PL208280B1 - Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków - Google Patents

Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków

Info

Publication number
PL208280B1
PL208280B1 PL367821A PL36782102A PL208280B1 PL 208280 B1 PL208280 B1 PL 208280B1 PL 367821 A PL367821 A PL 367821A PL 36782102 A PL36782102 A PL 36782102A PL 208280 B1 PL208280 B1 PL 208280B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
dimethyl
ethyl
propylamino
formula
Prior art date
Application number
PL367821A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367821A1 (pl
Inventor
Eva Altmann
Kenji Hayakawa
Genji Iwasaki
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0121024A external-priority patent/GB0121024D0/en
Priority claimed from GBGB0121026.9A external-priority patent/GB0121026D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL367821A1 publication Critical patent/PL367821A1/pl
Publication of PL208280B1 publication Critical patent/PL208280B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków stanowiących inhibitory proteaz cysteinowych wykazujących aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, zastosowania wspomnianych związków oraz sposobu otrzymywania takich związków. Związki według wynalazku posiadają strukturę nitryli heteroarylowych oraz ich farmaceutyczne zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów chorobowych, w które zaangażowana jest katepsyna K.
Katepsyna K należy do rodziny katepsyn cysteinowych, które są enzymami lizosomowymi np. katepsyny B, K, L i S, które są zaangażowane w różne schorzenia obejmujące stany zapalne, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporozę, nowotwory (szczególnie nowotwory inwazyjne i przerzuty nowotworowe), chorobę wieńcową, miażdżycę naczyń (włączając destabilizację związaną z pęknięciem blaszki miażdżycowej), choroby autoimmunizacyjne, choroby układu oddechowego, choroby zakaźne oraz choroby związane z odpowiedzią układu odpornościowego (włączając odrzucenie przeszczepu).
Przedmiotem wynalazku jest Związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester,
w którym
R oznacza atom wodoru,
R1 oznacza grupę -CO-NR5R6, -CH2-NH-C(O)-R5 lub -CH2-NR5R6, w którym
R5 oznacza 4-metoksybenzyl, 1-propylopiperydyn-4-ylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 1-metoksyetylopiperydyn-4-ylo-fenyl, 4-propylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 2,2-dimetylo-(4-metylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 4-etylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-etoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-metoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenyl, piperazyn-1-ylo-fenyl, 4-tertbutoksykarbonylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyl, (4-metoksy-3-pirolidynyloetoksy)fenyl (4-metoksy-3-dimetyloaminoetoksy)fenyl, 4-dimetyloaminometylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylometylo-fenyl, 4-metoksyetylopiperydyn-1-ylo-metylofenyl, (4-metoksy-3-piperydynylo-etoksylo)fenyl, 2,2-dimetylo-(4-etylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-propylopiperazyn-1-yl-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-pirolidynylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-metoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(3-pirolidynylo-fenylo)propyl, 4-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-etylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-pirolidynylobenzyl, (2,2-dimetylo-4-dietylaminoetyloaminofenylo)etyl, (2,2-dimetylo-4-pirolydynylfenylo)etyl, 2,2-dimetylo-2-fenylo-etyl, 2,2-dimetylo-(4-metoksyfenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-fluorofenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 4-metoksyfenylo-etyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl, 4-etoksyetylopiperazyn-1-ylofenyloetyl, 3-metoksyfenyloetyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylofenyloetyl, piryloetyl, piperydynylopropyl, 1,1-dimetylo-(4-metoksyfenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-metylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-etoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-piperazynylofenylo)etyl, 3-metoksyfenylopirymidynylometyl, 4-metoksyfenylopirimidynylometyl, 2,2-dimetylo(fenylcyklopropylo)etyl, 4-metoksybenzyl, 5-metylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-il, 4-chloroben zyl, dimetyloaminobenzyl, benzyl, 2-fenylo-2H-pirazol-3-il, 2-fenylofenyl, 2-pirylofenyl, 5-metylo-2-(4-chlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, 5-metylo-2-(2-chlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, 5-metylo-2-(2,4-dichlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, difluorometoksyfenyloetyl,
R6 oznacza atom wodoru, lub
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą -piperazyny-R7, w którym R7 oznacza pirydynyloetyl, piridynylometyl, piperydynyloethyl, pirolidynyloetyl, dietyloaminoetyl, dimetyloaminopropyl, 4-metylopiperydynyl, pirolidynyl lub metoksyetyl, a R2 oznacza 2,2-dimetylopropyl lub 2-metylopropyl
PL 208 280 B1
Korzystnie, związek według wynalazku stanowi związek o wzorze II albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester,
w którym R2 oznacza to co określono powyżej, a R5' oznacza to co określono dla R5 w powyżej. W innym korzystnym wariancie, zwią zek wedł ug wynalazku stanowi zwią zek o wzorze IIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester,
w którym R2 oznacza to co określono powyż ej, a R5' i R6' oznaczają to co określono dla R5 i R6 powyż ej.
W kolejnym korzystnym wariancie, związek według wynalazku stanowi związek o wzorze III albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester,
którym R2 oznacza to co określono powyżej, a R5 oznacza to co określono dla R5 powyżej.
Korzystnie, związkiem według wynalazku jest związek opisany w dowolnym przykładzie. Przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony powyżej jako substancję czynną.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki choroby lub stanu chorobowego, w które zaangażowana jest katepsyna K.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze II albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru,
PL 208 280 B1
w którym R2 i R5' określono wyżej, obejmujący prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IV,
w którym R2 i R5' okreś lono wyż ej, a nastę pnie, jeś li jest to wymagane, przekształ cenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze II albo w jego sól lub ester.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związku o wzorze IIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru,
w którym R2, R5 i R6'okreś lono wyż ej, obejmują cy prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IVa,
w którym R2, R5 i R6' okreś lono wyżej, a następnie, jeśli jest to wymagane, przekształcenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze IIa albo w jego sól lub ester.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania związku o wzorze III albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru,
PL 208 280 B1
w którym R2 i R5 okreś lono wyż ej, obejmują cy albo prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze V,
albo prowadzenie reakcji sprzęgania prekursora w postaci kwasu karboksylowego o wzorze VI z odpowiadającą aminą o wzorze VII,
w których R2 i R5 okreś lono wyż ej, nastę pnie, jeś li jest to wymagane, przekształcenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze III albo w jego sól lub ester.
W obecnym opisie następujące terminy posiadają następujące znaczenia: Halogen oznacza I,
Br, Cl lub F.
W obecnym opisie, gdy wymienia się podstawniki zawierają ce tlen np. grupa alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, karbonylowa itd. opis ten dotyczy także ich homologów zawierających siarkę np. grupy tioalkoksylowej, tioalkenyloksylowej, tioalkinyloksylowej, tiokarbonylowej, sulfonu, sulfotlenku itd.
Grupą arylową jest karbocykliczna lub heterocykliczna grupa arylowa. Karbocykliczną grupą arylową jest monocykliczna, bicykliczna lub tricykliczna grupa arylowa, na przykład grupa fenylowa lub grupa fenylowa jedno-, dwu- lub trójpodstawiona jednym, dwoma lub trzema rodnikami wybranymi z grupy: niż szy rodnik alkilowy, (niż szy)alkoksylowy, arylowy, hydroksylowy, halogenowy, cyjankowy, trifluorometylowy, (niższy)alkilenodioksylowy i oksy-C2-C3-alkilen lub innymi podstawnikami, na przykład jak opisano w przykładach; lub rodnikiem 1- lub 2-naftylowym; lub rodnikiem 1- lub 2-fenantreny lowym. Niższym rodnikiem alkilenodioksylowym jest dwuwartościowy podstawnik przyłączony do dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia fenylowego np. rodnik metylenodioksylowy lub etylenodioksylowy. Oksy-C2-C3-alkilen jest także dwuwartościowym podstawnikiem przyłączonym do dwóch sąsiednich atomów węgla pierścienia fenylowego np. oksyetylen lub oksypropylen. Przykładem rodnika oksy-C2-C3-alkileno-fenylowego jest rodnik 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylowy.
PL 208 280 B1
Korzystną karbocykliczną grupą arylowa jest grupa naftylowa, fenylowa lub fenylowa ewentualnie podstawiona, na przykład jak opisano w przykładach, np. jedno- lub dwupodstawiona niższą grupą alkoksylową, fenylowa, atomem halogenu, niższą grupą alkilową lub trifluorometylową.
Heterocykliczną grupą arylową jest monocykliczna lub bicykliczna grupa heteroarylowa, na przykład grupa pirydylowa, indolilowa, chinoksalinylowa, chinolilowa, izochinolilowa, benzotienylowa, benzofuranylowa, benzopiranylowa, benzotiopiranylowa, furanylowa, pirolilowa, tiazolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, pirazolilowa, imidazolilowa, tienylowa lub każda z wymienionych podstawiona rodnikiem, szczególnie, jedno- lub dwupodstawiona, jak okreś lono wyżej.
Korzystnie, gdy heterocykliczną grupą arylową jest grupa pirydylowa, indolilowa, chinolilowa, pirolilowa, tiazolilowa, izoksazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, pirazolilowa, imidazolilowa, tienylowa lub każda z wymienionych podstawiona rodnikiem, szczególnie, jedno-lub dwupodstawiona, jak określono wyżej.
