PL208743B1 - Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL208743B1
PL208743B1 PL376363A PL37636303A PL208743B1 PL 208743 B1 PL208743 B1 PL 208743B1 PL 376363 A PL376363 A PL 376363A PL 37636303 A PL37636303 A PL 37636303A PL 208743 B1 PL208743 B1 PL 208743B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
ylmethoxy
methyl
propionic acid
phenyl
Prior art date
Application number
PL376363A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376363A1 (pl
Inventor
Alfred Binggeli
Markus Boehringer
Uwe Grether
Hans Hilpert
Georges Hirth
Hans-Peter Maerki
Markus Meyer
Peter Mohr
Fabienne Ricklin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL376363A1 publication Critical patent/PL376363A1/pl
Publication of PL208743B1 publication Critical patent/PL208743B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych oksazolu, sposobu ich wytwarzania, środków farmaceutycznych i zastosowania tych pochodnych. Pochodne te są użyteczne w leczeniu chorób modulowanych przez agonistów PPAR.
Receptory uaktywniane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) są członkami nadrodziny jądrowych receptorów hormonów, będących uaktywnianymi przez ligand czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi ekspresję genów. Zidentyfikowano i sklonowano różne ich podtypy. Receptory te obejmują PPARa, PPARe (znany również jako PPARδ) i PPARy. Istnieją co najmniej dwie główne izoformy receptora PPARy. Podczas gdy receptor PPARy1 jest powszechnie eksprymowany w większości tkanek, dłuższa izoforma PPARy2 jest niemal wyłącznie stwierdzana w adypocytach. Natomiast receptor PPARa jest głównie eksprymowany w wątrobie, nerkach i sercu. Receptory PPAR modulują różne reakcje organizmu, w tym homeostazę glukozową i lipidową, różnicowanie się komórek, reakcje zapalne i stany sercowo-naczyniowe.
Cukrzyca jest chorobą, w której zdolność pacjenta do kontroli poziomów glukozy we krwi jest upośledzona, ponieważ pacjent ten utracił częściowo zdolność do prawidłowego reagowania na działanie insuliny. W przypadku cukrzycy typu II (T2D), często nazywanej cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM), która dotyka 80-90% wszystkich pacjentów chorych na cukrzycę w krajach rozwiniętych, wysepki Langerhansa w trzustce dalej wytwarzają insulinę. Jednakże docelowe narządy, głównie mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa, wykazują silną oporność na pobudzanie insulinowe, co organizm kompensuje wytwarzając insulinę na niespotykanie wysokim poziomie z fizjologicznego punktu widzenia. W późniejszym stadium choroby wydzielanie insuliny zmniejsza się jednak ze względu na wyczerpanie trzustki. Dodatkowo T2D jest metaboliczno-sercowo-naczyniowym objawem chorobowym. Zaburzeniami związanymi z T2D są np. oporność insulinowa, dyslipidemia, nadciśnienie, dysfunkcja śródbłonkowa i stany zapalne w miażdżycy tętnic.
Obecnie leczenie cukrzycy w pierwszej kolejności na ogół obejmuje dietę niskotłuszczową, dietę niskoglukozową i ćwiczenia. Jednakże podatność może zmieniać się i w miarę postępu choroby konieczne staje się leczenie lekami hipoglikemicznymi, np. sulfonylomocznikami lub metforminą. Ostatnio wprowadzono obiecującą nową klasę leków, które zwiększają wrażliwość pacjentów na ich własną insulinę (środki uwrażliwiające na insulinę), a przez to przywracają poziomy glukozy i triglicerydów we krwi do normalnych wartości, a zatem znoszą lub przynajmniej zmniejszają zapotrzebowanie na egzogenną insulinę. Pioglitazon (Actos™) i rosiglitazon (Avandia™) należą do klasy tiazolidynodionów (TZD) będących agonistami PPARy i stanowiły pierwszych zatwierdzonych przedstawicieli do leczenia NIDDM w kilku krajach. Jednakże związki te powodowały skutki uboczne, w tym występującą rzadko, lecz ostrą toksyczność względem wątroby (jak obserwowano w przypadku troglitazonu) oraz związki te zwiększały masę ciała u ludzi. Z tego powodu istnieje pilne zapotrzebowanie na nowe, lepsze i skuteczniejsze leki do leczenia NIDDM. Ostatnie badania dowiodły, że koagonizm receptorów PPARa i PPARy prowadziłby do związków o poprawionym potencjale terapeutycznym, tzn. takie związki powinny poprawić profil lipidowy poza przywróceniem do normalnych wartości poziomu glukozy i insuliny (Keller i Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology tom 5, str. 618-621 (1995)). Dotychczasowe obserwacje sugerują ponadto, że istnieje niezależne działanie pośredniczone przez PPARa na wzrost wrażliwości na insulinę, która mogłaby wynikać wtórnie z redukcji w lipidach (Guerre-Millo i in.; J. Biol. Chem., 2000; 275: 16638-16642). W konsekwencji, oczekuje się inkorporacji aktywności PPARa w agonistach PPARy dającej wzrost większej skuteczności leków do leczenia i/lub profilaktyki cukrzycy.
Nowe związki według wynalazku są lepsze od związków znanych ze stanu techniki pod względem wiązania się i aktywowania jednocześnie obu PPAR-α i PPAR-γ oraz lepszej skuteczności. Zatem, związki te łączą efekt antyglikemiczny aktywowania PPAR-γ i efekt antydyslipidemiczny aktywowania PPAR-a. W konsekwencji obniżają poziomy glukozy i insuliny w osoczu (= zwiększają wrażliwość na insulinę), obniżają poziom triglicerydów i zwiększają poziom cholesterolu HDL (= polepszają profil lipidowy). Ponadto związki te mogą również obniżać poziom cholesterolu LDL, zmniejszać ciśnienie krwi i przeciwdziałać stanom zapalnym w miażdżycy tętnic. Ze względu na to, że koagoniści PPAR-α i PPAR-γ oddziaływują na różne postaci zespołu chorobowego T2D można oczekiwać, że będą wykazywać zwiększoną skuteczność terapeutyczną w porównaniu ze znanymi związkami.
Związki według wynalazku ponadto wykazują polepszone właściwości farmakologiczne w porównaniu ze znanymi związkami.
PL 208 743 B1
Wynalazek zatem dotyczy pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy-alkil, niższy-alkoksyl, atom fluorowca i fluoro-niższy-alkil;
R2 oznacza atom wodoru lub niższy-alkil;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom fluorowca, niższy-alkil, fluoro-niższy-alkil lub niższy-alkoksyl;
przy czym co najmniej jeden z R3 i R4 ma znaczenie inne niż atom wodoru;
R5 oznacza niższy-alkoksyl;
R6 oznacza atom wodoru lub niższy-alkil; n oznacza 1;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrów, przy czym określenie „niższy” oznacza grupę zawierającą 1 do 7 atomów węgla, a określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry” oznacza pochodne, w których grupa karboksylową została przeprowadzona w ester.
1
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy-alkil, niższy-alkoksyl i atom fluorowca.
1
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R1 oznacza fenyl, 2-metylofenyl, 4-izopropoksyfenyl, 4-fluoro-3-metylofenyl, 2-fluorofenyl, 4-izopropylofenyl, 2-etoksy-4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl lub 4-tert-butylofenyl.
2
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R2 oznacza atom wodoru lub metyl.
3
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R4 oznacza metyl, etyl, atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub izopropoksyl.
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R5 oznacza metoksyl lub etoksyl.
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R6 oznacza atom wodoru.
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R1oznacza fenyl podstawiony metylem i/lub atomem fluoru, R2 oznacza niższy-alkil, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza niższy-alkil, R5 oznacza niższy-alkoksyl, a R6 oznacza atom wodoru.
Korzystne są pochodne oksazolu, w których R1 oznacza 2-metylofenyl lub 2-fluorofenyl, R2 oznacza metyl, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza metyl, R5 oznacza etoksyl, a R6 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejsze są pochodne oksazolu wybrane z grupy obejmującej:
kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilo-oksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy,
PL 208 743 B1 kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]popionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy, kwas (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-1-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy oraz kwas (S)-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-1-ilometoksy]-2-izopropoksyfenylo}-2-etoksypropionowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne estry. Szczególnie korzystna jest pochodna oksazolu stanowiąca kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
Wynalazek dotyczy również pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje.
Wynalazek dotyczy też pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów
PPARa, i/lub PPARy.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej, polegającego na tym, że usuwa się grupę zabezpieczającą w związku o wzorze (II)
w którym R1, R2, R3, R4, R5 i n mają wyżej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą wybraną z grupy obejmującej ugrupowania estrów niższo-alkilowych, β-trimetylosililoetylowego i β-trichloroetylowego.
Wynalazek dotyczy także środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy, charakteryzujących się tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną oksazolu zdefiniowaną powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych oksazolu zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARY, a zwłaszcza chorób, takich jak cukrzyca, cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomów lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, zespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonkowa, stan związany z krzepnięciem, dyslipidemia, zespół policystycznych jajników, choroby zapalne lub choroby proliferacyjne.
O ile nie wskazano inaczej, poniższe definicje podano w celu zilustrowania i zdefiniowania znaczeń i zakresu różnych określeń stosowanych do opisania tego wynalazku.
Stosowane w tym opisie określenie „niższy” oznacza grupę zawierającą 1-7 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla.
Określenie „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „grupa zabezpieczająca” oznacza takie grupy jak np. acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silil lub ugrupowania pochodnych iminowych, które stosuje się do tymczasowego blokoPL 208 743 B1 wania reaktywności grup funkcyjnych. Dobrze znanymi grupami zabezpieczającymi są np. t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylometyloksykarbonyl lub difenylometylen, które można stosować do zabezpieczania grup aminowych lub ugrupowania estrów niższych alkilowych, β-trimetylosililoetylowych i β-trichloroetylowych, które można stosować do zabezpieczania grup karboksylowych.
Określenie „alkil”, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową, nasyconą, alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1-20 atomów węgla, korzystnie 1-16 atomów węgla, korzystniej 1-10 atomów węgla.
Określenie „niższy alkil”, samo lub w połączeniu z innymi grupami, oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową jednowartościową grupę alkilową zawierającą 1-7 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla. Przykładami tych grup są takie podstawniki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl itp.
Określenie „fluoro-niższy-alkil” dotyczy niższych alkili, które są mono- lub wielokrotnie podstawione atomem fluoru. Przykładami fluoro-niższych-alkili są np. CF3, CF3CH2 i (CF3)2CH.
Określenie „alkoksyl” oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza alkil. Określenie „niższy alkoksyl” oznacza grupę R'-O-, w której R' oznacza niższy alkil. Przykładowymi niższymi alkoksylami są np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl i heksyloksyl.
Określenie „fluoro-niższy-alkoksyl” dotyczy grupy R''-O-, w której R'' oznacza fluoro-niższy-alkil. Przykładami fluoro-niższych-alkoksyli są np. CF3O, CF3CH2-O i (CF3)2CH-O.
Określenie „aryl” dotyczy grupy fenylowej lub naftylowej, korzystnie grupy fenylowej, która może ewentualnie być mono- lub wielokrotnie podstawiona, w szczególności mono-, di- lub tri-podstawiona atomem chlorowca, hydroksylem, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, niższym-alkilem), N(niższym-alkilem)2, karboksylem, aminokarbonylem, niższym-alkilem, fluoro-niższym-alkilem, niższym-alkoksylem, fenylem i/lub fenyloksylem. Korzystnymi podstawnikami są atom chlorowca, niższy-alkil, fluoro-niższy-alkil i/lub niższy-alkoksyl.
Określenie „heteroaryl” oznacza 5- lub 6-członowy pierścień aromatyczny, który może zawierać 1, 2 lub 3 atomy wybrane spośród atomów azotu, tlenu i/lub siarki, takie jak furyl, pirydyl, 1,2-, 1,3i 1,4-diazynyl, tienyl, izoksazolil, oksazolil, imidazolil lub pirolil. Określenie „heteroaryl” ponadto oznacza bicykliczne grupy aromatyczne zawierające dwa 5- lub 6-członowe pierścienie, w których 1 lub 2 pierścienie mogą zawierać 1, 2 lub 3 atomy wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki, takie jak np. indol lub chinolina, albo częściowo uwodornione bicykliczne aromatyczne grupy, takie jak np. indolinyl. Grupa heteroarylowa może być podstawiona jak podano powyżej w odniesieniu do „arylu”. Korzystnymi grupami heteroarylowymi są, np. tienyl i furyl, które mogą być ewentualnie podstawione jak podano powyżej, korzystnie atomem chlorowca, CF3, niższym alkilem i/lub niższym alkoksylem.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje sole związków o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole Na i sole K, sole metali ziem alkalicznych, np. sole Ca i sole Mg oraz sole amonowe lub podstawione sole amoniowe, takie jak np. sole trimetyloamoniowe.
Związki o wzorze I mogą być także solwatowane, np. uwodnione. Solwatacja może nastąpić podczas procesu wytwarzania lub może zachodzić np. na skutek higroskopijnych właściwości początkowo bezwodnego związku o wzorze I (hydratacji). Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry” obejmuje pochodne związków o wzorze (I), w którym grupa karboksylową jest przeprowadzona w ester. Przykładami odpowiednich estrów są estry niższo-alkilowe, hydroksy-niższo-alkilowe, niższo-alkoksy-niższo-alkilowe, amino-niższo-alkilowe, mono- lub di-niższo-alkiloamino-niższo-alkilowe, morfolino-niższo-alkilowe, pirolidyno-niższo-alkilowe, piperydyno-niższo-alkilowe, piperazyno-niższo-alkilowe, niższo-alkilopiperazyno-niższo-alkilowe i aralkilowe. Korzystne są estry metylowe, etylowe, propylowe, butylowe i benzylowe. Szczególnie korzystne są estry metylowe i etylowe.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry” ponadto obejmują związki o wzorze (I), w których grupy hydroksylowe są przeprowadzone w odpowiednie estry z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i takie które są nietoksyczne dla organizmów żywych.
5
Związki o wzorze (I) opisane powyżej zawierają asymetryczny atom węgla, który sąsiaduje z R5. Ten atom węgla, do którego jest przyłączony R5, jest w konfiguracji S zgodnie z regułą Cahna-Ingolda-Preloga.
PL 208 743 B1
Szczególnie korzystne dodatkowe związki o ogólnym wzorze (I) są wybrane z grupy obejmującej: kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}popionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-aetylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}popionowy, kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo}propionowy, kwas (S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilo metoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy} 2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo]propionowy,
PL 208 743 B1 kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilo-oksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry;
kwas (S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
Każdy ze związków wymienionych powyżej indywidualnie stanowi korzystną postać wynalazku.
Przykładem korzystnego indywidualnego związku jest kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry. Korzystne są związki opisane powyżej, które nie są farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i/lub farmaceutycznie dopuszczalnymi estrami.
Związki o wzorze (I) mają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w postaci optycznie czystych enancjomerów, optycznie czystych diastereoizomerów lub mieszanin diastereoizomerów. Optycznie czynne postaci można otrzymać np. przez rozdział racematów, drogą asymetrycznej syntezy lub asymetrycznej chromatografii (chromatografii z użyciem chiralnymi adsorbentów lub eluenta). Wynalazek obejmuje wszystkie postacie, w których asymetryczny węgiel, do którego jest przyłączony R5, jest w konfiguracji S. Należy wziąć pod uwagę, że związki o ogólnym wzorze (I) wedł ug wynalazku moż na derywatyzować przy grupach funkcyjnych, z wytworzeniem pochodnych, które są zdolne do przemiany in vivo z powrotem w związek macierzysty. Tak więc, związki o wzorze (I) mogą być w postaci fizjologicznie dopuszczalnych i metabolicznie labilnych pochodnych, które są zdolne do wytwarzania związków macierzystych o wzorze (I) in vivo.
Związki o wzorze (I) wytwarza się przez usuwanie grupy zabezpieczającej w związku o wzorze (II)
w którym R1, R2, R3, R4, R5 i n mają wyżej podane znaczenie, a PG oznacza grup ę zabezpieczającą.
Możliwymi grupami zabezpieczającymi PG w związkach o wzorze (II) są np. ugrupowania estrów niższych-alkilowych, β-trimetylosililoetylowego- i β-trichloroetylowego, które można stosować do zabezpieczania odpowiedniej grupy karboksylowej. Grupy zabezpieczające tworzące ester niższy-alkilowy można usuwać w obecności zasady, takiej jak np. LiOH lub NaOH w rozpuszczalniku, takim jak np. H2O, etanol, tetrahydrofuran lub dioksan, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, np. w temperaturze w zakresie 10-50°C. Grupę zabezpieczającą tworzącą ester β-trichloroetylowy można usunąć w obecności Zn w kwasie octowym, np. w temperaturze w zakresie 10-50°C. Grupę zabezpieczającą tworzącą ester β-trimetylosililoetylowy można usunąć w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie, np. w temperaturze w zakresie 20-65°C. Sposoby przeprowadzania związku o wzorze (I) opisanego powyżej w farmaceutycznie dopuszczalną sól są znane fachowcom.
Jak opisano powyżej, związki o wzorze (I) według wynalazku można stosować jako leki do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które są modulowane przez agonistów PPARa i/lub PPARy. Przykładami takich chorób są cukrzyca, w szczególności cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomu lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, wespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonkowa, stan związany z krzepnięciem, dyslipidemia, zespół policyklicznych jajników, choroby zapalne (takie jak np. choroba Crohna, choroba zapalna jelit, zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki, cholestaza/zwłóknienie wątroby i choroby, które mają składnik zapalny, takie jak np. choroba Alzheimera lub upośledzona/dająca się polepszyć funkcja poznawcza) i choroby proliferacyjne (raki, takie
PL 208 743 B1 jak np. tłuszczakomięsak, rak okrężnicy, rak prostaty, rak trzustki i rak sutka). Korzystne jest zastosowanie jako leku do leczenia i/lub profilaktyki cukrzycy insulinoniezależnej.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia i/lub profilaktyki chorób wymienionych powyżej przez podawanie związku o wzorze (I) człowiekowi lub zwierzęciu.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać sposobami podanymi poniżej, sposobami podanymi w przykł adach lub analogicznymi sposobami. Odpowiednie warunki reakcji dla konkretnych etapów reakcji są znane fachowcom. Wyjściowe związki są dostępne w handlu albo można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów podanych poniżej, sposobami opisanymi w odniesieniach literaturowych przytoczonych w tym opisie lub w przykładach, albo sposobami znanymi fachowcom.
Homochiralne związki o wzorze (I) (związki 10 i 11 na schemacie 1 oraz związki 6 i 7 na schemacie 3) można wytwarzać zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schematach 1 i 3 lub analogicznymi sposobami.
Racematy związków o wzorze (I) [związki 9 i 10 na schemacie 2 oraz związki 9 i 11 na schemacie 4] można np. zsyntetyzować zgodnie ze sposobami przedstawionymi na schemacie 2 lub 4, albo analogicznymi sposobami. Optycznie czysty enancjomer (S) można następnie wytworzyć z racematów związków o ozorze (I) sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez diastereomeryczne sole drogą krystalizacji i optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloaminy, (R)- lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta.
PL 208 743 B1
Homochiralne estry kwasu α-alkoksyfenylopropionowego o wzorze 10 i wolne kwasy o wzorze 11 można wytwarzać zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 1 lub analogicznymi sposobami znanymi fachowcom.
Dobrze znany chiralny pomocniczy związek 2 [(S)-4-benzylooksazolidyn-2-on] kondensuje się z chlorkiem alkoksyacetylu w obecności mocnej zasady, takiej jak n-butylolit w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze zbliżonej do -78°C, z wytworzeniem związku będącego elementem struktury 3 (etap a).
Ten ostatni związek następnie poddaje się działaniu, zgodnie z opisem w literaturze [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367], triflanu dibutyloboru i trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina w dichlorometanie, z wytworzeniem odpowiedniego enolanu boru, który następnie poddaje się reakcji w niskiej temperaturze z aldehydami 4 (wytworzonymi sposobem przedstawionym na schemacie 5), z wytworzeniem związków 5 (etap b). W tych produktach typu aldolu 5, jeden z wszystkich czterech możliwych stereoizomerów jest silnie dominujący (stereochemię wskazano bez dokładnego określenia dotyczącego pozycji benzylowej).
Związki 5 przeprowadza się w fenolowe związki pośrednie 8 drogą trójetapowej sekwencji reakcji obejmującej:
i) ostrożne kontrolowane wytwarzanie estru z użyciem tylko minimalnego nadmiaru alkoholanu w odpowiednim alkoholu jako rozpuszczalniku lub w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran lub dioksan w temperaturze w zakresie -20°C do temperatury pokojowej, w wyniku czego otrzymuje się związki estrowe 6 (etap c);
ii) usunięcie grupy hydroksylowej z grupy benzylowej w związku 6 z użyciem środka redukującego, takiego jak np. trietylosilan w obecności kwasu Lewisa, takiego jak trifluorek boru lub kwasu protonowego, takiego jak kwas trifluorooctowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak sam kwas trifluorooctowy lub dichlorometan w 0-60°C i otrzymuje się zabezpieczone związki fenolowe 7 (etap d);
iii) następnie usuwa się grupę zabezpieczającą, np. benzyl, zwykłym sposobem, np. katalitycznego uwodorniania z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad lub z użyciem sulfidu dimetylu i kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika i otrzymuje się wiązki fenolowe 8 (etap e);
kolejność trzech etapów reakcji c, d, e jest wymienna i katalityczne uwodornianie można również stosować do równoczesnego usunięcia grupy hydroksylowej z grupy benzylowej i benzylowej grupy zabezpieczającej, korzystnie z użyciem jako katalizatora palladu na węglu drzewnym w obecności kwasu, takiego jak kwas szczawiowy w rozpuszczalnikach, takich jak alkohole w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej i pod ciśnieniem wodoru do 10 MPa.
Związki arylooksazolowe 9 (wytworzone sposobem przedstawionym na schematach 6 i 7) kondensuje się z fenolami 8 zgodnie z dobrze znanymi sposobami: gdy R7 oznacza hydroksyl, np. drogą reakcji Mitsunobu, z użyciem trifenylofosfiny i azodikarboksylanu di-tert-butylu, diizopropylu lub dietylu jako reagentów; tę przemianę korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak toluen, dichlorometan lub tetrahydrofuran w temperaturze otoczenia.
Alternatywnie, gdy R7 oznacza atom chlorowca, ugrupowanie mesylanu lub tosylanu, związki arylooksazolowe 9 można poddać reakcji z fenolami 8 w rozpuszczalnikach, takich jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, aceton lub keton metylowo-etylowy w obecności słabej zasady, takiej jak węglan cezu lub węglan potasu w temperaturze od temperatury pokojowej do 140°C, korzystnie około 50°C i otrzymuje się związki eterowe 10 (etap f).
Te związki można ewentualnie hydrolizować zgodnie ze zwykłymi sposobami, np. przez podziałanie wodorotlenkiem metali alkalicznych, takim jak LiOH lub NaOH w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran/etanol/woda, z wytworzeniem kwasów karboksylowych kwas 11 (etap g).
Gdy starannie kontroluje się warunki reakcji, jak podano szczegółowo w części eksperymentalnej, to wówczas podczas tej sekwencji racemizacja nie zachodzi prawie wcale.
Czystość optyczną związków 10 i 11 można było określić metodą chiralnej HPLC lub spektroskopii 1H NMR w obecności chiralnego rozpuszczalnika, takiego jak 1-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanol i stwierdzono wyższą niż 95% we wszystkich przypadkach doświadczalnych.
PL 208 743 B1
Aldehydy 1 (wytworzone sposobem przedstawionym na schemacie 5) można poddać reakcji z solą Wittiga 2, taką jak chlorek (1,2-dietoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowy lub bromek (1,2-dimetoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowy w rozpuszczalnikach, takich jak izopropanol, dichlorometan lub tetrahydrofuran albo ich mieszaniny, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, korzystnie od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalników, z wytworzeniem estrów akrylowych 3 jako izomerów E i/lub Z (etap a). W wyniku uwodorniania estrów akrylowych 3 z użyciem jako katalizatora palladu na węglu drzewnym, korzystnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa, w rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, kwas octowy, dichlorometan i ich mieszaniny, otrzymuje się racemiczne estry 7, z tym że grupę zabezpieczającą można odszczepić w sposób uproszczony (etap e).
PL 208 743 B1
Alternatywnie, aldehydy 1 poddaje się reakcji z enolanem estrów kwasu alkoksyoctowego 4 (korzystnie enolanu litowego, wytworzonego w -78°C przez podziałanie na związek 4 mocną nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran), korzystnie w temperaturze zbliżonej do -78°C, w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem produktu aldolowego 5 w postaci mieszaniny diastereomerów (etap b). W wyniku usunięcia grupy hydroksylowej z grupy benzylowej opisanym powyżej sposobem przemiany związków 6 w związki 7 na schemacie 1 otrzymuje się racemiczne estry 6 (etap d); usunięcie grupy zabezpieczającej, np. benzylu, można następnie przeprowadzić zwykłymi sposobami opisanymi dla przemiany związków 7 w związki 8 na schemacie 1, z wytworzeniem związków fenolowych 7 (etap g). Katalityczne uwodornianie można również stosować do przeprowadzenia w jednym etapie benzylozabezpieczonych hydroksy-związków 5 w związki fenolowe 7 (etap f), jak opisano w przypadku przemiany związków 6 w związki 8 na schemacie 1. Odszczepienie grupy zabezpieczającej można również przeprowadzić przed usunięciem grupy hydroksylowej z grupy benzylowej; w takim przypadku można dobrać podobne warunki reakcji jak w przypadku usuwania grupy hydroksylowej z grupy hydroksylowej, jak dokładnie właśnie opisano dla przemiany związków 5.
W alternatywnym sposobie, związki 5 można poddać działaniu katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas para-toluenosulfonowy w rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, korzystnie w warunkach umożliwiających usunięcie powstałej wody (np. z użyciem nasadki Deana-Starka lub w obecności sit molekularnych) w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalników i otrzymano estry akrylowe 3 (etap c).
Przemianę fenolowych związków pośrednich 7 w estry 9 i/lub kwasy 10 można prowadzić dokładnie analogicznym sposobem do opisanego dla homochiralnych fenolowych związków pośrednich 8 na schemacie 1 (etapy h i i).
Schemat 3
H R4
PL 208 743 B1
Homochiralne estry kwasu a-alkoksyfenylopropionowego o wzorze 6 i wolne kwasy o wzorze 7 można również wytworzyć zgodnie z liniowym ciągiem reakcji przedstawionym na schemacie 3. Zatem, rodzaje reakcji już opisane na schemacie 1 stosuje się w różnej kolejności rozpoczynając od kondensacji syntonów arylooksazoli 1 (wytworzonych sposobem przedstawionym na schematach 6 i 7) z fenolami 2 (wytworzonymi sposobem przedstawionym na schemacie 5) z wytworzeniem związków eterowych 3 zawierających grupę aldehydową (etap a). W przypadku gdy i/lub oznacza grupę funkcyjną, która nie może być zgodna z następującymi etapami reakcji, np. R3 i/lub R4 mogłyby oznaczać fenolową grupę hydroksylową, to wówczas grupa zabezpieczająca powinna być przyłączona do takiej grupy funkcyjnej, np. tert-butylodimetylosilil. Taką grupę zabezpieczającą może następnie usunąć w odpowiednim późniejszym etapie ciągu reakcji.
Te związki eterowe 3 następnie poddaje się reakcji z chiralnymi syntonami (związki 3 na schemacie 1) z wytworzeniem adduktów aldolowych 4 (etap b). Usunięcie grupy hydrokslylowej z grupy benzylowej w związkach 4 prowadzi do związków (etap c), które można przeprowadzić w odpowiednie estry 6 (etap d) lub kwasy 7 (etap e) sposobem opisanym dla analogicznych reakcji na schemacie odpowiednio 1 i 2.
Ewentualnie związki estrowe 6 można hydrolizować do kwasów 7 (etap f). Optycznie czyste związki 6 i 7 można określić metodą chiralnej HPLC lub spektroskopii NMR w obecności chiralnego rozpuszczalnika, takiego jak 1-(9-antrylo)-2,2,2-trifluoroetanol i stwierdzono wyższą niż 95% czystość we wszystkich przypadkach doświadczalnych.
