ES2275946T3 - Inhibidores de cisteina proteasas con estructura de 2-ciano-4-aminopirimidina y actividad inhibidora de catepsina para el tratamiento de inflamaciones y otras enfermedades. - Google Patents

Inhibidores de cisteina proteasas con estructura de 2-ciano-4-aminopirimidina y actividad inhibidora de catepsina para el tratamiento de inflamaciones y otras enfermedades. Download PDF

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Kenji Hayakawa
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Abstract

Un compuesto de fórmula II, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 es H o (alquilo C1-C7, arilo, aril-alquilo(C1-C7), cicloalquilo C3-C10, cicloalquil(C3-C10)-alquilo(C1-C7), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-C7)) opcionalmente substituido, y en donde R2 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, CN, NO2 o amino mono- o di-substituido con alquilo C1-C7, R5'' es arilo, aril-alquilo(C1-C7), cicloalquilo C3-C10, cicloalquil(C3-C10)-alquilo(C1-C7), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1-C7), en donde R5 está opcionalmente substituido por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, CN o NO2, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C1-C7; alcoxi C1-C7, arilo, aril-alquilo(C1-C7), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C1-C7)) opcionalmente substituido, en donde la substitución opcional comprende de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcoxi(C1-C7)-alquilo(C1-C7), alcoxi(C1-C7)-carbonilo, CN, NO2, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C1-C7; N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C1-C7) o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C1-C7.

Description

Inhibidores de cisteína proteasas con estructura de 2-ciano-4-aminopirimidina y actividad inhibidora de catepsina para el tratamiento de inflamaciones y otras enfermedades.
Esta invención se refiere a inhibidores de cisteína proteasas, en particular a inhibidores de catepsina K heteroarilnitrílicos y a su uso farmacéutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados médicos en los que está implicada la catepsina K.
La catepsina K es un miembro de la familia de enzimas catepsina cisteínicas liposómicas, por ejemplo catepsinas B, K, L y S, que están implicadas en diversos trastornos incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de trasplantes).
WO 97/09315 A, DE 198 17 459 A y WO 01/19816 describen compuestos estructuralmente relacionados con una farmacología relacionada y/o usos médicos relacionados.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
1
en donde
R es H, -R4, -OR4 o NR3R4,
en donde R3 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
R4 es alquilo inferior o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
en donde R3 y R4 están independientemente substituidos opcionalmente por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior;
R1 es -CO-NR5R6, -NH-CO-R5, -CH_{2}-NH-C(O)-R5, -CO-R5, -S(O)-R5, -S(O)_{2}-R5,-CH_{2}-CO-R5 o -CH_{2}-NR5R6,
en donde
R5 es arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior),
R6 es H, arilo, aril-alquilo(inferior), aril-alquenilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior), o
en donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados están unidos para formar un grupo N-heterociclilo,
en donde N-heterociclilo indica un resto heterocíclico que contiene nitrógeno saturado, parcialmente insaturado o aromático, ligado a través de un átomo de nitrógeno del mismo, que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR7, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R7 es H o (alquilo inferior, carboxi, acilo (incluyendo tanto alquil(inferior)-acilo, por ejemplo formilo, acetilo o propionilo) como aril-acilo, por ejemplo benzoílo), amido, arilo, S(O) o S(O)_{2}) opcionalmente substituido, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente condensado en una estructura bicíclica, por ejemplo con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente conectado en una estructura espiro con un cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, en donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es como se define anteriormente, y
en donde el heterociclilo indica un anillo que tiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R7 es como se define anteriormente, y
en donde R5 y R6 están independientemente substituidos opcionalmente por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o NO_{2}, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior; alcoxi inferior, arilo, aril-alquilo(inferior), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido (en donde la substitución opcional comprende 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), alcoxi(inferior)-carbonilo, CN, NO_{2}, N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(inferior) o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior; R2 es independientemente H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido, y
en donde R2 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior.
Anteriormente y en cualquier parte de la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Halo o halógeno indica I, Br, Cl o F.
El término "inferior" mencionado anteriormente y posteriormente aquí en relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente estos ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 5 y ventajosamente uno, dos o tres átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-5 átomos de carbono. El alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, isopropilo, butilo terciario o neopentilo (2,2-dimetilpropilo).
Alquilo inferior substituido con halo es alquilo inferior C_{1}-C_{7} substituido con hasta 6 átomos de halo.
Un grupo alcoxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Un grupo alqueno, alquenilo o alqueniloxi inferior está ramificado o no ramificado y contiende de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representa, por ejemplo, vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos.
Un grupo alquino, alquinilo o alquiniloxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquino o alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo y los equivalentes oxi de los mismos.
En la presente descripción, los substituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc.
Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo fenilo o fenilo mono-, di- o tri-substituido por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilendioxi inferior y oxi-alquileno(C_{2}-C_{3}) y otros substituyentes, por ejemplo como los descritos en los ejemplos; o 1- ó 2-naftilo; o 1- ó 2- fenantrenilo. Alquilendioxi inferior es un substituyente divalente ligado a 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo metilendioxi o etilendioxi. Oxi-alquileno(C_{2}-C_{3}) también es un substituyente divalente ligado a 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para oxi-alquilen(C_{2}-C_{3})-fenilo es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
Se prefiere como arilo carbocíclico naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente substituido, por ejemplo, como se describe en los ejemplos, por ejemplo mono- o di-substituido con alcoxi inferior, fenilo, halógeno, alquilo inferior o trifluorometilo.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido como se define anteriormente.
Preferiblemente, el arilo heterocíclico es piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido como se define anteriormente.
El cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente substituido por alquilo inferior que contiene de 3 a 10 carbonos de anillo y es ventajosamente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo opcionalmente substituido por alquilo inferior.
El N-heterociclilo es como se define anteriormente. Substituyentes N-heterocíclicos preferidos son pirrolidina, pirrol, diazol, triazol, tetrazol, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoína, oxazolidinona o 2,6-dioxopiperazina opcionalmente substituidos y, por ejemplo, como los descritos posteriormente aquí en los ejemplos.
En una modalidad adicional la invención proporciona un compuesto de fórmula IIa, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
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2 
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en donde R2 es como se define anteriormente y R5''' y R6''' son como se definen anteriormente para R5 y R6, respectivamente.
R2 es preferiblemente R2' que es alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente, 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R5''' y R6''' pueden ser tales que R5''' y R6''' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formen un grupo N-heterociclilo.
R5''' es preferiblemente (aril-alquilo(inferior), heterociclil-arilo, N-heterociclil-arilo o aril-N-heterociclilo (donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido.
R5''' preferiblemente está opcionalmente substituido por de 1-4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi(inferior)-alquilo(inferior).
Por ejemplo, R5''' es 4-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilo, 4-[4-(2-etoxietil)-piperazin-1-il]-bencilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilo, 2-(4-fluorofenil)-1,1-dimetiletilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 2-[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-1,1-dimetiletilo, 2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-1,1-dimetiletilo, 2-{3-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-1,1-dimetiletilo, 2-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-1,1-dimetiletilo, 2-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetil-2-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-etilo, 2-{3-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-1,1-dimetiletilo, 2-(4-metoxifenil)-etil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 2-[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-etilo, 2-(3-metoxifenil)-etilo, 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 2-[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 2-pirrol-1-iletilo, 3-piperidin-1-ilpropilo, 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropilo, 2-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propilo, 2-[4-(4-
isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-2-metilpropilo, 2-{4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-2-metilpropilo, 2-{4-[pirimi-
din-1-il]-fenil}-2-metilpropilo, 4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il-metilo, 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il-metilo, 1-metil-1-(1-fenil-ciclopropil)-etilo.
Por ejemplo, R5''' y R6''' junto el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo N-heterociclilo es 4-(2-piridin-4-iletil)piperazin-1-ilo, [4-(2-piridin-2-iletil)piperazin-1-ilo, 4-piridin-4-ilmetilpiperazin-1-ilo, 4-(2-piperidin-1-iletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-ilo, 4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-ilo, 4-(3-dietilaminopropil)piperazin-1-ilo, 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-ilo, 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo.
En una modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
3 
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en donde R2 es como se define anteriormente y R5' es como se define anteriormente para R5.
R2 es preferiblemente R2' que es alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R5' es preferiblemente (aril-alquilo(inferior), heterociclil-arilo, N-heterociclil-arilo o aril-N-heterociclilo (donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido.
R5' preferiblemente está opcionalmente substituido por de 1-4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo o alcoxi(inferior)-alquilo(inferior).
Por ejemplo, R5' es 4-metoxifenilo, 4-(1-propilpiperidin-4-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 4-[1-(2-metoxietil)-piperidin-4-il]-fenilo, 4-(4-propilpiperazin-1-il)-fenilo, 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propionilo, 3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propionilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenilo, 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenilo, 4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenilo, 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-fenilo, 4-piperazin-1-ilfenilo, 4-[4-(éster terc-butílico de ácido carboxílico)-piperazino-1-il-]-fenilo, 3-[4-(éster terc-butílico de ácido carboxílico)-piperazino-1-il-]-fenilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 3-(4-etilpiperazin-1-il)-fenilo, 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenilo, 3-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-fenilo, 3-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenilo, 3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilo, 3-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxifenilo, 4-dimetilaminometilfenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenilo, 4-[1-(2-metoxietil)-piperidin-4-ilmetil]-fenilo, 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenilo, 3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionilo, 3-[4-(4-propilpiperazin-1-il)-fenil]-propionilo, 3-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-propionilo, 3-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-2,2-dimetilpropionilo, 3-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-fenil}-2,2-dimetilpropionilo, 3-{3-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-2,2-dimetilpropionilo, 3-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-propionilo, 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-isobutilo, 2-(4-metoxifenil)-acetilo, 2-(3-metoxifenil)-acetilo, 2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-acetilo, 2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-acetilo, 2-[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-fenil]-acetilo, 2-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-acetilo, 2-[4-(2-dietilaminoetilamino)-fenil]-isobutilo, 2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-isobutilo.
En una modalidad preferida adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula III o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
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en donde R2 es como se define anteriormente y R5'' es como se define anteriormente para R5.
R2 es preferiblemente R2'' que es alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R5'' es preferiblemente (aril-alquilo(inferior), aril-arilo, N-heterociclil-arilo o aril-N-heterociclilo (donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido.
R5'' preferiblemente está opcionalmente substituido por de 1-4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior; oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior).
Por ejemplo, R5'' es 4-metoxibencilo, 5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 4-clorobencilo, 4-dimetilaminobencilo, bencilo, 2-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-fenilfenilo, 2-pirrol-1-il-fenilo, 2-imidazol-1-il-fenilo, 5-metil-2-(4-clorofenil)-2H-pirazol-3-ilo, 5-metil-2-(2-clorofenil)-2.H.-pirazol-3-ilo y 5-metil-2-(2,4-diclorofenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 1,1-dimetil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo, 1,1-dimetil-2-[3-(2-pirrolidin-1-iletilamino)-fenil]-etilo, 2-{3-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]-fenil}-1,1-dimetil-etilo, 2-(4-difluorometoxifenil)-etilo, 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etilo.
Compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de fórmula II, IIa y III que se describen en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula II, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos,
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en donde R2 y R5' son como se definen anteriormente, pueden prepararse mediante cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula IV
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en la que R2 y R5' son como se definen anteriormente; por ejemplo substancialmente como se describe en los ejemplos.
Las reacciones de cianación anteriores pueden llevarse a cabo bajo diversas condiciones y en presencia de disolventes y otros reactivos, según se requiera, incluyendo catalizadores y cofactores que son conocidos en la técnica y, por ejemplo, según se describe posteriormente aquí en los ejemplos.
Los materiales de partida pueden prepararse y los productos acoplados y ciclados pueden convertirse en otros compuestos de fórmula II y sales y ésteres de los mismos usando métodos y procedimientos conocidos en la técnica, según se describe posteriormente aquí en los ejemplos.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
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en donde R2 y R5' son como se definen anteriormente, que comprende la cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula IV
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en la que R2 y R5' son como se definen anteriormente y, posteriormente, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula II, o en una sal o éster del mismo. Los compuestos de Fórmula IIa o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos
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en donde R2, R5''' y R6''' son como se definen anteriormente, pueden obtenerse mediante un método que comprende la cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula IVa
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en la que R2, R5''' y R6''' son como se definen anteriormente y, posteriormente, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula II o en una sal o éster del mismo.
Los compuestos de fórmula III o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
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en donde R2 y R5'' son como se definen anteriormente, pueden prepararse
bien
mediante cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula V
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o bien
mediante acoplamiento de un precursor de ácido carboxílico de fórmula VI con una amina correspondiente de fórmula VII
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en donde los R2 y R5'' son como se definen anteriormente; por ejemplo, substancialmente como se describe en los ejemplos.
Las reacciones de acoplamiento y cianación anteriores pueden llevarse a cabo bajo diversas condiciones y en presencia de disolventes y otros reactivos según se requiera, incluyendo catalizadores y cofactores que son conocidos en la técnica y, por ejemplo, como los descritos posteriormente aquí en los ejemplos.
Los materiales de partida pueden prepararse y los productos acoplados y ciclados pueden convertirse en otros compuestos de fórmula III y sales y ésteres de los mismos usando métodos y procedimientos conocidos en la técnica, y según se describe posteriormente aquí en los ejemplos.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
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en donde R2 y R3 son como se definen anteriormente, que comprende
bien
la cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula V
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o bien
el acoplamiento de un precursor de ácido carboxílico de fórmula VI con una amina correspondiente de fórmula VII
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en donde los R2 y R5'' son como se definen anteriormente y, posteriormente, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula III, o en una sal o éster del mismo.
Los compuestos de fórmula I, II y III que se definen anteriormente y los compuestos de los Ejemplos se denominan posteriormente aquí Compuestos de la Invención.
Los Compuestos de la Invención se obtienen bien en forma libre o bien como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sal.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden convertirse en sales de adición de ácidos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos, que, por ejemplo, no están substituidos o están substituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})-sulfónicos (por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que no están substituidos o están substituidos (por ejemplo, por halógeno). Sales preferidas se forman con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, también se considera una sal correspondiente, con tal de que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización.
Los compuestos de la invención exhiben propiedades farmacológicas valiosas en mamíferos y son particularmente útiles como inhibidores de catepsina K.
Los efectos inhibidores de catepsina K del compuesto de la invención pueden demostrarse in vitro midiendo la inhibición de, por ejemplo, catepsina K humana recombinante.
El ensayo in vitro se lleva a cabo como sigue:
Para catepsina K:
El ensayo se realiza en placas de microvaloración de 96 pocillos a temperatura ambiente usando catepsina K humana recombinante. La inhibición de catepsina K se ensaya a una concentración constante de enzima (0,16 nM) y substrato (Z-Phe-Arg-AMCA 54 mM - Peptide Institute Inc, Osaka, Japón) en tampón de fosfato sódico 100 mM, pH 7,0, que contiene ditiotreitol 2 mM, Tween 80 20 mM y EDTA 1 mM. La catepsina K se preincuba con los inhibidores durante 30 minutos y la reacción se inicia mediante la adición de substratos. Después de 30 minutos de incubación la reacción se detiene mediante la adición de E-64 (2 mM) y la intensidad de fluorescencia se mide con un lector de placas de varios pocillos a longitudes de onda de excitación y emisión de 360 y 460 nm, respectivamente. Los Compuestos de la Invención tienen típicamente IC_{50}s para la inhibición de catepsina K humana de menos de aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 1 nM o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo aproximadamente 1 nM. Así, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos I-22 y I-23 tienen IC_{50}s para la inhibición de catepsina K humana de 3 nM y 1,5 nM, respectivamente.
En vista de su actividad como inhibidores de catepsina K, los Compuestos de la Invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y estados médicos que implican niveles elevados de catepsina K. Tales enfermedades incluyen enfermedades que implican infección por organismos tales como pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, así como enfermedades parasitarias tales como esquistosomiasis y malaria, tumores (invasión tumoral y metástasis tumoral) y otras enfermedades tales como leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia y enfermedades similares.
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La catepsina K se ha relacionado con enfermedades de pérdida de hueso excesiva, y así los Compuestos de la Invención pueden usarse para el tratamiento y la profilaxis de tales enfermedades, incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, por ejemplo, hipercalcemia inducida por tumor, y enfermedad ósea metabólica. Además, los Compuestos de la Invención pueden usase para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de degradación excesiva del cartílago o la matriz, incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide así como ciertas enfermedades neoplásticas que implican la expresión de niveles elevados de enzimas proteolíticas y la degradación de la matriz.
Los compuestos de la invención también están indicados para prevenir o tratar enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de trasplantes).
Los compuestos de la invención están particularmente indicados para prevenir o tratar osteoporosis de diversas génesis (por ejemplo, juvenil, menopáusica, posmenopáusica, postraumática, provocada por la edad o por terapia con corticosteroides o inactividad).
Los efectos beneficiosos se evalúan en pruebas farmacológicas in vitro e in vivo conocidas generalmente en la técnica, y según se ilustra aquí.
Las propiedades citadas anteriormente pueden demostrarse en pruebas in vitro e in vivo, usando ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratas, ratones, perros, conejos, monos u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones enzimáticas de mamífero, ya sean naturales o preparadas por, por ejemplo, tecnología recombinante. Los compuestos de la invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente, soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo bien enteralmente o bien parenteralmente, ventajosamente oralmente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación sólida en cápsulas o tabletas. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10^{-5} molar y 10^{-9} molar. La dosificación in vivo puede variar, dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg.
La eficacia antiartrítica de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de la artritis reumatoide puede determinarse usando modelos tales como o similares al modelo en rata de artritis inducida por adyuvante, según se describe previamente (R.E. Esser y otros, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de la osteoartritis puede determinarse usando modelos tales como o similares al modelo de meniscectomía lateral parcial en conejos, según se describe previamente (Colombo y otros, Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo puede cuantificarse usando métodos de puntuación histológica, según se describe previamente (O'Byrne y otros, Inflamm Res 1995, 44, S117-S118).
La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de la osteoporosis puede determinarse usando un modelo animal tal como la rata, u otra especie similar, por ejemplo conejo o mono, ovariectomizada, modelo en el cual los compuestos se administran al animal y la presencia de marcadores de la resorción ósea se mide en orina o suero (por ejemplo, según se describe en Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
De acuerdo con aspectos adicionales la invención proporciona:
Un compuesto de la invención para usar como un producto farmacéutico;
una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención como un ingrediente activo;
un método para tratar a un paciente que sufre o es susceptible de una enfermedad o estado médico en el que está implicada la catepsina K, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al paciente, y
el uso de un Compuesto de la Invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o un estado médico en el que está implicada catepsina K.
La presente invención se refiere a métodos para usar los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos para inhibir catepsina K, y para el tratamiento de estados dependientes de catepsina K, tales como los estados dependientes de catepsina K descritos aquí, por ejemplo inflamación, osteoporisis, artritis reumatoide y osteoartritis.
Particularmente, la presente invención se refiere a un método para inhibir selectivamente la actividad de catepsina K en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad inhibidora de catepsina K eficaz de un compuesto de la invención.
Más específicamente, esto se refiere a un método para tratar osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación (y otras enfermedades que se identifican anteriormente) en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad correspondientemente eficaz de un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no debe considerarse que sean limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm de Hg (= 20-133 mbares). La estructura de los productos finales, los productos intermedios y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo MS, IR, NMR). Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
Ejemplos
El Ejemplo I describe la preparación de 2-cianopirimidin-5-ilmetilamidas
1. N-[2-Ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)-acetamida 
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A. 2,4-Dicloro-5-clorometilpirimidina 
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A 50 ml de POCl_{3} se añaden 21,5 g (103,5 mmol) de PCl_{5} y 4,0 g (27,6 mmol) de 5-(hidroximetil)-uracilo. La mezcla de reacción resultante se agita a 115ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfría a continuación hasta t.a. y se destila, para dar 2,4-dicloro-5-corometilpirimidina como un líquido incoloro, punto de ebullición 74ºC (0,01 mbar).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8,64 (s, 1H), 4,62 (s, 2H).
B. (2-Cloro-5-clorometilpirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina 
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Una solución de 3,47 g (17,57 mmol) de 2,4-dicloro-5-clorometilpirimidina y 2,9 ml (21,08 mmol) de trietilamina en 29 ml de THF se enfría hasta -5ºC y se añaden 2,2 ml (17,57 mmol) de 2,2-dimetilpropilamina durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a -5ºC durante 2 h adicionales, a continuación se diluye con acetato de etilo y se extrae una vez con salmuera. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/acetato de etilo) da (2-cloro-5-clorometilpirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina como cristales blancos.
MS (ES+): 249 (M +H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,94 (s, 1H), 5,4 (m (ancho), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).
C. (5-Azidometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina 
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Una solución de 1,47 g (5,92 mmol) de (2-cloro-5-clorometilpirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina y 0,46 g (7,1 mmol) de NaN_{3} se disuelve en 6 ml de DMF y se agita a 30ºC durante 2,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría hasta t.a., se diluye con acetato de etilo y se extrae dos veces con H_{2}O. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del acetato de etilo daba (5-azidometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina como cristales blancos.
Mp.: 133-136°C.
MS (ES+): 255 (M +H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 5,49 (t (ancho), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H).
D. (5-Aminometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina 
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Una solución de 1,47 g (15,77 mmol) de (5-azidometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina y 1,67 g (6,35 mmol) de trifenilfosfina en 20 ml de THF y 0,08 ml de H_{2}O se agita a t.a. durante 24 h. A continuación, el disolvente se retira y el residuo se disuelve en 40 ml de EtOH y 17 ml de NH_{3} (25%). Esta mezcla de reacción se agita durante 48 h a t.a. y de nuevo el disolvente se retira. El residuo se disuelve en éter dietílico y se extrae dos veces con 25 ml de HCl 1N. Ambos extractos ácidos se combinan y una vez más se extraen con éter dietílico, a continuación la capa ácida se evapora bajo vacío. El residuo sólido se trituró con éter dietílico dando (5-aminometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina 2HCl como cristales ligeramente amarillos.
MS (ES+): 229 (M +H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): 8,27 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).
E. N-[2-Cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)-acetamida 
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A una solución de 0,089 g (0,38 mmol) de (5-aminometil-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina y 0,27 ml (1,6 mmol) de DIEA en 2,5 ml de DMF se añaden 0,063 g (0,38 mmol) de ácido (4-metoxifenil)-acético y la mezcla de reacción se agita a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye a continuación con acetato de etilo y se lava dos veces con H_{2}O, la capa orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentra bajo presión reducida. La cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo/hexanos 1:1) del residuo proporcionaba N-[2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)acetamida como cristales blancos.
MS (ES+): 377 (M +H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,55 (s, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).
F. N-[2-Ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)-acetamida 
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Una solución de 0,036 g (0,096 mmol) de N-[2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)acetamida, 0,013 g (0,192 mmol) de KCN y 0,011 g (0,096 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 1 ml de DMSO/H_{2}O (85:15) se agita durante 45 minutos a 60ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta t.a. y se somete a HPLC preparativa. Se obtiene N-[2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-ilmetil]-2-(4-metoxifenil)-acetamida como un sólido blanco.
MS (ES+): 368 (M +H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,81 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,54 (s, 2H, 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, usando los materiales de partida y las condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 2-7 que se identifican posteriormente en la tabla.
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Los siguientes derivados de amina se obtienen disolviendo (2-cloro-5-clorometilpirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina (1B) y 1 equivalente de DIEA en DMS, enfriando hasta 0ºC y añadiendo 1 equivalente de la amina correspondiente gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 12 h, a continuación se diluye con acetato de etilo y se extrae una vez con salmuera. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido.
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(Continuación)
45 
\newpage
(Continuación)
46 
\newpage
(Continuación)
47 
\newpage
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(Continuación)
48
Los precursores de ácido piperazinilbenzoico usados en la preparación de los compuestos anteriores pueden prepararse substancialmente como se describe posteriormente para el precursor de ácido 4-[4-(2[(2-metoxietil)-piperazin-1-il]benzoico de referencia.
Preparación de ácidos piperazinilbenzoicos
49
A) Éster metílico de ácido 4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-benzoico
A 10 ml de 1,4-dioxano se añaden 0,645 g (3,0 mmol) de 4-bromobenzoato de metilo, 0,519 g (3,6 mmol) de 1-(2-metoxietil)piperazina, 0,892 g (8,47 mmol) de fosfato potásico, 0,177 g (0,45 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo y 0,137 g (0,15 mmol) de tris(bencilidenacetona)paladio (0). La mezcla de reacción resultante se agita bajo argón durante 5 horas a 100ºC, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava una vez con H_{2}O y una vez con salmuera, la capa orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol) da 0,52 g de éster metílico de ácido 4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-benzoico como un sólido.
MS (ES+): 279 (M+H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7,94 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,68 (m, 6H).
50
B) Sal sódica de ácido 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-benzoico
A 4 ml de MeOH/H_{2}O (1:1) se añaden 0,52 g (1,87 mmol) de éster metílico de ácido 4-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]benzoico y 0,078 g (1,96 mmol) de NaOH (30%). La mezcla de reacción resultante se agita 1 hora a 80ºC, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O. La capa de H_{2}O se extrae tres veces con éter dietílico y a continuación se liofiliza para dar 0,47 g de sal sódica de ácido 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-benzoico como un sólido blanco.
MS (ES+): 265 (M+H)^{+}
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): 7,97 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,82 (m, 6H).
51 
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52 
\newpage
(Continuación)
53
El Ejemplo II describe la preparación de pirimidin-2-carbonitrilos substituidos con amido en 5.
Ejemplo II-1
4-Metoxibencilamida de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
54
A. 2-Cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carbaldehído
55
A una solución de (5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina (30 g, 108 mmol) en THF (500 ml) se añade n-butil-litio (1,6 mol/l en n-hexano, 148 ml, 237 mmol) gota a gota a -78ºC y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade gota a gota formiato de etilo (19 ml, 230 moles) a la mezcla a -78ºC y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con NH_{4}Cl saturado a -78ºC y a continuación se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano: AcOEt = 4:1) para dar 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carbaldehído. Rf = 0,56 (n-hexano:AcOEt = 1:1). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,00 (s, 9H), 3,41 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 9,84 (s, 1H).
B. 4-Metoxibencilamida de ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
56
A una solución de 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carbaldehído (1,2 g, 5,27 mmol) en THF (20 ml) se añade ácido sulfámico (0,819 g, 8,4 mmol) a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla gota a gota a 0ºC clorito sódico (1,43 g, 15,8 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran bajo presión reducida para proporcionar ácido en bruto (1,17 g). A una solución del ácido en bruto (0,5 g, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añaden sucesivamente a 0ºC cloruro de oxalilo (0,37 ml, 4,1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF, y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se transfiere a una solución de p-metoxibencilamina (2,25 g, 16,7 mmol) en THF (30 ml) a -10ºC - -20ºC y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se extingue con agua fría y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano: AcOEt = 2:1) para dar 4-metoxibencilamida de ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico. Rf = 0,38 (n-hexano:AcOEt = 2:1). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,01 (s, 9H), 3,35 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,09 (s ancho, 1H).
C. 4-Metoxibencilamida de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
57
A una solución de NaCN (95 mg, 1,9 mmol) en agua (1 ml) y DMSO (10 ml) se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (48 mg, 0,43 mmol) y 4-metoxibencilamida de ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico (470 mg, 1,3 mmol) en DMSO (2 ml). Después de agitarse durante 2 horas a 50ºC, la mezcla de reacción se vierte en agua fría y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. El residuo concentrado se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano:AcOEt = 2:1) para dar 4-metoxibencilamida de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico. Rf = 0,45 (n-hexano: AcOEt = 2:1). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,00 (s, 9H), 3,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,36 (s ancho, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,08 (s ancho, 1H).
II-2
(5-Metil-2-fenil-2.H.-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
58
A. Ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
59
A una solución de ácido 2,4-dicloropirimidin-5-carboxílico (1,04 g, 5,39 mmol) y trietilamina (1,65 ml, 11,9 mmol) en DMSO (10 ml) se añade neopentilamina (0,517 g, 5,93 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2}. Después de agitarse a 80ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua fría (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1N (7,0 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida para dar el producto en bruto. Rf = 0,27 (AcOEt:MeOH = 10:1). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,93 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (ancho, 1H).
B. Ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
60
A una solución de NaCN (332 mg, 6,78 mmol) en agua (2 ml) y DMSO (8 ml) se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (658 mg, 5,87 mmol) y ácido 2-cloro-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico (1,10 g, 4,52 mmol). Después de agitarse durante 1 hora a 70ºC, la mezcla de reacción se diluye con agua fría (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1N (11,7 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida para dar el producto en bruto. Rf = 0,22 (AcOEt:MeOH = 10:1). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (s, 9H), 3,34 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,94 (ancho, 1H).
C. (5-Metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-ciano-4-(2,2-imetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico
61
A una solución de ácido 2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-carboxílico (150 mg, 0,640 mmol), 5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamina (211 mg, 1,28 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (147 mg, 1,28 mmol) en DMF (5 ml) se añade 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (199 mg, 1,28 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHCO_{3} saturado, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante HPLC en fase inversa para dar el producto. Rf = 0,44 (n-hexano:AcOEt =1:1), ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41-7,53 (m,5 H), 8,24 (s, 1H), 9,01 (ancho, 1H).
Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula XI que se identifican posteriormente en la Tabla 2.
62 
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TABLA 2
63
TABLA 2 (Continuación)
64
TABLA 2 (Continuación)
65
TABLA 2 (Continuación)
66
TABLA 2 (Continuación)
67
TABLA 2 (Continuación)
68

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula II, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
69
en donde
R2 es H o (alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7})) opcionalmente substituido, y
en donde R2 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{7}, CN, NO_{2} o amino mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7},
R5' es arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7}),
en donde R5 está opcionalmente substituido por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{7}, CN o NO_{2}, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi C_{1}-C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7})) opcionalmente substituido, en donde la substitución opcional comprende de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo, CN, NO_{2}, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}; N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7}) o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}.
2. Un compuesto de fórmula IIa, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
70
en donde
R2 es independientemente H o (alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7})) opcionalmente substituido, y
en donde R2 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{7}, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7},
R5''' es arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7}),
R6''' es H, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), aril-alquenilo(C_{2}-C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7}), o
en donde R5''' y R6''' junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados están unidos para formar un grupo N-heterociclilo,
en donde N-heterociclilo indica un resto heterocíclico que contiene nitrógeno saturado, parcialmente insaturado o aromático ligado a través de un átomo de nitrógeno del mismo, que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR7, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R7 es H o (alquilo C_{1}-C_{7}, carboxi, acilo (incluyendo tanto alquil(C_{1}-C_{7})-acilo, por ejemplo formilo, acetilo o propionilo, como aril-acilo, por ejemplo benzoílo), amido, arilo, S(O) o S(O)_{2}) opcionalmente substituido, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente condensado en una estructura bicíclica, por ejemplo con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente conectado en una estructura espiro con un cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, en donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6''' es como se define anteriormente, y en donde heterociclilo indica un anillo que tiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR7, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R7 es como se define anteriormente, y
en donde R5''' y R6''' están opcionalmente substituidos independientemente por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{7}, CN o NO_{2}, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi C_{1}-C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{7}), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7})) opcionalmente substituido, en donde la substitución opcional comprende de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi(C_{1}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{7})-carbonilo, CN, NO_{2}, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}; N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1}-C_{7}) o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1}-C_{7}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de uno cualquiera de los Ejemplos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para el uso como un producto farmacéutico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 como un ingrediente activo.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o un estado médico en los que está implicada catepsina K.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
71
en donde R2 y R5' son como se definen anteriormente, que comprende la cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula IV
72
en la que R2 y R5' son como se definen anteriormente, y, posteriormente, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula II o en una sal o un éster del mismo.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula IIa o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
73
en donde R2, R5''' y R6''' son como se definen anteriormente, que comprende la cianación de un precursor clorado en 2 de fórmula IVa
74
en la que R2, R5''' y R6''' son como se definen anteriormente, y, posteriormente, si se desea, convertir el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula IIa, o en una sal o un éster del mismo.
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