PL208890B1 - AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE - Google Patents
AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZEInfo
- Publication number
- PL208890B1 PL208890B1 PL371102A PL37110202A PL208890B1 PL 208890 B1 PL208890 B1 PL 208890B1 PL 371102 A PL371102 A PL 371102A PL 37110202 A PL37110202 A PL 37110202A PL 208890 B1 PL208890 B1 PL 208890B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- atorvastatin
- particle size
- amorphous form
- amorphous
- coa reductase
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 19
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 26
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 13
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- -1 provastatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Dziedzina wynalazkuField of the Invention
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny i prowastatyny, jako inhibitorów reduktazy HMG-CoA.The present invention relates to a process for the preparation of the amorphous form of atorvastatin and provastatin as inhibitors of HMG-CoA reductase.
Stan technikiState of the art
Lowastatyna, prowastatyna, simwastatyna, mewastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna i cerwastatyna, ich pochodne i analogi są znanymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA i są stosowane, jako środki przeciw hipercholesterolemii. Większość ich otrzymuje się poprzez fermentację za pomocą drobnoustrojów różnych gatunków identyfikowanych, jako gatunki należące do rodzaju Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor lub Penicillium, niektóre otrzymuje się poprzez poddanie produktów fermentacji chemicznym metodom syntezy, niektóre stanowią produkty.Lovastatin, provastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin and cervastatin, derivatives and analogs thereof are known inhibitors of HMG-CoA reductase and are used as anti-hypercholesterolemic agents. Most of them are obtained by fermentation with microorganisms of various species identified as species belonging to the genus Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor or Penicillium, some are obtained by subjecting fermentation products to chemical synthesis methods, some are products.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny i prowastatyny, jako inhibitorów reduktazy HMG-CoA, cząstek o wymaganym wymiarze. Stanowią one użyteczne farmaceutyczne substancje do zastosowanie w leczenia hiperlipidemii i hipercholesterolemii, obie stanowiące czynniki ryzyka dla stwardnienia tętnic i wieńcowej choroby serca.The present invention relates to a process for the preparation of the amorphous form of atorvastatin and provastatin as HMG-CoA reductase inhibitors, particles having the required size. They are useful pharmaceutical substances for use in the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolaemia, both representing risk factors for arteriosclerosis and coronary heart disease.
W stanie techniki, nie są znane publikacje dotyczące wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prowastatyny o zmniejszonym wymiarze cząstek.In the prior art, there are no known publications on the preparation of an amorphous form of atorvastatin or provastatin with a reduced particle size.
Publikacja patentowa WO 01/28999 ujawnia rozpuszczenie amorficznej postaci inhibitora reduktazy HMG-CoA w hydroksylowym rozpuszczalniku, który prowadzi do otrzymania produktu amorficznego. Publikacja patentowa WO 00/53566 ujawnia rozpuszczenie amorficznej postaci inhibitora reduktazy HMG-CoA w hydroksylowym rozpuszczalniku, który prowadzi do otrzymania produktu krystalicznego. Publikacja patentowa WO 97/03958 ujawnia rozpuszczenie heterogenicznej postaci w mieszaninie hydroksylowych rozpuszczalników (metanol i woda), wysuszenie, która to metoda prowadzi do otrzymania produktu krystalicznego. Publikacja WO 01/42209 ujawnia rozpuszczenie atorwastatyny w hydroksylowym rozpuszczalniku (np. metanol), otrzymanie swobodnie rozpuszczalnej atorwastatyny (inhibitor reduktazy HMG-CoA), następnie dodanie nie-hydroksylowego rozpuszczalnika, i wytrącenie osadu amorficznej atorwastatyny w czystej postaci. Przykłady wykonania ujawniają stosowanie w każdym przypadku atowarstatyny krystalicznej, rozpuszczenie jej w rozpuszczalniku polarnym (metanol, etanol, aceton), dodanie rozpuszczalnika drugiego typu, tj. rozpuszczalnika eterowego, w celu wytrącenia osadu amorficznej atorwastatyny.WO 01/28999 discloses dissolving an amorphous form of an HMG-CoA reductase inhibitor in a hydroxyl solvent which leads to an amorphous product. WO 00/53566 discloses dissolving an amorphous form of an HMG-CoA reductase inhibitor in a hydroxyl solvent which leads to a crystalline product. WO 97/03958 discloses dissolving the heterogeneous form in a mixture of hydroxyl solvents (methanol and water), drying, which method leads to a crystalline product. WO 01/42209 discloses dissolving atorvastatin in a hydroxyl solvent (e.g. methanol), preparing freely soluble atorvastatin (HMG-CoA reductase inhibitor), then adding a non-hydroxylic solvent, and precipitating pure amorphous atorvastatin. The embodiments disclose the use of crystalline atovarstatin in each case, dissolving it in a polar solvent (methanol, ethanol, acetone), adding a second type solvent, i.e. an ether solvent, to precipitate amorphous atorvastatin.