PL 208 743 B1
Związki arylooksazolowe 2 (wytworzone sposobem przedstawionym na schematach 6 i 7) kondensuje się z fenolami 1 lub aldehydami 6 (wytworzonymi sposobem przedstawionym na schemacie 5) dokładnie analogicznym sposobem do opisanego dla homochiralnych fenolowych związków pośrednich 8 i związków arylooksazolowych 9 na schemacie 1; zatem otrzymuje się związki eterowe 3 lub aldehydy 5 (etap a). Te pierwsze poddaje się zatem bromometylowaniu, np. przez podziałanie trioksanem i HBr, korzystnie 62% wodnym roztworem HBr, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w dichlorometanie, korzystnie w 0°C, z wytworzeniem wysoko reaktywnego, często całkiem nietrwałego elektrofilu 4 (etap b). Elektrofil 4 jest odpowiedni do alkilowania enolanu estrów kwasu alkoksyoctowego 7 (R6 = niższy alkil), korzystnie enolanu litu, które wytwarza się w -78°C przez podziałanie na związek 7 mocną nienukleofilową zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w wyniku czego otrzymuje się estry 9 (etap d). Aby zwiększyć reaktywność nukleofilu enolanu, tę reakcję korzystnie prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika pomocniczego, takiego jak heksametylofosforamid (HMPA) lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU).
Alternatywnie, związki aldehydowe 5, które są również dostępne z eterowych związków pośrednich 3 drogą formylowania \/ilsmeiera lub przez formylowanie eterem dichlorometylowometylowym w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°C
PL 208 743 B1 do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika (etap c), poddaje się reakcji z enolanem estrów kwasu alkoksyoctowego 7 sposobem opisanym dla analogicznej reakcji zwią zków 1 i zwią zków i na schemacie 2, z wytworzeniem produktów aldolowych 8 w postaci mieszaniny diastereomerów (etap e). Usunięcie grupy hydroksylowej z grupy benzylowej w związkach 8 prowadzi do racemicznych estrów 9 (etap f), jak opisano dla analogicznych reakcji na schemacie, odpowiednio 1, 2 i 3.
Alternatywnie, aldehydy 5 można poddać reakcji z solą Wittiga sposobem opisanym dla przemiany związków 1 w związki 5 na schemacie 2, z wytworzeniem estrów akrylowych 10 w postaci izomerów E i/lub Z (etap g). Uwodornianie estrów akrylowych 10, jak opisano dla analogicznej reakcji na schemacie 2, prowadzi do związków 9 (etap h).
Hydrolizę racemicznych związków estrowych 9 można prowadzić dokładnie analogicznym sposobem do opisanego dla homochiralnych związków 10 na schemacie 1 prowadzącym do kwasów karboksylowych 11 (etap i).
Aldehydy 4 (schemat 1), aldehydy 1 (schemat 2), aldehydy 2 (schemat 3) i aldehydy 6 (schemat 4) są znane albo można je zsyntetyzować sposobami znanymi fachowcom. Przykłady możliwych syntez tych kluczowych związków pośrednich są podane na schemacie 5.
Znane fenole 1 można przeprowadzić w aldehydy 3 drogą znanych reakcji formylowania, takich jak np. formylowanie Vilsmeiera, przez podziałanie heksametylenotetraminą w warunkach kwasowych, np. w obecności kwasu siarkowego lub korzystnie z użyciem kwasu trifluorooctowego jako rozpuszczalnika w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin kwasu trifluorooctowego, albo drogą formylowania i użyciem eteru dichlorometylowo-metylowego w obecności tetrachlorku tytanu, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika (etap a).
Alternatywnie, można stosować procedurę dwuetapową: wprowadzenie atomu chlorowca w pozycji para, np. z zastosowaniem -bromo- lub N-jodo-sukcynimidu, np. w mieszaninie stężonego kwasu siarkowego i tetrahydrofuranu, korzystnie w temperaturze otoczenia, a następnie przez wymianę metal-chlorowiec, osiąganą przez podziałanie reagentem alkilolitem, takim jak n-butylolit, korzystnie w temperaturze zbliżonej do -78°C i dezaktywację otrzymanego reagenta arylo-Li reagentem przenoszenia formylu, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-formylopiperydyna (etapy b i c).
Alternatywnie, reakcję karbonylowania można stosować dla wprowadzenia grupy formylowej w etapie c, np. z uż yciem mrówczanu sodu, dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II) i gazowego CO w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze około 100°C.
PL 208 743 B1
Aldehydy 1 są dostępne w handlu lub są znane. Kondensuje się je z diketomonooksymami 2 zgodnie z opisem w literaturze Diels O.; Riley K.; Chem Ber (1915), 48, 897) w obecności mocnego kwasu, typowo HCl, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak AcOH i otrzymuje się N-tlenki oksazolu 3 (etap a). Nadepnie, działa się POCI3 w dichlorometanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem odpowiednich pierwszorzędowych chlorków 4 (Goto Y.; Yamazaki M.; Hamana M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, etap b). Pierwszorzędowe chlorki 4 stosuje się same albo przeprowadzone zgodnie z dobrze znanymi sposobami w odpowiednie pierwszorzędowe alkohole [np. z użyciem kwasu octowego w obecności jodku sodu, węglanu potasu w podwyższonej temperaturze, a potem w wyniku zmydlenia wytworzonego octanu (np. z użyciem wodorotlenku litu w etanolu/wodzie w temperaturze pokojowej)]. Alternatywnie, pierwszorzędowe chlorki 4 dalej starannie poddaje się reakcji SN2 z użyciem NaCN i otrzymuje się poprzez nitryle 5 (etap c), wyczerpującą hydrolizę (etap d) i redukcję (etap e), np. z użyciem borowodoru w tetrahydrofuranie, związki 7 będące elementami strukturalnymi. Związki hydroksyetylowe 7 lub związki hydroksymetylowe wytworzone z pierwszorzędowych chlorków 4 są równoważne lub można przeprowadzić je w związki 9 (schemat 1), 8 (schemat 2), 1 (schemat 3) lub 2 (schemat 4), np. przez podziałanie chlorkiem metanosulfonylu w dichlorometanie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, korzystnie w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej lub drogą reakcji z tetrachlorkiem węgla lub tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalników; zatem otrzymuje się związki 9 (schemat 1), 8 (schemat 2), 1 (schemat 3) lub 2 (schemat 4) jak odpowiednio metanosulfoniany, chlorki lub bromki. 4-Chlorometylo-2-arylo- lub 2-heteroarylo-oksazole 4, gdzie R2 oznacza atom wodoru, korzystnie wytwarza się z odpowiednich arylo- lub heteroarylo-karboksyamidów i 1,3-dichloroacetonu sposobem opisanym np. w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044.
PL 208 743 B1
Estry N-acyloglicyny 1 są dostępne w handlu, znane lub można je wytwarzać zwykłymi sposobami N-acylowania. Monoalkilowane estry 2 można łatwo otrzymać przez podwójne odprotronowanie związku 1 z użyciem mocnej nienukleofilowej zasady, takiej jak LiHMDS w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF, typowo w -78°C, a następnie przez podziałanie bromkiem allilu, z wytworzeniem selektywnie C-alkilowanych produktów 2 (etap a). W wyniku zwykłej hydrolizy otrzymuje się pośrednie kwasy 3 (etap b), które następnie przeprowadza się, sposobami dobrze znanymi z literatury (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), w związki 4 (etap c). W wyniku zamknięcia pierścienia oksazolu z użyciem kwasu trifluorooctowego i bezwodnika trifiuorooctowego lub reagenta Burgessa (karbaminianu metylo-N-trietyloamoniosulfonylu) wytwarza się kluczowe związki pośrednie 5 (etap d), które ostatecznie poddaje się hydroborowaniu do docelowych alkoholi 6, np. z użyciem 9-BBN w THF, a następnie utleniającej obróbce H2O2 i NaOH (etap e). Alkohole 6 są odpowiednie lub można je przeprowadzić w związki 9 (schemat 1), 8 (schemat 2), 1 (schemat 3) lub 2 (schemat 4), np. przez podziałanie chlorkiem metanosulfonylu w dichlorometanie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, korzystnie w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej, albo drogą reakcji z tetrachlorkiem węgla lub tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalników; zatem otrzymuje się związki 9 (schemat 1), 8 (schemat 2), 1 (schemat 3) lub 2 (schemat 4) w postaci odpowiednio metanosulfonianów, chlorków lub bromków.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Można je np. podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji lub roztworów do infuzji, albo miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejków.
Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych można przeprowadzić w sposób znany fachowcom, przez doprowadzenie opisanych związków o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, do galenowej postaci do podawania, z użyciem odpowiednich, nietoksycznych, obojętnych, terapeutycznie zgodnych, stałych lub ciekłych nośników oraz, w razie potrzeby, zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych.
Do odpowiednich materiałów nośnikowych należą nie tylko nieorganiczne materiały nośnikowe, ale także organiczne materiały nośnikowe. Tak np., laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole można stosować jako materiały nośnikowe w przypadku tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze i półstałe oraz ciekłe poliole (jednakże w zależności od charakteru substancji czynnej nośniki wcale nie są wymagane w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych). Do odpowiednich materiałów nośnikowych przy wytwarzaniu roztworów i syropów należy np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, itp. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku roztworów do iniekcji należą np. woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku czopków należą np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półciekłe albo ciekłe poliole. Do odpowiednich materiałów nośnikowych w przypadku preparatów miejscowych należą glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, utwardzone oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy.
Jako farmaceutyczne środki pomocnicze bierze się pod uwagę stabilizatory, środki konserwujące, środki zwilżające i emulgujące, środki poprawiające konsystencję, środki poprawiające smak/zapach, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, solubilizatory, środki barwiące i środki maskujące oraz przeciwutleniacze.
Dawki związków o wzorze I mogą różnić się w szerokim zakresie w zależności od leczonej choroby, wieku i konkretnego stanu pacjenta oraz sposobu podawania, oraz dawka ta będzie oczywiście dopasowana do indywidualnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. W przypadku dorosłych pacjentów dzienna dawka brana pod uwagę wynosi około 0,1 mg - 1000 mg, zwłaszcza około 0,1 mg - 100 mg. W zależności od dawki dogodnie jest podawać dzienną dawkę w kilku jednostkach dawkowanych.
Preparaty farmaceutyczne dogodnie zawierają około 0,05-500 mg, korzystnie 0,05-100 mg związku o wzorze I.
W celu określenia aktywności związków o wzorze (I) przeprowadzono następujące testy.
PL 208 743 B1
Podstawowe informacje odnośnie sposobu przeprowadzania tych testów można znaleźć w J. S. Nichols i in. „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Klony o pełnej długości cDNA ludzkiego PPARa i mysiego PPARy otrzymano na drodze RT-PCR odpowiednio z ludzkiego tłuszczowego i mysiego wątrobowego cRNA, klonowanych w wektorach plazmidowych i zweryfikowanego na drodze sekwencjonowania DNA. Bakteryjne i ssacze wektory ekspresyjne konstruowano tak, by produkowały glutationo-s-transferazę (GST) i białka domeny wiązania Gal4 DNA sprzężone z domenami wiązania ligandu (LBD) PPARy (aa 174-476) i PPARa (aa 167-469). W tym celu fragmenty sklonowanych sekwencji kodujących LBD zamplifikowano z klonów o pełnej długości na drodze PCR, a następnie subklonowano w wektorach plazmidowych. Ostateczne klony zweryfikowano na drodze analizy sekwencji DNA.
Indukcję, ekspresję i oczyszczanie białek fuzyjnych GST-iBD przeprowadzono w komórkach szczepu E. coli BL21 (pLysS) z zastosowaniem typowych sposobów (źródło: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, wydana przez Ausubel i in.).
Test wiązania radioligandu
Wiązanie z receptorami PPARa zbadano w TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek 2,4 μg równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARa-LBD i radioligand, np. kwas 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy o 40000 rozpadach na minutę inkubowano w 100 μl objętości w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Związany ligand usunięto z niezwiązanego ligandu poprzez rozdzielanie w fazie stałej z użyciem płytek MultiScreen (Millipore) napełnionych 80 μl SG25 zgodnie z instrukcjami producenta.
Wiązanie z receptorami PPARy zbadano w TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml BSA bez kwasów tłuszczowych i 10 mM DTT). W każdej z 96 studzienek 140 ng równoważnika białka fuzyjnego GST-PPARa-LBD związano przez wytrząsanie na 10 μg perełek SPA (PharmaciaAmersham) w końcowej objętości 50 pl. Otrzymaną zawiesinę inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i odwirowano przez 2 minuty przy 1300 g. Supernatant zawierający niezwiązane białko usunięto, a półsuchy osad zawierający pokryte receptorem perełki rozdzielono w 50 pl TKE. Dla wiązania radioligandu dodano np. kwas 2(S)-(2-benzoilofenyloamino)-3-{4-[1,1-ditryto-2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy o 10000 rozpadach na minutę w 50 pl, mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 h i przeprowadzono zliczanie techniką scyntylacji zbliżeniowej. Wszystkie próby wiązania wykonywano w 96 studzienkowych płytkach, a ilość związanego ligandu mierzono za pomocą Packard TopCount użyciem OptiPlates (Packard). Wiązanie niespecyficzne określono w obecności 10-4 m nie znakowanego związku. Wykonano trzykrotnie krzywe odpowiedzi na dawkę w zakresie stężeń od 10-10 M do 10-4 M.
Próby z transkrypcyjnym genem reporterowym lucyferazy
Komórki nerek nowonarodzonych chomików (BHK21 ATCC CCL10) hodowano w pożywce
DMEM zawierającej 10% FBS w temperaturze 37°C w atmosferze 95% 02:5% CO2. Komórki wysiano 5 na 6-studzienkowych płytkach z gęstością 105 komórek/studzienkę, a następnie hodowlę transfekowano plazmidem ekspresyjnym pFA-PPARY-LBD lub pFA-PPARa-LBD i plazmidem reporterowym oraz plazmidem ekspresyjnym kodującym wydzielaną postać alkalicznej fosfatazy (SEAP) jako kontrolę normalizacyjną. Transfeksję prowadzono z użyciem odczynnika Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) zgodnie z sugerowanym protokołem. W sześć godzin po transfekcji komórki zebrano w wyniku trypsynizacji i wysiano na 96-studzienkowych płytkach z gęstością 104 komórek/studzienkę. Po 24 godzinach, gdy nastąpiła adhezja komórek, pożywkę usunięto i zastąpiono 100 pl pożywki bez czerwieni fenolowej, zawierającej badane substancje lub ligandy jako kontrolę (stężenie końcowe 0,1% DMSO). Po inkubacji komórek przez 24 godziny z substancjami zebrano 50 pl supernatantu i prowadzono analizę na aktywność SEAP (Roche Molecular Biochemicals). Pozostały supernatant odrzucono, dodano 50 pl PBS na studzienkę, a następnie jedną objętość odczynnika Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) w celu dokonania lizy komórek i zainicjowania reakcji lucyferazy. Luminescencję SEAP i lucyferazy zmierzono z użyciem Packard TopCount. Aktywność lucyferazy normalizowano do kontroli SEAP i transkrypcyjną aktywację w obecności badanej substancji wyrażono jako krotność aktywacji komórek inkubowanych pod nieobecność substancji. Wartości EC50 obliczono z zastosowaniem programu XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).
Wolne kwasy stanowiące związki według wynalazku (R6 oznacza atom wodoru) wykazują wartości IC50 0,1 nM - 50 pM, korzystnie 1 nM - 10 pM dla PPARa i PPARy. Związki ponadto wykazują warto18
PL 208 743 B1 ści EC50 0,1 nM - 50 μM, korzystnie 1 nM - 10 μM dla PPARa i PPARy. Związki, w których R6 ma inne znaczenie niż atom wodoru, przeprowadza się in vivo w związki, w których R6 oznacza atom wodoru. Poniższa tabela przedstawia zmierzone wartości dla pewnych wybranych związków według wynalazku i dla związku już znanego fachowcom (np.: Rosiglitazone, Drugs 1999, tom 57 (6), 921-930).
PPARa IC50 PPARY IC50 PPARa EC50 PPARy EC50
Przykład 2 30 nmoli/l 58 nmoli/l 163 nmole/l 115 nmoli/l
Przykład 3 87 nmoli/l 506 nmoli/l 57 nmoli/l 87 nmoli/l
Przykład 5 155 nmoli/l 146 nmoli/l 38 nmoli/l 124 nmole/l
Przykład 9 196 nmoli/l 129 nmoli/l 21 nmoli/l 33 nmole/l
Przykład 17 73 nmole/l 31 nmoli/l 186 nmoli/l 174 nmole/l
Przykład 23 52 nmole/l 48 nmoli/l 306 nmoli/l 138 nmoli/l
Przykład 25 177 nmoli/l 129 nmoli/l 26 nmoli/l 75 nmoli/l
Przykład 29 2380 nmoli/l 1730 nmoli/l 213 nmoli/l 678 nmoli/l
Przykład 37 74 nmole/l 318 nmoli/l 14 nmoli/l 12 nmoli/l
Przykład 43 131 nmoli/l 33 nmole/l 150 nmoli/l 57 nmoli/l
Rosiglitazon nieaktywny 1090 nmoli/l nieaktywny 405 nmoli/l
Wynalazek dokładniej ilustrują poniższe przykłady.
Przykłady
Skróty
AcOEt = octan etylu, AcOH = kwas octowy, nBu2BOTf = triflan dibutyloboru, n-BuLi = n-butylolit, DBAD = azodikarboksylan di-tert-butylu, DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, DEAD = azodikarboksylanu dietylu, DIAD = azodikarboksylan diizopropylu, DMPU = 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2 -(1H)-pirymidynon, równ. = równoważniki, h = godzina (godziny), HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa, LDA = diizopropyloamidek litu, min = minuta (minuty), POCl3 = tlenochlorek fosforu, THF = tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 1
a] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]-oksazolidyn-2-on (S)-4-Benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (12,45 g, 47 mmoli) (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu, patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (270 ml) w atmosferze argonu i roztwór ochłodzono do -78°C. Dodano trietyloaminę (7,98 ml, 57 mmoli), a następnie powoli dodano, w ciągu około 20 minut, triflan di-n-butyloboru (1M roztwór w dichlorometanie, 50 ml, 50 mmoli) tak, że temperaturę reakcji utrzymywano poniżej -70°C. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 50 min, łaźnię chłodzącą zastąpiono łaźnią lodową i mieszaninę mieszano w 0°C przez kolejne 50 min, po czym ponownie ochłodzono do -78°C. Roztwór 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehydu (10,7 g, 47 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (130 ml) dodano w ciągu około 45 min tak, że temperaturę reakcji utrzymywano poniżej -70°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 45 min, ogrzewano od -78°C do 0°C i mieszano w 0°C przez kolejne 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód mieszaniny woda/solanka i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 22,3 g (45,6 mmola, 96%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 512,3 (M + Na)+, 472,3, 447,2, 387,2, 327,2, 295,3, 267,3, 232,1, 175,1.
PL 208 743 B1
b] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
Do chłodzonej lodem i mieszanej zawiesiny (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-onu (17,6 g, 36 mmoli) w bezwodnym metanolu (87 ml) dodano 5,4M roztwór metanolanu sodu (7,3 ml, 39,5 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 min, zadano i zoboję tniono rozcień czonym roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego (1,0M). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie lodowata woda/octan etylu 1/1. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto lodowatą wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 8,6 g (25 mmoli, 69%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano jeden pojedynczy diastereoizomer.
MS: 367,2 (M + Na)+, 362,2 (M + NH4)+, 327,3, 299,3, 239,3, 211,2.
c] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksypropionowego
Do intensywnie mieszanego, ochłodzonego lodem roztworu estru metylowego kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (5 g, 14,5 mmola) w kwasie trifluorooctowym (84 ml) w atmosferze argonu dodano trietylosilan (23 ml, 145 mmoli). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 min i przez kolejne 2 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór wylano na pokruszony lód i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i zoboję tniono nasyconym roztworem wodnym wodorowę glanu sodu. Warstwę octanu etylu przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 2,15 g (6,5 mmola, 45%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 351,2 (M + Na)+, 346,3 (M + NH4)+, 283,2, 276,2, 223,2, 195,5.
d] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego
Roztwór estru metylowego kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksypropionowego (3,6 g, 11 mmoli) w metanolu (300 ml) uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (1 g) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2 g (8,4 mmola, 77%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy, której użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
MS: 261,2 (M + Na)+, 256,1 (M + NH4)+, 239, 3 (M + H)+, 193,2, 151,1.
e] 4-Chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazol
2-Metylobenzaldehyd (19,3 ml, 166 mmoli) rozpuszczono w kwasie octowym (175 ml) i poddano działaniu monooksymu diacetylu (16,8 g, 166 mmoli). Opary bezwodnego HCl przepuszczono pęcherzykami przez 2 godziny w 0°C i przez kolejne 2 godziny w temperaturze otoczenia przez roztwór (lekko egzotermiczny). Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (aż dostosowano pH do 8) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i roztwór zatężono do objętości około 100 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano chloroform (200 ml) i roztwór doprowadzono do objętości około 100 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano chloroform (100 ml) i roztwór surowego 3-tlenku 4,5-dimetylo-2-o-tolilooksazolu ochłodzono do 0°C. Roztwór tlenochlorku fosforu (16,7 ml, 183 mmole) w chloroformie (175 ml) dodano w ciągu 10 min. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, ochłodzono do 0°C i zalkalizowano (pH 10) przez ostrożne dodanie stężonego roztworu wodnego NH3. Zawiesinę wylano na mieszaninę lód-woda i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto mieszaniną lodowata woda/solanka i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany żółty olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 29 g (131 mmoli, 79%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju, który zestalił się po odstaniu.
MS: 221,1 (M)+, 186,1, 118,0, 89,0, 43,1.
f] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)-fenylo]propionowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (80 mg, 0,34 mmola), 4-chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazolu (82 mg, 0,37 mmola), węglanu cezu
PL 208 743 B1 (120 mg, 0,37 mmola) i śladowej ilości jodku potasu przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonie (8 ml). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 2N HCl//lodowata woda 1/1 i octanie etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod) zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 100 mg (0,24 mmola, 70%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS: 446,2 (M + Na)+, 424,3 (M + H)+, 345,1, 269,2, 229,2, 215,4, 186,3.
g] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilo-oksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
Do roztworu estru metylowego kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego (100 mg, 0,24 mmola) w mieszaninie THF/metanol 2/1 (1,5 ml) dodano 1N roztwór wodny LiOH (1,4 ml, 1,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, zobojętniono 1N roztworem wodnym HCl w trakcie chłodzenia lodem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 1N HCl/lodowata woda 1/1 i octanie etylu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto mieszaniną lodowata woda/solanka 1/1, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (88 mg, 0,21 mmola, 91%) w postaci białawej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z dichlorometanu/heksanu i otrzymano bezbarwne kryształy. Według chiralnej HPLC odpowiedniego estru metylowego (Chiralcel-ODH), enancjomeryczny nadmiar wynosił 98,6%.
MS: 408,5 (M-H)-, 362,3, 305,4, 280,9, 255,1, 216,6.
P r z y k ł a d 1a
a] Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (mieszanina stereoizomerów)
Do -78°C chłodnego 2M roztworu diizopropyloamidku litu (305 mmoli) w mieszaninie THF/n-heptan (152,4 ml) dodano roztwór estru etylowego kwasu etoksyoctowego (45,2 ml, 331 mmoli) w tetrahydrofuranie (240 ml) w ciągu 1,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 30 min. Roztwór 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehydu (30 g, 132,6 mmola) w tetrahydrofuranie (420 ml) wkroplono w ciągu 50 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w -78°C, wlano do lodowatej wody/roztworu wodnego chlorku amonu 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, n-heptan/AcOEt) i otrzymano 48,8 g (136,2 mmola) związku tytułowego jako mieszaninę stereoizomerów w postaci żółtego oleju.
MS: 376,4 (M + NH4)+, 341,4, 186,5.
b] Ester etylowy kwasu (Z)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksyakrylowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (mieszanina stereoizomerów; 48,8 g, 136,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (500 ml) dodano kwas siarkowy (19,6 ml, 96%). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 100°C przez 2,5 godziny, ochłodzono do temperatury otoczenia, wlano do lodowatej wody/nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 46,1 g (135,4 mmola) surowego estru etylowego kwasu (Z)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksyakrylowego, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
MS: 358,3 (M + NH4)+, 341,4 (M + H)+, 292,4, 222,4, 187,4.
c] Ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)akrylowego
Do roztworu estru etylowego kwasu (Z)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksyakrylowego (46,1 g, 135,4 mmola) w dichlorometanie (500 ml) dodano BF3 · OEt2 (186 ml, 677 mmoli, 46%) i sulfid dimetylowy (149 ml, 2,03 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin, wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, n-heptan/AcOEt) i otrzymano 23,1 g (92,3 mmola, 68% w trzech etapach) związku tytułowego w postaci żółtych kryształów.
MS: 248,9 (M + H)-, 219,9.
PL 208 743 B1
d] Ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)akrylowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazolem (przykład 1f]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: 458,4 (M + Na)+, 436,4 (M + H)+, 291,5, 187,5.
e] Kwas (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowy
Do roztworu estru etylowego kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-me-tylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego (6,8 g, 15,6 mmola) w THF/metanolu 2/1 (102 ml) dodano 3M roztwór wodny NaOH (26 ml, 78 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono lodowatą wodą i zakwaszono 1M roztworem wodnym HCl. Mieszaninę dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu, a następnie przemyto połączone ekstrakty lodowatą wodą/solanką 1/1 (trzykrotnie) i wysuszono warstwę organiczną nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt poddano krystalizacji z dichlorometanu/n-heptanu i otrzymano związek tytułowy (6,3 g, 15,5 mmola, 99%) w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: 406,3 (M - H)- 334,2, 255,2.
f] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6ac], kwas (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowy uwodorniono przez 16 godzin podciśnieniem wodoru 6 MPa wodoru w 40°C w dichlorometanie/metanolu/30% roztworze wodnym NaOH 1/1/0,04 z użyciem katalizatora [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] i po obróbce otrzymano czarną substancję stałą o czystości enancjomerycznej 93% i o czystości chemicznej > 99% według HPLC. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, n-heptan/AcOEt/AcOH, dwukrotnie) i otrzymano brązowe kryształy, które poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białawych kryształów. Według chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel-ODH, 25 cm x 4,6 mm, 97% heptan/3% izopropanol z 0,15% kwasem trifluorooctowym, przy przepływie 0,8 ml/min, 25°C, 274 nm. Czasy retencji: R-kwas 19,3 min, S-kwas 21,6 min, α,β-nienasycony Z-kwas 28,2 min), nadmiar enancjomeryczny wynosił 99,8%.
MS: 408,3 (M - H)- 362,2.
P r z y k ł a d 2
a] Chlorowodorek 3-tlenku 2-(4-izopropoksyfenylo)-4,5-dimetylooksazolu
Przez zawiesinę monooksymu diacetylu (1 g, 9,9 mmola) i 4-izopropoksybenzaldehydu (1,6 g, 9,9 mmola) w kwasie octowym (10 ml) przepuszczono pęcherzykami bezwodny chlorowodór przez 30 min w trakcie chłodzenia lodem i przez kolejne 45 min w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano eter dietylowy (25 ml) w ciągu 5 min i powstały osad odsączono i przemyto lodowato-chłodnym eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,5 g, 8,8 mmola, 89%) w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: 247,2 (M - HCl)+, 205,1, 188,1, 121,2, 93,2, 43,3.
b] 4-Chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol
Do roztworu chlorowodorku 3-tlenku 2-(4-izopropoksyfenylo)-4,5-dimetylooksazolu (2,5 g, 8,8 mmola) w chloroformie (12 ml) dodano roztwór tlenochlorku fosforu (1 ml, 11 mmoli) w chloroformie (12 ml) w ciągu 5 min. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 min, ochłodzono do 0°C i zalkalizowano (pH 10) przez ostrożne dodanie stężonego roztworu wodnego NH3. Zawiesinę wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązowy olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan) i otrzymano 1,6 g (6 mmoli, 60%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 266,3 (M + H)+, 224,2, 188,3.
c] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chloro-5-metylo-2-(422
PL 208 743 B1
-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenyloJpropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 490,2 (M + Na)+, 468,2 (M + H)+, 269,2, 230,2, 188,3.
d] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 452,3 (M - H)-, 343,0, 283,3, 246,8, 218,7).
P r z y k ł a d 3
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 432,3 (M + Na)+, 410,3 (M + H)+ 293,2, 269,2, 187,2, 172,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z mieszaniny heksan/dichlorometan i otrzymano bezbarwne kryształy). Według chiralnej HPLC odpowiedniego estru metylowego (Chiralcel-OJ), nadmiar enancjomeryczny wynosił 99,0%.
MS: 394,2 (M - H)-, 348,2, 293,2, 223,1.
P r z y k ł a d 3a
a] Ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)akrylowego (przykład 1ac]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem (przykład 3a]) w obecności) węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 444,3 (M + Na)+, 422,5 (M + H)+, 267,5, 213,5.
b] Kwas (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1af], ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowego potraktowano NaOH i otrzymano kwas (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 394,3 (M + H)+, 279,3, 249,3.
c] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6ac], kwas (Z)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]akrylowy uwodorniono w 35 ml autoklawie przez 16 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 6 MPa w 40°C w dichlorometanie/metanolu/30% roztworze wodnym NaOH 1/1/0,03 z użyciem katalizatora [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] i po obróbce otrzymano czarną substancję stałą o czystości enancjomerycznej 93% i czystości chemicznej > 99% według HPLC. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, n-heptan/AcOEt/AcOH, dwukrotnie) i otrzymano brązowe kryształy, które poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Według chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel-OJH, 25 cm x 4,6 mm, 80% heptan/20% etanol z 1,5% kwasem trifluorooctowym, przy przepływie 0,8 ml/min, 25°C, 275 nm. Czasy retencji: R-kwas 26,4 min, S-kwas 29,1 min, (α,β-nienasycony Z-kwas 32,6 min), nadmiar enancjomeryczny wynosił 99,2%.
MS: 394,2 (M - H)-, 348,2.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 4
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chloro-metylo-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3,5-dimetoksybenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCl3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 492,2 (M + Na)+, 470,1 (M + H)+, 273,2, 232,1, 205,2, 164,2.
b] Kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 454,3 (M - H)-, 408,2, 364,1, 305,0, 255,0, 223,1.
P r z y k ł a d 5
a] 3-Tlenek 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-4,5-dimetylooksazolu
Przez zawiesinę monooksymu diacetylu (11 g, 108,6 mmola) i 4-fluoro-3-metylobenzaldehydu (15 g, 108,6 mmola) w kwasie octowym (100 ml), przepuszczono pęcherzykami bezwodny chlorowodór przez 30 min w trakcie chłodzenia lodem i przez kolejne 45 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (aż odczyn doprowadzono do pH 8) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (12,3 g, 55,6 mmola, 51%) w postaci żółtych kryształów.
MS: 222,1 (M + H)+, 205,1, 176,1, 137,1, 109,1.
b] 4-Chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 2b], 3-tlenek 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-4,5-dimetylooksazolu potraktowano tlenochlorkiem fosforu w chloroformie i otrzymano 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 239,0 (M)+, 204,1, 136,1, 43,2.
c] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 464,2 (M + Na)+, 442,2 (M + H)+, 349,1, 317,0, 280,2, 245,2, 204,1.
d] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 426,1 (M - H)- 348,4, 263,2, 174,8.
P r z y k ł a d 6
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-fluorobenzaldehydem i momooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCl3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a]
PL 208 743 B1 i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 450,2 (M + Na)+, 428,3 (M + H)+, 368,0, 231,2, 190,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z heksanu/dichlorometanu i otrzymano bezbarwne kryształy. Według chiralnej HPLC odpowiedniego estru metylowego (Chiralcel-ODH), nadmiar enancjomeryczny wynosił 99,4%.
MS: 412,3 (M - H)-, 366,5, 278,4, 254,9, 223,1.
P r z y k ł a d 6a
a] Ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], 5 ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)akrylowego (przykład 1ac]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 6a]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowego w postaci bezbarwnych kryształów.
MS: 462,4 (M + Na)+, 440,4 (M + H)+ 206,4.
b] Kwas (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1af], ester etylowy kwasu (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowego potraktowano NaOH i otrzymano kwas (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-akrylowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 412,4 (M + H)+.
c] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W komorze rękawicowej (zawartość O2 h 2 ppm), do 185 ml nierdzewnego stalowego autoklawu wprowadzono 11,5 g kwasu (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}akrylowego (28,0 mmoli), 35 ml dichlorometanu, 35 ml metanolu, 2,5 ml 30% roztworu wodnego NaOH (14,0 mmoli) i 22,6 mg (0,028 mmola) [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]. TMBTP oznacza 4,4'-bis(difenylofosfino)-2,2',5,5'-tetrametylo-3,3'-ditiofen, jego syntezę enancjomeru (R) lub (S) opisano w WO 96/01831, Italfarmaco Sud oraz w T. Benincori i in., J. Org. Chem. 2000, 65, 2043. Kompleks [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] wytworzono w sposób analogiczny do ogólnej procedury opisanej w N. Feiken i in., Organometallics 1997, 16, 537, 31P-NMR (CDCl3): 61,4 ppm (s). Autoklaw szczelnie zamknięto i uwodornianie prowadzono w trakcie mieszania w 40°C pod ciśnieniem wodoru 6 MPa. Po 16 godzinach autoklaw otworzono i żółto-brązowy roztwór odparowano w wyparce obrotowej do sucha (50°C/0,5 kPa). Pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu, 60 ml wody i 3 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (25%). Warstwę organiczną oddzielono i odparowano do sucha (50°C/0,5 kPa) i otrzymano 12 g surowego produktu w postaci substancji stałej o czystości enancjomerycznej 92% i czystości chemicznej > 99% według HPLC. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie, dodano (S)-fenyloetyloaminę (4,12 ml, 31,1 mmola) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu i otrzymano bezbarwne kryształy, które przeprowadzono w stan zawiesiny w lodowatej wodzie/octanie etylu 1/1. Odczyn zawiesiny doprowadzono do pH 1 z użyciem 1M roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano więcej niż dwa razy octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezbarwne kryształy, które poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 8,45 g (20,4 mmola, 73%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów. Według chiralnej HPLC (kolumna Chiralcel-ODH, 25 cm x 4,6 mm, 97% heptan/3% izopropanol z 0,15% kwasem trifluorooctowym, przy przepływie 0,7 ml/min, 25°C, 274 nm. Czasy retencji: R-kwas 30,2 min, S-kwas 32,8 min, a,e-nienasycony Z-kwas 39,1 min), nadmiar enancjomeryczny wynosił 100%.
MS: 412,0 (M - H)-.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 7
a] (S)-4-Benzylo-3-[(2S)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1c], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on (przykład 1a]) potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 496,2 (M + Na)+, 491,3 (M + NH4)+, 474,2 (M + H)+, 428,3, 352,3, 251,2, 175,2.
b] (S)-4-Benzylo-3-[(2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionylo]oksazolidyn-2-on W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1d], (S)-4-benzylo-3-[(2S)-3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-etoksypropionylo]oksazolidyn-2-on uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej cieczy.
MS: 382,1 (M - H)-, 324,9, 305,1, 282,9, 261,8, 255,2, 221,4, 175,6.
c] (S)-4-Benzylo-3-[(2S)-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)-2-etoksypropio-nylo]oksazolidyn-2-on
Do lodowato-zimnego roztworu (S)-4-benzylo-3-[(2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionylo]oksazolidyn-2-onu (100 mg, 260 μmoli), 2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolu (93 mg, 390 μmoli) (wytworzonym z 3-oksopentanianu metylu i 4-chlorobenzamidu w analogiczny sposób do opisanego wytwarzania 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)-etanolu w M. Scalone, PCT WO 01/79202 A1) i trifenylofosfiny (103 mg, 390 μ moli) w tetrahydrofuranie (2,5 ml) dodano azodikarboksylan dietylu (61 μ^ 390 μmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 70 mg (120 μmoli, 45%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 626,3 (M + Na)+, 603,2 (M)+, 557,2, 479,3, 381,2, 351,1, 273,2, 187,2.
d] Kwas (S)-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)-2-etoksypropionowy (S)-4-Benzylo-3-[(2S)-3-(4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)-2-etoksypropionylo]oksazolidyn-2-on (70 mg, 120 μmoli) rozpuszczono w chłodzonym lodem THF (0,7 ml) i poddano działaniu 1N NaOH (0,3 ml, 300 μ^ΌΠ) w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody, wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym i połączone warstwy organiczne przemyto lodowatą wodą. Połączone warstwy wodne zakwaszono 1N HCl i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 47 mg (110 μ^ΌΠ, 91%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 442,1 (M - H)-, 396,1, 362,0, 223,6, 176,4.
P r z y k ł a d 8
a] 1-Etylo-3-(fenylometoksy)benzen
Do zawiesiny węglanu potasu (17 g, 123 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano roztwór 3-etylofenolu (14,8 ml, 123 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) w 2°C w atmosferze argonu. Po mieszaniu przez 50 minut w 2°C, dodano bromek benzylu (14,6 ml, 123 mmole) w ciągu 15 minut w 2°C. Zawiesinę mieszano przez kolejne 30 minut w 2°C i przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Po dodaniu lodowatej wody (250 ml), roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan) i otrzymano 24,3 g (114 mmoli, 93%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 212,2 (M + H)+, 183,1, 91,2, 65,1.
b] 1-Bromo-2-etylo-4-(fenylometoksy)benzen
Do roztworu 1-etylo-3-(fenylometoksy)benzenu (15 g, 71 mmoli) w THF (200 ml) dodano N-bromosukcynimid (16,3 g, 92 mmole) i stężonego kwasu siarkowego (2,4 ml). Roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano wodorowęglan sodu (3,6 g) i 10% roztworu wodnego NaHSO3 (400 ml) w trakcie chłodzenia lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, a potem wlano do octanu etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan) i otrzymano 17,1 g (58,7 mmola, 83%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2.
PL 208 743 B1
c] 4-Benzyloksy-2-etylobenzaldehyd
Do ochłodzonego (-85°C) roztworu 1-bromo-2-etylo-4-(fenylometoksy)benzenu (18,5 g, 63,5 mmola) w bezwodnym THF (22 ml) w trakcie mieszania dodano 1,6M roztwór n-BuLi w heksanie (44,4 ml, 69,9 mmola) w ciągu 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -85°C w atmosferze argonu. Dodano N,N-dimetyloformamid (25,5 ml, 330,4 mmola) i temperatura powoli podniosła się do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodny NH4CI (70 ml) w trakcie chłodzenia lodem. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 11,9 g (49,5 mmola, 78%) związku tytułowego w postaci ż ółtego oleju.
MS: 240,1 (M + H)+, 91,1, 77,1, 65,2.
d] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-[4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-etylobenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci żółtej piany. Według spektroskopii NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfiguracja próbnie oznaczona jako 2S,3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M + Na)+, 521,3 (M + NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1.
e] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano jeden pojedynczy diastereoizomer.
MS: 381,2 (M + Na)+, 376,3 (M + NH4)+, 341,3, 295,3, 253,2, 225,3.
f] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1c], ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 365,2 (M + Na)+, 360,2 (M + NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2.
g] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1d], ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etylofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 275,2 (M + Na)+, 270,3 (M + NH4)+, 253,3 (M + H)+, 207,2, 175,2, 165,3, 147,2.
h] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 446,3 (M + Na)+, 424,3 (M + H)+, 378,3, 213,3, 172,3.
i] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej piany.
MS: 408,2 (M - H)-, 362,0, 318,2, 236,7, 190,0.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 9
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 8g]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 5b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 478,3 (M + Na)+, 456,3 (M + H)+, 371,3, 271,3, 245,3, 204,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 440,3 (M - H)- 393,9, 350,1, 255,2, 237,4, 203,6.
P r z y k ł a d 10
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo) propionowego (przykład 8g]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-fluorobenzaldehydu i monoksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 464,2 (M + Na)+, 459,3 (M + NH4)+, 442,2 (M + H)+, 396,2, 231,2, 190,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}popionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-propionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 450,2 (M + Na)+, 428,3 (M + H)+, 382,2, 231,2, 190,3.
P r z y k ł a d 11
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 8g]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazolem (przykład 1e]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 460,2 (M + Na)+, 438,3 (M + H)+, 407,2, 227,2, 186,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-otolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-etylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 446,2 (M + Na)+, 424,3 (M + H)+, 372,4, 230,2, 186,3.
P r z y k ł a d 12
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-etylo-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 8g]) poddano reakcji z 4-chloro-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
PL 208 743 B1
MS: 504,4 (M + Na)+, 482,4 (M + H)+, 271,2, 230,2, 188,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 490,2 (M + Na)+, 468,2 (M + H)+, 416,1, 371,4, 323,3, 271,3, 230,2, 188,3.
P r z y k ł a d 13
a] 1-Bromo-2-fluoro-4-(fenylometoksy)benzen
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8b], 1-fluoro-3-(fenylometoksy)benzen (w przypadku wytwarzania 2-fluoro-3-(fenylometoksy)benzenu, patrz: A. A. Durrani, J. H. P. Tyman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1979, 8, 2079-2087) potraktowano N-bromosukcynimidem w obecności stężonego kwasu siarkowego i otrzymano 1-bromo-2-fluoro-4-(fenylometoksy)benzen w postaci bezbarwnego oleju.
b] 4-Benzyloksy-2-fluorobenzaldehyd
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8c], 1-bromo-2-fluoro-4-(fenylometoksy)-benzen potraktowano n-BuLi i N,N-dimetyloformamidem w bezwodnym tetrahydrofuranie i otrzymano 4-benzyloksy-2-fluorobenzaldehyd w postaci białawych kryształów.
MS: 230,1 (M)+, 91,0, 65,2.
c] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-fluorobenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triftlanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]-oksozolidyn-2-on w postaci bezbarwnej piany. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S, 3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 516,2 (M + Na)+, 476,2, 435,3, 419,3, 387,1, 330,2, 279,1, 227,2, 203,1.
d] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano jeden pojedynczy diastereoizomer.
MS: 371,3 (M + Na)+, 331,3, 303,2, 279,2, 242,2.
e] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1c], ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 355,2 (M + Na)+, 350,3 (M + NH4)+, 333,3 (M + H)+, 287,2, 273,3, 245,3.
f] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1d], ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluorofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 265,2 (M + Na)+, 260,2 (M + NH4)+, 243,3 (M + H)+, 197,1, 183,2, 155,3.
g] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazoPL 208 743 B1 lem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 436,2 (M + Na)+, 414,2 (M + H)+, 354,4, 213,3, 172,3.
h] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stał ej.
MS: 422,2 (M + Na)+, 400,4 (M + H)+, 304,0, 269,2, 241,3, 213,3, 187,3, 172,3.
P r z y k ł a d 14
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 13 f]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-fluorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecnoś ci wę glanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 454,3 (M + Na)+, 449,3 (M + NH4)+, 432,4 (M + H)+, 371,4, 304,2, 269,0, 231,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-propionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 416,2 (M - H)-, 370,1, 326,2, 255,3, 227,2.
P r z y k ł a d 15
a] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu, patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-chlorobenzaldehydem (w przypadku wytwarzania 4-benzyloksy-2-chlorobenzaldehydu patrz: T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990, 253-256) w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru otrzymano (S)-4-benzylo-3-[ (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 532,3 (M + Na)+, 527,2 (M + NH4)+, 446,1, 381,2, 315,1, 287,2, 243,2, 178,2.
b] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano jeden pojedynczy diastereoizomer.
MS: 387,1 (M + Na)+, 382,2 (M + NH4)+, 328,2, 319,2, 279,2, 203, 2.
c] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1c], ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 371,4 (M + Na)+, 366,2 (M + NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2.
PL 208 743 B1
d] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego
Do lodowato-chłodnego roztworu estru metylowego kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-chlorofenylo)-2-etoksypropionowego (1,1 g, 3,2 mmola) w dichlorometanie (34 ml) w atmosferze argonu dodano sulfid dimetylu (5,8 ml, 79 mmoli) i kompleksu trifluorku boru z eterem dietylowym (czystość 46%, 4,3 ml, 16 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, wlano ją do mieszaniny lodowata woda/solanka 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 0,6 g (2,3 mmola, 74%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 281,0 (M + Na)+, 276,1 (M + NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2.
e] Ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 452,3 (M + Na)+, 430,3 (M + H)+, 251,3, 213,3, 172,2.
f] Kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 438,0 (M + Na)+, 416,1 (M + H)+, 371,4, 304,1, 263,1, 213,3, 172,3.
P r z y k ł a d 16
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego (przykład 15d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 5b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 484,2 (M + Na)+, 462,2 (M + H)+, 345,1, 245,3, 204,2, 166,4.
b] Kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 470,0 (M + Na)+, 448,2 (M + H)+, 371,4, 275,2, 245,3, 204,2, 187,3.
P r z y k ł a d 17
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego (przykład 15d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 510,3 (M + Na)+, 488,3 (M + H)+, 271,3, 230,2, 188,3.
b] Kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-fenylo)-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej piany.
MS: 496,1 (M + Na)+, 474,2 (M + H)+, 424,3, 271,2, 230,2, 188,3, 172,2.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 18
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-fenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego (przykład 15d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-fluorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 470,1 (M + Na)+, 448,2 (M + H)+, 269,1, 231,2, 190,3, 163,3.
b] Kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 456,1 (M + Na)+, 434,2 (M + H)+, 428,3, 382,1, 279,1, 231,2, 190,3.
P r z y k ł a d 19
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego (przykład 15d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazolem (przykład 1e]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 444,2 (M + H)+, 319,3, 279,2, 227,3, 186,3, 181,2, 166,3.
b] Kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-o-tolilo-oksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-otolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 430,3 (M + H)+, 390,2, 349,3, 292,4, 279,2, 186,3, 176,2, 161,3.
P r z y k ł a d 20
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-fenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-3-(2-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionowego (przykład 15d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-metoksybenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podział anie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykł adach 5a] i 2b]) w obecnoś ci wę glanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 482,2 (M + Na)+, 360,2 (M + H)+, 391,2, 330,3, 284,1, 254,2, 202,2.
b] Kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-metoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej piany.
MS: 468,1 (M + Na)+, 446,2 (M + H)+, 371,4, 329,2, 269,2, 202,1.
P r z y k ł a d 21
a] 1-Bromo-2-trifluorometylo-4-(fenylometoksy)benzen
Roztwór 1-trifluorometylo-3-(fenylometoksy)benzenu (5,7 g, 22,6 mmola) w lodowatym kwasie octowym (25 ml) z octanem sodu (2,7 g, 32,5 mmola) ochłodzono do 0°C i w trakcie mieszania powoli dodano brom (1,6 ml, 31,7 mmola). Wprowadzono probówkę z chlorkiem wapnia i mieszaninę mieszano w ciemności w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono
PL 208 743 B1 dichlorometanem i przemyto 10% roztworem wodnym tiosiarczanu sodu, roztworem wodnym węglanu potasu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany żółty olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan) i otrzymano 6 g bezbarwnego oleju. Według spektroskopii 1H NMR olej zawierał mieszaninę 1/1 związku wyjściowego i związku tytułowego. Tę mieszaninę użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b] 4-Benzyloksy-2-trifluorometylobenzaldehyd
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8c], 1-bromo-2-trifluorometylo-4-(fenylometoksy)benzen potraktowano n-BuLi i N,N-dimetyloformamidem w bezwodnym tetrahydrofuranie i otrzymano 4-benzyloksy-2-trifluorometylobenzaldehyd w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 298,3 (M + NH4)+, 281,1 (M)+ 236,1, 224,3, 181,2.
c] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-trifluorometylobenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S, 3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 566,3 (M + Na)+ 561,4 (M + NH4)+, 526,3, 458,2, 349,3, 301,3.
d] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 421,2 (M + Na)+, 416,2 (M + NH4)+, 381,3, 353,2, 313,3, 222,2, 192,4.
e] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1c], ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 405,4 (M + Na)+, 400,4 (M + NH4)+, 337,2, 269,2.
f] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluorometylofenylo)propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1d], ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2-trifluorometylofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluorometylofenylo)propionowego w postaci żółtej substancji stałej.
MS: 291,1 (M - H)-, 255,2, 206,0, 174,1, 141,1.
g] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluorometylofenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 486,3 (M + Na)+, 464,3 (M + H)+, 411,0, 371,4, 304,2, 279,3.
h] Kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]propionowego potraktowano LiOH
PL 208 743 B1 i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]-propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 448,2 (M - H)-, 431,1, 402,2, 277,2, 231,1.
P r z y k ł a d 22
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f] ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluorometylofenylo)propionowego (przykład 21f]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 2-fluorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 504,3 (M + Na)+, 482,3 (M + H)+, 428,5, 345,2, 303,8, 269,2, 231,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-trifluorometylofenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 466,3 (M - H)-, 420,1, 376,3, 316,9, 277,1, 231,2.
P r z y k ł a d 23
a] 2-Hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehyd
Roztwór 2,4-dihydroksybenzaldehydu (2 g, 14,5 mmola) w 20 ml THF ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu dodano trifenylofosfinę (9,7 g, 37 mmoli), 2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etanolu (2,84 g, 14 mmoli) i na końcu w ciągu 0,75 godziny roztworu azodikarboksylanu di-tert-butylu (8,52 g, 37 mmoli) w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, odparowano do sucha, oczyszczono metodą chromatografii (SiO2; AcOEt/heptan) i produkt poddano krystalizacji z AcOEt/eteru/heptanu i otrzymano 2,2 g (46%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
b] 2-[Dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-benzaldehyd
Do roztworu 2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu (540 mg, 1,67 mmola) w 8 ml N,N-dimetyloformamidu ochłodzono do 0°C, dodano 398 mg (5,85 mola) imidazolu i 1,1 ml (5,85 mmola) t-heksylodimetylochlorosilanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 50 minut w 0°C, rozcieńczono AcOEt, przemyto wodą/lodem (1M), HCl/lodem i solanką oraz warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. W wyniku chromatografii (SiO2; AcOEt/heptan) otrzymano 346 mg (45%) związku tytułowego w postaci oleju.
MS: (M + H+)+ 466,3.
c] (S)-4-Benzylo-3-((2S,3R)-3-{2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksy-2-metoksypropionylo)oksazolidyn-2-on
1,8 g (7,21 mmola) (S)-4-Benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-metoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Hunziker, N. Wu, K. Kenoshita, D. E. Cane, C. Khosla, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 635-638) rozpuszczono w atmosferze argonu w 10 ml CH2CI2 i poddano działaniu 1,44 ml (8,42 mmola) zasady Huniga. Po ochłodzeniu do -78°C, powoli dodano nBu2BOTf (7,21 ml 1M roztworu w CH2CI2) i umożliwiono wytworzenie się enolu borynianu przez 0,25 godziny w -78°C i przez 1 godzinę w 0°C. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C, przez wkraplacz dodano roztwór 2,8 g (6 mmoli) 2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzaldehydu w 10 ml CH2CI2w ciągu 90 minut i mieszaninę utrzymywano przez 95 minut w -78°C i przez 1 godzinę w 0°C. Wylano na pokruszony lód, dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt, przemyto solanką i wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki, a następnie metodą chromatografii (żel krzemionkowy, heptan/AcOEt) otrzymano ostatecznie 2,905 g (67%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S,3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
PL 208 743 B1
MS: (M+Na+)+ 737,3, (M + H+)+ 715,3.
d] (S)-4-Benzylo-3-(3-{2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(2S)-metoksypropionylo)oksazolidyn-2-on
Wyżej otrzymany (S)-4-benzylo-3-((2S,3R)-3-{2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-3-hydroksy-2-metoksypropionylo)oksazolidyn-2-on (2,8 g, 3,91 mmola) rozpuszczono w 10 ml kwasu trifluorooctowego, potraktowano w 0°C 10 ml trietylosilanu, a następnie utrzymywano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano na pokruszony lód/AcOEt/NaOH (1M), warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Metodą rzutowej chromatografii (SiO2, heptan/AcOEt) otrzymano 1,6 g (58%) związku tytułowego (czystość 80%) w postaci żółtej piany.
MS: 596,4 (M)+.
e] (S)-4-Benzylo-3-(3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-(2S)-2-metoksypropionylo)oksazolidyn-2-on
Do roztworu (S)-4-benzylo-3-(3-{2-[dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)silanyloksy]-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-(2S)metoksypropionylo)oksazolidyn-2-onu (1,6 g, 2,29 mmola) w 10 ml metanolu, dodano NH4F (169 mg, 4,58 mmola) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę następnie rozcieńczono AcOEt, przemyto wodą/lodem i solanką, warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt, połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Stwierdzono, że surowy produkt (1,22 g) stanowił mieszaninę związku tytułowego i estru metylowego kwasu (S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)-etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowego i użyto jej bez oczyszczania w ostatnim etapie.
f] Kwas (S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropionowy
1,22 g mieszaniny wytworzonej powyżej rozpuszczono w 5 ml THF i poddano działaniu 5 ml 1N NaOH. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 0°C przez noc. Następnie mieszaninę przemyto dwukrotnie eterem. Warstwę wodną zakwaszono (pH 3 z użyciem HCl (1M)/lód), wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, a otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą krystalizacji z AcOEt/heptanu dla usunięcia chiralnego związku pomocniczego. Tak więc, otrzymano 0,240 g (27%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. Według chiralnej HPLC (Chiralpak-AD), stwierdzono nadmiar enancjomeryczny zbliżony do 100%.
MS: 396,2 (M - H)-.
P r z y k ł a d 24
a] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]-oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2-metoksybenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci jasnożółtej substancji stałej. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S, 3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 528,3 (M + Na)+, 523,3 (M + NH4)+, 488,3, 442,4, 311,2, 239,3.
b] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 383,2 (M + Na)+, 378,2 (M + NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2, 239,3, 163,2.
c] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego
Roztwór estru metylowego kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego (100 mg, 200 μmoli) i dihydratu kwasu szczawiowego (150 mg, 1,2 mmola) w izopropanolu (2 ml) uwodorniono pod ciśnieniem 5,1 MPa w obecności 10% palladu na węglu
PL 208 743 B1 drzewnym (20 mg) w temperaturze otoczenia przez 6,5 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w lodowatej wodzie//roztworze wodnym wodorowęglanu sodu 1/1 i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie lodowatą wodą/solanką 1/1 i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółtą ciecz, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cykloheksan/AcOEt) i otrzymano 43 mg (170 μmoli, 85%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej cieczy.
MS: 277,1 (M + Na)+, 209,2, 195,3, 181,2, 177,2, 167,2.
d] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 448,2 (M + Na)+, 426,3 (M + H)+, 380,2, 319,2, 213,3, 172,2.
e] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 410,6 (M - H)- 369,9, 304,2, 285,2, 261,3, 238,9, 229, 6, 191, 3.
P r z y k ł a d 25
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego (przykład 24c]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-izopropylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego w postaci pomarańczowej cieczy.
MS: 490,2 (M + Na)+, 468,2 (M + H)+, 344,3, 311,2, 255,2, 214,4, 198,4.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylojpropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 476,2 (M + Na)+, 454,3 (M + H)+, 404,5, 255,2, 214,3.
P r z y k ł a d 26
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 f] ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego (przykład 24 c]) poddano reakcji z A-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem (przykłady 5b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 480,4 (M + Na)+, 458,3 (M + H)+, 412,2, 245,3, 204,2, 177,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 466,1 (M + Na)+, 444,2 (M + H)+, 392,1, 365,2, 297,3, 245,3, 204,2.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 27
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego (przykład 24c]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 506,5 (M + Na)+, 484,3 (M + H)+, 323,3, 271,3, 230,2, 188,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo }propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 492,2 (M + Na)+, 470,2 (M + H)+, 357,2, 335,2, 279,2, 235,2, 187,3.
P r z y k ł a d 28
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksyfenylo)propionowego (przykład 24c]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3-chlorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 482,2 (M + Na)+, 460,2 (M + H)+, 414,1, 357,2, 335,3, 279,2, 235,2, 206,1.
b] Kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 468,1 (M + Na)+, 446,1 (M + H)+, 394,2, 352,2, 302,2, 269,2, 206,1, 149,1.
P r z y k ł a d 29
a] 4-Benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehyd
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8a], 4-hydroksy-2,6-dimetylobenzaldehyd poddano reakcji z bromkiem benzylu w obecności węglanu potasu i otrzymano 4-benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehyd w postaci pomarańczowej cieczy.
MS: 241,2 (M + H)+, 181,0.
b] (S)-4-Benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a], (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-on (w przypadku wytwarzania (S)-4-benzylo-3-etoksyacetylooksazolidyn-2-onu patrz: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) poddano reakcji z 4-benzyloksy-2,6-dimetylobenzaldehydem w obecności trietyloaminy i triflanu di-n-butyloboru, w wyniku czego otrzymano (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, jeden z czterech izomerów jest silnie dominujący. Konfigurację próbnie oznaczono jako 2S, 3R, według D. Haigh i in., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M + Na)+, 486,3, 425,3, 358,2, 309,1, 281,2, 253,1, 237,2, 178,2.
c] Ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1b], (S)-4-benzylo-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionylo]oksazolidyn-2-on potraktowano metanolanem
PL 208 743 B1 sodu w metanolu i otrzymano ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy. Według spektroskopii 1H NMR, otrzymano pojedynczy diastereoizomer.
MS: 381,2 (M + Na)+, 376,3 (M + NH4)+, 341,2, 313,2, 269,2, 213,3, 187,2.
d] Ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1c], ester metylowy kwasu (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego potraktowano trietylosilanem w kwasie trifluorooctowym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 360,3 (M + NH4)+, 284,1, 269,2, 201,1, 163,3.
e] Ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1d], ester metylowy kwasu (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetylofenylo)-2-etoksypropionowego uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym i otrzymano ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 275,2 (M + Na)+, 270,3 (M + NH4)+, 253,3 (M + H)+, 207,2, 165,3.
f] Ester metylowy kwasu (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-fenylooksazolem w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 446,4 (M + Na)+, 357,0, 275,0, 169,1.
g] Kwas (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 432,2 (M + Na)+, 410,2 (M + H)+, 355,0, 329,4, 293,4, 244,3, 174,3, 166,3.
P r z y k ł a d 30
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego (przykład 29e]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 504,3 (M + Na)+, 482,3 (M + H)+, 299,3, 271,2, 230,2, 188,3, 161,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylojpropionowy potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej piany.
MS: 490,2 (M + Na)+, 468,2 (M + H)+, 416,2, 305,2, 271,3, 230,2, 188,3.
P r z y k ł a d 31
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego (przykład 29e]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-izopropylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-238
PL 208 743 B1
-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 488,3 (M + Na)+, 466,3 (M + H)+, 255,2, 214,4, 187,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 474,2 (M + Na)+, 452,3 (M + H)+, 400,4, 357,1, 279,2, 214,4.
P r z y k ł a d 32
a] Ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypro-pionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f ], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo) propionowego (przykład 29e]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3-chlorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-1-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 480,3 (M + Na)+, 458,3 (M + H)+, 412,2, 330,2, 302,2, 247,2, 206,1.
b] Kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 466,2 (M + Na)+, 444,2 (M + H)+, 380,2, 305,2, 287,2, 254,3, 215,3, 206,2, 198,2.
P r z y k ł a d 33
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-5-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)propionowego (przykład 29e]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazolem (przykład 5b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 478,3 (M + Na)+, 456,3 (M + H)+, 371,4, 339,1, 304,1, 245,3, 222,2, 204,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksylo-2,6-dimetylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 464,2 (M + Na)+, 442,3 (M + H)+, 349,3, 285,1, 266,2, 245,4, 225,3, 187,2.
P r z y k ł a d 34
a] Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-(Z,E)-etoksyakrylowego
Zawiesinę chlorku (1,2-dietoksy-2-oksoetylo)trifenylofosfoniowego [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] (35,5 g, 82,9 mmola) i DBU (13,6 ml, 91,2 mmola) w THF (60 ml) mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia. Dodano 4-benzyloksy-2-metylobenzaldehyd (12,5 g, 55,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w AcOEt i przemyto nasyconym roztworem wodnym NH4CI i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt) i otrzymano 14,5 g (42,6 mmola, 77%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1.
PL 208 743 B1
b] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego
Roztwór estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-metylofenylo)-2-(Z,E)etoksyakrylowego (1 g, 2,9 mmola) w etanolu (50 ml) uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (250 mg) w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 600 mg (2,4 mmola, 81%) związku tytułowego w postaci żółtej cieczy, której użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
MS: 270,4 (M + NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165,3.
c] Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4hydroksy-2-metylofenylo)propionowego poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3,5-dichlorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 493,3 (M + H)+, 453,3, 375,4, 331,4, 275,2, 240,2, 200,2.
d] Kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(3,5-dichlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 486,1 (M + Na)+, 466,1 (M + H)+, 464,2 (M + H)+, 433,1, 351,0, 293,2, 269,2, 187,2.
P r z y k ł a d 35
a] Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3,5-dimetylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 474,2 (M + Na)+, 452,3 (M + H)+, 431,4, 375,3, 331,3, 275,2, 241,3, 200,2.
b] Kwas (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 422,3 (M - H)-, 375,9, 339,2, 319,3, 305,6, 282,2, 255,4, 222,9.
P r z y k ł a d 36
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-240
PL 208 743 B1
-(2-trifluorometylofenylo)oksazolem (wytworzonym z 2-trifluorometylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 514,2 (M + Na)+, 492,2 (M + H)+, 448,2, 407,2, 322,2, 281,1, 266,3, 240,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(2-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać zwią zek tytuł owy.
MS: 462,2 (M - H)-, 416,4, 372,1, 353,4, 337,3, 309,5, 255,0, 223,0
P r z y k ł a d 37
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazolem (wytworzonym z 3-trifluorometylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 514,3 (M + Na)+, 509,4 (M + NH4)+, 492,2 (M + H)+, 446,1, 281,1, 240,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami) znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami i chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta, i otrzymać związek tytułowy.
MS: 462,1 (M - H)-, 404,8, 387,0, 353,2, 319,0, 282,9, 268,7, 255,2, 241,0, 226,9.
P r z y k ł a d 38
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-fluorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 442,2 (M + H)+, 391,2, 319,3, 231,2, 198,2, 190,3, 181,2, 166,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metyloPL 208 743 B1 fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 412,2 (M - H)-, 366,0, 322,3, 303,1, 283,3, 254,8, 222,9, 194,6.
P r z y k ł a d 39
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazolem (wytworzonym z 4-trifluorometylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 514,2 (M + Na)+, 509,4 (M + NH4)+, 492,2 (M + H)+, 446,2, 418,2, 281,1, 240,2, 172,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta, i otrzymać związek tytułowy.
MS: 462,2 (M - H)-, 416,2, 399,1, 372,3, 341,7, 317,1, 255,4.
P r z y k ł a d 40
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-izopropylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 488,3 (M + Na)+, 466,2 (M + H)+, 422,3, 391,2, 279,2, 214,4.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 436,2 (M - H)-, 410,9, 389,8, 363,3, 328,7, 305,0, 282,9, 254,9, 222,8.
P r z y k ł a d 41
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego
PL 208 743 B1
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazolem (wytworzonym z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur pisanych w przykładach 2a] i b]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-oksazol-4-ilometoksy]fenylo}popionowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 536,3 (M + Na)+, 514,3 (M + H)+, 470,2, 340,0, 303,2, 262,2, 214,3, 168,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[5-metylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta, i otrzymać związek tytułowy.
MS: 485,3 (M)-.
P r z y k ł a d 42
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7c], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanolem (wytworzonym z 4-fluoro-2-hydroksybenzaldehydu [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] przez
i) podziałanie jodkiem etylu, węglanem potasu w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano 2-etoksy-4-fluorobenzaldehyd;
ii) przeprowadzenie 2-etoksy-4-fluorobenzaldehydu w 4-chlorometylo-2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 2a] i b];
iii) przeprowadzenie 4-chlorometylo-2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazolu w 2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etanol przez podziałanie cyjankiem sodu w DMSO, a następnie drogą hydrolizy grupy nitrylowej z użyciem wodorotlenku sodu w etanolu/wodzie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i redukcji wytworzonego kwasu z użyciem BH3THF w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 522,2 (M + Na)+, 500,3 (M + H)+, 456,3, 426,3, 398,2, 248,2, 220,2, 149,1.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]etoksy}-2-metylofenylo)propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo]-etoksy}-2-metylofenylo)propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta, i otrzymać związek tytułowy.
MS: 470,1 (M - H)-, 424,2, 387,0, 326,5, 281,1, 255,0, 204,9.
P r z y k ł a d 43
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7c], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 3-(5-metylo-2-fenyloPL 208 743 B1 oksazol-4-ilo)propan-1-olem (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO0008002 (A1), 2000) w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowego w postaci żółtej cieczy.
MS: 474,3 (M + Na)+, 452,5 (M + H)+, 382,4, 241,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}popionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-metylo-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 422,3 (M - H)-, 376,3, 299,1.
P r z y k ł a d 44
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 1d]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-fenylooksazolem [wytworzonym z benzamidu i 1,3-dichloroacetonu, jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044] w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 418,2 (M + Na)+, 396,2 (M + H)+, 350,2, 336,3, 308,1, 251,2, 186,3, 158,2.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS: 404,3 (M + Na)+, 382,2 (M + H)+, 325,2, 293,2, 250,2, 212,3, 172,3, 158,2.
P r z y k ł a d 45
a] Ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(2-chlorofenylo)oksazolem [wytworzonym z 2-chlorobenzamidu i 1,3-dichloroacetonu w sposób analogiczny do wytwarzania 4-chlorometylo-2-fenylooksazolu opisanego w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044] w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 466,1 (M + Na)+, 444,2 (M + H)+, 371,4, 327,0, 192,2, 163,4.
b] Kwas (S)-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(2-chlorofenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 438,2 (M + Na)+, 416,1 (M + H)+, 340,4, 280,2, 220,4, 192,2, 173,1.
PL 208 743 B1
P r z y k ł a d 46
a] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metylofenylo)propionowego (przykład 34b]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3-metoksyfenylo)oksazolem [wytworzonym z 3-metoksybenzamidu i 1,3-dichloroacetonu w sposób analogiczny do opisanego dla wytwarzania 4-chlorometylo-2-fenylooksazolu w Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044] w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilo-metoksy]-2-metylofenylo}propionowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 462,2 (M + Na)+, 440,2 (M + H)+, 394,2, 366,2, 291,4.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)-oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowego potraktowano LiOH otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}popionowy w postaci bezbarwnej cieczy, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 434,3 (M + Na)+, 412,2 (M + H)+, 360,1, 304,1, 261,2, 229,2, 188,3, 160,3.
P r z y k ł a d 47
a] Ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego [mieszanina diastereoizomerów]
LDA wytworzono przez dodanie 13,3 ml n-BuLi (1,5M, heksanu) do roztworu 2,85 ml (20,0 mmoli) diizopropyloaminy w 90 ml absolutnego THF w -5°C. Po ochłodzeniu do -78°C, dodano 2,81 ml (20,0 mmoli) etoksyoctanu etylu rozpuszczonego w 10 ml absolutnego THF i mieszaninę utrzymywano przez 15 minut w tej temperaturze, aby zapewnić całkowite odprotonowanie. Następnie dodano 2,05 g (8,0 mmoli) 4-benzyloksy-2-etoksybenzaldehydu [wytworzonego z 2-hydroksy-4-benzyloksybenzaldehydu i jodku etylu w sposób analogiczny do opisanego dla 4-benzyloksy-2-izopropoksybenzaldehydu w Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230: 2-hydroksy-4-benzyloksybenzaldehydu, bromku izopropylu, jodku potasu, węglanu potasu, N,N-dimetyloformamidu, 100°C], rozpuszczonego w 20 ml absolutnego THF. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze suchego lodu, mieszaninę reakcyjną zadano roztworem chlorku amonu, ogrzano do 0°C, potem wyekstrahowano dwukrotnie AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Metodą rzutowej chromatografii (SiO2, heksan/AcOEt = 9:1 do 1:1) otrzymano 3,09 g (99% wartości teoretycznej) estru etylowego kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego [mieszanina diastereoizomerów] w postaci jasnożółtego oleju.
MS: 371,4 [(M + H)+- H2O].
b] Ester etylowy kwasu 3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego
Ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego [mieszanina diastereoizomerów] (3,26 g, 8,39 mmola) i kwas 4-toluenosulfonowy (0,15 g, 0,84 mmola) mieszano w 200 ml benzenu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Po odparowaniu do sucha, a następnie drogą rzutowej chromatografii (SiO2, heksan/AcOEt = 95:5 do 4:1) otrzymano 2,12 g (68% wartości teoretycznej) estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2(Z,E)-etoksyakrylowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS: 370,1 (M)+.
c] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego
Do 4,49 g (12,1 mmola) estru etylowego kwasu 3-(4-benzyloksy-2-etoksyfenylo)-2(Z,E)etoksyakrylowego rozpuszczonego w 80 ml etanolu w atmosferze argonu dodano 0,90 g Pd/C (10%). Atmosferę następnie zastąpiono H2 i zawiesinę szybko mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Po przesączeniu przez Dicalite i odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 4,23 g jasnobrązowego oleju. Metodą rzutowej chromatografii (SiO2, heksan/AcOEt = 95:5 do 1:1) otrzymano 3,41 g (99% wartości teoretycznej) estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS: 281,0 (M - H)-.
PL 208 743 B1
d] Kwas (S)-3-{4-[2-(4-tertbutylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-tert-butylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w N,N-dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej amorficznej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 480,4 (M - H)-.
P r z y k ł a d 48
Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 47c]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazolem (przykład 2b]) w N,N-dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 482,3 (M - H)-.
P r z y k ł a d 49
Kwas (S)-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 47c]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazolem (wytworzonym z 3-chlorobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w N,N-dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(3-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo-metoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnej substancji stałej, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 458,2 (M - H)-.
P r z y k ł a d 50
Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7c], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 47c]) poddano reakcji z 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanolem w tetrahydrofuranie w obecności trifenylofosfiny i DBAD (azodikarboksylanu ditert-butylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol46
PL 208 743 B1
-4-ilo)etoksy]fenylo}propionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]-fenylo}propionowy w postaci bezbarwnego oleju, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 438,2 (M - H)-.
P r z y k ł a d 51
Kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 7c], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 47c]) poddano reakcji z 3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propan-1-olu (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO0008002 (A1), 2000) w tetrahydrofuranie w obecności trifenylofosfiny i DBAD (azodikarboksylanu di-tert-butylu) i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylojpropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)propoksy]fenylo}propionowy w postaci bezbarwnego oleju, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takimi jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 452,2 (M - H)-.
P r z y k ł a d 52
a] Ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-izopropoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego [mieszanina diastereoizomerów]
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 47a], 4-benzyloksy-2-izopropoksybenzaldehyd [Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46 (2), 222-230] poddano reakcji z enolanem etoksyoctanu etylu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-izopropoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów w postaci jasnożółtego oleju.
MS: 402,0 (M)+.
b] Ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-izopropoksyfenylo)propionowego
Do 3,20 g (7,95 mmola) estru etylowego kwasu [rac]-3-(4-benzyloksy-2-izopropoksyfenylo)-2-etoksy-3-hydroksypropionowego [mieszanina diastereoizomerów] rozpuszczonego w 60 ml izopropanolu w atmosferze argonu dodano 0,80 g Pd/C (10%) i 6,0 g dihydratu kwasu szczawiowego. Roztwór ten mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem H2 wynoszącym 5 MPa. Po przesączeniu przez Dicalite i odparowaniu rozpuszczalników, a następnie metodą rzutowej chromatografii (SiO2, heksan/AcOEt = 9:1 do 1:1) otrzymano 0,69 g (29% wartości teoretycznej) estru etylowego kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-izopropoksyfenylo)propionowego w postaci żółtego oleju.
MS: 295,2 (M - H)-.
e] Kwas (S)-3-(4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-izopropoksyfenylo}-2-etoksypropionowy
W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1f], ester etylowy kwasu [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-izopropoksyfenylo)propionowego poddano reakcji z 2-(4-tert-butylofenylo)-4-chlorometylo-5-metylooksazolem (wytworzonym z 4-tert-butylobenzaldehydu i monooksymu diacetylu, a następnie przez podziałanie POCI3 w sposób analogiczny do procedur opisanych w przykładach 5a] i 2b]) w N,N-dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu i otrzymano ester etylowy kwasu [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-izopropoksyfenylo}-2-etoksypropionowego, który dalej zmydlono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1g] i otrzymano kwas [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-izopropoksyfenylo}-2-etoksypropionowy w postaci bezbarwnego lepkiego oleju, który można rozdzielić na jego antypody sposobami znanymi fachowcom, takimi jak rozdział antypodów poprzez sole diastereomeryczne drogą krystalizacji z optycznie czystymi aminami, takich jak np. (R) lub (S)-1-fenyloetyloamina, (R) lub (S)-1-naftalen-1PL 208 743 B1
-yloetyloamina, brucyna, chinina i chinidyna, albo przez rozdział antypodów określonymi metodami chromatograficznymi z użyciem chiralnych adsorbentów lub chiralnego eluenta i otrzymać związek tytułowy.
MS: 494,3 (M - H)-.
P r z y k ł a d 53
a] Ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1f ], ester metylowy kwasu (2S)-2-etoksy-3-(2-fluoro-4-hydroksyfenylo)propionowego (przykład 13f]) poddano reakcji z 4-chlorometylo-5-metylo-2-o-tolilooksazolem (przykład 1e]) w obecności węglanu cezu i jodku potasu i otrzymano ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 450,4 (M + Na)+, 445,4 (M + NH4)+, 428,5 (M + H)+, 391,4, 279,3, 227,4, 186,3.
b] Kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy W sposób analogiczny do opisanego w przykł adzie 1g], ester metylowy kwasu (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowego potraktowano LiOH i otrzymano kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy w postaci bezbarwnej cieczy.
MS: 412,2 (M - H)-, 366,2.
P r z y k ł a d A
Tabletki zawierające następujące składniki można wytworzyć zwykłym sposobem:
Składniki Na tabletkę
Związek o wzorze (I) 10,0-100,0 mg
Laktoza 125,0 mg
Skrobia kukurydziana 75,0 mg
Talk 4,0 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
P r z y k ł a d B
Kapsułki zawierające następujące składniki można wytworzyć zwykłym sposobem:
Składniki Na kapsułkę
Związek o wzorze (I) 25,0 mg
Laktoza 150,0 mg
Skrobia kukurydziana 20,0 mg
Talk 5,0 mg
P r z y k ł a d C
Roztwory do iniekcji mogą mieć następujący skład:
Związek o wzorze (I) 3,0 mg
Żelatyna 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Węglan sodu aby otrzymać końcową wartość pH 7
Woda do roztworów do iniekcji tyle ile potrzeba do 1,0 ml

Claims (18)

1. Pochodne oksazolu o ogólnym wzorze (I) w którym:
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy-alkil, niższy-alkoksyl, atom fluorowca i fluoro-niższy-alkil;
PL 208 743 B1
R2 oznacza atom wodoru lub niższy-alkil;
R3 i R4 niezależ nie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, atom fluorowca, niż szy-alkil, fluoro-niższy-alkil lub niższy-alkoksyl;
przy czym co najmniej jeden z R3 i R4 ma znaczenie inne niż atom wodoru;
R5 oznacza niż szy-alkoksyl;
R6 oznacza atom wodoru lub niższy-alkil; n oznacza 1;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych estrów, przy czym określenie „niższy” oznacza grupę zawierającą 1 do 7 atomów węgla, a określenie „farmaceutycznie dopuszczalne estry” oznacza pochodne, w których grupa karboksylową została przeprowadzona w ester.
2. Pochodne oksazolu wedł ug zastrz. 1, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej niższy-alkil, niższy-alkoksyl i atom fluorowca.
3. Pochodne oksazolu wed ług zastrz. 1 albo 2, w których R1 oznacza fenyl, 2-metylofenyl, 4-izopropoksyfenyl, 4-fluoro-3-metylofenyl, 2-fluorofenyl, 4-izopropylofenyl, 2-etoksy-4-fluorofenyl, 3-metoksyfenyl lub 4-tert-butylofenyl.
4. Pochodne oksazolu według zastrz. 1-3, w których R2 oznacza atom wodoru lub metyl.
5. Pochodne oksazolu wedł ug zastrz. 1-4, w których R3 oznacza atom wodoru lub metyl.
6. Pochodne oksazolu wed ług zastrz. 1-5, w których R4 oznacza metyl, etyl, atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub izopropoksyl.
7. Pochodne oksazolu według zastrz. 1-6, w których R5 oznacza metoksyl lub etoksyl.
8. Pochodne oksazolu wedł ug zastrz. 1-7, w których R6 oznacza atom wodoru.
9. Pochodne oksazolu według zastrz. 1-8, w których R1 oznacza fenyl podstawiony metylem i/lub atomem fluoru, R2 oznacza niższy-alkil, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza niższy-alkil, R5 oznacza niższy-alkoksyl, a R6 oznacza atom wodoru.
10. Pochodne oksazolu według zastrz. 1-9, w których R1 oznacza 2-metylofenyl lub 2-fluorofenyl, R2 oznacza metyl, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza metyl, R5 oznacza etoksyl, a R6 oznacza atom wodoru.
11. Pochodne oksazolu według zastrz. 1-10, wybrane z grupy obejmującej:
kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-o-tolilooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropoksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}-propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-metylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{2-etylo-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[2-fluoro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]propionowy, kwas (S)-3-[2-chloro-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-3-{2-chloro-4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]fenylo}-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)-2-trifluorometylofenylo]popionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metoksyfenylo}propionowy, kwas (S)-3-[2,6-dimetylo-4-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilometoksy)fenylo]-2-etoksypropionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-izopropylofenylo)-5-metylo-oksazol-4-ilometoksy]-2,6-dimetylofenylo}propionowy, kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksyfenylo)oksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy, kwas (S)-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-1-ilometoksy]-2-etoksyfenylo}-2-etoksypropionowy oraz
PL 208 743 B1 kwas (S)-3-{4-[2-(4-tert-butylofenylo)-5-metylooksazol-1-ilometoksy]-2-izopropoksyfenylo}-2-etoksypropionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne estry.
12. Pochodna oksazolu według zastrz. 1-11, stanowiąca kwas (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilometoksy]-2-metylofenylo}propionowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub farmaceutycznie dopuszczalne estry.
13. Pochodne oksazolu zdefiniowane w zastrz. 1-12 do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje.
14. Pochodne oksazolu zdefiniowane w zastrz. 1-12 do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.
15. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1-12, znamienny tym, że usuwa się grupę zabezpieczającą w związku o ogólnym wzorze (II):
w którym R1, R2, R3, R4, R5 i n mają wyżej podane znaczenie, a PG oznacza grupę zabezpieczającą wybraną z grupy obejmującej ugrupowania estrów niższo-alkilowych, β-trimetylosililoetylowego i β-trichloroetylowego.
16. Środki farmaceutyczne zawierające substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną oksazolu zdefiniowaną w zastrz. 1-12.
17. Zastosowanie pochodnych oksazolu zdefiniowanych w zastrz. 1-12 do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób modulowanych przez agonistów PPARa i/lub PPARy.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym tę chorobę stanowi cukrzyca, cukrzyca insulinoniezależna, podwyższone ciśnienie krwi, wzrost poziomów lipidów i cholesterolu, choroby miażdżycowe, zespół metaboliczny, dysfunkcja śródbłonkowa, stan związany z krzepnięciem, dyslipidemia, zespół policystycznych jajników, choroby zapalne lub choroby proliferacyjne.
PL376363A 2002-10-07 2003-10-06 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych pochodnych PL208743B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02022286 2002-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376363A1 PL376363A1 (pl) 2005-12-27
PL208743B1 true PL208743B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=32049977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376363A PL208743B1 (pl) 2002-10-07 2003-10-06 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych pochodnych

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6969725B2 (pl)
EP (1) EP1551814B1 (pl)
JP (1) JP4414886B2 (pl)
KR (1) KR100623819B1 (pl)
CN (1) CN100415727C (pl)
AR (1) AR041481A1 (pl)
AT (1) ATE402153T1 (pl)
AU (1) AU2003273949B2 (pl)
BR (1) BR0315114A (pl)
CA (1) CA2499721C (pl)
CO (1) CO5540385A2 (pl)
DE (1) DE60322408D1 (pl)
DK (1) DK1551814T3 (pl)
ES (1) ES2311110T3 (pl)
GT (1) GT200300218A (pl)
HR (1) HRP20050308A2 (pl)
IL (1) IL167250A (pl)
MX (1) MXPA05003392A (pl)
MY (1) MY143576A (pl)
NO (1) NO330171B1 (pl)
NZ (1) NZ538465A (pl)
PA (1) PA8584501A1 (pl)
PE (1) PE20040591A1 (pl)
PL (1) PL208743B1 (pl)
PT (1) PT1551814E (pl)
RU (1) RU2303593C2 (pl)
SI (1) SI1551814T1 (pl)
TW (1) TWI343915B (pl)
UY (1) UY28006A1 (pl)
WO (1) WO2004031162A1 (pl)
ZA (1) ZA200502664B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar
CA2506112A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
US7262303B2 (en) * 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
KR20080082541A (ko) * 2007-03-07 2008-09-11 동아제약주식회사 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
EA022417B1 (ru) * 2008-10-21 2015-12-30 Саймабэй Терапевтикс, Инк. Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
CN101805337B (zh) * 2009-02-13 2012-05-23 天津药物研究院 一类含脯氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途
CN101805336B (zh) * 2009-02-13 2012-05-30 天津药物研究院 一类含色氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途
US8637096B2 (en) 2009-12-04 2014-01-28 Curtis C. Stojan Compositions and method for enhancing insulin activity
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CN102285933B (zh) * 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
CN1233241A (zh) * 1996-08-19 1999-10-27 日本烟草产业株式会社 丙酸衍生物及其用途
CN1235887C (zh) 1998-03-30 2006-01-11 日本烟草产业株式会社 噁唑基乙醇衍生物的制备方法
HUP0103714A3 (en) * 1998-05-11 2003-05-28 Takeda Pharmaceutical Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity, medicaments containing them and their use
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
RU2219172C2 (ru) * 1999-04-06 2003-12-20 Санкио Компани, Лимитед α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
DE10031657A1 (de) 2000-06-29 2002-01-24 Siemens Ag Hochfrequenz-Bauelement
CA2418104A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
DE60211891T2 (de) 2001-05-15 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar

Also Published As

Publication number Publication date
US6969725B2 (en) 2005-11-29
PT1551814E (pt) 2008-09-22
GT200300218A (es) 2004-05-24
US20040116487A1 (en) 2004-06-17
ZA200502664B (en) 2006-02-22
CA2499721C (en) 2011-03-15
JP4414886B2 (ja) 2010-02-10
PL376363A1 (pl) 2005-12-27
DK1551814T3 (da) 2008-10-27
PA8584501A1 (es) 2004-05-21
KR100623819B1 (ko) 2006-09-13
JP2006504709A (ja) 2006-02-09
BR0315114A (pt) 2005-08-16
EP1551814B1 (en) 2008-07-23
DE60322408D1 (de) 2008-09-04
AU2003273949B2 (en) 2007-04-05
NO20051011L (no) 2005-05-02
AU2003273949A1 (en) 2004-04-23
RU2005114373A (ru) 2006-05-10
SI1551814T1 (sl) 2008-10-31
TW200409761A (en) 2004-06-16
UY28006A1 (es) 2004-04-30
RU2303593C2 (ru) 2007-07-27
NO330171B1 (no) 2011-02-28
MXPA05003392A (es) 2005-06-22
US7348349B2 (en) 2008-03-25
HK1083339A1 (en) 2006-06-30
CN1703406A (zh) 2005-11-30
US20050267180A1 (en) 2005-12-01
ES2311110T3 (es) 2009-02-01
MY143576A (en) 2011-05-31
CO5540385A2 (es) 2005-07-29
EP1551814A1 (en) 2005-07-13
PE20040591A1 (es) 2004-08-30
TWI343915B (en) 2011-06-21
NZ538465A (en) 2007-08-31
WO2004031162A1 (en) 2004-04-15
AR041481A1 (es) 2005-05-18
KR20050055750A (ko) 2005-06-13
IL167250A (en) 2010-12-30
CA2499721A1 (en) 2004-04-15
ATE402153T1 (de) 2008-08-15
HRP20050308A2 (en) 2006-07-31
CN100415727C (zh) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4330883B2 (ja) 糖尿病の処置においてｐｐａｒ−アルファ及び−ガンマアクチベーターとして使用するためのカルボン酸置換オキサゾール誘導体
JP4551222B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニストとしての置換４−アルコキシオキサゾール誘導体
PL208743B1 (pl) Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, środki farmaceutyczne i zastosowanie tych pochodnych
RU2296754C2 (ru) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2-АРИЛТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ PPAR α И PPAR γ
JP4290648B2 (ja) オキサゾール誘導体及びインスリン感作物質としてのそれらの使用
HK1083339B (en) Chirale oxazole-arylpropionic acid derivatives and their use as prar agonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121006