Związki o wzorze II albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry,
w którym R2 i R5' określono wyżej, mogą być otrzymywane w reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IV,
w którym R2 i R5' określono wyżej; na przykład jak opisano w przykładach.
Powyższe reakcje wymiany atomu chloru na grupę CN mogą być prowadzone w różnych warunkach, w obecności rozpuszczalników i innych wymaganych odczynników, włączając katalizatory i kofaktory. Reakcje te znane są w stanie techniki, a także zostały opisane w przykładach.
Substancje wyjściowe mogą być otrzymywane oraz produkty sprzężone i cykliczne mogą być przekształcane w inne związki o wzorze II oraz ich sole i estry przy użyciu metod i procedur znanych w stanie techniki, a takż e opisanych w przykładach.
Związki o wzorze IIa albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry
w którym R2, R5 i R6' okreś lono wyżej, mogą być otrzymywane w reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IVa,
PL 208 280 B1 w którym R2, R5 i R6' okreś lono wyż ej, po której nastę puje, jeś li jest to wymagane, przekształcenie otrzymanego produktu w kolejny związek o wzorze Ila albo w jego sól lub ester.
Związki o wzorze III albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry,
w którym R2 i R5 okreś lono wyżej, mogą być otrzymywane albo w reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze V
albo w reakcji sprzęgania prekursora w postaci kwasu karboksylowego o wzorze VI z odpowiadającą aminą o wzorze VII,
w których R2 i R5 okreś lono wyż ej; na przykł ad jak opisano w przykł adach.
Powyższe reakcje sprzęgania i wymiany atomu chloru na grupę CN mogą być prowadzone w różnych warunkach, w obecności rozpuszczalników i innych wymaganych odczynników, włączając katalizatory i kofaktory. Reakcje te znane są w stanie techniki, a także zostały opisane w przykładach.
Substancje wyjściowe mogą być otrzymywane oraz produkty sprzężone i cykliczne mogą być przekształcane w inne związki o wzorze III oraz ich sole i estry przy użyciu metod i procedur znanych w stanie techniki, a takż e opisanych w przykładach.
Związki o wzorze I, II i III określone powyżej oraz związki opisane w przykładach są zwane odtąd związkami według wynalazku.
Związki według wynalazku są otrzymywane albo w wolnej formie albo w postaci soli, jeśli obecne są grupy zdolne do utworzenia soli.
Związki według wynalazku posiadające grupy zasadowe mogą być przekształcone w kwaśne sole addycyjne, korzystnie w farmaceutycznie dopuszczalne sole. Sole te są tworzone na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mineralne na przykład kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas halogenowodorowy lub z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)alkanokarboksylowe, które na przykład są niepodstawione lub podstawione atomem halogenu, na przykład kwas octowy, takimi jak nasycone lub nienasycone kwasy di karboksylowe, na przykład kwas szczawiowy, bursztynowy, maleinowy lub fumarowy, takimi jak kwasy hydroksykarboksylowe, na przykład kwas glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy lub cytrynowy, takimi jak aminokwasy, na przykład kwas asparaginowy lub glutaminowy, lub z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy (C1-C4-alkilosulfonowe (na przykład kwas metanosulfonowy) lub kwasami arylosulfonowymi, które są niepodstawione lub podstawione (na przykład atomem halogenu). Korzystnymi solami są sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, metanosulfonowym lub maleinowym.
PL 208 280 B1
Z powodu bliskiej relacji między związkami w postaci wolnej i związkami w postaci ich soli, gdziekolwiek wymieniany jest związek w tym kontekście, odpowiadająca mu sól, możliwa lub odpowiednia w danej sytuacji, jest także rozważana.
Związki, włączając ich sole mogą być także otrzymywane w postaci hydratów lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki użyte do ich krystalizacji.
Związki według wynalazku wykazują korzystne właściwości farmakologiczne u ssaków i są szczególnie użyteczne jako inhibitory katepsyny K.
Działanie związków według wynalazku jako inhibitorów katepsyny K może być wykazane in vitro poprzez pomiar inhibicji np. rekombinowanej ludzkiej katepsyny K.
Doświadczenie in vitro przeprowadzane jest następująco:
Dla katepsyny K:
Doświadczenie wykonuje się w 96-dołkowych płytkach w temperaturze otoczenia używając rekombinowanej ludzkiej katepsyny K. Inhibicję katepsyny K mierzy się przy stałym stężeniu enzymu (0,16 nM) i substratu (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc. Osaka, Japonia) w 100 mM buforze fosforanowym (PBS) o pH 7,0, zawierającym 2 mM ditiotreitolu, 29 mM Tween 80 i 1 mM EDTA. Katepsynę K preinkubuje się z inhibitorami przez 30 min i reakcję inicjuje się przez dodanie substratu. Reakcję zatrzymuje się po 30 min inkubacji przez dodanie E-64 (2 mM). Intensywność fluorescencji odczytuje sie za pomocą czytnika płytek wielodołkowych przy długości fal wzbudzenia i emisji odpowiednio 360 i 460 nm. Związki według wynalazku w typowo wykazują współ czynnik inhibicji IC50 ludzkiej katepsyny K mniejszy od około 100 nM do około 1 nM lub mniejszy, korzystnie około 5 nM lub mniejszy np. 1 nM. Tak, więc na przykład związki opisane w przykładach I-22 i I-23 wykazują współczynnik inhibicji IC50 ludzkiej katepsyny K odpowiednio 3 nM i 1,5nM.
Biorąc pod uwagę działanie związków według wynalazku jako inhibitorów katepsyny K, są one szczególnie użyteczne u ssaków jako środki w leczeniu i profilaktyce chorób i stanów chorobowych, w których występuje podwyż szony poziom katepsyny K. Do chorób tych moż na zaliczyć infekcje pierwotniakami Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Crithidia fusiculata, jak również choroby wywołane pasożytami takie jak schistosomatoza i malaria, nowotwory (nowotwory inwazyjne i przerzuty nowotworowe) oraz inne choroby takie jak leukodystrofia metachromatyczna, dystrofia mięśni, zanik mięśni lub podobne.
Katepsyna K pełni rolę w przebiegu chorób związanych z ubytkiem kości, i dlatego związki według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu i profilaktyce takich chorób, jak osteoporoza, choroby dziąseł takie jak zapalenie dziąseł i zapalenie ozębnej, choroba. Pageta, hiperkalcemia związana z nowotworami zł o ś liwymi np. hiperkalcemia i metaboliczna choroba koś ci wywoł ana nowotworami. Także związki według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z nadmierną degradacją chrząstki i substancji zewną trzkomórkowej, włączając zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów, a także pewne stany nowotworowe związane z wysokim poziomem ekspresji enzymów proteolitycznych i degradacją substancji zewnątrzkomórkowej.
Związki według wynalazku są także wskazane w zapobieganiu lub leczeniu choroby wieńcowej, miażdżycy naczyń (włączając destabilizację związaną z pęknięciem blaszki miażdżycowej), chorób autoimmunizacyjnych, chorób układu oddechowego oraz chorób związanych z odpowiedzią układu odpornościowego (włączając odrzucenie przeszczepu).
Związki według wynalazku są szczególnie wskazane w zapobieganiu lub leczeniu osteoporozy o róż nym pochodzeniu (np. młodzieńczej, menopauzalnej, pomenopauzalnej, pourazowej, wieku starczego lub wywołanej terapią kortykosteroidami lub brakiem aktywności fizycznej).
Korzystne działanie zbadano w farmakologicznych testach in vitro oraz in vivo, ogólnie znanych w stanie techniki oraz jak opisano poniż ej.
Powyższe właściwości można wykazać w doświadczeniach in vitro oraz in vivo wykorzystując korzystnie następujące gatunki ssaków np. szczury, myszy, psy, króliki, małpy lub izolowane organy i tkanki, jak również ssacze preparaty enzymatyczne, bądź naturalne bądź przygotowane przy użyciu np. technik rekombinacji. Związki według wynalazku można zastosować w doświadczeniach in vitro w postaci roztworów np. korzystnie w postaci roztworów wodnych lub zawiesin, a w doś wiadczeniach in vivo np. w postaci roztworu wodnego lub zawiesiny, albo w postaci kapsułek lub tabletek, podawanych dojelitowo lub pozajelitowo, korzystnie doustnie.
PL 208 280 B1
Dawka in vitro mieści się w zakresie stężeń od około 10-5M do 10-M. Dawka in vivo mieści się w zakresie, zależ nie od sposobu podawania, od okoł o 0,1 do 100 mg/kg.
Działanie antyartretyczne związków według wynalazku w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów może być wyznaczone przy zastosowaniu modeli takich jak szczurzy model wspomaganego zapalenia stawów lub podobnych, jak opisano wcześniej (R.E. Esser i wsp., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
Skuteczność związków według wynalazku w leczeniu zapalenia kości i stawów może być wyznaczona przy zastosowaniu modeli takich jak króliczy model z częściowo-bocznie usuniętą łękotką lub podobnych, jak opisano wcześniej (Colombo i wsp., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). Skuteczność związków w tym modelu może być określona ilościowo przy zastosowaniu histologicznej metody oceny, jak opisano wcześniej (O'Byrne i wsp., Inflamm Res 1995, 44, S117-S118).
Skuteczność związków według wynalazku w leczeniu osteoporozy może być wyznaczona przy zastosowaniu zwierzęcego modelu takiego jak szczur lub inne podobne gatunki np. królik lub małpa, z usuniętymi jajnikami, w którym badane związki są podawane zwierzęciu, a następnie w moczu lub surowicy krwi mierzy się obecność znaczników resorpcji kości (np. jak opisano w Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
Przedmiotowy wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie leczenia pacjenta cierpiącego z powodu lub podejrzewanego o chorobę lub stan chorobowy, w które zaangażowana jest katepsyna K, obejmującym podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku według wynalazku.
Obecny wynalazek dotyczy sposobów zastosowania związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub ich kompozycji farmaceutycznych, u ssaków w celu hamowania aktywności katepsyny K oraz w leczeniu stanów, w które jest zaangażowana katepsyna K, opisanych tutaj np. stanów zapalnych, osteoporozy, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia kości i stawów.
W szczególnoś ci obecny wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie selektywnego hamowania aktywności katepsyny K u ssaków, który obejmuje podawanie leczonemu ssakowi skutecznej ilości związku według wynalazku hamującej aktywność katepsyny K.
Wyszczególniając bardziej obecny wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie leczenia osteoporozy, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz stanów zapalnych (a także innych chorób opisanych wyżej) u ssaków, obejmującego podawanie leczonemu ssakowi odpowiednio skutecznej ilości związku według wynalazku.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, jednocześnie go nie ograniczając. Temperatury zostały podane stopniach Celsjusza. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie procesy odparowania prowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie ciśnień od około 15 do 100 mmHg (=20-133 mbar). Struktura końcowych produktów, produktów pośrednich i substancji wyjściowych została potwierdzona przy użyciu standardowych metod analitycznych np. mikroanalizy i metod spektroskopowych np. MS, IR, NMR. Stosowano konwencjonalne skróty znane w stanie techniki.
P r z y k ł a d y
Przykład I opisuje otrzymywanie 2-cyjano-pirymidyn-5-ylometylo-amidów
1. N-[2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksy-fenylo)acetamid
A. 2,4-dichloro-5-chlorometylopirymidyna
Do 50 ml POCI3 dodaje się 21,5 g (103,5 mmol) PCI5 i 4,0 g (27,6 mmol) 5-hydroksymetylo-uracylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 115°C przez 15 h. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej i destyluje.
Otrzymuje się 2,4-dichloro-5-chlorometylopirymidynę w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 74°C (0,01 mbar). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,64 (s, 1H), 4,62 (s, 2H).
PL 208 280 B1
B. (2-chloro-5-chlorometylo-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-amina
Roztwór 3,47 g (17,57 mmol) 2,4-dichloro-5-chlorometylopirymidyny i 2,9 ml (21,08 mmol) trietyloaminy w 29 ml THF ochładza się do temperatury -5°C i dodaje się 2,2 ml (17,57 mmol) 2,2-dimetylo-propyloaminy w czasie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -5°C przez kolejne 2 h, następnie rozcieńcza się octanem etylu i poddaje się jednokrotnie ekstrakcji solanką. Fazę organiczną oddziela się i suszy Na2SO4. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii kolumnowej typu flash (heksany/octan etylu) i otrzymuje się (2-chloro-5-chlorometylo-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-aminę w postaci białych kryształów.
MS (ES+): 249 (M+H)+;
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,94 (s, 1H), 5,4 (m (szeroki), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).
C. (5-azydo-metylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-amina
Roztwór 1,47 g (5,92 mmol) (2-chloro-5-chlorometylo-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylopropylo)-aminy i 0,46 g (7,1 mmol) NaN3 rozpuszcza się w 6 ml DMF i miesza się przez 2,5 h w temperaturze 30 °C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu i dwukrotnie poddaje się ekstrakcji wodą. Fazę organiczną oddziela się i suszy Na2SO4. Po odparowaniu octanu etylu otrzymuje się (5-azydometylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-aminę w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 133 - 136°C.
MS (ES+): 255 (M+H)+;
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 5,49 (t (szeroki), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H).
D. (5-aminometylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-amina
Roztwór 1,47 g (15,77 mmol) (5-azydometylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-aminy i 1,67 g (6,35 mmol) trifenylofosfiny w 20 ml THF i 0,08 ml wody miesza się przez 24 h w temperaturze pokojowej. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w 40 ml alkoholu etylowego i 17 ml NH3 (25%). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 48 h w temperaturze pokojowej i ponownie usuwa się rozpuszczalnik. Pozostał ość rozpuszcza się w eterze dietylowym i ekstrahuje dwiema porcjami 25 ml 1N HCI. Oba ekstrakty kwasowe są połączone i ekstrahuje się je jeszcze raz eterem dietylowym. Następnie warstwę kwasową odparowuje się w próżni. Pozostałość w postaci ciała stałego rozciera się na proszek eterem dietylowym. Otrzymuje się 5-aminometylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylopropylo)-aminę x 2HCI w postaci lekko żółtych kryształów.
MS (ES+): 229 (M+H)+;
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,27 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
E. N-[2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksyfenylo)acetamid
PL 208 280 B1 /0
Do roztworu 0,089 g (0,38 mmol) (5-aminometylo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylopropylo)-aminy i 0,27 ml (1,6 mmol) DIEA w 2,5 ml DMF dodaje się 0,063 g (0,38 mmol) kwasu (4-metoksy-fenylo)octowego i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 h w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i dwukrotnie przemywa się wodą, warstwę organiczną oddziela się, suszy Na2SO4 i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii kolumnowej typu flash. Otrzymuje się N-[2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksy-fenylo)acetamid w postaci białych kryształów.
MS (ES+): 377 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,55 (s, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).
F. N-[2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksy-fenylo)acetamid
Roztwór 0,036 g (0,096 mmol) N-[2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksy-fenylo)acetamidu , 0,013 g (0,192 mmol) KCN i 0,011 g (0,096 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu w 1 ml DMSO/H2O (85:15) miesza się przez 45 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej i poddaje chromatografii preparatywnej HPLC. Otrzymuje się N-[2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyn-5-ylometylo]-2-(4-metoksy-fenylo)-acetamid w postaci białego ciała stałego.
MS (ES+): 368 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,81 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).
Powtarzając procedurę opisaną wyżej w przykładzie 1, stosując odpowiednie warunki i substancje wyjściowe, otrzymano następujące związki o wzorach 2-7. Dane dotyczące ich identyfikacji są zawarte w tabeli poniżej.
PL 208 280 B1
Przykład Rx MS (ES+) (M+H)+ 'H-NMR
1-1 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- (l-propylo-piperyd-4-ylo)- benzamid ryO 449 ( 300MHz, CDCb): 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 2.58 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1.59 (q, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,91 (t, 3H).
1-2 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- (4-metylo-piperazyn-l-ylo)- benzamid r.-CT /O 422 ( 300MHz, CDCI3): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,33 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).
PL 208 280 B1
1-3 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- [l-(2-metoksy-etylo)- piperyd-4-ylo]-benzamid a? 465 ( 300MHz, CDCI3): 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,6 (t, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).
1-4 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- (4-propylo-piperazyn-l-ylo)- benzamid 450 ( 300MHz, CDCI3): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,59 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3.34 (m, 6H), 2,6 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).
1-5 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2,2- dimetylo-3-[4-(4-metylo- piperazyn-l-ylo)-fenylo]- propionoamid 478 ( 300MHz, CDCI3): 7,72 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,69 ( d, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3.38 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
1-6 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2,2- dimetylo-3-[3-(4-metylo- piperazyn-l-ylo)-fenylo]- propionoamid 478 ( 300MHz, CDCb): 7,8 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
1-7 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- (4-etylo-piperazyn-l-ylo)- benzamid ‘'-'O. 436 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 Cs, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,60 (m, 6H)2,4 (q, 2H)1,12 (t, 3H), 0,98 (s, 9H).
1-8 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-4(4-izopropylo-pi perazyn-1 ylo)-benzamid ‘'-a 450 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 Cs, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,46 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (s, 9H).
1-9 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- [4-(2-etoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]-benzamid 479 (400MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,47 (q, 2h), 3,28 (m, 6H), 2,58 (m, 4H),
PL 208 280 B1
1,16 (q, 3H), 0,98 (s, 9H).
MO N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- [4-(2-metoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]-benzamid k'Xi. 466 (300MHz, CDCI3): 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (m, 6H), 2,63 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).
1-11 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-4piperazyn-1 -y lo-benzamid O, 408 ( 400MHz, CDCI3): 7,87 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,48 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 0,90 (s, 9H).
1-12 Ester tertbutylowy kwasu 4- (4-{[2-cyja no-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]- karbamoilo}-fenylo)- piperazyno-l- karboksylowego 1 0 508 ( 300MHz, CDCI3): 7,95 (S, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,44 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
1-13 Ester tertbutylowy kwasu 4- (3-{[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pi ry midy η-5-ylometylo]- karbamoilo}-fenylo)- piperazyno-1- karboksylowego Γ(ΓΟ. ' o 508 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 3H), 7,10 7,02 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,33 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
1-14 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-3(4-metylo-piperazyn-1-ylo)benzamid r-jO- 422 (400MHz, CDCI3): 7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 - 7,07 (m, 3H), 6,72 ( 21 (szeroki), 2H), 4,45 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
1-15 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- (4-etylo-piperazyn-l-ylo)- benzamid Xra 436 (400MHz, CDCI3): 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 - 7,07 (m, 3H), 6,72 ( 2 t (szeroki), 2H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,52 (q, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).
1-16 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-3(4-izopropylo-piperazyn-1ylo)-benzamid 450 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 5 Hz), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, 7= 7 Hz), 7,05 (d, 1H, 7= 7 Hz), 6,83 (t, 1H, 7= 6 Hz), 4,50 ( d, 2H, 7 = 6 Hz), 3,32 ( d, 2H, 7=5 Hz), 3,25 (m, 4H), 2,72 ( m, 1H), 2,68 (m,
PL 208 280 B1
4H), 7,09 ( d, 6H, 7 = 8 Hz), 0,98 (s, 9H).
1-17 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-3[4-(2-metoksy-etylo)pi perazyn-1 -ylo] - benzamid 466 ( 300MHz, CDCb): 7,94 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,127,04 (m, 2H), 6,67 (t, 1H), 4,52 ( d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).
1-18 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- [4-(2-etoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]-benzamid XX 479 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36 -7,26 (m, 2H), 7,147,02 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,52 ( d, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,68 - 2,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H), 0,99 (s, 9H).
1-19 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- metoksy-3-(2-pirolidyn-l- ylo-etoksy)-benzamid ωζα 467 ( 300MHz, CDCI3): 7,89 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,0 ( t, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).
1-20 N-[2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)pirymidyn-5-ylometylo]-3(2-di metyloa mi no-etoksy)4-metoksy-benzamid 441 ( 300MHz, CDCb): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42 -7,35 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,35 Cd, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 0,98 (s, 9H).
1-21 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- dimetyloaminometylo- benzamid Ok 381 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (t, 1H, J= 5 Hz), 7,39 (d, 2H, 7=8Hz), 6,79 (t, 1H, J= 7 Hz), 4,52 (d, 2H, 7= 7 Hz), 3,46 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, 7 = 5), 2,23 Cs, 6H), 0,99 (s, 9H).
1-22 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- (4-metylo-piperazyn-l- ylometylo)-benzamid 436 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (Ξ, 1H), 7,72 (d, 2H, 7 = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, 7=5 Hz), 7,21 Cd, 2H, 7= 8 Hz), 6,87 (t, 1H, 7= 7 Hz), 4,52 (d, 2H, 7= 7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, 7=5
PL 208 280 B1
Hz), 2,49 (m, szeroki, 8H), 1,0 (s, 9H).
1-23 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- [l-(2-metoksy-etylo)- piperyd-4-ylometylo]- benzamid 479 ( 300MHz, CDCI3): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,35 ( d, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 -2,50 (, m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,60 - 1,28 (M, 5H), 0,99 (s, 9H).
1-24 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-4- metoksy-3-(2-piperyd-l-ylo- etoksy)-benzamid 481 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,42 -7,33 ( m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,50( d, 2H, J=1 Hz), 4,20 (t, 2H, 7 - 7 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,36 (d, 2H, J = 6 Hz), 2,81 ((t, 2H, J= 7 Hz), 2,51 ( m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).
1-25 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- [4-(4-etylo-piperazyn-l- ylo)-fenylo]-2,2-dimetylo- propionoamid Az 492 ( 300MHz, CDCI3): 7,66 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,88 Cd, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,94 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (q, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).
1-26 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2,2- dimetylo-3-[4-(4-propylo- piperazyn-l-ylo)-fenylo]- propionoamid 506 ( 300MHz, CDCI3): 7,68 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 6.89 (d. 2H), 6,67 (d, 2H), 5.89 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3.36 (d, 2H), 3,15(m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1,57 (q, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
1-27 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2,2- dimetylo-3-(4-pirolidyn-l- ylo-fenylo)-propionoamid Όν< 449 ( 300MHz, CDCI3): 7.69 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6,37 (d, 2H), 5.84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,37 <d, 2H), 3,24 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
1-28 N-[2-cyjano-4-(2,2- di metylo-propyloami no)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- [3-(4-etylo-piperazyn-l- ylo)-fenylo]-2,2-dimetylo- propionoamid 492 ( 300MHz, CDCI3): 7.78 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2,61 (m, 4H),
PL 208 280 B1
2,48 (q, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).
1-29 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- {3-[4-(2-metoksy-etylo)- pi perazy n- 1-ylo] -fenylo}- 2,2-dimetylo-propionoamid ^.NXXx 522 ( 300MHz, CDCI3): 7.80 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5.80 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
1-30 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-3- {3-[4-(2-etoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]-fenylo}- 2,2-dimetylo-prcipionoamid ^nO^< 536 ( 300MHz, CDCI3): 7.79 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,17 (d, 2H), 3.60 (t, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (q, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
1-31 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2,2- dimetylo-3-(3-pirolidyn-l- ylo-fenylo)-propionoamid 449 (300MHz, CDCb): 7.79 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3.34 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
1-32 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- [4-(4-metylo-piperazyn-l- ylo)-fenylo]-izobutyroamid 464 ( 300MHz, CDCb): 7,76 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,61 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,24 (d, 2H) 3,22 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
1-33 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- (4-metoksy-fenylo)- acetamid '°<J^ 368 ( 300MHz, CDCb): 7.81 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).
1-34 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- (3-metoksy-fenylo)- acetamid / o 0 368 ( 300MHz, CDCI3): 7,82 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,87 - 6,74 (m, 3H), 5,88 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).
1-35 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- [4-(4-metylo-piperazyn-l- •'Ol, 436 ( 300MHz, CDCb): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (d, 2H),
PL 208 280 B1
ylo)-fenylo]-acetamid 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,46 (q, 2H),l,04 (t, 3H), 1,0 (s, 9H).
1-36 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- [4-(4-etylo-piperazyn-l- ylo)-fenylo]-acetamid ‘-U, 450 ( 300MHz, CDCI3): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,84 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,0 (s, 9H).
1-37 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- [4-(4-izopropylo-piperazyn- l-ylo)-fenylo]-acetamid 464 ( 300MHz, CDCI3): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,83 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,72 (m,lH), 2,67 (m, 4H), 1,11 (d, 6H), 0,98 (s, 9H).
1-38 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- (4-pirolidyn-l-ylo-fenylo)- acetamid 407 ( 300MHz, CDCI3): 7,79 (S, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,0 (s, 9H).
1-39 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- [4-(2-dietyloamino- etyloamino)-fenylo]- izobutyroamid 480 ( 300MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 5.68 (t, 1H), 4,48 (t, szeroki, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,10 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2,54 (q, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,03 (m, 15H).
1-40 N-[2-cyjano-4-(2,2- dimetylo-propyloamino)- pirymidyn-5-ylometylo]-2- (4-pirolidyn-l-ylo-fenylo)- izobutyroamid 435 ( 300MHz, CDCI3): 7,75 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 5,66 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,0 (s, 9H).
PL 208 280 B1
Przykład Rx MS (ES+) (M+H)+ iH-NMR
1-41 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(4- metylo-piperazyn-l- ylo)-benzamid jfV 408 ( 300MHz, CDCI3): 7,96 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,39 3,28 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
1-42 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(4- etylo-piperazyn-1- ylo)-benzamid 422 ( 300MHz, CDCI3): 7,90 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,38 3,28 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 0,94 (d, 6H).
1-43 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(4- izopropylo-piperazyn- l-ylo)-benzamid 436 ( 300MHz, CDCI3): 7,89 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36 3,25 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, 6H), 0,94 (d, 6H).
1-44 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(4- propy!o-piperazyn-l- ylo)-benzamid 436 ( 300MHz, CDCI3): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,57 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36 3,26 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,94 (d & t, 9H).
PL 208 280 B1
1-45 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-[4-(2- metoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]- benzamid r.O' 452 ( 300MHz, CDCI3): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 -3,28 (m, 6H), 2,64 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 0,93 (d, 6H)
1-46 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(l- propylo-piperyd-4- ylo)-benzamid α 435 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,69 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,08 (d, szeroki, 2H), 2,56 (m,lH), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m,lH), 1,87 1,70 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,95 (d, 6H), 0,94 (t, 3H).
1-47 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-[l-(2- metoksy-etylo)- piperyd-4-ylo]- benzamid O0' 451 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (t, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m,lH), 1,881,62 (m, 5H), 0,95 (d, 6H).
1-48 Ester tertbutylowy kwasu 4-(4-{[N-2- cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo]- karbamoilo}-fenylo)- 4-piperazyno-l- karboksylowego r.-O' 1 o 494 ( 300MHz, CDCI3): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,78 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 1,94 (m,lH), 1,49 (s, 9H), 0,95 (d, 6H).
1-49 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4- piperazyn-l-ylo- benzamid HlO 394 ( 300MHz, CDCI3): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,32 3,27 (m, 6H), 3,02 (m,4H), 1,95 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
PL 208 280 B1
Następujące pochodne aminowe otrzymuje się rozpuszczając (2-chloro-5-chlorometylopirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylo-propylo)-aminę (1B) i 1 równoważnik DIEA w DMF, ochładzając do temperatury 0°C i dodając kroplami 1 równoważnik odpowiadającej aminy w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 h w temperaturze 0°C, następnie rozcieńcza się octanem etylu i jednokrotnie poddaje się ekstrakcji solanką. Warstwę organiczną oddziela się i suszy Na2SO4. Produkt oczyszcza się metodą flash preparatywnej chromatografii kolumnowej.
Przykład Rx MS (ES+) (M+H)+ TbNMR
1-50 4-(2,2-di metylo- propyloami no)-5- [(4-metoksy- benzyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 340 (300MHz, CDCI3): 8,00 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 0,97 (s, 9H).
1-51 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(3-metoksy- benzyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl o- 340 ( 300MHz, CDCI3): 7,94 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,84 - 7,77 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).
1-52 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[4-(4-metylo- piperazyn-l-ylo)- benzyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 408 ( 300MHz, CDCI3): 8,04 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
PL 208 280 B1
1-53 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({4-[4-(2-etoksy- etylo)-piperazyn-l- ylo]-benzyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 466 ( 300MHz, CDCI3): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,70 - 2,64 (m, 6H), 1,33 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).
1-54 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(1-metylo-l- fenylo-etyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 338 ( 300MHz, CDCb): 7,88 (s,lH), 7,80 (t, 1H), 7,37 (m, 5H), (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,34 Cd, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
1-55 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[2-(4-metoksy- fenylo)-l,l- dimetylo- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl '°W< 382 ( 300MHz, CDCb): 7,95 (t, 1H), 7,88 (S,1H), 7,03 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-56 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[2-(4-fluoro- fenylo)-l,l- dimetylo- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 370 ( 300MHz, CDCb): 7,90 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,10 - 6,94 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-57 5-({l,l-dimetylo-2- [4-(4-metylo- pi perazyn- 1-ylo)- fenylo]- etyloamino}- metylo)-4-(2,2- dimetylo- propyloamino)- pirymidyno-2- karbonitryl νΛ 450 ( 300MHz, CDCb): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,00 Cd, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 1,14 Cs, 6H), 0,95 (s, 9H).
PL 208 280 B1
1-58 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[4-(4- izopropylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]-l,l- dimetylo- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 478 ( 300MHz, CDCI3): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,84 Cd, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 1,15 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-59 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-{4-[4-(2- metoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]- fenyio}-l,l- dimetylo- etyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl w< 494 (300MHz, CDCI3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,68 - 2,60 (m, 8H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-60 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-{3-[4-(2-etoksy- etylo)-piperazyn-l- ylo]-fenylo}-l,l- dimetylo- etyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 508 ( 300MHz, CDCb): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,58 - 2,60 (m, 8H), 1,18 (t, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-61 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[3-(4-etylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]-l,l- dimetylo- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 464 ( 300MHz, CDCb): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,63 -6,60 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,17 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (S, 9H).
1-62 4-(2,2-dimetylo- propyioamino)-5- ({2-[3-(4- Izopropylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]-l,l- 478 ( 300MHz, CDCI3): 8,00 (t, 1H), 7,88 (S, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,63 - 6,58 (m, 2H), 3,75 (S, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,73 - 2,64 (m, 7H),
PL 208 280 B1
dimetylo- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 1,17 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-63 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[l,l-dimetylo-2-(3- pirolidyn-l-ylo- fenylo)- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 421 ( 300MHz, CDCI3): 8,08 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,43 - 6,38 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27 3,20 (m, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-64 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-{3-[4-(2- metoksy-etylo)- piperazyn-l-ylo]- fenylo}-l,l- dimetylo- etyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 494 ( 300MHz, CDCb): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,63 -6,58 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,68 2,60 (m, 6H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).
1-65 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[2-(4-metoksy- fenylo)- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 354 ( 300MHz, CDCb): 8,05 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,06 Cd, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,77 (m, 4H), 0,97 (s, 9H).
1-66 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[4-(4-metylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 422 ( 300MHz, CDCb): 8,10 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,83 - 2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).
1-67 4-(2,2-dimetyio- propyloamino)-5- ({2-[4-(4- izopropylo- piperazyn-l-ylo)- 450 ( 300MHz, CDCb): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,84 - 2,68 (m,
PL 208 280 B1
fenyio]- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 7H), 1,12 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).
1-68 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-{4-[4-(2- metoksy-etylo)- pi perazyn- 1-ylo]- fenylo}- etyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 466 ( 300MHz, CDCI3): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (S,3H), 3,30-3,19 (m, 6H), 2,82 - 2,60 (m, 11H), 0,96 (s, 9H).
1-69 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[2-(3-metoksy- fenylo)- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 354 ( 300MHz, CDCI3): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 2,80 (m, 4H), 0,96 (s, 9H).
1-70 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[3-(4-metylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 422 ( 300MHz, CDCb): 8,07 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,80 - 6,20 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
1-71 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[4-(4- izopropylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]- etyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl 450 ( 300MHz, CDCI3): 8,07 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,82 - 6,65 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,86 - 2,70 (m, 6H), 1,13 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).
1-72 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-pirol-l-ilo- etyloamirto)- metylo]- Oxza 313 ( 300MHz, CDCI3): 7,82 (s, 1H), m (t, 1H), 6,3 (m, 2H), 6,17 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,91 (m, 2H), 0,99
PL 208 280 B1
pirymidyno-2- karbonitryl (S, 9H).
1-73 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(3-piperyd-l-ylo- propyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 345 ( 300MHz, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,94 - 2,59 (m, 8H), 2,06 - 1,82 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 0,994 (s, (H).
1-74 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[2-(4-metoksy- fenylo)-2-metylo- propyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 'A<. 382 ( 300MHz, CDCI3): 7,81 (S, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,80 (s, 3H),3,63 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,92 (s, 9H).
1-75 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-metylo-2-[4-(4- metylo-piperazyn-1- ylo)-fenylo]- propyloamino}- metylo)- plrymidyno-2- karbonitryl 450 ( 300MHz, CDCI3): 7,84 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 6H), 2,63 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),l,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).
1-76 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- ({2-[4-(4- izopropylo- piperazyn-l-ylo)- fenylo]-2-metylo- propyloamino}- metylo)- pirymidyno-2- karbonitryl '* 478 ( 300MHz, CDCI3): 7,85 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 6H), 2,75 - 2,60 (m, 7H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (d, 6H), 0,94 (s, 9H).
1-77 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- [(2-{4-[4-(2-etoksy- etylo)-piperazyn-l- ylo]-fenylo}-2- metylo- propyloamino)- metylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 508 ( 300MHz, CDCI3): 7,84 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 4H), 3,53 (q, 2H), 3,26 3,18 (m, 6H), 2,70 2,60 (m, 8H), 1,30 (s, 6H), 1,23 (t, 6H), 0,94 (s, 9H).
PL 208 280 B1
1-78 N-(2-cyjano-4- izobutyloamino- pirymidyn-5- ylometylo)-4-(4- izopropylo- piperazyn-l-ylo)- benzamid 435 ( 300MHz, CDCI3): 7,87 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,61 (s, 2H),2,35 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).
1-79 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (3-metoksy-fenylo)- pi perazy n-1- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 1 °n 395 ( 300MHz, CDCb): 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56 - 6,43 m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
1-80 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (4-metoksy-fenylo)- pi perazy n-1- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl „o 395 ( 300MHz, CDCI3): 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 6,88 (2d, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
1-81 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5- {[l-metylo-l-(l- fenylo- cyklopropylo)- etyloamino]- metylo}- pirymidyno-2- karbonitryl 378 ( 300MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 3,83 (s, 2H) 3,19 (d, 2H), 1,11 (s, 6H) 0,96 (q, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (q, 2H).
Prekursory w postaci kwasów piperazynylobenzoesowych, zastosowane do otrzymania powyższych związków mogą być otrzymane indywidualnie jak opisano poniżej dla kwasu 4-[4-[(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo] benzoesowego.
Otrzymywanie kwasów piperazynylobenzoesowych:
A) ester metylowy kwasu 4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]benzoesowego
PL 208 280 B1
Do 10 ml 1,4-dioksanu dodaje się 0,645 g (3,0 mmol) metylo-4-bromobenzoesanu, 0,519 g (3,6 mmol) 1-(2-metoksy-etylo)piperazyny, 0,892 g (8,47 mmol) fosforanu potasu, 0,177 g (0,45 mmol) 2-dicykloheksylofosfino-2'-(N,N-dimetylo-amino)bifenylu oraz 0,137 g (0,15 mmol) tris-(benzylidenoacetono)palladu (0). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 h w temperaturze 100°C w atmosferze argonu, następnie ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu i sączy. Przesącz przemywa się jednokrotnie wodą i jednokrotnie solanką, warstwę organiczną oddziela się i suszy Na2SO4. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą flash preparatywnej chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol) otrzymuje się 0,52 g estru metylowego kwasu 4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego w postaci ciała stałego.
MS (ES+): 279 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,94 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,68 (m, 6H).
ONa
B) sól sodowa kwasu 4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]benzoesowego
Do 4 ml metanol/H2O (1:1) dodaje się 0,52 g (1,87 mmol) estru metylowego kwasu 4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]benzoesowego i 0,078 g (1,96 mmol) NaOH (30%). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 h w temperaturze 80°C, następnie ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się H2O. Warstwę wodną trzykrotnie poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym, a następnie liofilizuje. Otrzymuje się 0,47 g soli sodowej kwasu 4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]benzoesowego w postaci białego ciała stałego.
MS (ES+): 265 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,97 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (m, 2,82 (m, 6H).
PL 208 280 B1
Przykład MS(ES+) (M+H)+ XH-NMR
1-82 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (2-piryd-4-ylo-etylo)- piperazyn-1- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 394 ( 300MHz, CDCI3): 8,50 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65 - 2,40 (m, 10H), 0,99 (s, 9H).
1-83 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (2-piryd-2-ylo-etylo)- piperazyn-1- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl CT 394 ( 300MHz, CDCI3): 8,50 (d, 1H), 7,88 (s & t, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,19 -7,10 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,60 - 2,41 (m, szeroki, 8H), 0,99 (s, 9H).
1-84 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-(4- piryd-4-ylometylo- piperazyn-1- ylometylo)- pirymidyno-2- karbonitryl Όυ 380 ( 300MHz, CDCI3): 8,53 (d, 2H), 7,89 s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60 - 2,40 (m, szeroki, 8H), 0,99 (s, 9H).
1-85 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (2-piperyd-l-ylo- etylo)-piperazyn-l- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 400 ( 300MHz, CDCb): 7,85 (s & t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2.60 - 2,38 (m, 16H), 1.60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,99 (s, 9H).
1-86 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (2-pirolidyn-l-ylo- 386 ( 300MHz, CDCb): 7,86 (s & t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 16H),
PL 208 280 B1
etylo)-piperazyn-l- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 1,82 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).
1-87 5-[4-(2-dietyloamino- etylo)-piperazyn-l- ylometylo]-4-(2,2- dimetylo- propyloamino)- pirymidyno-2- karbonitryl 388 ( 300MHz, CDCI3): 7,89 (s & t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,64 - 2,42 (m, 16H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).
1-88 5-[4-(3-dietyloamino- propylo)-piperazyn- l-ylometylo]-4-(2,2- dimetylo- propyloamino)- pirymidyno-2- karbonitryl 402 ( 300MHz, CDCb): 7,89 (s & t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60 - 2,32 (m, 16H), 1,67 (m, 2H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).
1-89 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (1 -metylo-piperyd-4- ylo)-piperazyn-l- ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 386 ( 300MHz, CDCb): 7,92 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,95 (d, szeroki, 2H), 2,64 -2,41 (m, szeroki, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,20 - 1,59 (m, 5H), 0,99 (s, 9H).
1-90 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-(4- pirolidyn-l-ylo- piperyd-1- ylometylo)- pirymidyno-2- karbonitryl a' 357 ( 300MHz, CDCb): 7,96 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,85 (d, szeroki, 2H), 2,60 (m, szeroki, 4H), 2,05 (m, 3H), 1,99 - 1,50 (m, 8H), 0,98 (s, 9H).
1-91 4-(2,2-dimetylo- propyloamino)-5-[4- (2-metoksy-etylo)- pi perazy n-1 - ylometylo]- pirymidyno-2- karbonitryl 347 ( 300MHz, CDCb): 7,87 (s & t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 2,62 -2,48 (m, szeroki, 10H), 1,00 (s, 9H).
Przykład II opisuje otrzymywanie pirymidyno-2-karbonitryli podstawionych grupą amidową w pozycji 5.
P r z y k ł ad II-1.
4-metoksy-benzyloamid karboksylowego kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego
PL 208 280 B1
A. 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboaldehyd
Do roztworu (5-bromo-2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-(2,2-dimetylopropylo)-aminy (30 g, 108 mmol) w 500 ml THF dodaje się kroplami n-butylolit (1,6 M w n-heksanie, 148 ml, 237 mmol) w temperaturze -78°C. Mieszaninę miesza się przez 10 minut. Następnie do mieszaniny dodaje się kroplami mrówczan etylu (19 ml, 230 mmol) i pozostawia się mieszaninę do ogrzania do temperatury otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 1 h, reakcję kończy się dodając nasycony roztwór NH4CI w temperaturze -78 °C i następnie mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan:octan etylu = 1:1) i otrzymuje się 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboaldehyd. Rf = 0,56 (n-heksan:octan etylu = 1:1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (s, 9H), 3,41 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,88 (s, (szeroki), IH), 9,84 (s, 1H).
B. 4-metoksy-benzyloamid kwasu 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego
Do roztworu 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboaldehydu (1,2 g, 5,27 mmol) w THF (20 ml) dodaje się kwas amidosulfonowy (0,819 g, 8,4 mmol) w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodaje się kroplami roztwór chlorynu sodu (1,43 g, 15,8 mmol) w wodzie (10 ml) w temperaturze 0°C i otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania: do temperatury otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 30 minut w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i poddaje się ekstrakcji CH2CI2. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku tego otrzymuje się kwas jako surowy produkt (1,17 g). Do roztworu kwasu (0,5 g, 2,05 mmol)w CH2CI2 (10 ml) dodaje się kolejno chlorku oksalilu (0,36 ml, 4,1 mmol) i katalitycznej ilości DMF w temperaturze 0°C i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 1 h w temperaturze otoczenia, mieszaninę przenosi się do roztworu p-metoksybenzyloaminy (2,25 g, 16,7 mmol) w THF (30 ml) w temperaturze od -10°C do -20°C i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 h. Nastę pnie reakcję zatrzymuje się dodając zimną wodę i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje CH2CI2. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan:octan etylu = 2:1) i otrzymuje się 4-metoksy-benzyloamid kwasu 2-chloro-4-(2,2-dimetylopropyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego. Rf = 0,38 (n-heksan:octan etylu = 2:1).
PL 208 280 B1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (s, 9H), 3,35 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (s, (szeroki), IH), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,09 (s, (szeroki), 1H).
C. 4-metoksy-benzyloamid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego
Do roztworu NaCN (95 mg, 1,9 mmol) w wodzie (1 ml) i DMSO (10 ml) dodaje się kolejno 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (48 mg, 0,43 mmol) i 4-metoksy-benzyloamid kwasu 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego (470 mg, 1,3 mmol) w DMSO (2 ml) w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 2 h w temperaturze 50°C, mieszaninę reakcyjną przelewa się do zimnej wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy MgSO4. Zatężoną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan:octan = 2:1) i otrzymuje się 4-metoksybenzyloamid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego. Rf = 0,45 (n-heksan:octan etylu = 2:1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,0 (s, 9H), 3,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,36 (s, (s, (szeroki), 1H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,08 (s, (szeroki), 1H).
II-2 (5-metylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-ilo)-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)pirymidyno-5-karboksylowego
A. kwas 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowy
Do roztworu kwasu 2,4-dichloro-pirymidyno-5-karboksylowego (1,04 g, 5,39 mmol) i trietyloaminy (1,65 ml, 11,9 mmol) w DMSO (10 ml) dodaje się neopentyloaminy (0,517 g, 5,93 mmol) w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Po mieszaniu prowadzonym przez 3 h w temperaturze 80°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się zimną wodą (50 ml) i 1N wodnym roztworem kwasu solnego (7,0 ml) i poddaje się ekstrakcji się CH2CI2. Ekstrakt przemywa się solanką, suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Rf = 0,27 (octan etylu : metanol = 10:1).
PL 208 280 B1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,77 ((szeroki), 1H).
B. kwas 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowy
Do roztworu NaCN (332 mg, 6,78 mmol) w wodzie (2 ml) i DMSO (8 ml)dodaje się kolejno 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (658 mg, 5,87 mmol) i kwas 2-chloro-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-54carboksylowy (1,10 g, 4,52 mmol) w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 1h w temperaturze 70°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się zimną wodą (50 ml) i 1N wodnym roztworem kwasu solnego (11,7 ml) i ekstrahuje CH2CI2.
Ekstrakt przemywa się solanką, suszy MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Rf = 0,22 (octan etylu : metanol = 10:1).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (s, 9H), 3,34 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,94 ((szeroki), 1H).
C. (5-metylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-ilo)-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego
Do roztworu kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylo-propyloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego (150 mg, 0,640 mmol), 5-metylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-iloaminy (211 mg, 1,28 mmol) i 1-hydroksybenzotriazolu (147 mg, 1,28 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid (199 mg, 1,28 mmol) w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu prowadzonym przez 15 h w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem NaHCO3, suszy MgSO4 i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Rf = 0,44 (n-heksan : octan etylu = 1:1).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,98 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 5H),8,24 (s, 1H), 9,01 ((szeroki), 1H).
Powtarzając procedury opisane powyżej, stosując odpowiednie warunki i substancje wyjściowe, otrzymano następujące związki o wzorze XI. Dane dotyczące ich identyfikacji są zawarte w tabeli 2 poniżej.
PL 208 280 B1
Tabela 2.
Przykład Nr x NH 1 Wydajność (%) Rf (rozpuszczalnik) 1H NMR(400 MHz, δ)
rf-3 XX Cl 'NH 56 0,63 (n-heksan; octan etylu =1:1) (CDCI3) l,00(s, 9H), 3,37(d, 2H), 4,57(d, 2H), 6,61(szeroki, 1H), 7,27(d, 2H), 7,33(d, 2H), 8,32(s, 1H), 9,05(szeroki, 1H)
II-4 -^'nh 47 0,54 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCI3) l,00(s, 9H), 2,95(s, 6H), 3,36(d, 2H), 4,47(d, 2H), 6,37(szeroki, 1H), 6,70(d, 2H), 7,19(d, 2H), 8,25(S, 1H), 9,ll(szeroki, 1H)
II-5 O’ H 27 0,64 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCI3) l,00(s, 9H), 3,38(d, 2H), 4,61(d, 2H), 6,38(szeroki, 1H), 7,327,38(m,5H), 8,30(s, 1H), 9,07(szeroki, 1H)
PL 208 280 B1
ΙΙ-2 '''' 'νη 34 0,44 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCI3) 0,98(s, 9H), 2,33(s, 3H), 3,37(d, 2H), 6,55(s, 1H), 7,417,53(m,5H), 8,24(s, 1H), 9,01(szeroki, 1H)
ΙΙ-6 €Χ 27 0,40 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCb) 0,99(s, 9H), 3,39(d, 2H), 6,77(d, 1H), 7,477,58(m, 5H), 7,68(d,lH), 8,24(s, 1H), 8,97(szeroki, 1H)
ΙΙ-7 Ρ 26 0,73 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCb) l,00(s, 9H), 3,38(d, 2H), 7,28-7,54(m, 8H), 7,86(s, szeroki, 1H), 7,91(s,1H), 8,31(d, 1H), 9,05(szeroki, 1H)
ΙΙ-8 σ? 22 0,67 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCb) l,00(s, 9H), 3,38(d, 2H), 6,47-6,49(m, 2H), 6,81-6,82(m, 2H), 7,267,29(m, 1H), 7,407,43(m, 1H), 7,457,49(m, 1H), 7,59(s, szeroki 1H), 7,93(s, 1H), 8,42(d, 1H), 9,05(szeroki, 1H)
ΙΙ-9 . π° 22 0,46 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCb) 0,97(s, 9H), 2,32(s, 3H), 3,37(d, 2H), 6,46(s, 1H), 7,38(d, 2H), 7,44(d, 2H), 8,32(s, 1H), 8,93(szeroki, 1H)
11-10 23 0,37 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCb) 0,98(s, 9H), 2,31(s, 3H), 3,37(d, 2H), 6,48(s, 1H), 7,30-7,42(m, 3H), 7,49(m, 1H), 8,31(s, 1H), 8,91(szeroki, 1H)
PL 208 280 B1
--0 P Cl XNH 1
II-ll -Οί /Cl σ Cl 'NH 10 0,50 (n-heksan: octan etylu =1:1) (CDCI3) 0,97(s, 9H), 2,34(s, 3H), 3,35(d, 2H), 6,48(s, 1H), 7,38-7,45(m, 2H), 7,56(m, 1H), 7,83(szeroki, 1H), 8,27(s, 1H), 8,81(szeroki, 1H)
Przykład Rx MS (ES+) (M+H)+ 1H-NMR
11-12 [2-(4-metoksy-fenylo)-l,l-dimetyloetylo]-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)-pirymidyno5-karboksylowego 396 (300MHz, CDCb): 8,92 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,22 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
11-13 {l,l-dimetylo-2-[3-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-fenylo]-etylo}-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylopropyloamino)-pirymidyno-5karboksylowego 464 (300MHz, CDCb): 8,97 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,68 -6,60 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
11-14 {l,l-dimetylo-2-[4-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-fenylo]-etylo}-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylopropyloamino)-pirymidyno-5karboksylowego χγχ zNj 464 (300MHz, CDCb): 8,92 (t, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
11-15 {l,l-dimetylo-2-[3-(2-pirolidyn-lylo-etyloamino)-fenylo]-etylo}-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2-dimetylopropyloamino)-pirymidyno-5karboksylowego 478 (300MHz, CDCb): 8,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,54 - 6,40 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m,
PL 208 280 B1
4H), 1,49 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
11-16 (2-{3-[4-(2-etoksy-etylo)-piperazynl-ylo]-fenylo}-l,l-dimetylo-etylo)amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)-pirynnidyno5-karboksylowego 522 (300MHz, CDCI3): 8,96 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6.65 - 6,58 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2.65 (m, 6H), 1,47 (s, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (s, 9H).
11-17 [2-(4-difluorometoksy-fenylo)etylo]-amid kwasu 2-cyjano-4-(2,2dimetylo-propyloamino)-pirymidyno5-karboksylowego F fA0JU 404 (300MHz, CDCb): 9,00 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,00 (s, 9H).
11-18 {2-[3-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)fenylo]-etyloj~amid kwasu 2-cyjano4-(2,2-dimetylo-propyloamino)pirymidyno-5-karboksylowego 436 (400MHz, DMSO-d6): 9,28 (t, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, 1H),6,64 (d, 1H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
Zastrzeżenia patentowe

Claims (10)

1. Związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, którym
R oznacza atom wodoru,
R1 oznacza grupę -CO-NR5R6, -CH2-NH-C(O)-R5 lub -CH2-NR5R6, w którym
R5 oznacza 4-metoksybenzyl, 1-propylopiperydyn-4-ylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 1-metoksyetylopiperydyn-4-ylo-fenyl, 4-propylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 2,2-dimetylo-(4-metylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 4-etylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-etoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-metoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenyl, piperazyn-1-ylo-fenyl, 4-tertbutoksykarbonylopiperazyn-1-ylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyl, (4-metoksy-3-pirolidynyloetoksy)fenyl (4-metoksy-3-dimetyloaminoetoksy)fenyl, 4-dimetyloaminometylo-fenyl, 4-metylopiperazyn-1-ylometylo-fenyl, 4-metoksyetylopiperydyn-1-ylo-metylo-fenyl, (4-metoksy-3-piperydynylo-etoksylo)fenyl, 2,2-dimetylo-(4-etylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-propylopiperazyn-1-yl-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-pirolidynylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-metoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(3-pirolidynylo-fenylo)propyl, 4-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-etylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylo-benzyl, 4-pirolidynylobenzyl, (2,2-dimetylo-4-dietylamino-etyloaminofenylo)etyl, (2,2-dimetylo-4-pirolydynylfenylo)etyl, 2,2-dimetylo-2-fenylo-etyl, 2,2-dimetylo-(4-metoksyfenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-fluorofenylo)propyl, 2,2-dimetylo-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenylo)propyl, 4-metoksyfenylo-etyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl,
PL 208 280 B1
4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl, 4-etoksyetylopiperazyn-1-ylofenyloetyl, 3-metoksyfenyloetyl, 4-metylopiperazyn-1-ylo-fenyloetyl, 4-izopropylopiperazyn-1-ylofenyloetyl, piryloetyl, piperydynylopropyl, 1,1-dimetylo-(4-metoksyfenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-metylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1dimetylo-(4-etoksyetylopiperazyn-1-ylo-fenylo)etyl, 1,1-dimetylo-(4-piperazynylofenylo)etyl, 3-metoksyfenylopirymidynylometyl, 4-metoksyfenylopirimidynylometyl, 2,2-dimetylo(fenylcyklopropylo)etyl, 4-metoksybenzyl, 5-metylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-il, 4-chlorobenzyl, dimetyloaminobenzyl, benzyl, 2-fenylo-2H-pirazol-3-il, 2-fenylofenyl, 2-pirylofenyl, 5-metylo-2-(4-chlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, 5-metylo-2-(2-chlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, 5-metylo-2-(2,4-dichlorofenylo)-2H-pirazol-3-il, difluorometoksyfenyloetyl,
R6 oznacza atom wodoru, lub
R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą -piperazynyl-R7, w którym R7 oznacza pirydynyloetyl, piridynylometyl, piperydynyloethyl, pirolidynyloetyl, dietyloaminoetyl, dimetyloaminopropyl, 4-metylopiperydynyl, pirolidynyl lub metoksyetyl, a R2 oznacza 2,2-dimetylopropyl lub 2-metylopropyl
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze II albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, w którym R2 oznacza to co określono w zastrzeżeniu 1, a R5' oznacza to co okreś lono dla R5 w zastrzeż eniu 1.
3. Związek według zastrz. 1 o wzorze Ila albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, w którym R2 oznacza to co okreś lono w zastrzeż eniu 1, a R5' i R6' oznaczają to co okreś lono dla R5 i R6 w zastrzeżeniu 1.
4. Związek według zastrz. 1 o wzorze III albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, w którym R2 oznacza to co okreś lono w zastrzeżeniu 1, a R5 oznacza to co okreś lono dla R5 w zastrzeż eniu 1.
5. Związek według zastrz. 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester, wybrany z dowolnego przykł adu.
PL 208 280 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 jako substancję czynną.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub profilaktyki choroby lub stanu chorobowego, w które zaangażowana jest katepsyna K.
8. Sposób otrzymywania związku o wzorze II albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, w którym R2 i R5' określono wyżej, obejmujący prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IV, w którym R2 i R5' okreś lono wyż ej, a nastę pnie, jeś li jest to wymagane, przekształ cenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze II albo w jego sól lub ester.
9. Sposób otrzymywania związku o wzorze Ila albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, w którym R2, R5 i R6'okreś lono wyż ej, obejmujący prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze IVa, w którym R2, R5 i R6' określono wyżej, a następnie, jeś li jest to wymagane, przekształcenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze Ila albo w jego sól lub ester.
PL 208 280 B1
10. Sposób otrzymywania związku o wzorze III albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, w którym R2 i R5 okreś lono wyżej, obejmujący albo prowadzenie reakcji wymiany atomu chloru na grupę CN w 2-chloro prekursorze o wzorze V, albo prowadzenie reakcji sprzęgania prekursora w postaci kwasu karboksylowego o wzorze VI z odpowiadającą aminą o wzorze VII, w których R2 i R5 okreś lono wyż ej, nastę pnie, jeś li jest to wymagane, przekształcenie otrzymanego produktu w inny związek o wzorze III albo w jego sól lub ester.
PL367821A 2001-08-30 2002-08-29 Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków PL208280B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0121024A GB0121024D0 (en) 2001-08-30 2001-08-30 Organic compounds
GBGB0121026.9A GB0121026D0 (en) 2001-08-30 2001-08-30 Organic compounds
PCT/EP2002/009661 WO2003020278A1 (en) 2001-08-30 2002-08-29 Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin k inhibitory activity for the treatment of inflammations and other diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367821A1 PL367821A1 (pl) 2005-03-07
PL208280B1 true PL208280B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=26246490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367821A PL208280B1 (pl) 2001-08-30 2002-08-29 Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7112589B2 (pl)
EP (1) EP1423121B1 (pl)
JP (1) JP4131701B2 (pl)
KR (1) KR100629834B1 (pl)
CN (1) CN1549717B (pl)
AR (1) AR036375A1 (pl)
AT (1) ATE345136T1 (pl)
AU (1) AU2002333758B2 (pl)
BR (1) BR0212141A (pl)
CA (1) CA2456127C (pl)
CO (1) CO5560576A2 (pl)
DE (1) DE60216122T2 (pl)
ES (1) ES2275946T3 (pl)
HU (1) HUP0401431A3 (pl)
IL (1) IL160295A0 (pl)
MX (1) MXPA04001930A (pl)
NZ (1) NZ531287A (pl)
PE (1) PE20030772A1 (pl)
PL (1) PL208280B1 (pl)
PT (1) PT1423121E (pl)
RU (1) RU2326119C2 (pl)
WO (1) WO2003020278A1 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2532948A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Novartis Ag Combinations of a cathepsin k inhibitor and a bisphophonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss
WO2005011703A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Akzo Nobel N.V. 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives
EP1667983A4 (en) * 2003-09-23 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme PYRAZOL MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
CA2545723A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Novartis Ag Use of cathepsin k inhibitors in severe bone loss diseases
JPWO2005103012A1 (ja) * 2004-04-21 2008-03-13 小野薬品工業株式会社 ヒドラジノ複素環ニトリル化合物およびその用途
TW200614993A (en) 2004-06-11 2006-05-16 Akzo Nobel Nv 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
PE20060718A1 (es) * 2004-09-07 2006-10-04 Glaxo Group Ltd Compuestos 2-ciano pirimidinas sustitituidas como inhibidores de cisteina proteasas
WO2006040300A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 N.V. Organon 4-cycloalkyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
IL164942A0 (en) * 2004-10-31 2005-12-18 Yeda Res & Dev The use of a protease or a protease inhibitor for the manufacture of medicaments
GB0514684D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Novartis Ag Organic compounds
RU2424234C2 (ru) * 2005-08-05 2011-07-20 Ибриженикс Са Новые ингибиторы цистеиновых протеаз и их терапевтическое применение
TW200804352A (en) * 2005-09-02 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Novel cysteine protease inhibitors
TW200745055A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
US7326715B2 (en) 2005-09-23 2008-02-05 N.V. Organon 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
US7687515B2 (en) 2006-01-17 2010-03-30 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
CA2652600A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin k antagonists in bone production
JP2009541284A (ja) * 2006-06-23 2009-11-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ プテリジン誘導体およびカテプシン阻害剤としてのそれらの使用
EP1947091A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Glaxo Group Limited Pyrimidyl nitrile derivatives as cysteine protease inhibitors
US7932251B2 (en) 2007-07-16 2011-04-26 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
TW201035094A (en) 2009-01-16 2010-10-01 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
US8026236B2 (en) 2009-01-16 2011-09-27 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO2011086125A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
EP3517630B1 (en) 2010-10-06 2022-01-19 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
US8524710B2 (en) * 2010-11-05 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
EP3467124A1 (en) 2012-06-06 2019-04-10 Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
JP6577873B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） がんの転移の予後診断および処置のための方法
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
TR201907389T4 (tr) 2013-10-09 2019-06-21 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Meme kanserinden kaynaklanan metastazlı kemik kanserinin prognozu ve tedavisine yönelik yöntem.
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
KR20170093182A (ko) 2014-12-11 2017-08-14 인바이오모션 에스.엘. 인간 c-maf에 대한 결합 구성원
AU2017271385B2 (en) 2016-05-25 2023-10-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
AU2018212618A1 (en) * 2017-01-27 2019-08-29 Genfit RORgamma modulators and uses thereof
CN108586356B (zh) * 2017-03-16 2021-02-19 杭州科巢生物科技有限公司 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法
MX2020005182A (es) 2017-11-22 2020-08-17 Inbiomotion Sl Tratamiento terapeutico del cancer de mama basado en el estado del c-maf.
CN109467536B (zh) * 2018-12-23 2020-06-05 沧州普瑞东方科技有限公司 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning
WO2020214834A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1251074B (de) 1960-11-02 1967-09-28 J R Geigy A -G , Basel (Schweiz) Selektives Herbizid
NL295648A (pl) * 1962-07-26
BR6915234D0 (pt) 1969-05-22 1973-06-07 American Cyanamid Co Novos derivados de melamina e processo para sua preparaca
CH627919A5 (de) * 1977-04-14 1982-02-15 Ciba Geigy Ag Herbizide mittel.
AU726522B2 (en) * 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
DE19817459A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
ES2199856T3 (es) * 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
CN1374953A (zh) * 1999-09-16 2002-10-16 田边制药株式会社 含氮的6－员芳香环化合物
CN1657523A (zh) * 2000-04-28 2005-08-24 田边制药株式会社 环状化合物
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1423121B1 (en) 2006-11-15
CA2456127A1 (en) 2003-03-13
PE20030772A1 (es) 2003-10-02
HUP0401431A3 (en) 2004-11-29
AR036375A1 (es) 2004-09-01
EP1423121A1 (en) 2004-06-02
WO2003020278A1 (en) 2003-03-13
CA2456127C (en) 2009-10-20
MXPA04001930A (es) 2004-06-15
PT1423121E (pt) 2007-02-28
CN1549717B (zh) 2011-08-17
ES2275946T3 (es) 2007-06-16
CN1549717A (zh) 2004-11-24
DE60216122D1 (de) 2006-12-28
HUP0401431A2 (hu) 2004-10-28
JP4131701B2 (ja) 2008-08-13
DE60216122T2 (de) 2007-09-06
BR0212141A (pt) 2004-08-24
JP2005505550A (ja) 2005-02-24
AU2002333758B2 (en) 2006-01-19
NZ531287A (en) 2005-12-23
IL160295A0 (en) 2004-07-25
ATE345136T1 (de) 2006-12-15
RU2326119C2 (ru) 2008-06-10
KR100629834B1 (ko) 2006-09-29
RU2004109812A (ru) 2005-10-20
CO5560576A2 (es) 2005-09-30
US20040249153A1 (en) 2004-12-09
US7112589B2 (en) 2006-09-26
PL367821A1 (pl) 2005-03-07
US20060074092A1 (en) 2006-04-06
KR20040029101A (ko) 2004-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208280B1 (pl) Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków
US7635701B2 (en) Pyrimidine derivatives and their use as CB2 modulators
EP1465631B1 (en) Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CA2507100C (en) 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
CA2754998C (en) Substituted nicotinamides as kcnq2/3 modulators
JP3908773B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
EP2212297B1 (en) Inhibitors of protein kinases
US8268822B2 (en) 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
MXPA05002066A (es) 2,5-dioxoimidazolidin-4-il acetamidas y analogos como inhibidores de la metaloproteinasa mmp12.
CA2684563C (en) 2-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-3-phenyl pyrazines and pyridines and 3-[4-(pyrazol-4-ylalkyl)piperazin-1-yl]-2-phenyl pyridines as 5-ht7 receptor antagonists
AU2002333758A1 (en) Cysteine protease inhibitors with 2-cyano-4-amino-pyrimidine structure and cathepsin K inhibitory activity for the treatment of inflammations and other diseases
JP2010168382A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
PT1265866E (pt) Piridinas, pirimidinas, pirazinas e triazinas substituídas com arilo e uso das mesmas
CA2759126A1 (en) Compounds as bradykinin b1 antagonists
JP2002530400A (ja) インテグリン阻害剤としてのプロパン酸誘導体
US7109243B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
MX2007012836A (es) 2-amino-quinazolin-5-onas como inhibidores de la familia hsp90 que son utiles en el tratamiento de enfermedades de proliferacion.
US8183239B2 (en) Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
WO2004054987A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors and their use
JP2013503835A (ja) 新規なエタンジアミン系ヘプシジン拮抗薬
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
JP2008515902A (ja) カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物
JP2009518364A (ja) 増殖を抑えるピリミジル、縮合ピリミジル、ピリジルヒドラゾン
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
HK1138280A (en) 2-(amino-substituted)-4-phenyl pyrimidines useful for treating inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130829