etar.
16. Postupak, kao u biio kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je ukupna količina navedenih rastvarača drugog tipa najmanje 4 puta veća od ukupne količine navedenih rastvarača prvog tipa.
17. Postupak, kao u patentnom zahtevu 16, naznačen time što je ukupna količina navedenih rastvarača drugog tipa najmanje 5 do 12 puta veća od ukupne količine navedenih rastvarača prvog tipa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9900271A SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 1999-12-10 | Priprava amorfnega atorvastatina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU36802A YU36802A (sh) | 2005-09-19 |
| RS50307B true RS50307B (sr) | 2009-09-08 |
Family
ID=20432564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-368/02A RS50307B (sr) | 1999-12-10 | 2000-12-05 | Postupak za dobijanje amorfnog atorvastatina |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6613916B2 (sr) |
| EP (1) | EP1237864B1 (sr) |
| JP (1) | JP5087193B2 (sr) |
| KR (1) | KR100729689B1 (sr) |
| AT (1) | ATE270661T1 (sr) |
| AU (1) | AU776854B2 (sr) |
| BG (1) | BG65719B1 (sr) |
| CA (1) | CA2392025C (sr) |
| CZ (1) | CZ301627B6 (sr) |
| DE (1) | DE60012045T2 (sr) |
| EE (1) | EE05328B1 (sr) |
| ES (1) | ES2223615T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20020482B1 (sr) |
| PL (1) | PL208226B1 (sr) |
| PT (1) | PT1237864E (sr) |
| RS (1) | RS50307B (sr) |
| RU (1) | RU2247113C2 (sr) |
| SI (1) | SI20425A (sr) |
| SK (1) | SK287032B6 (sr) |
| TR (1) | TR200402543T4 (sr) |
| UA (1) | UA71041C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001042209A1 (sr) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN191236B (sr) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057228A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (sr) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| BR0210666A (pt) | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
| US7563911B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| HUP0500074A3 (en) | 2002-03-18 | 2005-07-28 | Biocon Ltd Bangalore | Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| HU227041B1 (en) * | 2003-03-24 | 2010-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium |
| AU2004228607B2 (en) * | 2003-04-11 | 2011-01-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| WO2005092852A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| WO2006046109A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| WO2006048893A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | A process for synthesis of large particle size statin compounds |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| ATE466840T1 (de) | 2005-11-21 | 2010-05-15 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1905424A3 (en) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| CN100429202C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-10-29 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定形氟伐他汀钠的制备方法 |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| KR100833439B1 (ko) * | 2007-01-02 | 2008-05-29 | 씨제이제일제당 (주) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
| JP5414884B2 (ja) * | 2009-03-30 | 2014-02-12 | ボエグリ − グラビュル ソシエテ アノニム | 硬質材料をコーティングした物体の表面をレーザーによって構造化する方法及び装置 |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| US9951009B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-04-24 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ATE123020T1 (de) * | 1990-05-11 | 1995-06-15 | American Cyanamid Co | N-acylierte arylpyrrole als insektizide, akarizide, nematizide und molluskizide wirkstoffe. |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| GEP20002029B (en) | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| IN191236B (sr) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
-
1999
- 1999-12-10 SI SI9900271A patent/SI20425A/sl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-12 UA UA2002054418A patent/UA71041C2/uk unknown
- 2000-12-05 AT AT00977807T patent/ATE270661T1/de active
- 2000-12-05 AU AU15438/01A patent/AU776854B2/en not_active Ceased
- 2000-12-05 ES ES00977807T patent/ES2223615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 RU RU2002115272/04A patent/RU2247113C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 JP JP2001543510A patent/JP5087193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 EE EEP200200293A patent/EE05328B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 WO PCT/IB2000/001797 patent/WO2001042209A1/en not_active Ceased
- 2000-12-05 KR KR1020027007167A patent/KR100729689B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 RS YUP-368/02A patent/RS50307B/sr unknown
- 2000-12-05 SK SK783-2002A patent/SK287032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 DE DE60012045T patent/DE60012045T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 TR TR2004/02543T patent/TR200402543T4/xx unknown
- 2000-12-05 CA CA002392025A patent/CA2392025C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-05 PT PT00977807T patent/PT1237864E/pt unknown
- 2000-12-05 EP EP00977807A patent/EP1237864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-05 PL PL356184A patent/PL208226B1/pl unknown
- 2000-12-05 HR HR20020482A patent/HRP20020482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 CZ CZ20021838A patent/CZ301627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 US US10/149,348 patent/US6613916B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-07 BG BG106786A patent/BG65719B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-07 US US10/614,534 patent/US6891047B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50307B (sr) | Postupak za dobijanje amorfnog atorvastatina | |
| KR101440982B1 (ko) | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법 | |
| KR100790766B1 (ko) | 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| RS100003A (sr) | Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin) | |
| HRP20030575A2 (en) | Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium | |
| KR20040081172A (ko) | (3알,5알)7-3-페닐-4-페닐카바모일-2-(4-플로로페닐)-5-이소프로필-피롤-1-일!-3,5-디하이드록시헵타노익산(아토르바스타틴)의 반칼슘염의 무정형 제조 방법 | |
| US20100168201A1 (en) | Polymorphs of [R-(R*, R*) ]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Magnesium Salt (2:1) | |
| WO2004083180A1 (en) | Novel crystalline forms of levetiracetam | |
| US20090082421A1 (en) | Crystalline Form B4 of Atorvastatin Magnesium and a Process Thereof | |
| KR100833439B1 (ko) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 | |
| KR101050722B1 (ko) | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| WO2004087682A1 (en) | Novel crystalline forms of parecoxib sodium | |
| EP1711489A1 (en) | Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid | |
| SI21505A (sl) | Priprava amorfne kalcijeve soli atorvastatina | |
| ZA200507395B (en) | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin |