PL208676B1 - Podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek leczniczy - Google Patents
Podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek leczniczyInfo
- Publication number
- PL208676B1 PL208676B1 PL368050A PL36805002A PL208676B1 PL 208676 B1 PL208676 B1 PL 208676B1 PL 368050 A PL368050 A PL 368050A PL 36805002 A PL36805002 A PL 36805002A PL 208676 B1 PL208676 B1 PL 208676B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- unsubstituted
- singly
- multiply substituted
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
Links
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 hydrogen radicals Chemical class 0.000 claims description 233
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 229
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 202
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 126
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 65
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 34
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 26
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 14
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 14
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- RLFOCTMJTAAWKA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 RLFOCTMJTAAWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPDILQVDIOLLBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)-4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 IPDILQVDIOLLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUWFWMZJSXCZDN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 HUWFWMZJSXCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYCBNWYKJNKZLF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XYCBNWYKJNKZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SKVUVFOVDSTSOC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(1-methylindol-2-yl)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 SKVUVFOVDSTSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- DMOAVBPVGNGGEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 DMOAVBPVGNGGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 3
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1(O)CCCCC1 PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1CCC(C#N)CC1 QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 12
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- PRSUTWWKYIVBEU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-(dimethylamino)-1-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1(O)CCC1=CC=CC=C1 PRSUTWWKYIVBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)(C#N)CCC21OCCO2 ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDLGKWPWLCXXET-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-phenyl-1-(1-phenylethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CN(C1(CCC(CC1)(O)C(C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C YDLGKWPWLCXXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FTCXWNUJMSGUKP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical class N#CC1(N)CCC(=O)CC1 FTCXWNUJMSGUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIPFCXTUXOTXRL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 GIPFCXTUXOTXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHNKVAYVBDTWRV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(CC1)(O)C(C)C1=CC=CC=C1)N(C)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1(CCC(CC1)(O)C(C)C1=CC=CC=C1)N(C)C OHNKVAYVBDTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUNZUWAJMVRIRL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 FUNZUWAJMVRIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QZTQHLAYGUENHV-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorophenyl)-n,n-dimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC21OCCO2 QZTQHLAYGUENHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241001609773 Campion Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQYNYWXPHCAAZ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1=CC=C(Cl)C=C1 QCQYNYWXPHCAAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000010243 gut motility Effects 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- AJXKMSUIFIQZDT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 AJXKMSUIFIQZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940052318 opioid anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierający te związki i zastosowanie podstawionych 4-aminocykloheksanoli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia różnych wskazań, zwłaszcza do zwalczania bólu.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (Opioid-Receptor-Like * receptor typu opioidowego) (Meunier i współpracownicy. Nature 377, 1995, str.532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i współpracownicy, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i współpracownicy. Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i współpracownicy. Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyna aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i współpracownicy. Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ do receptora ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str.1609-1611) i hamowania wapniowych kanałów typu L, N i P/Q (Conner i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i współpracownicy, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i współpracownicy. Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i współpracownicy, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134; oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i współpracownicy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i współpracownicy. Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i współpracownicy, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i współpracownicy, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i współpracownicy, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J.Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).
Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i współpracownicy, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i współpracownicy. Nature, 394, 1997, strony 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i współpracownicy, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i współpracownicy, NeuroReport, 8, 1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i współpracownicy, Life Sci.,60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), padaczkę (Gutierrez i współpracownicy, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i współpracownicy, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i współpracownicy (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się m.in. analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, padaczkę, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników,
PL 208 676 B1 zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i z tym związane schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie substancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych a także jako środków przeciwkaszlowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.
Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji substancji czynnych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się jako środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.
Przedmiotem wynalazku zatem są niżej jako zbiór A substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym 12
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba i R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-,
PL 208 676 B1 i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, • w związku z alkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, • w związku z cykloalkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OC1-3-alkil lub C1-3-alkil (każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony), przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R82, OR82, chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR83R84, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R82 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R83 i R84, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci 9 albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL1.
Związki, które wykazują pewne odległe pokrewieństwo strukturalne z tu zaproponowanymi związkami, są znane z następujących opisów:
DE-OS-28 39 891 bądź z równoległego opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4, 366, 172 (Lednicer i współpracownicy). W nim te wspomniane związki opisuje się jako czynne przeciwbólowe, bez odnoszenia się do receptora-ORL1.
Równoległe artykuły:
- D. Lednicer i P.F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 0 1980, 23, 424, i
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
- D. Lednicer, P.F. von Voightlander i D.E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
- P.F. von Voightlander, D. Lednicer, R.A. Lewis i D.D. Gay, „Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists, Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E.Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N.Y.International, Pergamon, 1980, 17-21,
Kamenka i współpracownicy, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 19;3; 1984;255-260 i
Rao M.N.A. i Rao S.C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
PL 208 676 B1
Do zakresu odległego pokrewieństwa zastrzeganych związków należy też klasa związków z opisu US-PS nr 5,304,479 autorstwa Lin'a i współpracowników.
Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole (i jest to korzystna postać wykonania tego wynalazku) należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod określeniem dopuszczalna fizjologicznie należy rozumieć to, że substancja, zwłaszcza sól jako taka, jest tolerowana przez ludzi i ssaki, a więc przykładowo nie działa niefizjologicznie (np. trująco).
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myś l tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłko wego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1 ż/-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharyny), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancj czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1ż6-benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharyny), kwasu monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-) sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie ko rzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór B substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I
PL 208 676 B1
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, z R9 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór C substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I
w którym
PL 208 676 B1
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H,
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór D substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielo8
PL 208 676 B1 krotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór E substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
PL 208 676 B1
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C1-5-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór F substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7; -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7- albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
PL 208 676 B1 i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór G substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H,
R3 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu ka żdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór H substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I
PL 208 676 B1
w którym
R i R niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7;- albo spośród -R8-L-R9 z Y = H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór J substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I
w którym 12
R i R i niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrot12
PL 208 676 B1 nie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7 lub -CHR6-CH2-CH2-CH2R7; z R6 wybranym spośród C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Dalszym przedmiotem wynalazku są niżej jako zbiór K substancji nazwane, podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I,
w którym
R i R niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każ dorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; z Y = O lub S, i z R7 wybranym spoś ród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub
PL 208 676 B1 diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Odnośnie zbiorów A, D, E, H, J lub K substancji jest przy tym korzystne, gdy
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H;
C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
Odnośnie zbiorów C lub G substancji jest przy tym korzystne, gdy
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, zwłaszcza
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu.
Odnośnie zbiorów B lub F substancji jest przy tym korzystne, gdy
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
Odnośnie zbiorów A, B, C, H, J lub K substancji jest przy tym korzystne, gdy
R3 jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu, tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród fenylu, tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród fenylu, pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
Odnośnie zbiorów D lub G substancji jest przy tym korzystne, gdy
R3 jest wybrany spośród tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
PL 208 676 B1 zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
Odnośnie zbiorów E lub F substancji jest przy tym korzystne, gdy
R3 jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu; korzystnie
R3 jest wybrany spośród fenylu lub naftylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
Odnośnie zbiorów A-G substancji jest przy tym korzystne, gdy
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, korzystnie
R4 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiazolilu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9.
Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy
R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spoś ród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
Odnośnie zbiorów A-G substancji jest przy tym korzystne, gdy R4 jest wybrany spośród
-CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = O, S lub H2,
PL 208 676 B1 korzystnie
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = O lub S, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.
Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy
R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród
H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród
H, CH3 i C2H5.
Także odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wówczas korzystne, gdy
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
Odnośnie zbioru H substancji jest korzystną postacią wykonania, gdy
R4 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród grupy -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9, z Y = H2, korzystnie
R4 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = H2, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, benzotiazolilu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = H2.
Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy
R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród
H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród
H, CH3 i C2H5
PL 208 676 B1 i/lub
R7 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spośród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
Ponadto jest odnośnie poprzedzającej postaci wykonania również korzystne wtedy, gdy
R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-,
PL 208 676 B1 i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spoś ród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
Odnośnie zbioru J substancji jest korzystną postacią wykonania, gdy
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7 lub -CHR6-CH2-CH2R7, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7 lub -CHR6-CH2R7, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7.
Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest wtedy również korzystne, gdy
R6 jest wybrany spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród C(O)O-C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród C(O)O-CH3 i C(O)O-C2H5 i/lub
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
Odnośnie zbioru K substancji jest korzystną postaci wykonania, gdy
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7, z Y = O, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = O, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.
Odnośnie poprzedzającej postaci wykonania jest korzystne również wtedy, gdy
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]-tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaf18
PL 208 676 B1 tylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
W korzystnej postaci wykonania wszystkich poprzednio wyszczególnionych zbiorów substancji są zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole, wybrane z następującego zbioru:
• 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, określony wyżej, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie zawierający dalsze substancje czynne.
Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednego zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu ewentualnie zawierają odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednego, zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu.
Dla wszystkich poprzednich postaci środka leczniczego według wynalazku jest szczególnie korzystne, gdy ten środek leczniczy obok co najmniej jednego podstawionego 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
W korzystnej postaci tego środka leczniczego zawarty podstawiony 4-aminocykloheksanol występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina diastereoizomerów i/lub enancjomerów.
Jak podano we wstępie omówienia stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu w przypadków bólowych. Odpowiednio do tego można zgodne z wynalazkiem, podstawione 4-aminocykloheksanole stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub bólu przewlekłego.
PL 208 676 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwł aszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego neuropatycznego lub przewlekłego.
Jak już omówiono we wstępie, receptor-ORL1 obok funkcji w przebiegu przypadków bólowych odgrywa rolę, jeszcze w mnóstwie innych procesów fizjologicznych, zwłaszcza o medycznie istotnym znaczeniu.
Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pod stawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I,
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R82, OR82, chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR83R84, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R82 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil,
PL 208 676 B1 nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R83 i R84, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmują cego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci jego racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci kwasów lub zasad lub w postaci soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako ś rodka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka przeciwkaszlowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
Przy tym w jednym z poprzednich zastosowań może być korzystne, gdy stosowany, podstawiony 4-aminocykloheksanol występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina tych diastereoizomerów i/lub enancjomerów i/lub obok tego podstawionego 4-aminocykloheksanolu stosuje się jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, albo środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest, zwłaszcza w jednym z poprzednich wskazań, sposób leczenia ssaka nie będącego człowiekiem lub ludzi, który albo którzy wymagają zwalczania bólów, zwłaszcza bólów przewlekłych, drogą aplikowania terapeutycznie skutecznej dawki podstawionego 4-aminocykloheksanolu według wynalazku albo środka leczniczego według wynalazku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem, podstawionych 4-aminocykloheksanoli, taki jakiprzytoczono niżej w opisie i w przykładach.
W szczególności odpowiedni jest przy tym sposób obejmujący niżej podane etapy:
a. zabezpieczony grupami i cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze
HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
PL 208 676 B1
b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
c. od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak wię c powstaje zwią zek o wzorze V;
PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
albo rodniki R01 i R02 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 lub (CH2)3-6;
z R05 wybranym spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R04 jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranego spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-, z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, a i niezależnie od siebie są wybrane spośród grup zabezpieczających albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.
W przypadku poprzedniego sposobu szczególnie korzystne jest, gdy grupy zabezpieczające atom H przy R01, R02, R04 i/lub R05 są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, przykładowo spośród 9-fluorenylometoksykarbonylu (FMOC), benzyloksykabronylu (Z) lub tert-butyloksykarbonylu (Boc).
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, jednak nie ograniczając go do tych przykładów.
P r z y k ł a d y
Podane niżej przykłady ukazują związki według wynalazku oraz ich wytwarzanie i przeprowadzone z nimi badania aktywności.
Ogólnie przy tym obowiązują następujące dane:
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki nabyto komercyjnie u tradycyjnych oferentów (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI itd.) lub zsyntetyzowano.
Badanie analityczne następowało drogą spektroskopii-NMR w połączeniu z innymi sposobami analitycznymi, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa, spektrometria masowa lub HPLC (ciśnieniowa chromatografiia cieczowa).
P r z y k ł a d 1. Ogólna możliwość wytwarzania związków według wynalazku
Wytwarzanie tych związków następuje z wyjściowego, odpowiednio w postaci przykładowo monocaetalu zabezpieczonego cykloheksano-1,4-dionu o wzorze II. Drogą reakcji z cyjankiem potasowym w obecności drugorzędowej aminy otrzymuje się zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III.
PL 208 676 B1
Reakcja aminonitrylu o wzorze III z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, powoduje podstawienie funkcyjnej grupy nitrylowej, tak więc po następnym odszczepieniu grupy zabezpieczającej karbonyl otrzymuje się 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV.
Związki przejściowe typu IV można wreszcie na drodze addycji odczynników metaloorganicznych, korzystnie odczynników Grignarda lub litoorganicznych, przeprowadzać w zgodne z wynalazkiem pochodne 4-aminocykloheksanolu o wzorze I.
P r z y k ł a d 2. Pomiar wią zania-ORL1
4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za pomocą układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHO-ORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody podanej przez Ardati'ego i współpracowników (Mol.
3
Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się za pomocą po 20 μς białka błon na 200 μl szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem-ORL1 określa się stosując każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) w ciągu jednogodzinnej inkubacji szarży w temperaturze pokojowej i następne prowadzenie pomiaru w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość Kj.
Dla każdego z niżej podanych przykładów 4-12 określa się powinowactwo do receptora-ORL1 według podanych badań molekularnofarmakologicznych. Odpowiednie wartości-Ki zestawiono w niżej podanej tablicy 1.
PL 208 676 B1
T a b l i c a 1. Dane z próby wiązania-ORL1
| Przykład | Ki (nM) | |
| 4 | 4,4 | |
| 5 | 10 | |
| 6 | 9,0 | |
| 7 | 24 | |
| 8 | 7,2 | |
| 9 | 3,4 | |
| 10 | 110 | |
| 11 | 66 | |
| 12 | 430 |
P r z y k ł a d 3. Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy
Czynność przeciwbólową związków według wynalazku bada się w teście zogniskowanego promieniowania (smagnięcia ogonem) u myszy według metody D'Amour'a i Smith'a (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Do tego celu stosuje się myszy-NMRI o wadze 20-24 g. Zwierzęta te każdorazowo umieszcza się pojedynczo w specjalnej klatce testowej i podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem związku według wynalazku poddaje się zwierzęta w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią. Mierzenie bólu przeprowadza się po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% MPE) według następującego wzoru:
[(T1-T0)/(t2-T0)] x 100.
Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu substancji, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).