Żadna z wyżej wymienionych publikacji nie ujawnia i nie omawia rozmiaru otrzymywanych cząstek.None of the above-mentioned publications disclose or discuss the particle size obtained.
Publikacja patentowa US 5 273 995 przedstawia R formę pierścienia otwartej postaci kwasowej hamującej biosyntezę cholesterolu. Atorwastatyna w swojej postaci wapniowej, np. bezpostaciowa hemi wapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-p5-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (2:1) jest opisywana w literaturze.US 5,273,995 discloses R as a ring form of an open acid form that inhibits cholesterol biosynthesis. Atorvastatin in its calcium form, e.g. the amorphous hemi-calcium salt of [R- (R *, R *)] - 2- (4-fluorophenyl) -p5-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic (2: 1) has been reported in the literature.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki takie jak 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 248 793; 5 280 126; 5 342 952, które włączone są do niniejszego opisu, jako odnośniki, opisują różne metody i środki pośrednie do wytwarzania atorwastatyny wapnia.United States patents such as 5,003,080; 5,097,045; 5 103 024; 5 124 482; 5,149,837; 5,248,793; 5 280 126; 5,342,952, which are incorporated herein by reference describe various methods and intermediates for the preparation of atorvastatin calcium.
Metodami wymienionymi w powyższych opisach patentowych nie otrzymuje się atorwastatyny wapnia w formie bezpostaciowej. Często otrzymuje się mieszaninę formy krystalicznej i bezpostaciowej, która nie jest odpowiednia do sączenia i suszenia i dlatego ta metoda nie jest odpowiednia do prowadzenia na dużą skalę.The methods mentioned in the above patents do not obtain atorvastatin calcium in an amorphous form. Often a mixture of crystalline and amorphous forms is obtained which is not suitable for filtration and drying and therefore this method is not suitable for large-scale operation.
Publikacja PCT WO 97/03959 ujawnia nowe krystaliczne formy atorwastatyny wapnia oznaczone, jako Forma I, Forma II i Forma IV, oraz sposób ich wytwarzania. Zgłoszenie PCT WO 97/03960 opisuje metodę przekształcenia formy krystalicznej atorwastatyny w formę bezpostaciową.PCT Publication WO 97/03959 discloses novel crystalline forms of atorvastatin calcium designated Form I, Form II and Form IV, and a method of their preparation. PCT Application WO 97/03960 describes a method for converting a crystalline form of atorvastatin into an amorphous form.
Sposób przedstawiony w wyżej wymienionym patencie obejmuje rozpuszczenie krystalicznej atorwastatyny (Forma I) w nie-hydroksylowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub mieszaninie tetrahydrofuranu i toluenu, następnie usunięcie rozpuszczalników w wyższej temperaturze (około 90°C) i wysokiej próżni (około 5 mmm). Sposób nie nadaje się do prowadzenia na dużą skalę, ponieważ warunki stosowane do suszenia mogą prowadzić do rozkładu produktu.The process set forth in the above-mentioned patent comprises dissolving crystalline atorvastatin (Form I) in a non-hydroxylic solvent such as tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and toluene, then removing the solvents at higher temperature (about 90 ° C) and high vacuum (about 5 mm). The method is not suitable for large-scale operation as the drying conditions used may decompose the product.
Zgłoszenie PCT WO 00/71116 ujawnia sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny wapnia, polegający na rozpuszczeniu krystalicznej postaci w niehydroksylowym rozpuszczalniku i działaniu nie-polarnym węglowodorowym anty-rozpuszczalnikiem, następnie usunięcie rozpuszczalnika do otrzymania formy bezpostaciowej.PCT Application WO 00/71116 discloses a process for preparing the amorphous form of atorvastatin calcium by dissolving the crystalline form in a non-hydroxylic solvent and treating a non-polar hydrocarbon anti-solvent, then removing the solvent to obtain the amorphous form.
PL 208 890 B1PL 208 890 B1
Prawastatyna została przedstawiona, jako metabolit kompaktyny w patencie US 4 346 227. Publikacja WO 01/43723 opisuje pewne nowe formy prawastatyny, które scharakteryzowane są wzorcem promieni X.Pravastatin has been disclosed as a compactin metabolite in US Patent No. 4,346,227. WO 01/43723 describes some new forms of pravastatin which are characterized by an X-ray pattern.
Streszczenie wynalazkuSummary of the invention
Istnieje potrzeba opracowania metody, która dostarczałaby bezpostaciową formę inhibitora reduktazy HMG-CoA, i która byłaby łatwa do prowadzenia na dużą skalę. Niniejszy wynalazek przedstawia sposób, który jest idealny do wytwarzania na dużą skalę bezpostaciowej formy inhibitora reduktazy HMG-CoA.There is a need for a method that provides an amorphous form of an HMG-CoA reductase inhibitor that is easy to perform on a large scale. The present invention provides a process that is ideal for the large-scale production of an amorphous form of an HMG-CoA reductase inhibitor.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prawastatyny o wymaganym rozmiarze cząstek.The present invention provides a process for the preparation of an amorphous form of atorvastatin or pravastatin with the required particle size.
Sposób obejmuje:The method includes:
(i) rozpuszczenie heterogenicznej mieszaniny formy bezpostaciowej i krystalicznej atorwastatyny lub prawastatyny w hydroksylowym rozpuszczalniku i (ii) usunięcie rozpuszczalnika do otrzymania bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prawastatyny, poprzez wymrążanie.(i) dissolving the heterogeneous mixture of amorphous and crystalline atorvastatin or pravastatin in a hydroxyl solvent; and (ii) removing the solvent to obtain the amorphous form of atorvastatin or pravastatin by freezing.
Sposób obejmuje dalej;The method further includes;
(iii) poddanie bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prawastatyny, mieleniu.(iii) subjecting the amorphous form of atorvastatin or pravastatin to grinding.
Rozpuszczalnik usuwa się poprzez suszenie rozpyłowe zamiast wymrażania.The solvent is removed by spray drying instead of freezing.
Rozmiar cząstek bezpostaciowej formy inhibitora reduktazy HMG-CoA wynosi od 1 do 50 mikronów.The particle size of the amorphous form of the HMG-CoA reductase inhibitor is from 1 to 50 microns.
Hydroksylowym rozpuszczalnikiem stosowanym w etapie (i) jest metanol.The hydroxy solvent used in step (i) is methanol.
Korzystnymi zaletami niniejszego wynalazku w porównaniu do stanu techniki są:Advantageous advantages of the present invention over the prior art are:
i; Stały i odtwarzalny sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prawastatynyand; A solid and reproducible method for the preparation of the amorphous form of atorvastatin or pravastatin
- inhibitorów reduktazy HMG-CoA.- HMG-CoA reductase inhibitors.
ii; Otrzymanie finalnego produktu o wymaganym rozmiarze cząstek. iii; Uniknięcie konieczności usuwania rozpuszczalników. iv; Szybki i prosty etap sączenia.ii; Obtaining the final product with the required particle size. iii; Avoiding the need to remove solvents. iv; Quick and simple filtration step.
v; Łatwość prowadzenia sposobu na dużą skalę. vi; Uniknięcie stosowania węglowodorów.v; Ease of carrying out the method on a large scale. vi; Avoiding the use of hydrocarbons.
Niniejszy wynalazek dostarcza prosty i łatwy sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny lub prawastatyny. Wyjściowym produktem stosowanym w sposobie według wynalazku jest mieszanina obu form bezpostaciowej i krystalicznej - dlatego nazywana jest mieszaniną heterogeniczn ą .The present invention provides a simple and easy method of producing the amorphous form of atorvastatin or pravastatin. The starting product used in the process of the invention is a mixture of both amorphous and crystalline forms - therefore it is called a heterogeneous mixture.
Krótki opis rysunkówBrief description of the drawings
Fig. 1 przedstawia dyfraktogram bezpostaciowej formy atorwastatyny wapnia. Pozioma oś oznacza 29, pionowa oś odnosi się do piku gęstości.Fig. 1 shows the diffractogram of the amorphous form of atorvastatin calcium. The horizontal axis is 29, the vertical axis is the density peak.
Fig. 2 przedstawia dyfraktogram bezpostaciowej formy prowastatyny. Pozioma oś oznacza 29, pionowa oś odnosi się do piku gęstości.Fig. 2 shows the diffractogram of the amorphous form of provastatin. The horizontal axis is 29, the vertical axis is the density peak.
Niniejszy wynalazek ilustrują niżej przedstawione przykłady, a zakresu wynalazku ograniczony jest zastrzeżeniami.The present invention is illustrated by the following examples and the scope of the invention is limited by the claims.
P r z y k ł a d yExamples
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Hemi wapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetyło)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (bezpostaciowej forma Atorwastatyny wapnia).Hemi-calcium salt of acid [R- (R *, R *)] - 2- (4-fluorophenyl) -e N -dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid (the amorphous form of Atorvastatin calcium).
Heterogeniczną mieszaninę atorwastatyny (5 g) dodano do metanolu (100 ml) i uzyskaną mieszaninę osuszono poprzez wymrażanie do otrzymania bezpostaciowej formy atorwastatyny.The heterogeneous mixture of atorvastatin (5 g) was added to methanol (100 ml) and the resulting mixture was freeze dried to obtain the amorphous form of atorvastatin.
Rozmiar cząstek określany za pomocą analizatora (system malvern) rozmiaru cząstek był następujący;The particle size determined by the particle size analyzer (malvern system) was as follows;
D10 3 mikronyD10 3 microns
D50 9 mikronówD50 9 microns
D90 16 mikronówD90 16 microns
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Sól sodowa kwasu [1S-([1a(e*^*)2a,6a,8B(R*),8aa]]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-e^,6-trihydroksy-2-metylo-8-(2-metylo-1-oksobutoksy)-1-naftalenoheptanowego (bezpostaciowa forma Prowastatyny).Sodium salt of acid [1S - ([1a (e * ^ *) 2a, 6a, 8B (R *), 8aa]] - 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-e ^, 6-trihydroxy- 2-methyl-8- (2-methyl-1-oxobutoxy) -1-naphthaleneheptanoic acid (the amorphous form of provastatin).
PL 208 890 B1PL 208 890 B1
Heterogeniczną mieszaninę prowastatyny sodu (5 g) dodano do metanolu (100 ml) i uzyskaną mieszaninę suszono rozpyłowo do otrzymania bezpostaciowej formy prowastatyny sodu. Otrzymany produkt zmielono za pomocą młyna ze strumieniem powietrza.The heterogeneous mixture of provastatin sodium (5 g) was added to methanol (100 ml) and the resulting mixture was spray dried to obtain the amorphous form of provastatin sodium. The obtained product was ground with an air jet mill.
Rozmiar cząstek określany za pomocą analizatora (system malvern) rozmiaru cząstek był następujący;The particle size determined by the particle size analyzer (malvern system) was as follows;
D10 3 mikronyD10 3 microns
D50 11 mikronówD50 11 microns
D90 19 mikronówD90 19 microns
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Sól sodowa kwasu [1S-([1a(e*^*)2a,6a,8B(R*),8aa]]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-p,8,6-trihydroksy-2-metylo-8-(2-metylo-1-oksobutoksy)-1-naftalenoheptanowego (bezpostaciowa forma Prowastatyny.)Sodium salt of acid [1S - ([1a (e * ^ *) 2a, 6a, 8B (R *), 8aa]] - 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-p, 8,6-trihydroxy -2-methyl-8- (2-methyl-1-oxobutoxy) -1-naphthaleneheptanoic acid (the amorphous form of provastatin.)
Heterogeniczną mieszaninę prowastatyny sodu (5 g) dodano do wody (100 ml) i uzyskaną mieszaninę suszono rozpyłowo do otrzymania bezpostaciowej formy prowastatyny sodu. Otrzymany produkt zmielono za pomocą młyna ze strumieniem powietrza.The heterogeneous mixture of provastatin sodium (5 g) was added to water (100 ml) and the resulting mixture was spray dried to obtain the amorphous form of provastatin sodium. The obtained product was ground with an air jet mill.
Rozmiar cząstek określany za pomocą analizatora (system malvern) rozmiaru cząstek był następujący;The particle size determined by the particle size analyzer (malvern system) was as follows;
D10 3 mikronyD10 3 microns
D50 4 mikronyD50 4 microns
D90 10 mikronówD90 10 microns
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Hemi wapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetyło)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)-karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (bezpostaciowej forma atorwastatyny wapnia).Hemi-calcium salt of acid [R- (R *, R *)] - 2- (4-fluorophenyl) -e N -dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid (the amorphous form of calcium atorvastatin).
Heterogeniczną mieszaninę atorwastatyny (5 g) dodano do metanolu (100 ml) i uzyskaną mieszaninę suszono rozpyłowo do otrzymania bezpostaciowej formy atorwastatyny.The heterogeneous mixture of atorvastatin (5 g) was added to methanol (100 ml) and the resulting mixture was spray dried to obtain the amorphous form of atorvastatin.
Rozmiar cząstek określany za pomocą analizatora (system malvern) rozmiaru cząstek był następujący;The particle size determined by the particle size analyzer (malvern system) was as follows;
D10 1 mikronD10 1 micron
D50 6 mikronówD50 6 microns
D90 11 mikronówD90 11 microns
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Sól sodowa kwasu [1S-([1a(e*^*)2a,6a,8B(R*),8aa]]-1,2,6,7,8,8a-heksahydro-e^,6-trihydroksy-2-metylo-8-(2-metylo-1-oksobutoksy)-1-naftalenoheptanowego (bezpostaciowa forma Prowastatyny).Sodium salt of acid [1S - ([1a (e * ^ *) 2a, 6a, 8B (R *), 8aa]] - 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-e ^, 6-trihydroxy- 2-methyl-8- (2-methyl-1-oxobutoxy) -1-naphthaleneheptanoic acid (the amorphous form of provastatin).
Heterogeniczną mieszaninę prowastatyny sodu (5 g) dodano do wody (100 ml) i uzyskaną mieszaninę suszono poprzez wymrażanie do otrzymania bezpostaciowej formy prowastatyny sodu. Otrzymany produkt zmielono za pomocą młyna ze strumieniem powietrza.The heterogeneous mixture of provastatin sodium (5 g) was added to water (100 ml) and the resulting mixture was freeze dried to obtain the amorphous form of provastatin sodium. The obtained product was ground with an air jet mill.
Rozmiar cząstek określany za pomocą analizatora (system malvern) rozmiaru cząstek był następujący;The particle size determined by the particle size analyzer (malvern system) was as follows;
D10 2 mikronyD10 2 microns
D50 8 mikronyD50 8 microns
D90 16 mikronówD90 16 microns
Wykres dyfrakcji proszkowej promieniami X (figura 1 i figura 2) pokazuje naturę bezpostaciową produktu.The X-ray powder diffraction plot (Figure 1 and Figure 2) shows the amorphous nature of the product.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371102A PL208890B1 (en) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371102A PL208890B1 (en) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371102A1 PL371102A1 (en) | 2005-06-13 |
| PL208890B1 true PL208890B1 (en) | 2011-06-30 |
Family
ID=35768811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371102A PL208890B1 (en) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208890B1 (en) |
-
2002
- 2002-03-18 PL PL371102A patent/PL208890B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371102A1 (en) | 2005-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777552B2 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| MXPA04001451A (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins. | |
| IL187261A0 (en) | Crystals of the sodium salt of pravastatin | |
| AU2002324715A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| CA2479005C (en) | Amorphous atorvastatin calcium or pravastatin sodium hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size | |
| WO2002057228A1 (en) | Atorvastatin calcium | |
| HUP0301423A2 (en) | Process for the isolation lovastatin | |
| PL208890B1 (en) | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE | |
| RU2309141C2 (en) | AMORPHOUS HMG-KoA REDUCTASE INHIBITORS AND A METHOD FOR PREPARATION THEREOF | |
| WO2005097742A1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| EP2373609B1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130318 |