PT1551814E - Derivados quirálicos do ácido oxazole- arilpropiónico e a sua utilização como agonistas de ppar - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS QUIRÁLICOS DO ÁCIDO OXAZOLE-ARILPROPIÓNICO E A SUA UTILIZAÇÃO COMO AGONISTAS DE PPAR A presente invenção tem por objecto novos derivados de oxazole, o seu fabrico e a sua utilização como medicamentos. Em particular, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I)

na qual R1 representa arilo ou heteroarilo; R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, ou fluoro-alquilo inferior; R3 e R4 representam, independentemente um do outro hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alcoxi inferior, ou alcenilo inferior, em que pelo menos um de R3 e R4 não representa hidrogénio; R5 representa alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, alceniloxi inferior, fluoro-alceniloxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, ou aril-fluoro-alcoxi inferior; R6 representa hidrogénio ou alquilo inferior; n representa 1; 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os receptores activados dos proliferadores peroxisso-mais (PPAR's) são membros da super família dos receptores de hormonas nucleares, que são factores de transcrição activados para os ligandos e que regulam a expressão de genes. Já foram identificados e clonados vários dos seus sub-tipos. Incluem PPARa, PPAR3 (também conhecida como PPAR5) , e PPARy. Existem pelo menos duas isoformas de PPARy. Embora os PPARyl sejam ubiquamente expressos na maior parte dos tecidos, a isoforma mais longa de PPARy2 encontra-se quase exclusivamente nos adipócitos. Pelo contrário, o PPARa é predominantemente expresso no fígado, no rim e no coração. Os PPAR’s modulam uma variedade de respostas do corpo, incluindo a homeostase da glicose e dos lípidos, a diferenciação das células, as respostas inflamatórias e os eventos cardiovasculares. A diabetes é uma doença em que a capacidade de um paciente para controlar os níveis de glicose no sangue está danificada, porque ele perdeu parcialmente a capacidade para responder apropriadamente à acção da insulina. Na diabetes do tipo II (DT2), muitas vezes referida como diabetes mellitus não dependente de insulina (DMNDI, NIDDM na terminologia inglesa), que aflige 80-90 % de todos os pacientes diabéticos nos países desenvolvidos, os ilhéus de Langerhans no pâncreas ainda produzem insulina. Contudo, os órgãos alvo, principalmente os músculos, o fígado e o tecido adiposo, exercem uma resistência profunda à estimulação da insulina e o corpo compensa-a pela produção, de forma não fisiológica, de níveis elevados de insulina. Num estado 2 avançado da doença, contudo, a secreção da insulina diminui devido à exaustão do pâncreas. Para além disto, a DT2 é um síndroma de uma doença cardiovascular metabólica. Entre as comorbidezes associadas à DT2, estão, por exemplo, a resistência à insulina, a dislipidémia, a hipertensão, a disfunção endotelial e a aterosclerose inflamatória. 0 tratamento actual de primeira linha para a diabetes envolve geralmente dieta com pouca gordura - e glicose - e exercício. Contudo, a adaptação ao paciente pode ser moderada e, à medida que a doença progride, torna-se necessário o tratamento com fármacos hipoglicémicos, por exemplo, sul-fonilureias ou metformina. Uma nova e promissora classe de fármacos tem sido recentemente introduzida e esses fármacos voltam a sensibilizar os pacientes para a sua própria insulina (sensibilizadores para a insulina), revertendo assim os níveis de glicose e triglicéridos no sangue para valores normais, e abolindo assim ou pelo menos reduzindo as necessidades de insulina exógena. 0 pioglitazone (Actos™) e o rosiglitazone (Avandiale™) pertencem à classe das tiazolidinodionas (TZD) dos agonistas de PPARy e foram os primeiros representantes em vários países que foram aprovados para o tratamento de DMNDI. Estes compostos, contudo, provocam efeitos colaterais incluindo uma toxicidade para o fígado rara mas severa (como se viu com a trogli-tazona) , e aumentam o peso do corpo em seres humanos. Por isso, são urgentemente necessários novos, melhores e mais eficientes fármacos para o tratamento da DMNDI. Estudos recentes dão evidências de que um co-agonismo em PPARa e PPARy resultarão em compostos com um melhor potencial terapêutico, isto é, esses compostos irão melhorar o perfil dos lípidos e para além da normalização, os compostos devem melhorar o perfil dos lípidos para além da normalização dos níveis de glicose e de insulina (Celler e Wahli: Trends

Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296,, Macdonald e Lane: Current Biology Vol.6 pp.618-621 (1995)). Recentes observações sugeriram que há ainda um efeito independente mediado por PPARa na sensibilização para com a insulina que pode resultar, secundariamente, numa redução nos lipidos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem2000; 275: 16638-16642). Consequentemente, espera-se que a incorporação da activi-dade de PPARa nos agonistas de PPARy dê origem a fármacos mais eficazes para o tratamento e/ou a prevenção de diabetes .

Os novos compostos da presente invenção excedem os compostos conhecidos na técnica, na medida em que eles se ligam e activam tanto PPARa como PPARy, simultaneamente e muito eficientemente. Por isso, estes compostos combinam o efeito anti-glicémico da activação de PPARy com o efeito anti-dislipidémico da activação de PPARa. Consequentemente, a glicose do plasma e a insulina são reduzidas ^sensibilização para a insulina) , os triglicéridos baixaram e o colesterol HDL aumentou (=melhoria do perfil dos lipidos). Além disso, esses compostos podem também baixar o colesterol LDL, diminuir a pressão sanguínea e combater a atero-esclerose inflamatória. Dado que múltiplas facetas do sin-droma das doenças de DT2 são dirigidas pelo PPARa e os co-agonistas γ, espera-se que tenham um maior potencial terapêutico comparado com os compostos já conhecidos na técnica. Outros agonistas de PPAR são conhecidos das patentes WO 02 92084, WO 02 16331 e WO 00 08002.

Os compostos da presente invenção ainda exibem melhores propriedades farmacológicas comparadas com aos dos compostos conhecidos. 4 A menos que seja indicado de outro modo, as definições que se seguem são fixadas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever aqui a presente invenção.

Nesta descrição o termo "inferior" utiliza-se para significar um grupo que consiste em um a sete, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. A expressão "grupo de protecção" refere-se a grupos tais como, por exemplo, derivados de acilo, alcoxicarbo-nilo, ariloxicarbonilo, sililo, ou de imina, que são utilizados para bloquear temporariamente a reactividade dos grupos funcionais. Grupos de protecção bem conhecidos são, por exemplo, t-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, fluo-renilmetiloxicarbonilo ou difenilmetileno que podem ser utilizados para a protecção de grupos amino, ou ésteres de alquilo inferior, β-trimetilsililetil- e β-tricloroetilo, que se podem utilizar para a protecção de grupos carboxi. 0 termo "alquilo", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono, mais preferencialmente um a dez átomos de carbono. A expressão "alquilo inferior", isolada ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo monovalente, de cadeia linear ou ramificada com um a sete átomos de carbono, preferencialmente um a quatro átomos de carbono. Esta expressão é ainda exemplificada por radicais 5 tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e similares. A expressão "fluoro-alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior que são mono-substituidos ou substituído múltiplas vezes com flúor. Exemplos de grupos fluo-ro-alquilo inferior são, por exemplo, CF3, CF3CH2 e (CF3)2CH. 0 termo "alcoxi" refere-se aos grupos R'-0-, em que R' representa alquilo. A expressão "alcoxi inferior" refere-se aos grupos R'-0-, em que R' representa alquilo inferior. Exemplos de grupos alcoxi inferiores são, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxí e hexiloxi. A expressão "fluoro-alcoxi inferior" refere-se aos gru-pos R"-0-, em que R" representa fluoro-alquilo inferior. Exemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior são, por exemplo, CF3-0, CF3CH2-O e (CF3)2CH-0. A expressão "alcenilo inferior", isolada ou em combinação significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com uma ligação olefínica e até 8, preferencialmente até 6, particularmente preferido até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcenilo são etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-bute-nilo, 3-butenilo and isobutenilo. Um exemplo preferido é o 2- propenilo. A expressão "alceniloxi inferior" significa um grupo R"-0-, em que R" representa alcenilo inferior. Exemplos de grupos alceniloxi inferior são buteniloxi, particularmente but-3-eniloxi. 6 refere-se a A expressão "fluoro-alceniloxi inferior" grupos alceniloxi inferior tal como se definiu antes, que são mono-substituídos ou substituídos em múltiplas posições com flúor. Exemplos de grupos fluoro-alceniloxi inferior são, por exemplo, 4,4,4-trifluoro-but-2-en-l-ilo (Z) ou (E) . 0 termo "arilo" refere-se a grupos fenilo ou naftilo, preferencialmente os grupos fenilo, que podem eventualmente ser mono-substituídos ou substituídos em múltiplas posições, particularmente mono-, di- ou tri-substituídos por halogéneo, hidroxi, CN, CF3, NO2, NH2, N (H, alquilo inferior}, N(alquilo inferior)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo e/ou feniloxí. Os substituintes preferidos são halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior e/ou alcoxi inferior. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre tal como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- e 1,4-diazinilo, tienilo; isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, ou pirrolilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se ainda a grupos de anéis aromáticos bicíclicos compreendendo dois, 5 ou 6 átomos no núcleo, em que um ou ambos os anéis podem compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre tal como por exemplo, indole ou quinolina, ou grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados como por exemplo indo-linilo. Um grupo heteroarilo pode ter um modelo de substituição tal como se descreveu antes em ligação com o termo "arilo". Grupos heteroarilo preferidos são, por exemplo, tienilo e furilo que estar eventualmente substituídos tal 7 como se descreveu antes, preferencialmente com halogéneo, CF3, alquilo inferior e/ou alcoxi inferior. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais dos compostos de fórmula (I) com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tal como sais alcalinos, por exemplo, sais de Na- e de C, sais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de Ca- e de Mg, e amo-nio ou sais de amónio substituídos, tal como, por exemplo, sais de trimetilamónio.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser solvata-dos, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efectuada no decurso do processo de fabrico ou pode ter lugar, por exemplo, como consequência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula (I) inicialmente anidro (hidratação). A expressão sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico também inclui solvatos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão "ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba derivados dos compostos de fórmula (I) , em que um grupo carboxi foi convertido num éster. Ésteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, amino-(alquilo inferior), mono- ou di-(alquilo inferior)-amino-(alquilo inferior), morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior)-piperazino-(alquilo inferior) e de aril-alquilo são exemplos de ésteres apropriados. Os este-res de metilo, etilo, propilo, butilo e benzilo são ésteres preferidos. Os ésteres de metilo e de etilo são especialmente preferidos. A expressão "ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" além disso engloba compostos 8 de fórmula (I) em que os grupos hidroxi tenham sido cora-vertidos nos ésteres correspondentes com ácidos inorgânicos ou orgânicos tal como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido ma-leico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares, que não são tóxicos para os organismos vivos. Em detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) FÍ-

na qual R1 representa arilo ou heteroarilo; R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou fluoro-alquilo inferior; R3 e R4 representam, cada um, independentemente do outro hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hídroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-alcoxi inferior, ou alcenilo inferior, em que pelo menos um de R3 e R4 não representa hidrogénio; R5 representa alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, alceniloxi inferior, fluoro-alceniloxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, ou aril-fluoro-alcoxi inferior; 9 R6 representa hidrogénio ou alquilo inferior; n representa 1; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula (I) tal como se descreveu antes contêm um carbono assimétrico que é adjacente a R5. O átomo de carbono ao qual R5 está ligado está na configuração S de acordo com a convenção de Cahn-Ingold-Prelog.

Os compostos de fórmula (I) tal como se definiu antes, em que R1 representa arilo são os preferidos. Os compostos, nos quais R1 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre grupos que consistem em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, e fluoro-alquilo inferior são também preferidos, com os compostos em que R1 representa fenilo eventualmente substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre grupos que consistem em alquilo inferior, alcoxi inferior, sendo o halogéneo o mais preferido, e com os compostos em que R1 representa fenilo, 2-metil-fenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-fluoro-3-metil-feni-lo, 2-fluoro-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 2-etoxi-4-fluoro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, ou 4-tercbutil-fenilo sendo particularmente preferido. Os compostos, em que R1 representa fenilo substituído com metilo e/ou flúor são preferidos, particularmente 2-metil-fenilo ou 2-fluoro-fenilo.

Além disso, os compostos tal como se definiu antes em que R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior são os preferidos, sendo particularmente preferidos o hidrogénio 10 ou o metilo. 0 hidrogénio e o metilo individualmente constituem enquadramentos separados preferidos. Também são preferidos os compostos em que R2 representa alquilo inferior, preferencialmente metilo.

Os compostos de fórmula (I) , em que R3 e R4 representam, independentemente um do outro hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, ou alcoxi inferior e em que pelo menos um de R3 e R4 não representa hidrogénio também estão relacionados com um enquadramento preferido da presente invenção. Os compostos, em que R3 representa hidrogénio ou metilo são preferidos. 0 hidrogénio e o metilo estão relacionados individualmente com enquadramentos preferidos. Os compostos tal como definido antes, nos quais R4 representa metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ou ísopro-poxi são particularmente preferidos. Preferencialmente, R3 representa hidrogénio e R4 representa alquilo inferior, particularmente metilo.

Outro enquadramento preferido da presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) tal como definido antes, em que R5 representa alcoxi inferior, mais preferencialmente metoxi ou etoxi, mais preferencialmente etoxi. Outros compostos preferidos são aqueles em que R5 representa alquilo inferior e R6 representa hidrogénio.

Os compostos preferidos são aqueles em que R1 representa fenilo substituído com metilo e/o flúor, R2 representa alquilo inferior, R3 representa hidrogénio, R4 representa alquilo inferior, R5 representa alcoxi inferior, e R6 representa hidrogénio. Os compostos mais preferidos são aqueles, em que R1 representa 2-metil-fenilo ou 2-fluo-ro-fenilo, R2 representa metilo, R3 representa hidrogénio, 11 R4 representa metilo, R5 representa etoxi, e R6 representa hidrogénio.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico do composto de fórmula (I) e os ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula (I) constituem individualmente enquadramentos preferidos da presente invenção. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula geral (I) são os seleccionados nos grupos que consistem em ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi}-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3“[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-(4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-orcazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluozo-3-metil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-3-(4 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]- propiónico, ácido (S)—2—etoxi—3—{2—etil—4—[2—(4—fluoro—3-metil -fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, 12 ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-rne- til-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S) 3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(4 —fluoro-3-meti1-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-fluoro-fenil}-5-metil-oxazol- 4-ilmetoxi]-fenil·}-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi- propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil·}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometil-fenil]- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3~(4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -2-trifluorometil-fenil}- propiónico, ácido (S)-3-[2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-ilraetoxi] -2-metoxi-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4 — fluoro-3-metil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}- propiónico, 13 ácido (S)-3-(4- [2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme- toxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-ilmetoxi]-2, 6-dimetilfenil}-propiónico, ácido (S)-3“(4-\2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme- toxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}- propiónico, ácido (S)-3-(4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il- metoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi- propiónico, ácido (S)—3—{4—[2—(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il- metoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(2-trifluorome- til-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluorome- til-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol- 4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-{5-metil-2-(4-trifluorome-til-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi- fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-(4—{2—[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-me- til-oxazol-4-il}-etoxi}-2-metil-fenil)- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-propoxi]-fenil}- propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, 14 ácido (S)—3—{4—[2—(2-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-me-til-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-{2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)—3—{4 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido <S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5- metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propiónico, ácido (S)-3-{4-[2-{3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-toxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-<5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[3-<5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propiónico, ácido (S)—3—{4 —[2—(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-2-isopropoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propiónico, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são os seleccionados nos grupos que consistem em ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, 15 ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-(2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-3-{2-cCloro-4-[2- (4-fluoro-3-metil-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-2-etoxi-propiónico, ácido {S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S) -2-etoxi-3- [4- {5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilnietoxi) -2-trifluorometil-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil)-propiónico, ácido (S)-3~[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-{4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa- zol-4-il-metoxi]-2,6-dimetilfenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-(4-(2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-m.e- til-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-(3-(5-metil-2-fenil-oxazol- 4-il)-propoxi)-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido {S)—3—{4 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il- metoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e ácido (S)—3—{4 —[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il- metoxi]-2-isopropoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 16

Outros compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são os seleccionados nos grupos que consistem em ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-{4-isopropoxi-fenil}-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)—2—etoxi—3—{4—[2-(4 fluoro-3-metil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol- 4- ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)- 5- metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-3{2-cloro-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-3-{2-cloro-4-{2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometil-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico, ácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetilfenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metil-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e 17 ácido (S)-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil}-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-2-isopropoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Cada um dos compostos mencionados antes individualmente constitui um enquadramento preferido da presente invenção, particularmente ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluo-ro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propió-nico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outro exemplo de um composto individual preferido é o ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-0“ tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os compostos tal como descrito antes, que não são os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são preferidos.

Os compostos de fórmula (I) têm um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir sob a forma de enantiómeros puros sob o ponto de vista óptico, diaste-reoisómeros puros sob o ponto de vista óptico ou misturas de diastereoisómeros. As formas activas sob o ponto de vista óptico podem obter-se, por exemplo, por resolução dos racematos, por meio de sintese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia absorventes ou eluentes quiráli-cos). A presente invenção engloba todas as formas, em que o carbono assimétrico carbono ao qual R5 está ligado, está na configuração S. 18

Deve entender-se, que os compostos de fórmula geral (I) na presente invenção podem ser derivados nos grupos funcionais para se obterem derivados que são capazes de se converterem novamente no composto parental in vivo. Os derivados aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico e lábel sob o ponto de vista metabólico, que são capazes de produzir os compostos parentais de fórmula geral (I) in vivo estão também dentro do âmbito da presente invenção.

Um outro aspecto da presente invenção é o processo para o fabrico de compostos de fórmula (I) tal como definido antes, processo esse que compreende a eliminação dos grupos de protecção num composto de fórmula (II) H fí*

em que R1, R2, R3, R4, R5 e n têm o significado definido antes e GP representa um grupo de protecção.

Os grupos de protecção GP possíveis nos compostos de fórmula {II) são, por exemplo, alquilo inferior, β-trimetilsililetílo e ésteres de β-tricloroetilo, que podem ser utilizados para a protecção dos grupos carboxi correspondentes. Os grupos de protecção de éster de alquilo inferior podem ser eliminados na presença de uma base tal como, por exemplo, LiOH ou NaOH num dissolvente tal como, por exemplo, H20, etanol, tetra-hidrofurano, ou dioxano, ou numa mistura desses dissolventes, por exemplo num intervalo de temperatura variando de 10 - 50 °C. Os grupos de protecção de éster de β-tricloroetilo podem ser eliminados na presença de Zn em ácido acético, por exemplo 10 - 50 °C. Os grupos de protecção de éster de β-trimetilsililetilo 19 podem ser eliminados na presença de fluoreto de tetra-butilamónio em tetra-hidrofurano, por exemplo num intervalo de temperatura entre 20 - 65 °C. Os Processos para a com-versão de um composto de fórmula (1), tal como definido antes, num sal aceitável sob o ponto de vista são conhecidos na técnica. A presente invenção ainda tem por objecto compostos de fórmula (1) tal como definido antes, quando fabricados de acordo com um processo tal como definido antes.

Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são reguladas por PPARa e/ou agonistas de ΡΡΑϊΙγ. Exemplos dessas doenças são a diabetes, particularmente a diabetes mellitus não dependente da insulina, pressão sanguínea elevada, níveis aumentados de lípidos e colesterol, doenças ateroescleróticas, síndroma metabólico, disfunção endote-lial, estado pró-coagulante, dislipidémia, síndroma do ova-rio poliquístico, doenças inflamatórias (tal como, por exemplo doença da coroa, doença inflamatória do intestino, colite, pancreatite, colostase/fibrose do fígado e doenças que têm um componente inflamatório tal como, por exemplo, doença de Alzheimer ou função cognitiva debilitada/impro-vável} e doenças proliferativas (cancros tais como, por exemplo, lipossarcoma, cancro do cólon, cancro da próstata, cancro pancreático e cancro da mama). A utilização como medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de diabetes mellitus não dependente da insulina é a preferida. A presente invenção, por isso, também tem por objecto composições farmacêuticas que contêm um composto tal como 20 definido antes e um veiculo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização de compostos tal como se definiu antes para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são controladas por agonistas de PPARa e/ou PPARy. Os exemplos preferidos dessas doenças são diabetes, particularmente diabetes mellitus não dependente da insulina, pressão sanguínea elevada, níveis aumentados de lípidos e colesterol, doenças ateroescleróticas, síndroma metabólico, disfunção endotelial, estado pró-coagu-lante, dislipidémia, síndroma do ovário poliquístico, doenças inflamatórias e doenças proliferativas, preferencialmente diabetes mellitus não dependente da insulina. Esses medicamentos compreendem um composto tal como definido antes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos processos que se indicam a seguir, pelos processos dados nos exemplos ou por processos análogos. As condições de reacção apropriadas para as etapas individuais da reacção são conhecidas dos especialistas da matéria. Os materiais iniciais ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos análogos aos processos indicados a seguir, por processos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por processos conhecidos na técnica.

Os compostos homoquirálicos de fórmula (1) (compostos 10 e 11 no esquema 1 e compostos 6 e 7 no esquema 3) podem ser preparados de acordo com os processos descritos nos esquemas 1 e 3 ou por processos análogos. 21

Os racematos de compostos de fórmula (I) [compostos 9 e compostos 10 no esquema 2 e os compostos 9 e 11 no esquema 4] podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os processos descritos no esquema 2 ou 4 ou por processos análogos. O enantiómero (S) opticamente puro pode então ser preparado a partir de racematos de compostos de fórmula (1) por processos conhecidos na técnica, tal como separação de antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras tal como, por exemplo (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer absorventes quirálicos, quer um eluente quirálíco. 22

Esquema 1

Os ésteres homoquirálicos do ácido alfa-alcoxi-fenil-propiónico, de fórmula 10 e os ácidos livres de fórmula 11 podem ser preparados de acordo com o processo descrito no esquema 1 ou por processos análogos conhecidos na técnica. O auxiliar quirálico bem conhecido 2-[(S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona] é condensado com um cloreto de alcoxi-acetilo chloride 1 na presença de uma base forte como n- 23 butil-liitio num dissolvente inerte como tetra-hidrofurano a uma temperatura próxima de -7 8 °C para produzir o bloco de construção 3 (etapa a) . Este último é então tratado de acordo com a literatura precedente [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] com triflato de dibutilo e boro e uma amina terciária como trietilamina em diclorometano para gerar o enolato de boro correspondente, que em seguida reage a baixas temperaturas com os aldeídos 4 (preparados como se mostra no esquema 5) resultando nos compostos 5 (etapa b) . Nestes produtos de aldol 5, um dos quatro este-reoisómeros possíveis é fortemente predominante (estere-oquímica como indicado sem uma prova rigorosa no que respeita à posição benzílica). Os compostos 5 são convertidos em produtos intermédios fenólicos 8 por via de uma sequência em três etapas que incluem: i) a formação de éster cuidadosamente controlada utilizando apenas um excesso mínimo de alcoolato no álcool correspondente como dissolvente ou em dissolventes como tetra-hidrofurano ou dioxano a temperaturas variando de -20 °C até à temperatura ambiente para se obter compostos de éster 6 (etapa c); ii) remoção de grupos hidroxi benzílicos em 6 com um agente de redução como, por exemplo, trietilsilano na presença de um ácido de Lewis, como trifluoreto de boro, ou um ácido prótico, como ácido trifluoroacético, num dissolvente apropriado como o próprio ácido trifluoroacético ou diclorometano entre 0 °C e 60 °C para se obter compostos de fenol 7 protegidos (etapa d) ; iii) seguindo-se a remoção dos grupos de protecção, por exemplo um grupo de benzilo, por tecnologia normalizada, por exemplo hidrogenação catalítica utilizando hidrogénio e um catalisador como paládio ou utilizando sulfureto de dimetilo e eterato de dietilo do trifluorato de boro num dissolvente como diclorometano entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter os compostos fenólicos 8 (etapa 24 e); a ordem das três etapas da reacção c, d, e são intermu-táveis, e também se pode utilizar a hidrogenação catalítica para a eliminação simultânea da função de hidroxi benzilico e um grupo de protecção de benzilo, preferencialmente utilizando paládio em carvão como catalisador na presença de um ácido como ácido oxálico em dissolventes como álcoois, a temperaturas próximas da temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio até 100 bar.

Os compostos de aril-oxazole 9 (preparados como se mostra nos esquemas 6 e 7) são condensados com os fenóis 8 de acordo com processos bem conhecidos: se R7 representa um grupo hidroxi por exemplo por via de uma reacção de Mitsufiobu, com trifenilfosfina e di-terc-butilo-, di-isopropilo- ou azodicarboxilato de dietilo como reagentes; esta transformação é preferencialmente realizada num dissolvente como tolueno, diclorometano ou tetra-hidrofu-rano à temperatura ambiente. Alternativamente, se R7 representa um halogeneto, uma parte de ortossilato de mesilato, os compostos de aril-oxazole 9 podem reagir com fenóis 8 em dissolventes como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona ou metil-etil-cetona na presença de uma base fraca como carbonato de césio ou potássio a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e 140 °C, preferencialmente próximo de 50 °C para se obterem compostos de éter 10 (etapa f) . Esses compostos podem eventualmente ser hidrolisados de acordo com processos padrão, por exemplo por tratamento com um hidróxido alcalino como LiOH ou NaOH numa mistura de dissolventes polares como tetra-hidro-furano/etanol/água originando ácidos carboxilicos 11 (etapa g) . Se se aplicarem cuidadosamente as condições controladas da reacção, tal como se detalha na parte experimental, dificilmente ocorrerá qualquer racemização durante esta sequência de reacções. A pureza óptica dos compostos 10 e 25 11 pode ser determinada por CLER quirálica ou por es-pectroscopia de RMN do 1H na presença de um dissolvente quirálico como 1-(9-antril)-2,2,2-trifluoro-etanol e tem sido superior a 95 % em todos os casos exemplificados.

Esquema 2

Os aldeídos 1 (preparados como indicado no esquema 5) podem reagir com um sal de Wittig 2 tal como cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilo e fosfónio ou brometo de (1,2-dimetoxi-2-oxoetil)trifenilo e fosfónio em dissolventes como isopropanol, diclorometano ou tetra-hidrofurano ou as suas misturas na presença de uma base como carbonato de 26 (DBU) ou potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 1,1,3,3-tetrametil-guanidina, preferencialmente entre 0 °C e a temperatura de refluxo dos dissolventes, originando ésteres acrílicos 3 tal como os isómeros E e/ou Z (etapa a). A hidrogenação de ésteres acrílicos 3 utilizando paládio em carvão como catalisador, preferencialmente à temperatura ambiente e a 1 atm. de pressão de hidrogénio, em dissolventes como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, ácido acético, diclorometano e as suas misturas, obtendo-se os ésteres racémicos 7, desde que os grupos de protecção possam ser clivados de forma redutora (etapa e).

Alternativamente, os aldeídos 1 reagem com o enolato de ésteres do ácido alcoxi-acético 4 (preferencialmente o enolato de lítio, preparado a -78°C por tratamento de 4 com uma base forte, não-nucleofílica como di-isopropilamida de lítio num dissolvente inerte como tetra-hidrofurano); preferencialmente a temperaturas próximas de -78 °C, em dissolventes como tetra-hidrofurano originando o produto de aldol 5 como uma mistura de diaestereómeros (etapa b) . A remoção dos grupos hidroxi benzílicos, tal como descrito antes para a conversão dos compostos 6 para nos compostos 7 no esquema 1, originou ésteres racémicos 6 (etapa d) ; no seguimento da remoção dos grupos de protecção, por exemplo os grupos benzilo podem então ser tratados por tecnologias padronizada, tal como descrito para a conversão dos compostos 7 nos compostos 8 no esquema 1 para se obter os compostos fenólicos 7 (etapa g). Também se pode utilizar a hidrogenação catalítica para converter numa etapa os compostos hidroxi 5 protegidos com benzilo nos compostos fenólicos 7 (etapa t) tal como descrito antes para a conversão dos compostos 8 no esquema 1. A clivagem da função protectora pode também ser realizada antes da remoção dos grupos de hdroxi benzílicos; nesse caso, podem- 27 se escolher condições de reacção similares para a remoção dos grupos de hidroxi benzílico, tal como se acabou de descrever para a transformação dos compostos 5.

Como um processo alternativo, os compostos 5 podem ser tratados com quantidades catalíticas de um ácido como ácido para-tolueno-sulfónico num dissolvente como benzeno ou tolueno, preferencialmente em condições que permitam a remoção da água formada (por exemplo com um filtro sw Dean Stark ou na presença de peneiros moleculares) a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos dissolventes para se obter os ésteres acrílicos 3 (etapa c). A transformação de produtos intermédios fenólicos em ésteres 9 e/ou nos ácidos 10 pode ser realizada em perfeita analogia tal como descrito para os produtos intermédios fenólicos, homoquirálicos no esquema 1 (etapas hei). 28

Esquema 3

7

Também se pode preparar ésteres de ácido alfa-alcoxí-fenil-propiónico homoquirálicos de fórmula 6 e os ácidos livres de fórmula 7 podem também ser preparados de acordo com uma sequência sintética linear descrita no esquema 3 também preparada de acordo com uma sequência linear sintética descrita no esquema 3. Assim, os tipos de reacção já descritos no esquema 1 são utilizados numa ordem 29 diferente começando com a condensação de aril-oxazole-sintões 1 (preparado como ilustrado nos esquemas 6 e 7) com fenóis 2 (preparados como ilustrado nos esquemas 5) para se obter compostos de éter 3 comportando uma parte aldeído (etapa a) . No caso em que R3 e/ou R4 contêm um grupo funcional, que pode não ser compatível com as etapas de reacção seguintes, por exemplo, R3 e/ ou R4 podem ser uma função fenólica-OH, então deve-se ligar um protector a esses grupos funcionais a grupos tal como, por exemplo, uma parte de terc-butli-dimetil-sililo. Esses grupos protecto-res podem então ser eliminados num estádio apropriado na sequência da reacção.

Estes compostos de éster 3 reagem então com os sintões quirálicos (compostos 3 no esquema 1) para formar sais de adição de aldol 4 (etapa b) . A eliminação da função de hidroxi benzílico nos compostos 4 origina os compostos 5 (etapa c) , que podem ser convertidos nos ésteres correspondentes 6 (etapa d) ou nos ácidos 7 (etapa e) conforme descrito para as reacções análogas nos esquemas 1 e 2, respectivamente.

Eventualmente, os compostos de éster 6 podem ser hi-drolisados para ácidos (etapa f) . A pureza óptica dos compostos 6 e 7 pode ser determinada por CLER quirálica ou por espectroscopia de RMN do 1H na presença de um dissolvente quirálico como 1-(9-antril)-2,2,2-trifluoro-etanol e verificou-se que era 95 % mais elevada em todos os casos exemplificados. 30

Esquema 4, Parte 1

31

Esquema 4, Parte II

Os compostos de aríl-oxazole 2 (preparado como indicado nos esquemas 6 e 7) são condensados com os fenóis 1 ou com os aldeídos 6 (preparado como indicado no esquema 5) em perfeita analogia conforme descrito para os produtos intermédios fenólicos homoquirálicos 8 e os compostos de aril-oxazole 9 no esquema 1; assim, obtêm-se os compostos de éter 3 ou os de aldeídos 5 (etapa a) . Submetem-se os primeiros a bromometilação, por exemplo, por tratamento com trioxano e HBr, preferencialmente HBr aq. a 62 %, num dissolvente inerte, preferencialmente diclorometano, prefe- 32 rencialmente a 0 °C obtendo-se um produto electrofilico 4 altamente reactivo, muitas vezes bastantes instável (etapa b). O produto electrofilico 4 é apropriado para alquilar um enolato de ésteres de ácido alcoxi-acético 7 (R6 = alquilo inferior), preferencialmente o enolato de litio, preparado a -78 °C por tratamento de 7 com uma base não nucleofilica forte como di-isopropilamida de litio num dissolvente inerte como tetra-hidrofurano, para se obterem os ésteres 9 (etapa d) . Para aumentar a reactividade do enolato nucleó-filo, realiza-se a reacção, preferencialmente na presença de um co-dissolvente como hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4, 5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU).

Alternativamente, os compostos de aldeído 5, que estão também disponíveis a partir dos éteres intermédios 3 por formilação de Vismeier ou através de formilação com éter metílico de diclorometano a temperaturas entre -78 °C e a temperatura de refluxo do dissolvente (etapa c), fazem-se reagir com um enolato de ésteres de ácido alcoxi-acético 7 conforme descrito para a reacção análoga dos compostos 1 e dos compostos 4 no esquema 2 originando os produtos de aldol 8 como uma mistura de diastereómeros (etapa e) . A eliminação do grupo de hidroxi benzílico nos compostos 8 leva aos ésteres racémicos 9 (etapa f) , conforme descrito para as reacções análogas no esquema 1, 2 e 3, respecti-vamente.

Alternativamente, pode-se fazer reagir os aldeídos 5 com um sal de Wittíg salt conforme descrito para a conversão dos compostos 1 nos compostos 3 no esquema 2 obtendo-se os ésteres acrílicos 10 como isómeros E e/ou Z (etapa g). A hidrogenação dos ésteres acrílicos 10, conforme descrito para a reacção análoga no esquema 2 origina os compostos 9 (etapa h). A hidrólise dos compostos 33 racémicos de éster 9 pode ser realizada em perfeita analogia conforme descrito para os compostos quirálicos 10 no esquema 1 originando os ácidos carboxilicos 11 (etapa i) -

Os aldeídos 4 (esquema 1), aldeídos 1 (esquema 2), aldeídos 2 (esquema 3) , e aldeídos 6 (esquema 4} são conhecidos ou podem ser sintetizados por processos conhecidos na técnica. Exemplos para possíveis sínteses destes produtos chave intermédios sâo dados no esquema 5.

Esquema 5

2

Os fenóis 1 conhecidos podem ser transformados em aldeídos 3 quer por reacções de formilação conhecidas tal como, por exemplo, a formilação de Vilsmeíer, por tratamento com tetramina hexametilénica em condições ácidas, por exemplo na presença de ácido sulfúrico ou, preferencialmente, com ácido trifluoroacético como dissolvente entre 0 °C e a temperatura de refluxo do ácido trifluoroacético, ou por formilação com éter de metilo e diclorometilo na presença de tetracloreto de titânio, preferencialmente em diclorometano a temperaturas entre -78 °C e a temperatura de refluxo do dissolvente (etapa a); alternativamente, pode-se utilizar um processo em duas etapas: introdução de 34 um átomo de halogéneo na posição para, por exemplo por utilização de N-bromo- ou N-iodo-succinimida, por exemplo numa mistura de ácido sulfúrico concentrado e tetra-hidro-furano preferencialmente à temperatura ambiente, seguida de uma permuta do halogéneo metálico, realizada por tratamento com um reagente de alquil-litio como n-butil-litio, preferencialmente a temperaturas próximas de -78 °C, e eliminando o aril-Li resultante com um reagente de transferência de formilo como N,N-dimetilformamida ou N-formil-piperidina (etapas b e c) . Alternativamente, pode-se utilizar uma re-acção carbonilação para a introdução do grupo formilo na etapa c, por exemplo utilizando o formato de sódio, di-cloreto de bis(trifenilfosfina) e paládio (II) e CO gasoso num dissolvente como N, N-dimetilformamida, preferencialmente a temperaturas próximas de 100 °C.

Esquema 6

Os aldeídos 1 estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos. São condensados com diceto-monoximas 2 de acor- 35 do com a literatura precedente (Diets, 0.; Rilei, K.; Chem Ber (1915), 48, 897) na presença de um ácido forte, normalmente HC1, num dissolvente polar como AcOH para se obterem os oxazole-N-óxidos 3 (etapa a) . 0 tratamento subsequente com POCI3 em diclorometano à temperatura de refluxo providencia os cloretos primários correspondentes 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Farm Buli (1971), 19, 2050, etapa b. Os cloretos primários 4 são utilizados quer como transformados de acordo com processos bem estabelecidos nos correspondentes álcoois primários [por exemplo com ácido acético na presença de iodeto de sódio, carbonato de potássio a temperatura elevada e subsequente saponificação do acetato formado (por exemplo com hidróxido de litio em etanol/água à temperatura ambiente)]. Alternativamente, os cloretos primários 4 são ainda tratados por via da reacção de Sn2 com NaCN para se obter, por via dos nitrilos 5 (etapa c) , hidrólise exaustiva (etapa d) e redução (etapa e) , por exemplo com borano em tetra-hidrofurano, os blocos de construção 7. Os compostos de hidroxi-etilo 7 ou os compostos de hidroximetilo preparados a partir de cloretos primários 4 correspondem ou são convertidos nos compostos 9 (esquema 1), 8 (esquema 2), 1 (esquema 3) ou 2 (esquema 4) por exemplo por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo em diclorometano na presença de uma base como trietilamina preferencialmente a uma temperatura variando entre -20 °C e a temperatura ambiente ou por reacção com tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em dissolventes como tetra-hidrofurano preferencialmente numa temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos dissolventes; originando assim os compostos 9 (esquema 1), 8 (esquema 2), 1 (esquema 3) ou 2 (esquema 4) como metano-sulfonatos, cloretos ou brometos, respectivamente. 36

Os 4-clorometil-2-arilo ou os 2-heteroaril-oxazoles 4 com R2 igual a hidrogénio preparam-se preferencialmente a partir dos aril- ou heteroaril-carboxamidas e 1,3-dicloro-acetona conforme descrito por exemplo em Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044.

Esquema 7

Os ésteres de N-acil-glicina 1 ou estão comercialmente disponíveis, são conhecidos ou podem ser preparados por operações padrão de N-acilação. Os ésteres mono-alilados 2 podem facilmente ser obtidos por meio de uma dupla desprotonação de 1 com uma base forte, não nucleofílica como LIHMDS num dissolvente aprótico como THF, normalmente a -78 °C, seguido do tratamento com brometo de alilo para produzir selectivamente os produtos 2 alquilados em C (etapa a) . A hidrólise padrão gera ácidos intermédios 3 (etapa b) , que são depois transformados, de acordo com o 37 que está bem estabelecido na literatura precedente (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), em compostos 4 (etapa c) . 0 fecho do anel com axazole utilizando ácido trifluoro-acético e anidrido trifluoro-acético ou reagente de Burgess (carba-mato de metil-N-tríetílamónio-sulfonílo) gera produtos intermédios chave 5 (etapa d) , que, finalmente, são elaborados por via de hidroboração para se obterem os álcoois alvo 6, por exemplo com 9-BBN em THF a que se seguiu um trabalho de oxidação com H2C>2 e NaOH (etapa e) . Os álcoois 6 correspondem ou podem ser convertidos nos compostos 9 (esquema 1), 8 (esquema 2), 1 (esquema 3) ou 2 (esquema 4) por exemplo por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo em di-clorometano na presença de uma base como trietilamina preferencialmente num intervalo de temperatura variando entre -20 °C e a temperatura ambiente ou por reacção com tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono e trifenil-fosfina em dissolventes como tetra-hidrofurano preferenci-almente num intervalo de temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dos dissolventes; obtêm-se assim os compostos 9 (esquema 1), 8 (esquema 2), 1 (esquema 3) ou 2 (esquema 4) como metano-sulfonatos, clo retos ou brometos, respectivamente.

Os ensaios que se seguem foram realizados para determiner a actividade dos compostos de fórmula (I). A informação de base sobre os ensaios realizados pode ser encontrada em: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.

Os clones de ADNc de comprimento completo para PPARa humano e PPARy de rato foram obtidos por RCP-TI de ARNc de 38 adipose humana e de fígado de rato, respectivamente, clo-nados em vectores de plasmido e verificados por sequen-ciação do ADN. Prepararam-se vectores de expressão bacte-rianos e de mamíferos para produzir glutationa-s-trans-ferase (GST) e proteínas do domínio de ligação do ASN de Gal4 com os domínios de ligação do ligando (DLL) de PPARy (aa 174 a 476) a PPARa (aa 167 a 469). Para conseguir isto, amplificam-se as porções das sequências clonadas que codificam os DLLs a partir dos clones de comprimento completo por RCP e depois são sub-clonados nos vectores de plasmido. Verificaram-se os clones finais por análise de sequências de ADN. A indução, expressão, e purificação das proteínas de fusão de GST-DLL foram realizadas em células da estirpe BL21(pLisS) de E colí por processos normalizados (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al.).

Ensaio de ligação do radioliqando

Ensaiou-se a ligação do receptor de PPAR a em TKE10 (Tris-HCl 10 mM, pH 8, KC1 50 mM, EDTA 2mM, 0,1 mg/ml de ASB isenta de ácidos gordos e DTT 10 mM) . Em cada uma das 96 cavidades incubou-se 2,4 ug equivalentes da proteína de fusão GST-PPARa-DLL e do radio-ligando, por exemplo 40000 dpm de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-piónico, incubou-se num volume de 100 ul à TA durante 2 hrs. Elimou-se o ligando ligado do ligandos não ligado por separação em fase sólida utilizando placas MultiScreen (Millipore) cheias com 80 ul de SG25 de acordo com as recomendações do fabricante. 39

Ensaiou-se a ligação do receptor de PPAR γ receptor em TKE50 (Tris-HCl 10 mM, pH 8, KCl 50 mM, EDTA 2mM, 0,1 mg/ml de ASB isenta de ácidos gordos e DTT 10 mM) . Em cada uma das 96 cavidades deu-se a reacçâo de 140 ng equivalentes da proteína de fusão GST-PPARa-DLL que se ligou a 10 ug de pérolas de SPA (Pharmacia, Amersham) num volume final de 50 ul por agitação. Fez-se a incubação da pasta resultante durante lh- à TA e centrifugou-se durante 2 min a 130Og. Eliminou-se o sobrenadantes contendo a proteína não ligada e fez-se a resolução dos peletes semi-anidros contendo as pérolas revestidas pelo receptor em 50 ul de TKE. Para a ligação do radioligando adicionou-se, por exemplo, 10000 dpm de ácido 2 (S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico em 50 ul, a mistura reaccional foi incubada à TA durante lh e realizou-se uma contagem de proximidade por cintilação. Todos os ensaios de ligação foram realizados em placas de 96 cavidades e mediu-se a quantidade de ligandos ligado num TopCount da Packard utilizando OptiPlates (Packard).

Determinou-se a ligação não específica na presença de composto não marcado 10”4 M. As curvas de resposta à dose foram feita em triplicado dentro dum intervalo de concentrações de IO-10 M até IO"4 M.

Ensaios do gene repórter transcricional de luciferase

Fez-se crescer células de rim de hamster bébé (BHK21 ATCC CCL10) em meio MEMD contendo SBF a 10 % a 37 °C numa atmosfera de 95% de 02:5 % de C02. Semearam-se as células em placas de 6 cavidades a uma densidade de 10 célu-las/cavidade e depois transfectaram-se transientemente em lotes quer com os plasmidos de expressão pFA-PPAR γ -DLL ou pFA-PPARa -LBD mais um plasmido relator e um plasmido de 40 expressão que codificam a forma segregável de fosfatase alcalina (SEF, SEAP na terminologia inglesa) como um controlo normalizado. Realizou-se a transfecção com o reagente Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acordo com o protocolo sugerido. Seis horas após a transfecção, colheram-se as células por tripsinização e semearam-se em placas de 96 cavidades a uma densidade de 104 célu-las/cavidade. Passadas 24 horas para permitir a ligação das células, retirou-se o meio e substituiu-se com 100 ul de meio isento de vermelho de fenol contendo as substâncias do ensaio ou os ligandos de controlo (concentração final em DMSO: 0,1 %) . No seguimento da incubação das células durante 24 horas com as substâncias, recuperou-se 50 ul do sobrenadante e foi analisado quanto à actividade SEFA (Roche Molecular Biochemicals). 0 restante sobrenadante foi eliminado, adicionou-se 50 ul de SBF por cavidade seguido de um volume de reagente de Luciferase de luz constante (Roche Molecular Biochemicals) para fazer a lise das células e inicia-se a reacção de luciferase. A luminescência tanto para SEFA como para luciferase foi medida num TopCount da Packard. A actividade da Luciferase foi normalizada para o controlo de SEFA e a activação transcricional na presença de uma substância de ensaio foi expressa como o número de vezes da activação em relação às células incubadas na ausência da substância. Calcularam-se os valores de CE50 utilizando o programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).

Os ácidos livres dos compostos da presente invenção (R6 representa hidrogénio) exibiu valores de CI50 de 0,1 nM a 50 μΜ, preferencialmente 1 nM a 10 μΜ para PPAR a e PPAR γ. Os compostos ainda exibiram valores de CE5q de 0,1 nM a 50 μΜ, preferencialmente 1 nM a 10 μΜ para PPARcx e PPARy. Os compostos, nos quais R6 não representa hidrogénio são 41 convertidos in vivo em compostos nos quais R6 representa hidrogénio. 0 quadro que se segue mostra os valores medidos para alguns compostos seleccionados da presente invenção e para um composto já conhecido na técnica (por exemplo: Ro-siglitazone, Drugs 1999, Vol 57 (6), 921-930). CI5D PPARq Ciso PPARy CE50 PPARa Ciso PPARY Exemplo 2 30 nmole/1 58 nmole/1 163 nmale/1 115 nmole/1 Exemplo 3 87 nmole/1 506 nmole/1 57 nmale/1 87 nmole/1 Exemplo 5 1S5 nmole/1 146 nmole/1 38 nmole/1 124 nmole/1 Exemplo 9 196 nmole/1 129 nmole/1 21 nmole/1 33 nmole/1 Exemplo 17 73 nmole/1 31 nmole/1 186 nmole/1 174 nmole/1 Exemplo 23 52 nmole/1 48 nmole/1 306 nmole/1 138 nmole/*l Exemplo 25 177 nmole/1 129 nmole/1 26 nmole/1 75 nmole/1 Exemplo 29 2380 nmole/1 1730 nmole/1 213 nmole/1 678 nmole/1 Exemplo 37 74 nmole/1 318 nmole/1 14 nmole/1 12 nmole/1 Exemplo 43 131 nmole/1 33 nmole/1 150 nmole/1 57 nmole/1 Rosiglitazone inactivo 1090 nmole/1 inactivo 405 nmole/1

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, rectalmente, por exemplo na forma de supositórios, parentericamente, por exemplo na forma de soluções para injecção ou soluções para infusão ou topicamente, por exemplo na forma de pomadas, cremes ou óleos. A produção de preparações farmacêuticas pode ser efectuada de uma maneira que será familiar para qualquer especialista na matéria juntando os compostos de fórmula (I) descritos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, numa forma de administração galénica 42 com materiais sólidos ou líquidos apropriados, não tóxicos, inertes, compatíveis sob o ponto de vista terapêutico e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

Os materiais veiculares apropriados não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais podem ser utilizados como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura e mole. Os materiais veiculares apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo, contudo, não são necessários veículos, necessários no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos. Os materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras liquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietileno-glicois e derivados de celulose.

Também se pode ter em consideração como adjuvantes farmacêuticos estabilizantes usuais, conservantes, agentes de molhagem e de emulsão, agentes para melhorar a consistência, agentes de melhoria do aroma, sais para fazer a 43 pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes para mascarar o gosto e antioxidantes. A posologia dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites consoante a doença a ser controlada, a idade e as condições individuais do paciente e o modo de administração e será, obviamente, ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos considera-se uma dose diária de cerca de 0,1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg. Consoante a posologia, é conveniente administrar a dose diária em várias doses unitárias.

As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cerca de 0,05-500 mg, preferencialmente 0,05-100 mg de um composto^ de fórmula (I).

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhe. Contudo, não pretendem limitar, de nenhuma forma, o seu âmbito.

Exemplos

Abreviaturas:

AcOEt = acetato de etilo, AcOH = ácido acético, nBu2BOTf = triflato de dibutilboro, n-Bu Li = n-butil-lítio, DBAD di-terc-butil-azodicarboxilato, DBU = 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropilo, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, eq. = equivalentes, h = hora(s), CLER = cromatografia liquida de elevada resolução, LDA = di-isopropilamida de litio, min = 44 minuto(s), POCI3 = oxicloreto fosforoso, THF =tetra-hidro-furano.

Exemplo 1 a] (S)-4-Benzil-3-[(2S, 3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona

Dissolveu-se (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (12,45 g, 47 mmole) (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C.

Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswami, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asimmetry 1999, 10, 1353-1357) em dicloro- raetano anidro (27 0 ml) em atmosfera de árgon e arrefeceu-se a solução para -78 °C. Adicionou-se trietilamina (7,98 ml, 57 mmole) seguida da adição lenta, durante aproximadamente 20 min, de triflato de di-n-butilboro (solução 1M em diclorometano, 50 ml, 50 mmole) de tal modo que se manteve a temperatura de reacção abaixo de -70 °C. Agitou-se a mistura a -78 °C durante 50 min, substituiu-se o banho de arrefecimento com um banho de gelo e agitou-se a mistura a 0 °C durante mais 50 min antes de se arrefecer para -78 °C. Adicionou-se uma solução de 4-benziloxi-2-metil-benzaldeido (10,7 g, 47 mmole) em diclorometano anidro (130 ml) durante ca. 45 min, de tal modo que se manteve a temperatura de reacção abaixo de -70 °C. Agitou-se a mistura resultante a -78 °C durante 45 min, aqueceu-se de -78 °C até 0 °C e agitou-se a 0 °C durante mais 1,5 h. Verteu-se a mistura reaccional em água/salmoura e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclohexano/AcOEt) 45 para se obteve 22,3 g (45,6 mmole, 96 %) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quatro isómeros é fortemente predominante. A configuração foi tentativamente assinalada como 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asimmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 512,3 (M+Na)+, 472,3, 447,2, 387,2, 327,2, 295,3, 267,3, 232,1, 175,1. b] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico

Adicionou-se uma solução 5,4 M de metóxído de sódio (7,3 ml, 39,5 mmole} a uma suspensão agitada e arrefecida em gelo de (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (17,6 g, 36 mmole) em metanol anidro (87 ml). Agitou-se a mistura a 0 °C durante 15 min, parou-se a reacção e neutralizou-se por adição de ácido clorídrico aquoso diluído (1,0 M) . Concentrou-se a solução a pressão reduzida e voltou a dissolver-se o resíduo em água gelada/ acetato de etilo 1/1. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água gelada e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano/AcOEt) para se obter 8,6 g (25 mmole, 69 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, obteve-se um único diastereómero. EM: 367,2 (M+Na)+, 362,2 (M+NH4)+, 327,3, 299, 3, 239, 3, 211,2. 46 c] Éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fe-nil)-2-etoxi-propiónico

Adicionou-se trietilsilano (23 ml, 145 mrriole) a uma solução vigorosamente agitada, arrefecida com gelo, de éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fe-nil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (5 g, 14,5 mmole) em ácido trifluoroacético (84 ml) em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura a 0 °C durante 30 min e durante mais 2 h à temperatura ambiente. Verteu-se a solução sobre gelo moido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica duas vezes com água e neutralizou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada de acetato de etilo com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter um óleo incolor que se purificou por cromatografia em coluna (gel de silica, ciclohexano/AcOEt) para se obter 2,15 g (6,5 mmole, 45 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor. EM: 351,2 (M+Na)+, 346,3 (M+NH4)+, 283,2, 276,2, 223,2, 195,5. d] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico

Hidrogenou-se uma solução de éster metilico do ácido (2 S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico (3,6 g, 11 mmole) em metanol (300 ml) sobre paládio em carvão a 10 % (1 g) à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se o catalisador e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 2 g (8,4 mmole, 77 °/°) do composto do titulo sob a forma de um liquido amarelo que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. 47 EM: 261,2 (M+Na)\ 256, 1 (M+NH4)+, 239,3 (M+H)+, 193,2, 151,1. e] 4-Clorometil-5-metil“2“0-tolil-oxazole

Dissolveu-se 2-metil-benzaldeído (19m3 ml, 166 mmole) em ácido acético (175 ml) e tratou-se com mono-oxima de diacetilo (16,8 g, 166 mmole). Fez-se borbulhar, através da solução, uma corrente de HC1 anidro durante 2 h a 0 °C e duarante mais 2 h à temperatura ambiente (ligeiramente exo-térmica). Verteu-se a mistura reaccional sobre água com gelo e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (ajustou-se até a um pH de 8) e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se a solução até a um volume de aproximadamente 100 ml a pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (20 0 ml) e levou-se a solução até a um volume de aproximadamente 100 ml a pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio (100 ml) e arrefeceu-se a solução impura de 3-óxido de 4,5-dimetil-2-o-tolil-oxazole até 0 °C. Adicionou-se uma solução de oxicloreto fosforoso (16,7 ml, 183 mmole) em clorofórmio (175 ml) num prazo de 10 min. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 12 h, arrefeceu-se para 0 °C e basificou-se (pH 10) adicionando cuidadosamente uma solução aquosa concentrada de NH3. Verteu-se a suspensão em água com gelo e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água com gelo/salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo amarelo que se purificou por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclohexano/AcOEt) para se obter 29 g (131 mmole, 79 %) do composto do título sob a forma de um óleo incolor, que saponificou em repouso. 48 EM: 221,1 (Μ)+, 186, 1, 118,0, 89,0, 43, 1. f] Éster metílico do ácido (5)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)fenil]-propiónico

Fez-se uma suspensão de uma mistura de éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (80 mg, 0,34 mniole) , 4-clorometil-5-metil-2-o tolil-oxazole (82 mg, 0,37 mmole) , carbonato de césio (120 mg, 0,37 rtimole) e um traço de iodeto de potássio em acetona (8 ml) . Aqueceu-se a suspensão a uma temperatura abaixo da temperatura de refluxo durante 5 h, o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em HC1 2N/água com gelo a 1/1 e acetato de etilo. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gel de silica, ciclo-hexano/AcOEt) para se obter 100 mg (0,24 mmole, 70 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo. EM: 446,2 (M+Na)+, 424,3 (M+H)+, 345,1, 269,2, 229,2, 215,4, 186,3. g] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxa-zol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico A uma solução de éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico (100 mg, 0,24 mmole) em THF/metanol a 2/1 (1,5 ml) adicionou-se uma solução aquosa IN de LiOH (1,4 ml, 1,4 mmole). Agitou-se a mistura reaccional 1,5 h à temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa IN de HCl sob arrefecimento com gelo e concentrou-se a pressão 49 reduzida. Dissolveu-se o resíduo em HC1 ΙΝ/água com gelo a 1/1 e acetato de etilo, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água com gelo/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de sódio e o dissolvente evaporou-se in vacuo para se obter o composto do título (88 mg, 0,21 mmole, 91 %) sob a forma de um sólido branco sujo, que cristalizou em diclorometano/hexano para se obter cristais incolores. De acordo com a CLER quirálica do éster metílico correspondente (Chiralcel-ODH), o excesso enantio-mérico totalizou 98,6 %. EM: 408,5 (M-H)-, 362,3, 305,4, 280,9, 255,1, 216,6.

Exemplo la a] Éster metílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (mistura de estereoisómeros) A uma solução 2M arrefecida para -78 °C de di-isopro-pilamida de lítio (305 mmole} em THF-heptano (152,4 ml) adicionou-se uma solução de metílico do ácido etoxi-acético (45,2 ml, 331 mmole) em tetra-hidrofurano (240 ml) em 1,5 h em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 30 min. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-benziloxi-2-me-til-benzaldeído (30 g, 132,6 mmole) em tetra-hidrofurano (420 ml) durante um período de 50 min. Agitou-se a mistura reaccional 2 h a -78 °C, verteu-se numa solução de água gelada / solução aquosa de cloreto de amónio a 1/1 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados três vezes com água com gelo/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-heptano/AcGEt) para se obter 48,8 g (136,2 mmole) do composto do título 50 sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros sob a forma de um óleo amarelo. EM: 376,4 (M+NH4)+, 341,4, 186,5. b] Éster metilico do ácido (Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fe-nil)-2-etoxi-acrílico A uma solução de éster metilico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (mistura de estereoisómeros; 48,8 g, 136,2 mmole) em N,N- dimetilformamida (500 ml) adicionou-se ácido sulfúrico (19,6 ml, 96 %} . Aqueceu-se a mistura reaccional para 100 °C durante 2,5 h, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, verteu-se em água com gelo/solução aquosa saturada de NaHC03 a 1/1 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água com ge-lo/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 46,1 g (135,4 mmole) de éster metilico do ácido (Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-acrílico impuro que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. EM: 358,3 (M+NH4)+, 341,4 (M+H)+, 292,4, 222,4, 187,4. c] Éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-acrílico A uma solução de éster etílico do ácido (Z)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-acrílico (46,1 g, 135,4 mmole) em diclorometano (500 ml) adicionou-se BF3*OEt2 (186 ml, 677 mmole, 46 %) e sulfureto de dimetilo (149 ml, 2,03 mole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 14 h, verteu-se em água com gelo e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água com gelo /salmoura a 1/1 e secou-se sobre 51 sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-heptano/ AcOEt) para se obter 23,1 g (92,.3 mmole, 68 % ao longo das três etapas) do composto do titulo sob a forma de cristais amarelos. EM: 248,9 (M+H)", 219,9. d] Éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-me-til-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrílico

Em analogia com o processo descrito no exemplo lf ], fez-se reagir éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-acrílico com 4-cl rometil-5-metil-2-o-tolil-oxazole (exemplo lf]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido (2)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrílico sob a forma de cristais incolores . EM: 458,4 (M+Na)+, 436,4 (M+H)+, 291,5, 187,5. e] Ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxa-zol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrílico A uma solução de éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrílico (6,8 g, 15,6 mmole) em THF/metanol 2/1 (102 ml) adicionou-se uma solução aquosa 3 M de NaOH (26 ml, 78 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente, concentrou-se a pressão reduzida, diluiu-se com água com gelo e acidificou-se com uma solução aquosa 1M de HC1. Duas extracções com acetato de etilo foram seguidas da lavagem dos extractos combinados com água com gelo/salmoura a 1/1 (três vezes) e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente 52 a pressão reduzida e o produto impuro cristalizou no seio de diclorometano/n-heptano para se obter o compostos do titulo (6,3 g, 15,5 mmole, 99 %) sob a forma de cristais incolores. EM: 406,3 (M-H)“, 334,2, 255,2. f] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxa-zol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 6a c] , hidrogenou-se ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]- acrílico durante 16 h a 60 bar de hidrogénio a 40 °C em diclorometano/metanol a 30 %/ solução aquosa de NaOH solução a 1/1/0,04 utilizando um catalisador [Ru (OAc) 2 ( ( + ) -TMBTP) ] para se obter, após o tratamento, um sólido preto com uma pureza enantiomérica de 93 % e uma pureza química > 99 % de acordo com a CLER. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-heptano/AcOEt/AcOH, duas vezes) para se obter cristais castanhos que recristalizaram em acetato de etilo para se obter o composto do título sob a forma de cristais branco sujo. De acordo com a CLER quirálica (coluna Chiralcel-ODH, 25 cm x 4,6 mm, heptano a 97 % / iso-propanol a 3 % com ácido trif luoroacético a 0,15 %, fluxo a 0,8 ml/min, 25 °C, 274 nm. Tempos de retenção: R-ácido 19,3 min, S-ácido 21,6 min, Z-ácido insaturado em α e β, 28,2 min), sendo os excessos enantioméricos de 99,8 %. EM: 408,3 (M-H)", 362,2.

Exemplo 2 a] Cloridrato de 3-óxido de 2-(4-isopropoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazole 53

Numa suspensão de mono-oxima de diacetilo (1 g, 9,9 mmole) e 4-isopropoxi-benzaldeído (1,6 g, 9,9 mmole) em ácido acético (10 ml), fez-se borbulhar ácido clorídrico anidro durante 30 min sob arrefecimento com gelo e durante mais 45 min à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, adicionou-se éter de dietilo (25 ml) durante 5 min e filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com éter dietílico arrefecido com gelo para se obter o composto do titulo (2,5 g, 8,8 mmole, 89 %) sob a forma de cristais incolores. EM: 247,2 (M-HC1)+, 205,1, 188,1, 121,2, 93,2, 43,3. b] 4-Clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole A uma solução de cloridrato de 3-óxido de 2—(4 — isopropoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazole (2,5 g, 8,8 mmole) em clorofórmio (12 ml) adicionou-se uma solução de oxicloreto fosforoso (1 ml, 11 mmole) e clorofórmio (12 ml) em 5 min. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 45 min, arrefeceu-se para 0 °C e basificou-se (pH 10) adicionando cuidadosamente uma solução aquosa concentrada de NH3. Verteu-se a suspensão em água com gelo e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água com gelo/salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo castanho que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, diclorometano) para se obter 1,6 g (6 mmole, 60 %) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. EM: 266,3 (M+H)\ 224,2, 188,3. c] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxil-2-metil-fenil}-pro-piónico 54

Em analogia com o processo descrito no exemplo lf ], fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 1 d]) com 4-clo-rometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropoxi-fenil) 5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 490,2 (M+Na)+, 468,2 (M+H)+, 269,2, 230,2,188,3. d] Ácido (S)-2-etoxi-3“[4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo Ig] , tratou-se o éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil } -propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 452,3 (M-H)-, 343,0, 283,3, 246,8, 218,7.

Exemplo 3 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo lf], fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo ld] ) com 4-clo-rometil-5-metil-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um líquido incolor. 55 EM: 432.3 (M+Na)+, 410,3 (M+H)+, 293,2, 269,2, 187,2, 172,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo lg], tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico ácido sob a forma de um sólido incolor, que cristalizou no seio de hexano/diclorometano para se obter cristais incolores. De acordo com CLER quirálica do éster metilico correspondente (Chiralcel-OJ), fixando-se o excesso enantiomérico em 99,0 %. EM: 394,2 (M-H)~, 348,2, 293,2, 223,1.

Exemplo 3a a] Éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metii-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acrílico

Em analogia com o processo descrito no exemplo lf ] , fez-se reagir éster etílico do ácido (2)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)- acrílico (exemplo Ia c]) com 4-clo-rometil-5-metil-2-fenil-oxazole (exemplo 3a]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acrílico sob a forma de um sólido incolor. EM: 444,3 (M+Na)+, 422,5 (M+H)+, 267,5, 213,5. 56 b] Ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acrílico

Em analogia com o processo descrito no exemplo la f ], tratou-se éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acrílico com

NaOH oara se obter ácido (Z)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acrílico sob a forma de um sólido incolor. EM: 394,3 (M+H)+, 279,3, 249,3. c] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 6a c], hidrogenou-se o ácido (Z}-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-feníl-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- acrílico numa autoclave de 35 ml durante 16 h a uma pressão de hidrogénio de 60 bar a 40 °C em diclorometano/metanol/soluçâo aquosa a 30 % de NaOH a 1/1/0,03 utilizando um catalisador de [Ru(OAc)2 ( ( + )-TMBTP)] para se obter, depois do tratamento, um sólido negro com uma pureza enantiomérica de 93% e uma pureza química > 99 % de acordo com a CLER. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-heptano/AcOEt/AcOH, duas vezes) para se obter cristais castanhos que recristalizaram no seio de acetato de etilo para se obter o composto do título sob a forma de cristais incolores. De acordo com a CLER quirálica (coluna Chiralcel-OJH, 25 cm x 4,6 mm, 80 % de heptano, 120 % de etanol com 1,5 % de ácido trifluoroacético, fluxo a 0,8 ml/min, 25 °C, 275 nm. Tempo de retenção: R-ácido 26,4 mín, S-ácido 29,1 min, Z-ácido a,β-insaturado 32,6 min) , fixando-se o excesso enantiomérico em 99,2 %. EM: 394,2 (M-H)-, 348,2. 57

Exemplo 4 a] Éster metllico do ácido (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fe-nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo lf], fez-se reagir o éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo ld] ) com 4-clorometil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3,5-dimetoxi-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com o processo descrito no exemplo 2a] e b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 492,2 (M+Na)\ 470, 1 (M+H) +, 273,2, 232,1, 205,2, 164,2. b] Ácido (5)-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(3,5-dime-toxifenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)—3—{4—[2— (3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fe-nil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 454,3 (M-H)", 408,2, 364,1, 305,0, 255,0, 223,1. 58

Exemplo 5 a] 3-óxido de 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4,5-dimetil-oxazo- le

Numa suspensão de mono-oxíma de diacetilo (11 g, 108,6 mmole) e 4-fluoro-3-metil-benzaldeído (15 g, 108,6 mirtole) em ácido acético (100 ml), fez-se borbulhar ácido clorídrico anidro durante 30 min sob arrefecimento com gelo durante mais 45 min à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional em água com gelo e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água gelada, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (ajustou-se até a um pH de 8) e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente a pressão para se obter o composto do titulo (12,3 g, 55,6 mmole, 51 %) sob a forma de cristais amarelos . EM: 222,1 (M+H}+, 205,1, 176,1,137,1,109,1. b] 4-Clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole

Em analogia com o processo descrito no exemplo 2 b] , tratou-se o 3-óxido de 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4,5-dime-til-oxazole com oxicloreto fosforoso em clorofórmio para se obter 4-clorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole sob a forma de um sólido incolor. EM: 239,0 (M)+, 204,1, 136,1, 43,2. c] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-pro-píónico 59

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir o éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 1 d]) com 4-clo-rometil-2-(4-fluoro-3"metil-fenil)-5-metil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 464,2 (M+Na)\ 442,2 (M+H)+, 349,1, 317,0, 280,2, 2452, 204,1. d] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil }-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-{4fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 426, 1 (M-H)“, 348,4, 263,2, 174, 8,

Exemplo 6 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo ld] ) com 4-clo-rometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-fliuorobenzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com o processo descrito nos exemplos 5a] e 2 b]) na presença de carbonato 60 de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol~4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 450,2 (M+Na)+, 428,3 (M+H)+, 368,0, 231, 2, 190,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2(2-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que cristalizou no seio de hexano/diclorometano para se obter cristais incolores. De acordo com a CLER quirálica do éster metílico correspondente (Chiralcel-ODH), o excesso enan-tiomérico atingiu 99,4 %. EM: 412,3 (M-H)", 366,5, 278,4, 254,9, 223,1.

Exemplo 6a a] Éster etilico do ácido (2)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxil-2-metil-fenil}-acrílico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f] , fixando-se o excesso enantiomérico em éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-acrílico (exemplo la c]) com 4-clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zole (exemplo 6 a] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il- 61 metoxi]-2-metil-fenil}-acrílico ácido sob a forma de cristais incolores. EM: 4 62,4 (M+Na)+, 440, 4 (M+H)+, 206, 4. b] Ácido (Z)-2-etoxi-3-{4[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxil-2-metil-fenil}-acrílico

Em analogia com o processo descrito no exemplo la f], tratou-se éster etílico do ácido (Z)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acrílico com NaOH para se obter ácido (Z)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-acrílico sob a forma de um sólido incolor. EM: 412,4 (M+H)+. c] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Numa caixa de luvas (teor de O2 < 2 ppm}, carregou-se uma autoclave de aço inoxidável de 185 ml com 11,5 g de ácido (Z)-2-etoxi-3-{4-[2-(fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-acrílico (28,0 imole), 35 ml de diclorometano, 35 ml de metanol, 2,5 ml de uma solução aquosa a 30 % de NaOH (14,0 mmole) e 22,6 mg (0,028 mmole) de [Ru (OAc) 2({ + )-TMBTP)] . TMBTP é 4,4'-bis(difenilfosfino)-2,2',5,5'-tetrametil-3,31-ditiofeno, a sua síntese como enantiómero (R) ou (S) está descrita na patente WO 96/101831 pedida para a Italfarmaco Sud e em T. Benincori et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 2043. O complexo [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] tem sido sintetizado em analogia com um processo geral referido em N. Feiken et al,

Organometallics 1997, 16, 537, 31P-NMR (CDC13) : 61,4 ppm (s). Selou-se a autoclave e realizou-se a hidrogenação sob agitação a 40 °C a 60 bar de hidrogénio. Passadas 16 h 62 abriu-se a autoclave e evaporou-se até à secagem por rotação a solução castanha amarelada (50 °C/5 mbar).

Dissolveu-se o resíduo em 60 ml de acetato de etilo, 60 ml de água e 3 ml de ácido clorídrico aquoso (25 %) . Separou-se a camada orgânica e evaporou-se até à secagem (50 °C/5 mbar) para se obter 12 g do produto impuro sob a forma de um sólido com uma pureza enantiomérica de 92 % e uma pureza química de > 99 % de acordo com a CLER. Dissolveu-se o produto impuro em diclorometano, adicionou-se (S)-feniletilamina (4.12 ml, 31,1 mmole) e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo castanho cristalizou no seio de acetato de etilo para se obter cristais incolores que se suspenderam em água com gelo / acetato de etilo 1/1. Ajustou-se o pH da suspensão para 1 com ácido clorídrico aquoso 1M, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água com gelo/salmoura a 1/1, secou-se sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente in vacuum para se obter cristais incolores que se recris-talizaram no seio de acetato de etilo para se obter 8,45 g (20,4 mmole, 73 %} do composto do título sob a forma de cristais incolores. De acordo com a CLER quirálica (coluna Chiralcel-ODH, 25 cm x 4,6 mm, 97 % de heptano / 3 % de iso-propanol com 0,15 % de ácido trifluoroacético, fluxo a 0,7 ml/min, 25 °C, 274 nm. Tempo de retenção: R-ácido 30,2 min, S-ácido 32,8 min, a,p- Z-ácido insaturado em oc e β 39,1 min), o excesso enantiomérico atinge 100 %. EM: 412,0 (M-H)".

Exemplo 7 aj_(S)-4-Benzil-3-[(2 S)-3-(4-benzloxi-2-metil-fenil)-2- etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona 63

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 c], tratou-se a (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (exemplo 1 a]) com trietilsilano em ácido trifluoroacético para se obter o composto do titulo sob a forma de um liquido incolor. EM: 496,2 (M+Na)\ 491,3 (M+NH4)+, 474,2 (M+H)+, 428,3, 352,3, 251,2, 175,2. b] _(5)-4-Benzil-3-[(2 S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fe- nil)-propionil]-oxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], hidrogenou-se (S)-4-benzil-3- [ (2S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sobre paládio em carvão a 10 % para se obter o composto do titulo sob a forma de um liquido amarelo. EM: 382,1 (M-H)", 324,9; 305,1, 282,9, 261,8, 255,2, 221,4, 175,6. c] (S)-4-Benzil-3-[(2S)-3-(4-{2j2S4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionil]-oxa-zolidin-2-ona A uma solução de(S)-4-benzil-3-[(2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona arrefecida com gelo (100 mg, 260 pmole), 2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (93 mg, 390 pmole) (preparada a partir de 3-oxopenlanoato de metilo e 4-cloro-benzamida em analogia com a sequência descrita para a síntese de 2—(5— metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol em M. Scalone, PCT WO 01/79202 Al) e trifenilfosf ina (103 mg, 390 pmole) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (61 pl, 390 pmole). Retirou-se o banho de arrefe- 64 cimento e continuou-se a agitação durante 12 h. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, ciclo-hexano/AcOEt) para se obter 70 mg (120 pmole, 45 %) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. EM: 626,3 (M+Na)+, 603,2 (M)+, 557,2, 479,3, 381,2, 351,1, 273,2, 187,2. d] Ácido (S)-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenli)-2-etoxi-propiónico

Dissolveu-se (S)-4-benzil-3-[(2S)-3-(4 — {2—[2-(4-cloro-feníl)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (70 mg, 120 pmole) em THF arrefecido com gelo (0,7 ml) e tratou-se com NaOH IN (0,3 ml, 300 pmole) a 0 °C durante 2 h. Verteu-se a mistura reaccio-nal em água com gelo, extraiu-se duas vezes com éter de dietílo e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água com gelo. Acidificaram-se as camadas aquosas combinadas com HC1 IN e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavram-se os extractos combinados com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A evaporação do dissolvente originou 47 mg (110 pmole, 91 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo. EM: 442,1 (M-H)-, 396,1, 362,0, 223, 6, 176, 4.

Exemplo 8 a] l-Etil-3-(fenilmetoxi)-benzeno A uma suspensão de carbonato de potássio (17 g, 123 mmole) em N,N-dimetilformamida (40 ml) adicionou-se uma solução de 3-etil-fenol (14,8 ml, 123 mmole) em N,N- 65 dimetilformamida (40 ml) a 2 “C em atmosfera de árgon. Depois de se agitar durante 50 min a 2 °C, adicionou-se brometo de benzilo (14,6 ml, 123 mraole) durante um período de 15 min a 2 °C. Agítou-se a suspensão durante mais 30 min a 2 °C e durante 12 h à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água com gelo (250 ml), extraiu-se a solução duas vezes com éter de dietilo. Lavaram-se os extractos combinados duas vezes com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A evaporação do dissolvente originou um óleo amarelo que foi purificado por cromatograf ia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano) para se obter 24,3 g (114 mmole, 93 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo. EM: 212,2 (M+H)+, 183,1, 91,2, 65,1. b] l-Bromo-2-etil-4-(fenilmetozi)-benzeno A uma solução de l-etil-3-(fenilmetoxi)-benzeno (15 g, 71 mmole) em THE (200 ml) adicionou-se N-bromosuccinimida (16,3 g, 92 mmole) e concentrou-se com ácido sulfúrico (2,4 ml). Agitou-se a solução durante 5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se bicarbonato de sódio (3,6 g) e uma solução aquosa a 10 % de NaHSCb (400 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 10 min e depois verteu-se em acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água gelada e salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano) para se obter 17,1 g (58,7 mmole, 83 %) do composto do título sob a forma de um líquido incolor. EM: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2. c] 4-Benziloxi-2-etil-benzaldeído 66

Adicionou-se uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano (44,4 ml, 69,9 mmole) durante 10 min a uma solução agitada, arrefecida (-85 °C) de l-bromo-2-etil-4-(fenilmetoxi)-bem-zeno (18,5 g, 63,5 mmole) em THF anidro (22 ml). Agitou-se a mistura durante lha -85 °C em atmosfera de árgon. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (25,5 ml, 330,4 mmole) e deixou-se a temperatura subir lentamente para a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (70 ml) sob arrefecimento com gelo. Extraiu-se a mistura duas vezes com diclorometano, lavaram-se os extractos combinados com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo amarelo que foi purificado por croma-tografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano/ AcOEt) para se obter) 11,9 g (49,5 mmole, 78 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo. EM: 240,1 (M+H)+, 91,1, 77,1, 65,2. d]_(s)-4-Benzil-3[(2 S,3R)-3(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2- etoxi-3-hidroxi-propioniloxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazoli- din-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswami, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2-etil-benzaldeído na presença de trietilamina e triflato de di-n-butilboro para se obter (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxí-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de uma espuma amarela. De acordo com Em analogia com o processo descrito no exemplo um dos quatro isómeros é fortemente predominante. A configuração foi tentativamente 67 atribuída como sendo 2S,3R de acordo com D. Haigh et al·., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 526,3 (M+Na)+, 521,3 (M+NH4)+, 486, 2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1. e] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3“hidroxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 b], tratou-se (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fe-nil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com me-tóxido de sódio em metanol para originar éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hi-droxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com Em analogia com o processo descrito no exemplo, obteve-se um único diastereómero. EM: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)\ 341,3, 295, 3, 253,2, 225,3. f] Éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-etil-fe-nil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 c], tratou-se éster metílico do ácido (2S,3R)-3-{4-benziloxi-2-etilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilana em ácido trifluoroacético para se obter éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 365, 2 (M+Na)+, 36112 (M+NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2. g] Éster metílico do ácido (2 S)-2-etoxi-3-(2-etil-4- hidroxi-fenil)-propiónico 68

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 d], hidrogenou-se o éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benzil-oxi-2-etilfenil)-2-etoxi-propiónico sobre paládio em carvão a 10 % para se obter éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)- propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 275,2 (M+Na)\ 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2, 175,2, 165,3, 147,2. h] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-me-ίί1-2-ίθηί1-οχΒζο1-4 ilmetoxi)-fenil]- propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)- propiónico com 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 446,3 (M+Na)+, 424,3 (M+H)+, 378,3, 213,3, 172,3. i] Ácido (5) -2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]- propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. EM: 408,2 (M-H)-, 362,0, 318,2, 236,7, 190,0. 69

Exemplo 9 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)"5-metil-oxazol-4-ilmetoxi}-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil·}-propiónico (exemplo 8 g] ) com 4-clo-rometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 5b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor . EM: 478,3 (M+Na)+, 456,3 (M+H)+, 371,3, 271,3, 245,3, 204,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{2—etil—4—[2 (4 fluoro-3-metil-fe- nil)-5 metil-oxazol-4-ilmetoxi] fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-2~etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor . EM: 440,3 (M-H)~, 393,9, 350,1, 255,2, 237,4, 203,6.

Exemplo 10 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico 70

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 8 g] ) com 4-clo-rometil-2-(2—fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-fluorobenzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguida de tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-[2-(2-fluoro-fe-nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 464,2 (M+Na)+, 459,3 (M+NH4)+, 442,2 (M+H)+, 396,2, 231,2, 190,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-pro-piónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 450,2 (M+Na)+, 428,3 (M+H)+, 382,2, 231,2, 190,3.

Exemplo 11 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 8 g] ) com 4-clo-rometil-5-metil-2-o-tolil-oxazole (exemplo 1 e]) na presen- 71 ça de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 460,2 (M+Na)+, 438,3 (M+H}+, 407,2, 227,2, 186,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (Ξ)-2-etoxi-3-[2-etil-4-{5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 446,2 (M+Na)+, 424,3 (M+H)+, 372,4, 230,2, 186,3. Exemplo 12 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)- propiónico (exemplo 8 g)) com 4-clo-rometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 2 b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 504,4 (M+Na)+, 482,4 (M+H)+, 271,2, 230,2, 188,3. 72 b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-etil-4-{2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-(2-etil-4- [2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 490,2 (M+Na)+, 468,2 (M+H)+, 416,1, 371,4, 323,3, 2713, 230,2, 188,3.

Exemplo 13 a] l-Bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno,

Em analogia com o processo descrito no exemplo 8 b], tratou-se l-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benzeno (para a preparação de l-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benzeno ver: A. A. Durrani, J. Η. P. Tyman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 8, 2079-2087) com N-bromo-succinimida na presença de ácido sulfúrico concentrado para se obter l-bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno sob a forma de um óleo incolor. b] 4-Benziloxi-2-fluoro-benzaldeído

Em analogia com o processo descrito no exemplo 8 c], tratou-se l-bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benzeno com n-BuLi e N,N-dimetilformamida em tetra-hidrofurano anidro para se obter 4-benziloxi-2-fluoro-benzaldeído sob a forma de cristais branco sujo. EM: 230,1 (M)+, 91,0, 65,2. 73 c] (S)-4-Benzil-3-[(2Ξ,3R)-3-(4-ben2Íloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazoli-din-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2-fluoro-benzaldeído na presence de trietilamina e triflato de di-n-butilboro triflate para se obter (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de uma espuma incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quarto isómeros é fortemente predominante. A configuração foi tentativamente atribuída como sendo 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 516,2 (M+Na)+, 476, 2, 435,3, 419,3, 387,1, 330,2, 279,1, 227,2, 203,1. d] Éster metilico do ácido (25,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2~etoxi-3-hidroxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 b], tratou-se (S)-4-benzil-3-[(2 S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter éster metilico do ácido (2 S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hídroxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, obteve-se um único diastereómero. EM: 371,3 (M+Na)+, 331,3, 303,2, 279,2, 242,2. 74 e] Éster metálico do ácido (2 S)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 c] , tratou-se éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsila-no em ácido trifluoroacético para se obter éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propi-ónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 355,2 (M+Na)+, 350,3 (M+NH4)+, 333,3 (M+H)+, 287,2, 273,3, 245,3. f] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 d] , hidrogenou-se éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi- 2- fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico sobre paládio em carvão a 10 % para se obter éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi- 3- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 265, 2 (M+Na)+, 260,2 (M+NH4)+, 243, 3 (M+H)+, 197,1, 183,2, 155,3. q] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 4-clorometil-5-me-til-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. 75 EM 436,2 (M+Na)+, 414,2 (M+H)+, 354,4, 213,3, 172,3. h] Ácido (S) -2-etoxi-3-[2-fluoro-4 (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4 ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxí)-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 422,2 (M+Na)+, 400,4 (M+H)+, 304,0, 269,2, 241,3, 213,3, 187,3, 172,3.

Exemplo 14 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-fluoro-4-[2(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazoi-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 13 f ] ) com 4-clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-fluorobenzaldeido e de mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-fluoro-4-[2 (2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazoi-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um'líquido incolor. EM: 454,3 (M+Na)+, 449, 3 (M+NH4)+, 432,4 (M+H)+, 371,4, 304,2, 269,0, 231,3. 76 b] Ácido (S) -2--etoxi-3-{2-fluoro-4- [2- (2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-pro-piónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{2-fluoro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetox±]-fenil }-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 416,2 (M-H)", 370,1, 326,2, 255,3, 227,2.

Exemplo 15 a] (S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-chloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a], fez-se reagir (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazo-lidin-2-one ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C.

Cantello, D. Ξ. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M.

Hindley., A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2-cloro-ben-zaldeído (para a preparação de 4-benziloxi-2-cloro-benzal-deído ver: T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256) na presença de trietilamina e triflato de di-n-butilboro para se obter (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fe-nil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do '''H, um dos quarto isómeros é fortemente predominante. Atribuiu-se tentativamente a configuração como sendo 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367. 77 EM: 532,3 (M+Na)+, 527,2 (M+NH4)+, 446, 1, 381,2, 315,1, 287,2, 243,2, 178,2. b] Éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico

Em. analogia com o processo descrito no exemplo 1 b] , tratou-se (S)-4-benzil-3-[(2Ξ,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propíónico sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, obteve-se um único diastereómero. EM: 387,1 (M+Na)+, 382,2 {M+NH4)+, 328,2, 319,2, 279,2, 203,2. c] Éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fe- nil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 c], tratou-se éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-clorofenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trietilsilano em ácido tritluoroacético para se obter éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 371,4 (M+Na)+, 366, 2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2. d] Éster metilico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxi-fe-nil)-2-etoxi-propiónico

Adicionou-se sulfureto de dimetilo (5,8 ml, 79 mmole) e eterato dietílico de trifluoreto de boro (pureza de 46 %, 78 4,3 ml, 16 mmole) a uma solução arrefecida com gelo de éster metílico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-clorofenil)-2-etoxi-propiónico (1,1 g, 3,2 mmole) em diclorometano (34 ml) em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 5 h à temperatura ambiente, verteu-se em água/salmoura a 1/1 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Lavaram-se os extractos combinados com água gelada/salmoura a 1/1 e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente a pressão reduzida originou um óleo incolor que se purificou por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclohexano/AcOEt) para se obter 0,6 g (2,3 mmole, 74 %) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. EM: 281,0 (M+Na)+, 276, 1 (M+NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2. e] Éster metílico do ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f], fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico com 4~clorometil-5-metil-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)—3 — [2 — cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 452,3 (M+Na}+, 430,3 (M+H)+, 251,3, 213,3, 172,2. f] Ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-me-tíl-2-feníl-oxazol“4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metíl-2- 79 fenilS oxa2ol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 438,0 (M+Na)+, 416,1 (M+H)+, 371,4, 304,1, 263,1, 213.3, 172,3.

Exemplo 16 a] Éster metílico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-pro-piónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico (exemplo 15 d]) com 4-clo-rometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 5b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)—3—{2— cloro-4-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-toxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 484,2 (M+Na)+, 462,2 (M+H)~, 345, 1, 245,3, 204,2, 166.4. b] Ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-{4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metiloxazol-4ilmetoxi] fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter (S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil} -2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor, EM: 470,0 (M+Na)+, 448,2 (M+H)+, 371,4, 275,2, 245,3, 204,2, 187,3. 80

Exemplo 17 a] Éster metilico do ácido (S)-3-(2-cloro-4-[2-(4-isopro-poxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -fenil}-2-etoxi-pro-piónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico (exemplo 15 d]) com 4- clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido {S)—3—{2 — cloro-4- [2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. ES: 510,3 (M+Na)+, 488,3 (M+H)+, 271,3, 230,2, 188,3. b] Ácido (S)-3-[2-cloro-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se (S)-3-(2-cloro-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ílmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. EM: 496,1 (M+Na)+, 474,2 (M+H)+, 424,3, 271,2, 2312, 188,3, 172,2.

Exemplo 18 a] Éster metilico do ácido (S) -3-{2-cloro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico 81

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2Ξ)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico (exemplo 15 d]) com 4- clorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-fluorobenzaldeido e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCl3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-f[uoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetox]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 470, 1 (M+Na)+, 448,2 (M+H)+, 269,1, 231,2, 190, 3, 163,3. b] Ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-(2-cloro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S) 3-{2-cloro-4- [2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 456,1 (M+Na)+, 434,2 (M+H)+, 428,3, 382,1, 279,1, 231,2, 190,3.

Exemplo 19 a] Éster metilico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico (exemplo 15 d]) com 4- 82 clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazole {exemplo 1 e]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metálico do ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-i[metoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 444,2 (M+H)+, 319,3, 279,2, 227,3, 186,3, 181,2, 166,3. b] Ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-me-til-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-o-toliloxazol-4 ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 430,3 (M+H)+, 390,2, 349,3, 292, 4, 279,2, 186, 3, 176,2, 161,3.

Exemplo 20 a] Éster metilico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fenil) -5-ηΐΘί11-οχ5ζο1-4-ί1πιβίοχί] -fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propiónico (exemplo 15 d]) com 4- clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-metoxibenzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fe- 83 nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 482,2 (M+Na)\ 360,2 (M+H)+, 391,2, 330,3, 284,1, 254,2, 202,2. b] Ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-3-{2-cloro-4-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. EM: 468,1 (M+Na)+, 446, 2 (M+H)+, 371,4, 329,2, 269,2, 202,1.

Exemplo 21 a] l-Bromo-2-trifluorometil-4-(fenilmetoxi)-benzeno

Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de 1-trifluo-rometil-3-(fenilmetoxi)-benzeno (5,7 g, 22,6 mmole) em ácido acético glacial (25 ml) com acetato de sódio (2,7 g, 32,5 mmole) e adicionou-se lentamente bromo (1,6 ml, 31,7 mmole) com agitação. Ligou-se um tubo para proteger contra o cloreto de cálcio e agitou-se a mistura no escuro, à temperatura ambiente, durante 24 h. Diluiu-se a pasta resultante com diclorometano e lavou-se com tio-sulfato aquoso de sódio a 10 %, carbonato de potássio aquoso e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano) para se obter 6 g de 84 um óleo incolor. De acordo com a RMN do ^ o óleo consiste numa mistura a 1/1 de material inicial e o composto do titulo. Utilizou-se esta mistura na etapa seguinte sem mais purificação. b] 4-Benziloxi-2-trifiuorometil-benzaldeído

Em analogia com o processo descrito no exemplo 8 c] , tratou-se l-bromo-2-tritluorometil-4-(fenilmetoxi)-benzeno com n-BuLi e N,N-dimetilformamida em tetra-hidrofurano anidro para se obter 4-benziloxi-2-trifluorometil-benzal-deido sob a forma de um liquido incolor. EM: 298,3 (M+NH4)+, 281,1 (M)+, 236,1, 224,3, 181,2. c] (S)-4-Benzil-3-[(25,3R)-3-(4-benziloxi-2-trifluorometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazoli-din-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxí-2-trifluorometil-benzaldeído na presença de trietilamina e triflato de di-n-butilboro para se obter (S)-4-benzil-3-[(2 S,3R)-3-(4-benziloxi-2-trifluo-rometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quarto isómeros era fortemente predominante. Atribuiu-se tentativamente a configuração como sendo 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 566, 3 (M+Na)+, 561,4 (M+NH4)+, 526, 3, 458,2, 349,3, 301,3. 85 d] Éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-tri fluorometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 b], tratou-se (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-trifluo-rometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-trifluorometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do ‘''H, obteve-se um único diastereómero. EM: 421,2 (M+Na)+, 416,2 (M+NH4}+, 381, 3, 353,2, 313,3, 222,2, 192,4. e] Éster metilico do ácido (2S)-3-Ç4-benziloxi-2-trifluo-rometil-fenil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 c], tratou-se éster metilico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-trifluorometil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com tri-etilsilano em ácido trifluoroacético para se obter éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2-trifluorometil-fenil) -2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor . EM: 405,4 (M+Na)+, 400,4 (M+NH4)+, 337,2, 269,2. f] éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidrixi~2-tri-fluorometil-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 d] , hidrogenou-se éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benzíloxi-2-trifluorometil-fenil)-2-etoxipropiónico sobre paládio em carvão a 10 % para se obter éster metilico do ácido (2S)—2— 86 etoxi-3-(4-hidroxí-2-trifluorometilfenil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo. EM: 291,1 (M-H)-, 255,2, 205,0, 174,1, 141,1. g] Éster metílico do ácido ÇS)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fe-nil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometilfenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-trifluorometil-fenil}-propiónico com 4-clorome-til-5-metil-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometil-fenil]-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 486,3 (M+Na)+, 464,3 (M+H)+, 411,0, 371,4, 304,2, 279,3. h] Ácido (5)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-2-trifluorometilfenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometil-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-2-trifluorometil-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 448,2 (M-H)-, 431,1, 402,2, 277,2, 231,1.

Exemplo 22 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-trifluorometil-fenil}-propiónico 87

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-trifluorometil-fenil)-propiónico (exemplo 21 f ] ) com 4-clorometil-2-{2 — fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 2-fluorobenzaldeido e mono-oxima de diace-tilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fe-nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-trifluorometil-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 504,3 (M+Na)+, 482, 3 (M+H)+, 428,5, 345,2, 303, 8, 269,2, 231,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-trifluorometil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-trifluorometil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3—{4—[2—(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-tri-fluorometil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 466,3 (M-H)", 420,1, 376,3, 316,9, 277,1, 231,2.

Exemplo 23 a] 2-Hidroxi-4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-ben-zaldeído

Arrefeceu-se até 0 °C uma solução de 2,4-di-hidroxi-benzaldeído (2 g, 14,5 mmole) em 20 ml de THF. Adicionou-se 88 a esta solução trifenilfosfina (9,7 g, 37 mmole), 2-(2- fenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol (2,84 g,14 mmole) e finalmente, durante 0,75 horas uma solução de azodicar-boxilato de di-terc-butilo (8,52 g, 37 mmole) em 20 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, evaporou-se até à secagem, purificou-se por cromatografia (Si02; AcOEt/heptano) e o produto cristalizou no seio de AcOEt/éter/heptano para se obter 2,2 g (46 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido incolor. b] 2-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]—4 —[2 —(5— metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldeído A uma solução de 2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il) -etoxi] -benzaldeído (540 mg, 1,67 mmole) em 8 ml N,N-dimetilformamida arrefecida para 0 °C, adicionou-se 398 mg (5,85 mol) de imidazole e 1,1 ml (5,85 mmole) t-hexil-dimetilcloro-silano. Agitou-se a mistura reaccional 50 minutos a 0 °C, diluiu-se com AcOEt, lavou-se com água/gelo, HC1 (1M) / gelo e salmoura e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Secaram-se as camadas orgânicas sobre Na2S04 e evaporou-se. A cromatografia (Si02; AcOEt/heptano) originou 346 mg (45 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo. EM: (M+H+)+ 466, 3. c] (S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-{2-(dimetil-(1,1,2-trimetil-propil) -silaniloxi]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-2-metoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona

Dissolveu-se 1,8 g (7,21 mmole) de (S)-4-benzil-3-me-toxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-metoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Hunziker, N. 89

Wu, K. Kenoshita, D. E. Cane, C. Khosla, Tetrahedron Left. 1999, 40, 635-638) em atmosfera de árgon em 10 ml de CH2CI2 e tratou-se com 1,4 4 ml {8,42 mmole) de base de Hlinig. Depois de se arrefecer para -78 °C, adicionou-se lentamente nBu2BOTf (7,21 ml de uma solução 1M solução em CH2C12) e deixou-se prosseguir a formação de enolborinato durante 0,25 horas a -78 °C e durante 1 hora a 0 °C. Depois de se vol-tar a arrefecer para -78 °C, adicionou-se, por via de um funil de gotejamento, uma solução de 2,8 g (6 mmole) de 2-[dimetil-(1,1,2-trimetílpropil)-silaniloxi]-4-[2-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzaldeido em 10 ml de CH2C12 durante 90 minutos e manteve-se a mistura durante 95 minutos a -78°C e durante uma hora a 0 °C. Verteu-se em gelo moido, extraiu-se duas vezes com AcOEt, lavou-se com salmoura e água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se os dissolventes, seguindo-se uma cromato-grafia (gel de sílica, heptano/AcOEt) obtendo-se finalmente 2,905 g (67 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quatro isómeros era fortemente predominante. Atribuiu-se tentativamente a configuração 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: (M+Na+)+ 737,3, (M+H+)+ 715,3. d] (S)-4-Benzil-3-(3—{2—[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxil]-fenil}-2-(25)-metoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona

Dissolveu-se o preparado anterior de (S)-4-benzil-3-((2S,3R)—3—{2 —[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-2-metoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona (2,8 g, 3,91 mmole) em 10 ml de ácido trifluoroacético, tratou-se a 0 °C com 10 ml 90 de trietilsilano e depois manteve-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Verteu-se então a mistura reaccional em gelo moido/ AcOEt/NaOH (1 M), lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem. A cromatografia à pressão (SÍO2, heptano/ AcOEt) originou 1,6 g (58 %) do composto do titulo (pureza -80 %) sob a forma de uma espuma amarela. EM: 596,4 (M)+. e] (S)-4-Benzil-3-(3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-etoxi]fenil}-Ç2S)-2-metoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona A uma solução de (S)-4-benzil-3-(3—{2—[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-(2 S)-metoxi-propionil)-oxazolidin-2-ona (1,6 g, 2,29 rnmole) em 10 ml de metanol, adicionou-se NH4F (169 mg, 4,58 rnmole) e manteve-se a mistura reaccional à t.a. durante 2 horas. Depois diluiu-se com AcOEt, lavou-se com água/gelo e salmoura, extraiu-se a camada aquosa com AcOEt, secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e evaporaram-se. Verificou-se que o produto impuro (1,22 g) era uma mistura do composto do titulo e de éster metílico do ácido (S)-3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-2-metoxi-propiónico e utilizou-se sem mais purificação na última etapa. f] Ácido (S)-3-[2-hidroxi-4—[2-(5—metil-2—fenil-oxazol—4— il)-etoxi]-fenil}-2-metoxipropiónico

Dissolveu-se 1,22 g da mistura preparada antes em 5 ml de THF e tratou-se com 5 ml de NaOH IN. Manteve-se a mistura reaccional a 0 °C durante a noite. Depois, lavou-se duas vezes com éter. Acidificou-se a fase aquosa (pH 3 com 91 HC1 (1 M)/gelo)r extraiu-se duas vezes com AcOEt, secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um produto impuro, que se purificou por cristalização no seio de AcOEt/heptano para eliminar o auxiliar quirálico. Depois, obteve-se 0,240 g (27 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. De acordo com a CLER quirálica (Chiralpak-AD), observou-se um excesso enantiomérico próximo de 100 %. EM: 396,2 (M-H)".

Exemplo 24 a] (S)-4-Benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziioxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionil]-oxazolidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzíl-3-etoxiacetil-oxazoli-din-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2-metoxi-benzaldeído na presença de trietilamina e triflato de di-n-butilboro para se obter (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziioxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo claro. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quatro isómeros era fortemente predominante. Atribuiu-se tentativamente a configuração 2S,3R de acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry EM: 528,3 (M+Na)+, 523,3 (M+NH4)+, 488,3, 442,4, 311,2, 239,3. b] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico 92

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 b] , tratou-se (S)-4-benzil-3-[{2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter éster metilico do ácido (2S, 3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, obteve-se um único diastereómero. EM: 383,2 (M+Na)+, 378,2 (M+NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2, 239,3, 163,2. c] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-me-toxi-fenl)-propiónico

Hidrogenou-se à pressão de 50 atmosferas, sobre pala-dio em carvão a 10 % (20 mg), uma solução de éster metilico do ácido (25,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxí-propióníco (100 mg, 200 pmol) e di-hidrato de ácido oxálico (150 mg, 1,2 mmole) em isopropanol (2 ml) à temperatura ambiente durante 6,5 h. Filtrou-se o catalisador e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água com gelo /solução aquosa de bicarbonato de sódio a 1/1 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados duas vezes com água com gelo/salmoura a 1/1 e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter um líquido amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, ciclo-hexano/AcOEt) para se obter 43 mg (17 0 pmole, 8 5 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: 277,1 (M+Na)+, 209,2, 195,3, 181,2,177,2, 167,2. d] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4-(5-metil-2-feníl-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 93

Em analogia com o processo descrito no exemplo If] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fen.il) -propiónico com 4-clorometil-5-me-til-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilm.etoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 448,2 (M+Na)+, 426,3 (M+H)+, 380,2, 319,2, 213,3, 172.2. e] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4 (5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4- (5~metil-2-fenil-oxazol-4-ilraetoxi) -fenil] -propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metoxi-4-(5-me-til-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM 410,6 (Μ-ΗΓ, 369, 9, 304,2, 285,2, 261,3, 238,9, 229,6, 191.3,

Exemplo 25 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopro-pil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2 S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico (exemplo 24 c] ) com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 4-isopropíl-benzaldeído e mono-oxima de díace-tilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com os 94 processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-{2-(4-isopropil-fenil) “5-metil-oxazol~4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil}-propióni-co sob a forma de um liquido cor de laranja. EM: 490,2 (M+Na)+, 468,2 {M+H)+, 344,3, 311,2, 255,2, 214,4, 198,4. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2j4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil } -propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 476,2 (M+Na)+, 454,3 (M+H)+, 404,5, 255,2, 214,3.

Exemplo 2 6 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-iluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}- propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2~etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico (exemplo 24 c]) com 4-clorometíl-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 5 b]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. 95 EM: 480,4 (M+Na}\ 458,3 (M+H)+, 412,2,245,3,204,2,177,2. b] Ácido (S) 2-etoxi-3-[4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metoxi-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM 466,1 (M+Na)+, 444,2 (M+H)+, 392,1, 365,2, 297,3, 245,3, 204.2.

Exemplo 27 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopro-poxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f] , fez-se reagir éster metílico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico com 4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole (exemplos 2 b]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilinetoxi] -2-metoxi-f e-nil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 506,5 (M+Na)+, 484,3 (M+H)\ 323, 3, 271,3, 230,2, 188.3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4 ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico 96

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fe-nil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4- [2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 492,2 (M+Na)+, 470, 2 (M+H)+, 357,2, 335,2, 279, 2, 235,2, 187,3.

Exemplo 28 a] Éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2 (3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propiónico (exemplo 24 c] ) com 4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3-çloro-benzaldeido e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S) -3-{ 4- [2- (3-clorofenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H}+, 414,1, 357,2, 335,3, 279,2, 235,2, 206,1. b] Ácido (5)-3-{4-[2-(3-cloro—fenil)-5—metil-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metoxi-feni1}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-(4-[2-(3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil)-2-etoxi- 97 propiónico com LiOH para se obter ácido (S)—3—{4—[2—(3— cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 468,1 (M+Na)\ 446, 1 (M+H)+, 394,2, 352,2, 302,2, 269,2, 206,1, 149,1.

Exemplo 29 a] 4-Benziloxi-2,6-dimetil-toenzaldeido

Em analogia com o processo descrito no exemplo 8 a], fez-se reagir 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeido com brometo de benzilo na presença de carbonato de potássio para se obter 4-benziloxi-2,6-dimetil-benzaldeido sob a forma de um liquido cor de laranja. EM: 241,2 (M+H)+, 181,0. b] (S)-4-Benzil-3-[(25,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fe-nil-2-etoxi-3-hidroxipropionil-oxa2olidin-2-ona

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 a] , fez-se reagir {S}-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para a preparação de (S)-4-benzil-3-etoxiacetil-oxazoli- din-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R, C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) com 4-benziloxi-2,6-dimetil-benzaldeído na presença de trietilamina e triflato de di-n-butilboro para se obter (3)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benzlioxi-2,6-dimetilfe-nil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona sob a forma de um liquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, um dos quarto isómeros é fortemente predominante. Atribuiu-se tentativamente a configuração 2S,3R de 98 acordo com D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. EM: 526,3 (M+Na)+, 486,3, 425,3, 358,2, 309,1, 281,2, 253,1, 237,2, 178,2. c] Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-Benziloxi-2,6-dime-til-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 b] , tratou-se (S)-4-benzil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dime-tilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propioni]-oxazolidin-2-ona com metóxido de sódio em metanol para se obter éster metilico do ácido (2Ξ, 3R)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. De acordo com a espectroscopia de RMN do 1H, obteve-se um único diastereómero. EM: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,2, 313,2, 269,2, 213,3, 187,2. d] Éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 e], tratou-se éster metílico do ácido (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2,β-dimetil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico com trie-tilsilano em ácido trifluoroacético para se obter éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 360,3 (M+NH4)+, 284,1, 269,2, 201, 1, 163, 3. e] Éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-feil)-propiónico 99

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 d] , hidrogenou-se éster metilico do ácido (2S)-3-(4-benziloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxipropiónico sobre paládio em carvão a 10 % para se obter éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,β-dimetil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 275,2 (M+Na)+, 270, 3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H) +, 207,2, 165,3. f] Éster metilico do ácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi}-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico com 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazole na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-3-[2,6-dimetíl-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor . EM: 446,4 (M+Na}+, 357,0, 275, 0, 169, 1. q] Ácido (S)-3[2,6-Dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obterácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 432,2 (M+Na)\ 410,2 ' (M+H)+, 355,0, 329, 4, 293, 4, 244,3, 174,3, 166,3. 100

Exemplo 30 a] Éster metílico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-iso-propoxi-fenll)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxll·-2,6-dimetil-fe-nil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo 29 e]) com 4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 2b]) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 504,3 (M+Na)+, 482,3 (M+H)\ 299,3, 271,2, 230,2, 188,3, 161,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil }-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico sob a forma de uma espuma incolor. EM: 490,2 (M+Na)\ 468,2 (M+H)+, 416, 2, 305,2, 271, 3, 230,2, 188,3. 101

Exemplo 31 a] Éster metllico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopro-pil-4-fenil)-5-metll-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil]·-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster metllico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo 29 e]) com 4-clorometil-2-{4-isopropil-fenil}-5-metil-oxazole (preparado a partir de 4-isopropil-benzaldeído e de mono-oxima de diacetilo seguida do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e de iodeto de potássio para se obter éster metllico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fe-nil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 488,3 (M+Na)+, 466,3 (M+H)+, 255,2, 214,4, 187,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2- (4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster metllico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fe-nil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 474,2 (M+Na)+, 452,3 (M+H)+, 400,4,357,1,279,2,214,4. 102

Exemplo 32 a] Éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxil-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propi-ónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo 29 e]) com 4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3-cloro-benzaldeido e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com com POCl3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxí]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propió-nico sob a forma de um liquido incolor. EM: 480,3 (M+Na}+, 458,3 (M+H)+, 412,2, 330,2, 302,2, 247.2, 206,1. b] Ácido (S)-3-{ 4-[2-(3-cloro-fenil)-5-m.etil-oxazol-4-ilme-toxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-3-(4-[2-(3-cloro-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)—3—{4—[2— (3-clorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fe-nil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 466,2 (M+Na)\ 444,2 (M+H)+, 380,2, 305,2, 287,2, 254.3, 215,3, 206,2, 198,2. 103

Exemplo 33 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-proplónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2 S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propiónico (exemplo 29 e]) com 4-clorometil-2“(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 5b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-S-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2, 6-dime-til-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 478,3 (M+Na)+, 456,3 (M+H)+, 371, 4, 339, 1, 304,1, 245.3, 222,2, 204,2. b] Ácido (5)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,6-dime-til-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4 fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4- ilmetoxi]-2,6-dimetíl-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor. EM: 464,2 (M+Na)\ 442,3 (MtH)+, 349, 3, 285, 1, 266,2, 245.4, 225,3, 187,2.

Exemplo 34 a] éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2 (Z,E)-etoxi-acrílico 104

Agitou-se uma suspensão de cloreto de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilo e fosfónio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] (35,5 g, 82,9 nimole) e DBU (13,6 ml, 91,2 mmole) em THF (60 ml) durante 10 min à temperatura ambiente. Adicionou-se 4-benziloxi-2-metil-benzaldeído (12,5 g, 55,2 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 16 h. Concentrou-se o dissolvente a pressão reduzida, recolheu-se o resíduo em AcOEt e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, eliminou-se o dissolvente e pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna (gel de sílica, hexa-no/AcOEt) para se obter 14,5 g (42,6 mmole, 77 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo. EM 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1. b] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-me-til-fenil)-propiónico

Hidrogenou-se uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico (1 g, 2,9 mmole) em etanol (50 ml) sobre paládio em carvão a 10 % (250 mg) à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se o catalisador e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida para se obter 600 mg (2,4 mmole, 81 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165,3. c] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2 (3,5-dicloro-fe- nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-pro- piónico 105

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico com 4-clorometil-2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3,5-diclorobenzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 2a] e b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]—3—{4—[2—(3,5-diclorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-toxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 493,3 (M+H)+, 453,3, 375,4, 331,4, 275,2, 240,2, 200,2. d] Ácido (S)-3-{4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-diclorofenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas puras sob o ponto de vista óptico tais como, por exemplo, (R) ou (Ξ)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-iletilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer adsorventes quirálicos quer um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 486, 1 (M+Na)+, 466, 1 (M+H)+, 464,2 (M+H)\ 433,1, 351, 0, 293,2, 269,2, 187,2. 106

Exemplo 35 a] Éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetil-fe-nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b] ) com 4-clorometil-2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3,5-dimetilbenzaldeido e de mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 2 a] e b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 474,2 (M+Na)+, 452,3 (M+H)+, 431, 4, 375,3, 331,3, 275,2, 241,3, 200,2. b] Ácido (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etilico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dime-tilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico sob a forma de um liquido incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas puras sob o ponto de vista óptico tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou 107 (S)-1-naftalen-l-iletilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer adsorventes quirálicos quer um eluente quirálico para se obter o composto do titulo. EM: 422,3 (Μ-ΗΓ, 375,9, 339,2, 319,3, 305, 6, 282,2, 255,4, 222,9.

Exemplo 36 a] Éster etilico do ácido [racj-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-me-til-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34b]) com 4-clorometil-5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazole (preparado a partir de 2-trifluorometil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 514,2 (MtNa)+, 492,2 (M+H)+, 448,2, 407,2, 322,2, 281,1, 266,3, 240,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)Oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2- 108 etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxa-zol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas puras sob o ponto de vista óptico tais como, por exemplo, (R) ou (S) -1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-iletilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer adsorventes quirálicos quer um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 462,2 (M-H)-, 416,4, 372,1, 353,4, 337,3, 309,5, 255,0, 223,0.

Exemplo 37 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-me-til-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}- propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b] ) com 4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazole (preparado a partir de 3-trifluorometil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi 3-{2-metil-4- [5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil[-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 514,3 (M+Na)+, 509,4 (M+NH4}+, 492,2 (M+H)\ 446, 1, 281,1, 240,2. 109 b] Ácido (5)-2-etoxi-3-{2-metil-4-{5-metil-2-(3-trifluoro-mstil-fenil·)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxa-zol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico acid sob a forma de um sólido incolor, que podem ser separado nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas puras sob o ponto de vista óptico tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-iletilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer adsorventes quirálicos quer um eluente quirálico para se obter o composto do titulo. EM: 462,1 (M-H)", 404,8, 387,0, 353,2, 319,0, 282,9, 268,7, 255,2, 241,0, 226,9.

Exemplo 38 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fiuoro-fenil)-5-metil-oxazQl-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b] ) com 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 4-fluorobenzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 2a] e b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster 110 etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-feníl}-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 442,2 (M+H)+, 391,2, 319,3, 231,2, 198,2, 190,3, 181,2, 166,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluorofenil)-5-metil oxa-zol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fe-nil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que podem ser separados nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via de sais diastereoméricos por cristalização com aminas puras sob o ponto de vista óptico tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-l-nafta-len-l-iletilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer adsorventes quirálicos quer um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 412,2 (M-H)~, 366,0, 322,3, 303,1, 283,3, 254,8, 222,9, 194,6.

Exemplo 39 a] Éster etílico do ácido [racl-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico 111

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico {exemplo 34 b]) com 4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazole (preparado a partir de 4-trifluorometil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com os processos descritos nos exemplos 2a] e b]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 514,2 (M+Na)+, 509, 4 (M+NH4)+, 492,2 (M+H)+, 446, 2, 418,2, 281,1, 240,2, 172,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxa-zol-4-ilmetoxi]-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos uti-lizando quer adsorventes quirálicos ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 462,2 (M-H)", 416,2, 399,1, 372,3, 341,7, 317,1, 255,4. 112

Exemplo 40 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopro-pil-fenil) -5-raetil-oxazol-4-ílmetoxi] -2-metil-fenil}-pro-piónico

Em analogia com os processos descritos no exemplo 1 f] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b]) com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 4-isopropil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isso-propil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 488,3 (M+Na)\ 466,2 (M+H)+, 422, 3, 391, 2, 279,2, 214,4. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-ísopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil [-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por processos conhecidos na técnica, tal como separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou (Ξ)-1-naftalen-l-il-etilamina, bru- 113 cina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer adsorventes quirálicos ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 436,2 (M-H)", 410,9, 389,8, 363,3, 328,7, 305M, 282,9, 254,9, 222,8.

Exemplo 41 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2- (3,4,5 trimetoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil·}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil·)-propiónico (exemplo 34 b] ) com 4-clorometil-5-metil-2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -oxazole (preparado a partir de 3,4,5-trimetoxi-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com P0C13 em analogia com os processos descritos nos exemplos 2 a] e b] ) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 536,3 (M+Na)\ 514,3 (M+H)+, 470,2, 340,0, 303,2, 262,2, 214,3, 168,2. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3,4,5-trime-toxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil }-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi- 114 3-{2-metil-4-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se separou nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quini-dina ou por separação dos antípodas por processos croma-tográficos específicos utilizando quer um absorvente quirá-lico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 485,3 (M)".

Exemplo 42 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 7 c], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b]) com 2-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-fluoro-2-hidroxi-benzaldeído [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] por meio de i) tratamento com iodeto de etilo, carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida para se obter 2-etoxi-4-fluoro-benzal-deído; ii) conversão de 2-etoxi-4-fluoro-benzaldeído em 4-clorometil-2-(2-etoxi-4-tluoro-fenil)-5-metil-oxazole em analogia com os processos descritos nos exemplos 2a] e b]; iii) conversão de 4-clorometil-2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazole em 2-[2-(2-etoxi-4-£luoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol por tratamento com cianeto de sódio em HMSO seguido de hidrólise da função nitrilo com hidróxido 115 de sódio em etanol/água à temperatura de refluxo e redução do ácido formado com BH3xTHF em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente) na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietil para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um líquido amarelo claro. EM: 522,2 (M+Na)+, 500,3 (M+H)+, 456,3, 426,3, 398,2, 248,2, 220,2, 149,1. b] Ácido (5)-2-etoxi-3-(4 —{2 —[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(2-etoxí-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil) -propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-(4 — {2—[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se separou nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)—1— fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etílamina, bru-cina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM 470,1 (M-H)", 424,2, 387,0, 326,5, 281,1, 255,0, 204,9. Exemplo 43 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico 116

Em analogia com o processo descrito no exemplo 7 c] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b]} com 3—(5— metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propan-l-ol (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, publicação do pedido de patente internacional No. W00008002(Al), 2000) na presence de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-propoxi]-fe-nil}-propiónico sob a forma de um sólido amarelo. ES: 474,3 (M+Na)+, 452,5 (M+H)+, 382,4, 241,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3{2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)propoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-propoxi]-fenil)-propiónico com LiOH para se obter [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se separou nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etila-mina, brucina, quinina e quinídina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 422,3 (M-H)~, 376,3, 299,1. 117

Exemplo 44 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-proplónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propióníco {exemplo ld] ) com 4-clo-rometil-2-fenil-oxazole [preparado a partir de benzamida e 1,3-dicloroacetona tal como descrito em Bioorg. Med. Chem. Left. (2000), 10 (17), 2041-2044] na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-propióníco sob a forma de um líquido incolor. EM: 418,2 (M+Na}\ 396,2 (M+H)+, 350,2, 336,3, 308,1, 251,2, 186,3, 158,2. b] Ácido (5)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilme-toxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo tratou-se 1 g] , éster metilico do ácido (S) -2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S)-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um sólido incolor . EM: 404,3 (M+Na)+, 382,2 (M+H)\ 325, 2, 293,2, 250,2, 212,3, 172,3,158,2.

Exemplo 45 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico 118

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 t], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b] ) com 4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-oxazole [preparado a partir de 2-clorobenzamida e 1,3-dicloroacetona em analogia com o processo descrito para a síntese de 4-clorometil-2-feniloxazole em Bioorg. Med. Chem. Left. (2000), 10 (17), 2041-2044] na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 466,1 (M+Na)+, 444,2 (M+H)+, 371,4, 327,0, 192,2, 163,4. b] Ácido (S)—3—{4— [2-(2-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], tratou-se éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil]-2-etoxi-propiónico com LiOH para se obter ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que se pode separar nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etil-amina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 438,2 (M+Na)+, 416,1 (M+H)\ 340,4, 280,2, 220,4, 192,2, 173,1. 119

Exemplo 46 a] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propiónico (exemplo 34 b]) com 4-clorometil-2-(3-metoxi-fenil)-oxazole [preparado a partir de 3-metoxi-benzamida e 1,3-dicloroacetona em analogia com o processo descrito para a síntese de 4-clorometil-2-feniloxazole em Bioorg. Med. Chem. Left. (2000), 10 (17), 2041-2044] na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-[4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor. EM: 462,2 (M+Na)+, 440,2 (M+H)+, 394,2, 366,2, 291,4. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-2-metil-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico com LiOH. para se obter [rac] -2-etoxi-3-{ 4- [2-(3-metoxi-fenil) -oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico sob a forma de um líquido incolor, que se separou nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etil-amina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utili- 120 zando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do titulo EM: 434,3 (M+Na)+, 412,2 (M+H)+, 360,1, 304,1, 261,2, 229,2, 188,3, 160,3.

Exemplo 47 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico [mistura de diastereó-meros]

Preparou-se LDA por meio da adição de 13,3 ml de n-BuLi (1.5 M, hexano) a uma solução de 2,85 ml (20,0 mmole) de di-isopropilamina em 90 ml de THF abs. a -5 °C. Depois de se arrefecer para -78 °C, adicionou-se 2,81 ml (20,0 mmole) de etoxiacetato de etilo, dissolvido em 10 ml de THF abs., e manteve-se a mistura durante 15 minutos a essa temperatura para assegurar a desprotonação completa. Adicionou-se então 2,05 g (8,0 mmole) de 4-benziloxi-2-etoxi-benzaldeido [preparado a partir de 2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldeído e iodeto de etilo em analogia com o processo descrito para 4-benziloxi-2-isopropoxi-benzaldeido em Chemical & Farmaceutical Bulletin (1998), 46 (2), 222-230: e depois adicionou-se .2-hidroxi-4-benziloxi-benzal-deído, brometo de isopropilo, iodeto de potássio, carbonato de potássio, N,N-dimetilformamida, 100 °C], dissolvido em 20 ml de THF abs. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura do gelo seco, parou-se a reacção com uma solução de cloreto de amónio, aqueceu-se até 0 °C, depois extraiu-se duas vezes com AcOEt, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio, e evaporou-se até à secagem. A cromatografia à pressão (Si02, hexano/A a 9:1 até 1:1) originando 3,09 g (99 % do valor teórico) de éster etílico do ácido [rac]-3-(4~benziloxi-2-etoxifenil)-2-etoxi-3- 121 hidroxi-propiónico [mistura de diastereómeros] sob a forma de um óleo amarelo claro. EMS: 371,4 [ (M+H)+- H20] . b] Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico

Agitou-se 3,26 g (8,39 mmole) de éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3- hidroxipropiónico [mistura de diastereómeros] e 0,15 g (0,84 mmole) de ácido 4-tolueno-sulfónico em 200 ml de benzeno à temperatura de refluxo durante 30 minutos. A evaporação até à secagem seguida de cromatografia à pressão (Si02, hexano/AcOEt = 95:5 a 4:1) originou 2,12 g (68 % do valor teórico) de éster etílico do ácido 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilico spb a forma de um óleo amarelo claro. EM: 370,1 {M)+. c] Éster etilico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico

Adicionou-se 0,90 g de Pd/C (10 %) em atmosfera de ar-gon a 4,49 g (12,1 mmole) de éster etílico do ácido 3 — (4 — benziloxi-2-etoxi-fenil)-2{Z,E)-etoxi-acrilico dissolvido em 80 ml de etanol. Substituiu-se então a atmosfera por H2, e agitou-se rapidamente a suspensão à temperatura ambiente durante duas horas. A filtração sobre dicalite e a evaporação dos dissolventes originou 4,23 g de um óleo castanho claro. A cromatografia à pressão (Si02, hexano/AcOEt = 95:5 a 1:1) originou 3,41 g (99 % do valor teórico) de éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: 281,0 (M-H)“. 122 d] Ácido (S)-3- (4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico com 2-(4-terc-butil-fe-nil)-4-clorometil-5-metíl-oxazole (preparado a partir de 4-terc-butil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-etoxí-fenil}-2-etoxi-propiónico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , para se obter ácido [rac]3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido amorfo incolor, que se pode separar nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com andinas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)—1— fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, bru-cina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título EM: 480,4 (M-H)-.

Exemplo 48 Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico 123

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 47 c] ) com 4-clorometil-2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazole (exemplo 2b]) em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(4-isopropoxi-fenil) -5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se pode separar nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etílamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etil-amina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título EM: 482,3 (M-H)~.

Exemplo 4 9 Ácido_(S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme- toxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 47 c] ) com 4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazole (preparado a partir de 3-cloro-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5 a] e 2 b] ) em N,N- 124 dimetilformamida na presença de carbonato de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , para se obter ácido [rac]—3—{4—[2—(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um sólido incolor, que se pode separar nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas óptica-mente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou {S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título EM: 458,2 (M-H)".

Exemplo 50 Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 7 c] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxí-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 47 c]) com 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol em tetra-hidrofurano na presença de trifenilfosfina e DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo) para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il}-etoxi]-fenil)-propiónico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico sob a forma de um óleo 125 incolor, que se pode separar nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, bru-cina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título EM: 438,2 (M-H)~.

Exemplo 51 Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 7 c] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 47 c]) com 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propan-l-ol (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, publicação do pedido de patente internacional No. W000080Q2 (Al), 2000) em tetra-hidrofurano na presença de trifenil-fosfina e DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo) para se obter éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], para se obter ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propoxi] -fenil } -propiónico sob a forma de um óleo incolor, que pode ser separado nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas opticamente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-1-fenil-etilamina, (R) ou 126 (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográ-ficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 452,2 (M-H)“.

Exemplo 52 a] Éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-isopro-poxi-fenil}-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico [mistura de dias-tereómeros]

Em analogia com o processo descrito no exemplo 47 a], fez-se reagir 4-benziloxi-2-isopropoxi-benzaldeído [Chemical & Farmaceutical Bulletin (1998), 46 (2), 222-230] com o enolate de etoxiacetato de etilo, para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico sob a forma de uma mistura de diastereómeros sob a forma de um óleo amarelo claro. EM: 402,0 (M)+. b] Éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidropoxi-2- isopropoxi-fenil)-propiónico

Adicionou-se 0,80 g de Pd/C (10 %) e 6,0 g de di-hidrato de ácido oxálico, em atmosfera de árgon, a 3,20 g (7,95 mmole) de éster etílico do ácido [rac]-3-(4-benziloxi-2-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropiónico [mistura de diastereómeros] dissolvido em 60 ml de isopropanol. Agitou-se esta solução durante 24 horas à temperatura ambiente e a 50 bar de H2. A filtração através de dicalite e a evaporação dos dissolventes, seguida de cromatografia à pressão (SÍO2, hexano/AcOEt a 9:1 a 1:1) originou 0,69 g (29 % do valor teórico) de éster etílico do 127 ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-isopropoxi-fenil)-propi-ónico sob a forma de um óleo amarelo. EM: 295,2 (M-H)~. c] Ácido (S)-3{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-isopropoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ] , fez-se reagir éster etílico do ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-hidioxi-2-isopropoxi-fenil)-propiónico com 2-(4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-5-metil-oxazole (preparado a partir de 4-terc-butil-benzaldeído e mono-oxima de diacetilo seguido do tratamento com POCI3 em analogia com os processos descritos nos exemplos 5a] e 2 b]) em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de potássio para se obter éster etílico do ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-me-til-oxazol-4-ilmetoxi]-2-isopropoxi-fenil]-2-etoxi-propió-nico, que foi depois saponificado em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g], para se obter ácido [rac]-3-{4- [2- (4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-isopropoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico sob a forma de um óleo viscoso, que se separou nos seus antípodas por métodos conhecidos nesta técnica, tal como a separação dos antípodas por via dos sais diastereoméricos com aminas óptica-mente puras tais como, por exemplo, (R) ou (S)-l-fenil-etilamina, (R) ou (S)-1-naftalen-l-il-etilamina, brucina, quinina e quinidina ou por separação dos antípodas por processos cromatográficos específicos utilizando quer um absorvente quirálico ou um eluente quirálico para se obter o composto do título. EM: 494,3 (M-H)-. 128

Exemplo 53 a] Éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 f ], fez-se reagir éster metilico do ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (exemplo 13 f ] ) com 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazole (exemplo 1 e]) na presença de carbonato de césio e iodeto de potássio para se obter éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-toliloxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um óleo incolor. EM: 450, 4 (M+Na)+, 445,4 (M+NH4)+, 428,5 (M+H)+, 391,4, 279,3, 227,4, 186,3. b] Ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxa-zol-4-ilmetoxi)-fenill-propiónico

Em analogia com o processo descrito no exemplo 1 g] , tratou-se éster metilico do ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico com LiOH para se obter ácido (S) -2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico sob a forma de um liquido incolor. EM: 412,2 (M-H)", 366,2.

Exemplo A

Podem-se fabricar, de uma maneira convencional, comprimidos contendo os ingredientes que se seguem:

Ingredientes Por comprimido

Composto de fórmula (I) 10,0 - 100,0 mg 129

Lactose 125,0 mg Amido de milho 75,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnésio 1,0 mg

Exemplo B

Podem-se fabricar, de uma maneira convencional, cápsulas contendo os ingredientes que se seguem:

Ingredientes 25.0 mg 150,0 mg 20.0 mg 5, 0 mg

Por cápsula

Composto de fórmula (I) Lactose

Amido de milho Talco

Exemplo C

As soluções para injecçao podem ter a seguinte composição:

Composto de fórmula (I) 3,0 mg

Gelatina 150,0 mg

Fenol 4,7 mg

Carbonato de sódio para se obter um pH final de 7 Água para soluções para injecção ad 1,0 ml

Lisboa, 11 de Setembro de 2008 130

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES I. Compostos de fórmula (I)

   caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados, independentemente, no grupo que consiste em alquilo inferior, al-coxi inferior e flúor-alquilo inferior; R1 representar hidrogénio ou alquilo inferior; R2 e R4 representarem, independentemente um do outro hidrogénio, hidroxi, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, ou alcoxí inferior, em que pelo menos um de R2 e R4 não representa hidrogénio; R5 representar alcoxi inferior; R6 representar hidrogénio ou alquilo inferior; n representar 1; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que o termo "inferior" significa um grupo que contém um a sete átomos de carbono e a expressão "ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" significa derivados em que o grupo car-boxi tenha sido convertido num éster. 1 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracte 2 rizados pelo facto de R1 representar fenilo eventual- mente substituído com 1 a 2 substituintes selecciona-dos, independentemente, no grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo.
2. 3. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizados pelo facto de, R1 representar fenilo, 2-metil-fenilo, 4-isopropoxi-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-fenílo, 4-isopropil-fenilo, 2-etoxi-4-fluoro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, ou 4-terc-bu-til-fenilo.
3. 4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de, R2 representar hidrogénio ou metilo.
4. 5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo facto de, R3 representar hidrogénio ou metilo,
5. 6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo facto de, R5 representar metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometílo, hidroxi, metoxi, etoxi, ou isopropoxi.
6. 7. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo facto de, Rs representar metoxi ou etoxi.
7. 8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo facto de, R5 representar metoxi ou etoxi.
8. 9. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo facto de R1 representar 2 fenilo substituído com metilo e/ou flúor, R2 representar alquilo inferior, R3 representar hidrogénio, R4 representar alquilo inferior, R5 representar alcoxi inferior, e R6 representar hidrogénio.
9. 10. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo facto de, R1 representar 2-metil-fenilo ou 2-fluoro-fenilo, R2 representar metilo, R3 representar hidrogénio, R4 representar metilo, R5 representar etoxi, e R6 representar hidrogénio.
10. 11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em ácido (S)-2-etoxi-3-(2-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxa-zol-4-ilmetoxi)-fenill-propionic, Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, Ácido (S)-2-etoxi-3-(2-metil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metíl-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, Ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxij-2-metil-fenil}-propiónico, ácido {S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[2-(fluoxo-3-metil-fe-nil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-[2-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-oxa- zol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico, ácido (S)-3-[2-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme- toxi)-fenil]-2-etoxí-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-4-[2-(4 fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-3-(2-eloro-4-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxa-zol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, 3 ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilme- toxi)-2-trifluorometil-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-propiónico, ácido (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido (S)-2-etoxi- 3— {4 —[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2,β-dimetilfenil}-propiónico, ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-2-metil-fenil}-propiónico, ácido (S)-3-(4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol- 4- ilmetoxi]-2-etoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e ácido (S)-3-(4-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-2-isopropoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. 12. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de ser representado pelo ácido (S)-2-etoxi-3-{4-(2-(2-fluoro-fenil)-5-me-tiloxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e/ou os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
12. 13. Processo para o fabrico de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de compreender a eliminação de um grupo de pro-tecção num composto de fórmula (II)

    4 em que R1, R2, R3, R4, R5 e n têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e GP representa um grupo de protecção.
13. 14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo facto de se fabricarem por um processo de acordo com a reivindicação 13.
14. 15. Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 e um veículo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
15. 16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
16. 17. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de PPARoí e/ou PPARy-
17. 18. Utilização de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de PPARa e/ou PPARy.
18. 19. Utilização de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 18 caracterizada pelo facto de a doença ser diabetes, diabetes mellitus não dependente de insulina, pressão sanguínea elevada, níveis aumentados de lípidos e de colesterol, doenças ateroescleró- 5 ticas, síndroma metabólico, disfunção endotelial, estado pró-coagulante, dislipidémia, sindroma do ovário poliquistico, doenças inflamatórias ou doenças prolí-ferativas. Lisboa, 11 de Setembro de 2008 6