W celu określenia zależności od dawki dany związek według wynalazku aplikuje się w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmują dawkę progową i maksymalną dawkę czynną, i za pomocą analizy regresyjnej określa się wartość-ED50. Obliczenie-ED50 następuje w maksimum aktywności w 20-tej minucie od dożylnego podania substancji.
Zbadane związki według wynalazku wykazały znakomite działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tablicy.
| Przykład | % MPE | ED50 | |
| nr | (dawkowanie w mg/kg dożylnie) | mg/kg dożylnie | |
| 4 | 100 (0,1) | 0,009 | |
| 5 | 35 (0,001) 79 (0,01) | 0,01-0,001 | |
| 6 | 43 (0,001) 96 (0,01) | 0,001 | |
| 7 | 100 (1) | 0,19 | |
| 9 | 100 (1) |
P r z y k ł a d 4. 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanol
200 g 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-onu umieszcza się, kolejno do całości dodaje się 1,68 l wodnego roztworu dimetyloaminy (40% objętościowych), 200 ml metanolu, 200 g cyjanku potasowego i 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną, białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 800 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty najpierw zatęża się i rozprowadza z 500 ml dichlorometanu, warstwę
PL 208 676 B1 organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia się w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.
g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 300 ml tetrahydrofuranu cz.d.a, do całości w atmosferze azotu dodaje się 143 ml 2,0 molowego roztworu chlorku fenylomagnezowego w THF i w ciągu nocy miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 100 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)aminę (34,5 g) bez dalszego oczyszczania miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin z mieszaniną 83 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 48 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie alkalizuje się dodatkiem 100 ml ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 18,8 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu.
ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w tetrahydrofuranie umieszcza się i do całości wkrapla się 3,83 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 15 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml octanu etylowego, ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany, surowy 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanol (5,75 g) w postaci brunatnego oleju chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 1,71 g 4-dimetyloamino-1-fenetylo-4-fenylocykloheksanolu w postaci żółtych kryształów, które po rozpuszczeniu w 6,8 ml 2-butanonu przeprowadza się drogą reakcji z 26 μl wody i 366 μl chlorotrimetylosilanu, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, w 838 mg odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 5. 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylo-cykloheksanol
Umieszcza się 38 ml 1,0 molowego roztworu chlorku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze etylowym i do całości wkrapla się 4,00 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, rozpuszczonego w in 60 ml eteru etylowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 30 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, warstwę eterową kolejno przemywa się za pomocą 30 ml wody i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymaną, surową [8-(4-chlorofenylo)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo]dimetyloaminę (4,18 g) bez dalszego oczyszczania najpierw miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin z mieszaniną 10 ml stężonego kwasu solnego (32% wagowe) i 6,0 ml wody, po czym w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną najpierw przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, po czym w warunkach chłodzenia w lodzie nastawia się odczyn zasadowy dodatkiem stężonego roztworu amoniaku (25% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty eterowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 3,84 g 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu w postaci brunatnego oleju.
ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w tetrahydrofuranie umieszcza się i do całości wkrapla się 3,50 g 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczonego w 20 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 25 ml roztworu chlorku aamonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (4,54 g) rozprowadza się w 50 ml eteru etylowego, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml kwasu solnego (5% wagowych) i połączone ekstrakty dwukrotnie przemywa się porcjami po 40 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanowe
PL 208 676 B1 suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 1,77 g eines żółtej żywicy, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 2:1). Otrzymane 417 mg 4-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 4,8 ml 2-butanonu i na drodze reakcji ze 162 μ! chlorotrimetylosilanu i 12 μ! wody, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, przemywaniem eterem etylowym i suszeniem pod próżnią przeprowadza się w 416 mg odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 6. 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanol
26,6 g 4-bromojodobenzenu umieszcza się w 150 ml eteru etylowego cz.d.a. i do całości w temperaturze pokojowej wkrapla się 47 ml 2,0 molowego roztworu chlorku izopropylomagnezowego. Po upływie dalszej godziny do całości wkrapla się 18 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, rozpuszczonego w 250 ml eteru etylowego, i miesza w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 20 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (21,8 g) chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą eteru etylowego. Otrzymuje się 7,49 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu w postaci bezbarwnej cieczy.
7,48 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu rozpuszcza się w 30 ml eteru diizopropylowego i 10 ml eteru etylowego i miesza w ciągu 4 dni z 13 ml czteromolowego kwasu solnego. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną alkalizuje się dodatkiem ługu sodowego (32% wagowe), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymane 5,02 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloaminocykloheksanonu, rozpuszczone w 22 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej do 18 ml 1,0 molowego roztworu chlorku fenetylomagnezowego w THF i miesza w ciągu nocy. W celu obróbki do całości w warunkach chłodzenia w lodzie dodaje się 28 ml roztworu chlorku amonowego (20% wagowych), warstwy oddziela się, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymany produkt surowy (5,83 g) rozprowadza się w 50 ml eteru etylowego, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml kwasu solnego (5% wagowych) i te połączone ekstrakty dwukrotnie przemywa się porcjami po 40 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i pod próżnią uwalnia w daleko idącym stopniu od resztek rozpuszczalnika. Otrzymuje się 3,66 g jasnobrunatnej żywicy, którą chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan (objętość:objętość = 2:1). Otrzymane 1,38 g 4-(4-bromofenylo)-4-dimetyloamino-1-fenetylocykloheksanolu, rozpuszczone w 20 ml 2-butanonu, przeprowadza się drogą reakcji z 474 μ! chlorotrimetylosilanu i 34 μ! wody, mieszania w ciągu nocy z następnym sączeniem, przemywaniem eterem etylowym i suszeniem pod próżnią w 1,47 mg odpowiadającego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 7. 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol
Roztwór N-metyloindolu (400 mg, 3,05 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie tert-butylolit (3,65 mmola, 2,15 ml 1,7 molowego roztworu pentanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetylo-amino-4-fenylocykloheksanonu (662 mg, 3,05 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 318 mg 4-dimetyloamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 163-165°C.
P r z y k ł a d 8. 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol
Roztwór benzo[b]tiofenu (400 mg, 2,98 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie tert-butylolit (3,58 mmola, 2,11 ml 1,7 molowego rozPL 208 676 B1 tworu pentanowego) ostrożnie wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (648 mg, 2,98 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C a następnie w cią gu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 345 mg 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 183-185°C.
P r z y k ł a d 9. 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol
Roztwór 3-bromo-1-benzo[b]tiofenu (1,00 g, 4,69 mmola) w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -78°C. Następnie do całości wkrapla się n-butylolit (5,63 mmola, 3,52 ml 15%-owego wagowo roztworu w heksanie) tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -75°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C. W dołączeniu do tego w temperaturze -78°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (1,02 g, 4,69 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C a następnie w ciągu około 10 godzin rozmraża do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (25 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 445 mg 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 176-178°C.
P r z y k ł a d 10. 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol Roztwór 1-benzenosulfonylo-1H-indolu (600 mg, 2,33 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -5°C. Następnie n-butylolit (2,79 mmola, 1,75 ml 1,6 molowego roztworu heksanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła 0°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (493 mg, 2,33 mmola) w bezwodnym THF (8 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 1:1). Otrzymuje się 232 mg 1-(1-benzenosulfonylo-1H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 173-176°C.
P r z y k ł a d 11. 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol
Roztwór benzo[b]furanu (1,50 g, 12,7 mmola) w bezwodnym THF (50 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -8°C. Następnie tert-butylolit (15,2 mmola, 10,2 ml 1,5 molowego roztworu pentanowego) wkrapla się do całości tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -5°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2,5 godziny w temperaturze -5°C. W dołączeniu do tego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (2,76 g, 12,7 mmola) w bezwodnym THF (15 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C a następnie w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 1,02 g 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 134-137°C.
PL 208 676 B1
P r z y k ł a d 12. 1-benzotiazol-1-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol
Roztwór benzotiazolu (622 mg, 4,60 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) chłodzi się w strumieniu argonu do temperatury -85°C. Następnie do całości wkrapla się n-butylolit (5,52 mmola, 3,45 ml 1,6 molowego roztworu heksanowego) tak, żeby przy tym temperatura reakcji nie przewyższyła -78°C. Po zakończonym dodawaniu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 90 minut w temperaturze -80°C. W dołączeniu do tego w temperaturze -80°C wkrapla się roztwór 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (1,00 g, 4,61 mmola) w bezwodnym THF (8 ml). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -80°C a następnie w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego (30 ml), warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną czterokrotnie ekstrahuje się dichlorometanem (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Oczyszczanie następuje za pomocą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy (objętość:objętość = 7:3). Otrzymuje się 746 mg 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu o temperaturze topnienia 155-157°C.
Claims (35)
1. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, kazaorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
PL 208 676 B1 8 z R8 wybranym spoś.ród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-,
-O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 1) jeśli R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, • w związku z alkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, • w związku z cykloalkilem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie co najmniej jednego z rodników wodorowych przez F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OC1-3-alkil lub C1-3-alkil (każdorazowo jedno- lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony), przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R82, OR82, chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR83R84, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R82 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R83 i R84, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci 9 albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
2. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub
PL 208 676 B1 wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
3. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie pod stawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H,
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 albo spośród -R8-L-R9, z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
PL 208 676 B1 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że • (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony, to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
4. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-,
PL 208 676 B1 i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że (ograniczenie-zbiór 2) jeśli R3 stanowi tiofenyl, podstawiony lub niepodstawiony, a R4 stanowi -CH2-CH2-fenyl, to symbole R1 i R2 razem nie tworzą pierścienia i oznaczają (CH2)5, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
5. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spoś ród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-,
-S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, pod warunkiem, że • (ograniczenie-zbiór 1) jeś li R3 stanowi fenyl, podstawiony lub niepodstawiony, R4 stanowi fenyl albo -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7,
-C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = H2,
R6 stanowi H, C1-5-alkil, nasycony lub nienasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony lub niepodstawiony i/lub
R7 stanowi H, C3-8-cykloalkil lub fenyl, każdorazowo podstawiony lub niepodstawiony,
PL 208 676 B1 to nie oba R1 i R2 są niezależnie od siebie C1-5-alkilem, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym, stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
6. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, 8 z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
7. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu
PL 208 676 B1 lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H,
R3 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
8. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = H2, 6 z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego rozga łęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
PL 208 676 B1 i z R7 wybranym spoś ród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każ dorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
9. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; 12 przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7 lub -CHR6-CH2-CH2-CH2R7; z R6 wybranym spośród C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
10. Podstawione 4-aminocykloheksanole o ogólnym wzorze I, w którym
PL 208 676 B1
R1 i R2 niezależnie od siebi.e są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C (Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; z Y = O lub S, i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
11. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1, 4, 5, 8, 9 albo 10, znamienny tym, że
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym R1 i R2 nie mogą stanowić obu atomów H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
12. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 3 albo 7, znamienne tym, że
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, zwłaszcza
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród metylu lub etylu.
13. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 2 albo 6, znamienne tym, że
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego, korzystnie
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają (CH2)4-5, zwłaszcza
R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę (CH2)5.
PL 208 676 B1
14. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1, 2, 3, 8, 9 albo 10, znamienne tym, że
R3 jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu, tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród fenylu, tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród fenylu, pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
15. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 4 albo 7, znamienne tym, że
R3 jest wybrany spośród tiofenylu, benzotiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród tiofenylu, pirydylu, furylu, benzofuranylu, benzodioksolanylu, indolilu, indanylu, benzodioksanylu, pirolilu, pirymidylu lub pirazynylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród pirydylu, furylu lub tiofenylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
16. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 5 albo 6, znamienne tym, że
R3 jest wybrany spośród fenylu, naftylu, antracenylu;
korzystnie
R3 jest wybrany spośród fenylu lub naftylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R3 jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
17. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, korzystnie
R4 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiazolilu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -R8-L-R9.
18. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 17, znamienne tym, że
R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2--dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spoś ród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-,
PL 208 676 B1 i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spośród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
19. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7,
-C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7 z Y = O, S lub H2, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7 z Y = O lub S, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = O.
20. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 19, znamienne tym, że
R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nie rozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród
H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród
H, CH3 i C2H5.
21. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 19, znamienne tym, że
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
22. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 8, znamienne tym, że
R4 jest wybrany spośród heteroarylu, niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród grupy -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7,
-C(Y)R7, -C(Y)CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = H2,
PL 208 676 B1 korzystnie
R4 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7 z Y = H2, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, benzotiazolilu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; albo spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7 z Y = H2.
23. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 22, znamienne tym, że
R6 jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród
H, C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród
H, CH3 i C2H5 i/lub
R7 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród indolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
24. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 22, znamienne tym, że
R8 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, korzystnie
R8 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
L jest wybrany spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-lub -S(O)2-, i/lub R9 jest wybrany spośród indolilu, benzotiofenylu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego,
PL 208 676 B1 zwłaszcza
R8 jest wybrany spośród indolilu niepodstawionego,
L jest wybrany spośród -S(O)2- a
R9 jest wybrany spośród fenylu niepodstawionego.
25. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 9, znamienne tym, że
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7 lub -CHR6-CH2-CH2R7, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7 lub -CHR6-CH2R7, zwłaszcza
R4 jest wybrany spośród -CHR6R7.
26. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 25, znamienne tym, że
R6 jest wybrany spośród C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
korzystnie spośród C(O)O-C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
zwłaszcza spośród C(O)O-CH3 i C(O)O-C2H5 i/lub
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu, fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenafty lu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
27. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 10, znamienne tym, że
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7, z Y = O, korzystnie
R4 jest wybrany spośród -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2R7, z Y = O, zwłaszcza
R4 spośród -C(Y)R7 lub -C(Y)-CH2R7, z Y = O.
28. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 27, znamienne tym, że
R7 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
korzystnie
R7 jest wybrany spośród cyklobutylu, cyklopropylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, fluorenylu fluorantenylu, benzotiazolilu, benzotriazolilu lub benzo[1,2,5]tiazolilu lub 1,2-dihydroacenaftenylu, pirydynylu, furanylu, benzofuranylu, pirazolinonylu, oksopirazolinonylu, dioksolanylu, adamantylu, pirymidynylu, chinolinylu, izochinolinylu, ftalazynylu lub chinazolinylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
zwłaszcza
R7 jest wybrany spośród cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu, cyklooktylu, antracenylu, indolilu, naftylu, benzofuranylu, benzotiofenylu, indanylu, benzodioksanylu, benzodioksolanylu, acenaftylu, karbazolilu, fenylu, tiofenylu, furylu, pirydylu, pirolilu, pirazynylu lub pirymidylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego.
29. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-28, znamienne tym, że są one wybrane z następującego zbioru:
PL 208 676 B1 • 4-dimetyloamino-1-(1-metylo-1H-indol-2-ilo)-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzo[b]tiofen-3-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-(1 -benzenosulfonylo-1 H-indol-2-ilo)-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzofuran-2-ylo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, • 1-benzotiazol-2-ilo-4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanol, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci albo w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
30. Środek leczniczy, zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, określony w jednym z zastrz. 1-29, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, oraz ewentualnie zawierający odpowiędnie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie zawierający dalsze substancje czynne.
31. Środek leczniczy według zastrz. 30, znamienny tym, że ten środek leczniczy obok podstawionego 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
32. Zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu określonego w jednym z zastrz. 1-29, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, trzewnego, neuropatycznego lub przewlekłego, migreny lub zaburzeń ruchowych; jako środka przeciwdrgawkowego lub środka zmniejszającego napięcie mięśni.
33. Zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; przy czym nie oba R1 i R2 są atomami H, albo rodniki R1 i R2 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 lub (CH2)3-6, z R5 wybranym spośród H; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo spośród poprzez C1-3-alkilen związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R3 jest wybrany spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
R4 jest wybrany spośród C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7,
PL 208 676 B1
-CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo C(O)O-C1-6-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranym spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-,
-O-C(O)-, -O-, -S- lub -S(O)2-, i z R9 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, przy czym • w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony rozumie się podstawienie przez R82, OR82, chlorowiec, grupę CF3, grupę CN, grupę NO2, grupę NR83R84, grupę C1-6-alkilu (nasyconego), grupę C1-6-alkoksylową, grupę C3-8-cykloalkoksylową, grupę C3-8-cykloalkilu lub grupę C2-6-alkilenu, przy czym rodnik R82 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, przy czym rodniki R83 i R84, jednakowe lub różne, stanowią H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowią rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R83 i R84 razem tworzą grupę o wzorze CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R85 stanowi H, rodnik C1-10-alkilu, rodnik arylu lub rodnik heteroarylu albo stanowi rodnik arylowy lub heteroarylowy, związany poprzez C1-3-alkil, nasycony lub nienasycony, lub poprzez grupę C1-3-alkilenową, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe nie mogą same być związane z rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, a heteroaryl wybrany jest ze zbioru obejmującego furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, benzotiazol i indol, ewentualnie w postaci jego racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w wytworzonej postaci lub w postaci kwasów lub zasad lub w postaci soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka przeciwkaszlowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
34. Sposób wytwarzania podstawionego aminocykloheksanolu określonego w jednym z zastrz. 1-29, obejmujący następujące etapy:
a. zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
c. od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze V;
PL 208 676 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 i/lub R06 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, aż powstanie związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
albo rodniki R01 i R02 razem tworzą pierścień i oznaczają grupę CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR05CH2CH2 lub (CH2)3-6;
z R05 wybranym spośród H; H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C1-8-alkilu lub C3-8-cykloalkilu, każdorazowo nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; arylu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego; albo poprzez grupę C1-3-alkilenową związanego arylu, C3-8-cykloalkilu lub heteroarylu, każdorazowo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
R04 jest wybrany spośród H, H zaopatrzonego w grupę zabezpieczającą; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego;
spośród -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; albo spośród -R8-L-R9 z Y = O, S lub H2, z R6 wybranym spośród H, C1-7-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego lub niepodstawionego;
i z R7 wybranego spośród H; C3-8-cykloalkilu, arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z R8 wybranym spośród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, z L wybranym spośród -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-, z R9 wybranym spoś ród arylu lub heteroarylu, każdorazowo niepodstawionego albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawionego, a i niezależnie od siebie są wybrane spośród grup zabezpieczających albo razem oznaczają grupę zabezpieczającą, korzystnie monoacetalową.
35. Sposób wytwarzania podstawionego 4-aminocykloheksanolu według zastrz. 34, znamienny tym, że grupy zabezpieczające atom H w przypadku R01, R02, R04 i/lub R05 są wybrane spośród alkilu, benzylu lub karbaminianów, przykładowo spośród 9-fluorenylometoksykarbonylu, benzyloksykarbonylu lub tert-butyloksykarbonylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10135636A DE10135636A1 (de) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
| PCT/EP2002/007842 WO2003008370A1 (de) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Substituierte 4-aminocyclohexanole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368050A1 PL368050A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL208676B1 true PL208676B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=7692668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368050A PL208676B1 (pl) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek leczniczy |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7183436B2 (pl) |
| EP (1) | EP1406858B1 (pl) |
| JP (1) | JP4208139B2 (pl) |
| AR (1) | AR036172A1 (pl) |
| AT (1) | ATE435197T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002321215B2 (pl) |
| CA (1) | CA2453901C (pl) |
| CY (1) | CY1109361T1 (pl) |
| DE (2) | DE10135636A1 (pl) |
| DK (1) | DK1406858T3 (pl) |
| ES (1) | ES2329017T3 (pl) |
| HU (1) | HU228911B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000446A (pl) |
| PE (1) | PE20030325A1 (pl) |
| PL (1) | PL208676B1 (pl) |
| PT (1) | PT1406858E (pl) |
| SI (1) | SI1406858T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003008370A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040186310A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-23 | Kim Keun-Sik | Process for preparation of cyclohexanol derivatives |
| PE20030320A1 (es) * | 2001-07-17 | 2003-04-03 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol |
| DE10153346A1 (de) | 2001-10-29 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte Indole |
| DE102006033109A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| CN101679191B (zh) * | 2007-06-05 | 2014-03-12 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物 |
| PL2260042T3 (pl) | 2008-03-27 | 2012-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Podstawione spirocykliczne pochodne cykloheksanu |
| MX2010010407A (es) | 2008-03-27 | 2010-10-25 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de 4-aminociclohexanos sustituidos. |
| PE20091823A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-12-10 | Gruenenthal Chemie | Ciclohexildiaminas sustituidas |
| DK2257526T3 (da) | 2008-03-27 | 2012-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Spiro(5,5)undecan-derivater |
| RU2514192C2 (ru) * | 2008-03-27 | 2014-04-27 | Грюненталь Гмбх | Гидроксиметилциклогексиламины |
| WO2009118163A1 (de) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Grünenthal GmbH | (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate |
| LT3402782T (lt) * | 2016-01-13 | 2020-10-12 | Grünenthal GmbH | 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekano dariniai |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115589A (en) * | 1977-05-17 | 1978-09-19 | The Upjohn Company | Compounds, compositions and method of use |
| US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
| US4212878A (en) * | 1978-01-26 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Phenylacetamide derivative analgesics |
| US4346101A (en) * | 1980-12-08 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Benzamide derivative analgesics |
| DE3924304A1 (de) * | 1989-07-22 | 1991-01-31 | Bayer Ag | Neue fluorierte cyclohexanderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und die verwendung der neuen fluorierten cyclohexanderivate als fungizide und zwischenprodukte |
| US5304479A (en) * | 1991-12-06 | 1994-04-19 | Diagnostic Reagents, Inc. | Phencyclidine compounds and assays for its determination |
| US5239110A (en) * | 1992-12-30 | 1993-08-24 | Sterling Winthrop, Inc. | Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders |
| DE19939044A1 (de) * | 1999-08-18 | 2001-03-15 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel |
| DE19963175A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-07-17 DE DE10135636A patent/DE10135636A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-12 PE PE2002000625A patent/PE20030325A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 MX MXPA04000446A patent/MXPA04000446A/es active IP Right Grant
- 2002-07-15 PL PL368050A patent/PL208676B1/pl unknown
- 2002-07-15 SI SI200230850T patent/SI1406858T1/sl unknown
- 2002-07-15 AT AT02754882T patent/ATE435197T1/de active
- 2002-07-15 DK DK02754882T patent/DK1406858T3/da active
- 2002-07-15 CA CA2453901A patent/CA2453901C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 AU AU2002321215A patent/AU2002321215B2/en not_active Ceased
- 2002-07-15 WO PCT/EP2002/007842 patent/WO2003008370A1/de not_active Ceased
- 2002-07-15 EP EP02754882A patent/EP1406858B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 PT PT02754882T patent/PT1406858E/pt unknown
- 2002-07-15 AR ARP020102649A patent/AR036172A1/es unknown
- 2002-07-15 HU HU0401082A patent/HU228911B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 JP JP2003513931A patent/JP4208139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 DE DE50213651T patent/DE50213651D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 ES ES02754882T patent/ES2329017T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,242 patent/US7183436B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-08 CY CY20091100934T patent/CY1109361T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004534858A (ja) | 2004-11-18 |
| ES2329017T3 (es) | 2009-11-20 |
| CA2453901A1 (en) | 2003-01-30 |
| DE50213651D1 (de) | 2009-08-13 |
| PE20030325A1 (es) | 2003-04-03 |
| AR036172A1 (es) | 2004-08-18 |
| US7183436B2 (en) | 2007-02-27 |
| PT1406858E (pt) | 2009-09-21 |
| PL368050A1 (pl) | 2005-03-21 |
| HU228911B1 (en) | 2013-06-28 |
| CY1109361T1 (el) | 2014-07-02 |
| WO2003008370A1 (de) | 2003-01-30 |
| SI1406858T1 (sl) | 2009-12-31 |
| ATE435197T1 (de) | 2009-07-15 |
| DE10135636A1 (de) | 2003-02-06 |
| CA2453901C (en) | 2011-05-24 |
| HUP0401082A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0401082A3 (en) | 2011-07-28 |
| MXPA04000446A (es) | 2004-03-18 |
| EP1406858A1 (de) | 2004-04-14 |
| AU2002321215B2 (en) | 2007-08-02 |
| DK1406858T3 (da) | 2009-11-23 |
| JP4208139B2 (ja) | 2009-01-14 |
| US20040236104A1 (en) | 2004-11-25 |
| EP1406858B1 (de) | 2009-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2287523C2 (ru) | Замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1, 4-диамина, способ их получения и лекарственное средство на их основе | |
| PL208676B1 (pl) | Podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i środek leczniczy | |
| DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
| ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
| CA2480038C (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
| AU2002328894B2 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |