PL209411B1 - Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie - Google Patents

Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL209411B1
PL209411B1 PL368824A PL36882402A PL209411B1 PL 209411 B1 PL209411 B1 PL 209411B1 PL 368824 A PL368824 A PL 368824A PL 36882402 A PL36882402 A PL 36882402A PL 209411 B1 PL209411 B1 PL 209411B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amide
carboxylic acid
ylmethyl
phenyl
ethylcarbamoyl
Prior art date
Application number
PL368824A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368824A1 (pl
Inventor
Alessandro Sisto
Valerio Caciagli
Maria Altamura
Alessandro Giolitti
Valentina Fedi
Antonio Guidi
Danilo Giannotti
Nicholas Harmat
Rossano Nannicini
Franco Pasqui
Carlo Alberto Maggi
Original Assignee
Malesci Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITFI20010203 external-priority patent/ITFI20010203A1/it
Priority claimed from ITFI20020104 external-priority patent/ITFI20020104A1/it
Application filed by Malesci Sas filed Critical Malesci Sas
Publication of PL368824A1 publication Critical patent/PL368824A1/pl
Publication of PL209411B1 publication Critical patent/PL209411B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków liniowych, zasadowych będących antagonistami NK-2, kompozycji zawierających te związki oraz ich zastosowania. Przede wszystkim, wynalazek dotyczy związków będących antagonistami tachokinin, w szczególności neurokininy A i ich zastosowania do farmaceutycznych kompozycji.
Rodzina tachokinin zawiera, co najmniej trzy peptydy występujące, jako Substancja P, Neurokinina A (NKA) i Neurokinina B (NKB).
Badania antagonistów tachokininy są oparte głównie na pojedynczych lub wielo-podstawionych sekwencjach aminokwasów, peptydowych agonistów Substancji P i innych tachokinin, co doprowadziło do odkrycia nie-peptydów zawierających jedną lub więcej jednostek D-triptofanu (Regoli i inni, Pharmacol. 28,301 (1984)). Jednakże problem powstały z farmakologicznego zastosowania peptydów o wysokiej masie cząsteczkowej (wielokrotne miejsca hydrolitycznego, enzymatycznego oddziaływania, niska przyswajalność biologiczna, gwałtowne wydzielanie przez wątrobę i wydalanie przez nerki) prowadzi do poszukiwania minimalnego fragmentu peptydu, który będzie mógł wykazać działanie antagonistyczne. Badania takie doprowadziły do odpowiednich bicyklicznych i monocyklicznych pochodnych peptydów, będących antagonistami neurokininy A (zgłoszenie patentowe nr WO 9834949 i nr WO 200129066).
Różne związki mogą być selektywnymi antagonistami Substancji P, tak jak na przykład opisują zgłoszenia patentowe nr WO 9519966 i nr WO 9845262, ale pomimo tego, że są one selektywne do receptora NK1, to związki te mają inne właściwości strukturalne od związków według niniejszego wynalazku, a przede wszystkim nie mają zasadowych grup aminowych. Spośród antagonistów NK1, należy wymienić także te opisane w zgłoszeniu patentowym nr WO 0014109, ale żaden z opisanych w nim zwią zków, nie zawiera ani jednego alfa, alfa-dipodstawionego aminokwasu i grupy zasadowej, a jeśli ma to w pozycjach, które są bardzo różne od tych według niniejszego wynalazku.
Także Europejski Patent nr EP 394 989 opisuje związki z NK1, ale zazwyczaj nie mają one grupy zasadowej i nie opisuje on alfa, alfa-dipodstawionego aminokwasu. W Biorganic & Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. Boyle i inni) opisano związki z NK2, które zawierają alfa, alfa-dipodstawioną fenyloalaninę (Phe), ale nie przedstawiono zasadowych właściwości ani też ich powiązania do budowy związków według ogólnego Wzoru 1. W zgłoszeniu patentowym nr WO 9404494, opisano antagonistów NK1, z dipodstawionym alfa, alfa-aminokwasem, którego budowa nie przypomina ogólnego Wzoru 1, a przede wszystkim nie ma tam grupy -O-CO- w miejscu X1, a zwł aszcza przez obecność wś ród innych pierścieni grupy -OCO-, w miejscu X1.
Spośród antagonistów NK1, trzeba również wymienić antagonistów opisanych w zgłoszeniu Również w patencie nr EP 397 989 związki aktywne z NK1 nie mają zwykle zasadowej grupy i nie zawierają alfa, alfa dipodstawionego aminokwasu.
W Med. Chem. (1996), 39, 1664-1675 (Boyle at al.) opisano zwi ą zki aktywne z NK3, a w Biorganic. & Med. Chem. (1994), 2 (5), 357-370 (Boyle at al.) nie został opisany żaden niepeptydowy antagonista receptorów NK1.
W WO 9519966 opisane zostały związki antagon i styczne tachokinin, których wzór ogólny ma pierścień aromatyczny z dołączonymi z boku różnymi grupami i rodnikami. Budowa tego wzoru różni się zasadniczo od wzoru ogólnego według wynalazku.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że obecność niepeptydowych związków o poniżej podanym ogólnym Wzorze 1, lepiej inhibituje wiązania receptorów NK2 tachokinin oraz wykazuje większą antagon i styczną aktywność in vivo w porównaniu do zwią zków przedstawionych w patentach należących do stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku są związki liniowe o Wzorze 1, zawierające di-podstawiony alfa, alfa aminokwas i co najmniej grupę aminową warunkującą zasadowe właściwości tych związków, w których:
PL 209 411 B1
X1 oznacza grupę, CO-;
R1 oznacza grupę aromatyczną wybraną z grupy związków zawierających bifenyl, fenyloetylen, naftyl, fenylotiofen, benzotiofen, benzofuran, i indol korzystnie N-podstawiony przez grupę alkilową C1-C6, która korzystnie może być podstawiona przez jedną, dwie lub trzy grupy, wybrane niezależnie z grupy zawierającej chlorowce, alkil C1-C6, korzystnie podstawiony przez nie więcej niż trzy atomy fluoru, oksyalkil C1-C6, OH, NHR10 i N(R10)2, w których R10 jest wybrany z grupy związków zawierających H, alkil C1-C6;
R6 oznacza wodór H;
aminokwasowa reszta o ogólnym Wzorze 3
w którym są α,α-dipodstawione reszty aminokwasowe typu glicyny wybrane z grupy związków zawierających kwas 1-aminocykloheksano-1-karboksylowy (Ac6c), kwas 1-aminocyklopentano-1-karboksylowy (Ac5c), kwas 1-aminoindano-1-karboksylowy (1-Aic), kwas 1-aminocyklopent-3-eno-1-karboksylowy (Ac5c), 2-metylo-2-etylo-glicynę,
R2 oznacza grupę metylo-fenylową mającą grupę fenylową podstawioną korzystnie przez grupę alkilową C1-C6;
X2 jest wybrany spośród -CONH i CH2NH;
R3 ma, co najmniej jedną zasadową grupę aminową mającą następujący wzór:
-R4-X-R5 w którym:
- R4 jest wybrany z grupy związków zawierających grupę -(CH2)n-, w której n wynosi od 1 do 3, a C5-C8 oznacza grupę cykloalkilenową wybraną spośród związków cyklopentylenowych i cykloheksylenowych oraz alifatyczny, heterocykliczny związek wybrany spośród piperydyny, pirolidyny lub piperazyny, korzystnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6,
- X3 oznacza pojedyncze wiązanie lub jest wybrany z grupy związków zawierających -CO-, -CH2-, CH2-CH2-, i NH-CO-;
- R5 jest wybrany z grupy związków zawierających:
a) alifatyczny, heterocykliczny związek wybrany spośród piperydyny, pirolidyny, morfoliny, diazepanu, tetrahydropiranu, i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu, korzystnie podstawionych przez jedną lub dwie grupy wybrane z grupy związków zawierających alkil C1-C6, oksoalkil C1-C6, OH i cyjanometyl;
b) azetydynę, korzystnie podstawioną przez grupę -(CH2)n -R17, w której R17 jest wybrany z grupy zawiązków zawierających tetrahydropiran;
c) piperydynę, korzystnie podstawioną przy węglu C przez grupę alkilową C1-C6, podstawioną przez grupę X5-R18, w której X5 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grup zawierających -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-, a R18 jest wybrany z grupy związków zawierających tiofen, tetrahydropiran, tetrahydrotiopiran, pirolidynę, cykloheksan, cyklopentan i 1-3-dioksan, korzystnie podstawione przez jedną lub więcej grup, wybranych z grupy związków zawierających alkil C1-C6, -NHR10, i -N(R10)2, w których R10, R11 i R12 wybrane są z grupy związków zawierających liniowy lub rozgałęziony alkil C1-C6;
PL 209 411 B1
d) piperazynę, korzystnie podstawioną przy węglu C przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6, oraz korzystnie przy azocie N podstawioną przez grupę wybraną spośród:
-CH2CN, i przez grupę -X4-R16, w której X4 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grupy związków zawierających -CH2- i -COCH2-, a R16 jest wybrany z grupy związków zawierających pirydynę, tiofen, tetrahydropiran, morfolinę, tetrahydrofuran, 1,3-dioksan,
e) grupę aminową wybraną spośród związków zawierających -NR11R12, i -NH(CH2)m-NR11R12, w których R11 i R12 wybrane są z grupy związków opisanych powyżej, przy czym m wynosi od 3 do 6;
f) grupę amino-cykloalkilową lub cykloheksanową, korzystnie podstawioną w pierścieniu przez grupę wybraną spośród -NR11R12, w której R11 i R12 oznaczają jak opisano powyżej;
g) związek heteroaromatyczny wybrany z grupy związków zawierających pirydynę
W związkach o Wzorze 1, korzystnie, X1 oznacza grupę CO-;
R1 oznacza grupę aromatyczną wybraną z grupy związków zawierających fenyloetylen, naftyl, benzotiofen, benzofuran korzystnie podstawione przez jedną, dwie lub trzy niezależnie wybrane grupy z grupy związków zawierających chlorowiec, alkil C1-C6, korzystnie podstawionych przez nie więcej niż trzy atomy fluoru, oksoalkil C1-C6, OH, NHR10 i N(R10)2, w których R10 jest wybrany spośród H i alkilu C1-C6;
reszta aminokwasowa o ogólnym Wzorze 3 jest wybrana z grupy związków zawierających kwas 1-aminocykloheksano-1-karboksylowy (Ac6c), kwas 1-aminocyklopentano-1-karboksylowy (Ac5c), R6 oznacza H;
R2 oznacza metylo-fenyl;
X2 oznacza -COOH-;
R3 zawiera, co najmniej jedną zasadową grupę aminową, którą jest następująca grupa:
-R4-X3-R5 w której to grupie:
R4 jest wybrany z -(CH2)n w której n wynosi 1 do 3 i z piperydyny, korzystnie podstawionej przez grupę alkilową C1-C6;
X3 oznacza wiązanie albo grupę wybraną z -CO- i -CH2-;
R5 jest wybrany z:
a) heterocyklicznego związku alifatycznego wybranego z piperydyny i tetrahydropiranu, korzystnie podstawionych przez jedną lub więcej grup alkilowych C1-C6-;
b) piperydyny korzystnie podstawionej przy węglu przez łańcuch alkilowy C1-C6, podstawiony przez grupę X5-R18, w której X5 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grup zawierających -C(Rn)(R12)i -CO-, a R18 jest wybrany z grupy związków zawierających, tetrahydropiran i cykloheksan i 1-3-dioksan, korzystnie podstawione przez jedną lub więcej grup, wybranych z grupy związków zawierających alkil C1-C6, -NHR10 i -N(R10)2, w których R10, R11 i R12 wybrane są z grupy związków zawierających H i liniowy lub rozgałęziony alkil C1-C6;
c) piperazynę, korzystnie podstawioną przy węglu przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6, oraz korzystnie przy azocie podstawioną przez grupę wybraną spośród -X4-R16, w której X4 oznacza -CH2, a R16 jest wybrany z grupy związków zawierających tetrahydropiran i 1,3-dioksan.
Związki o Wzorze 1, korzystnie oznaczają:
Amid Na[Na(benzo[b]tiofenyl-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karbonylo]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu], amid (1 R,3S)-kwasu-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu], trifluorooctan amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarboksy)-1 -aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-kwasu-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1 -aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na[4-(metylo)cynamoilo]-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu),
Na[Na(4-metylo)cyjanamoilo)-(R,S)-1-aminoindano-1-karboksy]-D-fenyloalaninoamid-N-[(1S,3R)-3-(morfolino-4-ylometylo)cyklopentylu], chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu),
PL 209 411 B1 chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-4-metylo-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-metylo-cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloamino-cykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylocarbonylo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(4-metylocynamoilo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifenylo-4-karboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-(metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)-indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu karboksylowego-N-((1S,2S)-2-amino-cykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-(metylo)cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3[4-metylo)fenylo]alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-{3-[bis(n-butylo)amino}propylu}, amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[3-(morfolino-4-ylo)propylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-cis-aminocykloheksano-1-kwasu karboksylowego-N-(5-aminopentylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-(R)-amino-indano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu, amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu, amid (1R,3S) kwasu-3-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-(1S,2R)-2-aminocykloheksylu), amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-(2-cis-aminocykloheksylu), amid N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(L-(4R)amino-prolino-N-(1R,2R)-aminocykloheksylu, amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu, amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2R) aminocykloheksylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)aminocykloheksylu], amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)metylo)cyklopentylu],
PL 209 411 B1 amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)karbonylo)cyklopentanu], amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-D-a-metylofenyloalanilo-D-fenyloalanino-N-[3-morfolino-4-ylo)propylu], amidu kwasu-3-cis-Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-metyloaminocykloheksylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-L-(4R)amino-prolino-N-(-2-cis-aminocykloheksylu), amid (1 R,3S) kwasu-3-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-(2-cis-aminocykloheksylu), aminocyklopentan (1 S,3R)-1 -N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-{[1S-((2S)-aminocykloheksylo)amino]metylu}, amid kwasu -3-cis-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), amid (1R,3S) kwasu-3-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-((1R,2R)2-aminocykloheksylu), amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu}-kwasu bifenylo-4-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu}-kwasu benzofurano-2-karboksylowego, amid kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, metylo-{1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylu}, amid [1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dichlorofenylo)-akryloiloamino]-cyklopentanokarboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylylokarbamoilo]-cyklopenten-3-ylu}-kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu-1-Metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid (1-{1-[3-(2,6-dimetylo-morfolino-4-ylo)-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo}-cykloheksylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1-[3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dibromofenylo)-akryloiloamino]cyklopentanokarboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metylo-[1,4]diazepano-1-ylo)-propylokarbamoilo)-2-fenyloetylo karbamoilo]-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metoksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-(4-hydroksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylo karbamoilo}cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(1,4-diokso-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetylopiperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyklopentanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo}-2-fenyloetylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-furano-2(R)-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-(4-cyjanometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(1-pirydyno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-etylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid {1-[2-fenylo)-1(R)-({1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylometylo}karbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego amid (1-{1(R)-[(1-cykloheksylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopiran-4-ylometlo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {2-fenylo)-1(R)-[(1-tiofeno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]etylu} kwasu 1-((E)-3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[2-(1-pirolidyno-2(S)-ylometylo-piperydyno-4-ylo)etylokarbamoilo]etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}cyklopentylu) kwasu-6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]etylokarbamoilo}-etylu) kwasu 1-(3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[2-(1-cyjanometylo-piperydyno-4-ylo)-etylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylowego) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-benzylo-2-{2-[1-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperydyno-4-ylo]etyloamino}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(S)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(R)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]-tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoiIo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu-5-bromo-benzofurano-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 4-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylowy}-kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 7-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etyIokarbamoilo]-cyklopentylowy}- kwasu 1,5-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-amino-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6,7-dichloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-yIometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-3-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metoksy-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 3,5,6-trimetylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu 5-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-azetydyno-3-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu benzo [b]tiofeno-2-karboksylowego.
PL 209 411 B1
Związki liniowe o Wzorze 1, korzystnie oznaczają:
sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylokarbamoilo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{2-[1-amino-cykloheksanokarbonylo)-amino]-etylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1-(R)-[(1-izopropylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoiIo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylu) kwasu 1-(3-E-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo)-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoiloj-cyklopentylowy) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid (1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenyloetylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etyIokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metoksy-naftaIeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-fluoro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-bromo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cykIopentylowy] kwasu 7-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-jodo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cykIopentylowy] kwasu naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(5-etylo-[1,3]dioksano-5-ylometylo)piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksyIowego, amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
Związki korzystnie oznaczają:
amid [1-(1-aminometylo-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)-cykloheksylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[2-fenylo-1(R)-(piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylo-metylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(2-piperydyno-4-ylo-etylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie liniowych związków o Wzorze 1, to jest: amidu [1-(1-aminometylo-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)-cykloheksylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoiIo]-cyklopentylu} kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylo-metylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(2-piperydyno-4-ylo-etylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pirano-4-yIometylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób układu oddechowego takich jak astma i alergiczny nieżyt nosa, chorób oczu, takich jak zapalenie spojówek, chorób skóry, takich jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry i łuszczyca, zaburzeń pracy jelit, takich jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, chorób żołądka, chorób układu moczowego, takich jak torbiele, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, chorób centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój, depresja, schizofrenia, nowotworów, chorób związanych z autoimmunizacją lub z AIDS, chorób sercowo-naczyniowych, zapalenia nerwu, neuralgii, bólu, przede wszystkim bólu trzewnego, zapaleń, takich jak artretyzm lub reumatoidalne zapalenie stawów.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych, do stosowana doustnego, pozajelitowego, podjęzykowego, do nosa, do inhalacji, do smarowania skóry, do odbytnicy lub do stosowania miejscowego zawierających różne zaróbki i/lub dodatki, które charakteryzują się tym, że jako aktywny
PL 209 411 B1 składnik zawierają co najmniej jeden związek o Wzorze 1 lub mieszaninę tych związków, jak opisano na stronach: 2, wiersz 23 do strony 15, wiersz 31 (zastrzeżenia patentowe 1-4).
Kompozycje farmaceutyczne opisane powyżej, korzystnie zwierają farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i zaróbki.
Kompozycje farmaceutyczne opisane powyżej korzystnie stosuje się do leczenia chorób układu oddechowego takich jak astma i alergiczny nieżyt nosa, chorób oczu, takich jak zapalenie spojówek, chorób skóry, takich jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry i łuszczyca, zaburzeń pracy jelit, takich jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, chorób żołądka, chorób układu moczowego, takich jak torbiele, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, chorób centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój, depresja, schizofrenia, nowotworów, chorób związanych z autoimmunizacją lub z AIDS, chorób sercowo-naczyniowych, zapalenia nerwu, neuralgii, bólu, przede wszystkim bólu trzewnego, zapaleń, takich jak artretyzm lub reumatoidalne zapalenie stawów.
Obecność alfa, alfa-dipodstawionych aminokwasów oraz co najmniej jednej grupy aminowej w R3, warunkują wysoką zasadowość związków o ogólnym Wzorze 1 oraz wyróżniają ich pod względem strukturalnych właściwości.
Innym celem niniejszego wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o ogólnym Wzorze 1 z organicznymi i nieorganicznymi kwasami, wybranymi spośród kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, kwasu octowego, trifluorooctowego, szczawiowego, malonowego, maleinowego, fumarowego, bursztynowego, winowego i kwasu cytrynowego. Ponadto, dalszym celem niniejszego wynalazku są pojedyncze enancjomery i diastereoizomery związków o ogólnym Wzorze 1 lub ich mieszaniny, pochodzące z insercji chiralnych reszt lub grup do związków o Wzorze 1.
Ponadto wynalazek dotyczy farmaceutycznych kompozycji zawierających związki o ogólnym Wzorze 1 oraz zastosowania tych związków do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których neurokinina A odgrywa patogeniczną rolę.
Spośród określeń, które służą do opisu niniejszego wynalazku najbardziej korzystnie oznaczają:
- „chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom, jod,
- „alkil C1-C6 oznacza grupę związków wybraną spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, ter-butylu, korzystnie podstawionych przez fluor, trifluorometyl,
- „oksoalkil C1-C6 oznacza grupę związków, w których część alkilowa jest wybrana spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, ter-butylu, oraz korzystnie podstawione przez fluor, trifluorometyl,
- „alkilen C1-C6 oznacza grupę związków wybranych spośród metylenu, etylenu, trimetylenu i tetrametylenu,
- „cykloalkilen C5-C8 oznacza grupę związków wybraną spośród cyklobutylenu, cyklopentylenu, cykloheksylenu i cykloheptylenu,
- „cykloalkil oznacza grupę związków wybraną spośród cyklobutanu, cyklopentanu i cykloheksanu.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują antagonistyczne właściwości wobec Substancji P,
Neurokininy A i Neurokininy B oraz przede wszystkim selektywne działanie wobec Neurokininy A.
Dlatego też związki według Wzoru 1 mogą mieć zastosowanie do otrzymywania farmaceutycznych kompozycji, korzystnie zawierających farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i zaróbki, powszechnie stosowane w lekach do leczenia i zapobiegania chorobom, w których tachokininy, a zwłaszcza Neurokinina A działają, jako neuromodulatory. Na przykład, jako choroby można wymienić: przewlekłe zastoinowe choroby układu oddechowego, takie jak astma i alergiczny nieżyt nosa oraz przewlekły, zastoinowy bronchit, choroby oczu, takie jak zapalenie spojówek, choroby skóry, takie jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry i łuszczyca, zaburzenia pracy jelit, takie jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, choroby żołądka, choroby układu moczowego, takie jak torbiele, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, choroby centralnego układu nerwowego, takie jak niepokój, depresja, schizofrenia, nowotwory, choroby związane z autoimmunizacją lub z AIDS, choroby sercowo-naczyniowe, zapalenia nerwu, neuralgie, ból, przede wszystkim ból trzewny, zapalenia, takie jak artretyzm lub reumatoidalne zapalenie stawów.
Związki o Wzorze 1 według niniejszego wynalazku, mogą być otrzymywane sposobami opisanymi w literaturze i dobrze znanymi fachowcom w tej dziedzinie, w wyniku reakcji kondensacji amidowej, podstawienia, aminowania addycyjnego lub redukcyjnego. Jako przykład procesu syntezy opisanego na ogólnych zasadach są procesy syntezy, które mogą przebiegać poprzez znane i odpowiednie zmiany podstawników. W procesach tych stosuje się podstawniki opisane powyżej chyba, że są inaczej zdefiniowane. Na przykład, związki o ogólnym Wzorze 1 można otrzymywać według Schematu 1
PL 209 411 B1 w wyniku reakcji aktywnych pochodnych kwasu karboksylowego o ogólnym Wzorze 4 z poś rednim związkiem o ogólnym Wzorze 5
Schemat 1
W tym przypadku, na przykł ad X1 = CO.
Ponadto, na przykład związki o ogólnym Wzorze 1 mogą być otrzymywane jak opisuje Schemat 2, w wyniku nastę pują cych reakcji:
a) tworzenia oksazolinonu o Wzorze 7, wychodząc z aktywnych pochodnych kwasu karboksylowego o Wzorze 4 i aminokwasów o Wzorze 6, z odpowiednimi czynnymi i kondensacyjnymi czynnikami,
b) reakcji oksazolinonu o Wzorze 7 z aminami o Wzorze 8 chronionymi przez odpowiednie grupy ochronne P, po czym następuje zniesienie chronienia w wyniku metod znanych fachowcom w tej dziedzinie i otrzymuje się związki o Wzorze 9,
c) acylowania, alkilowania lub zredukowanego aminowania z odpowiednimi odczynnikami, w wyniku czego otrzymuje się związki o Wzorze 1.
Wzór 1
Wzór 9
Schemat 2
W tym przypadku, na przykł ad X1 = CO oraz n = 0, 1, 2.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w różnych formach izomerycznych.
Podczas gdy położenie węgla związanego z R5 jest jednoznacznie oznaczone podczas syntezy odpowiedniego izomeru pochodnej aminokwasu, to często inne produkty wyjściowe mogą być złożone z mieszanin stereoizomerów trudnych do rozdzielania. W zwią zku z tym, zwią zki wedł ug niniejszego
PL 209 411 B1 wynalazku mogą być otrzymywane jako mieszaniny diastereoizomerów. Mieszaniny te można rozdzielać za pomocą chromatografii. Natomiast związki o Wzorze 1 mogą mieć zastosowanie jako pojedyncze enancjomery zarówno jak mieszaniny izomerów. Niektóre przykłady związków według niniejszego wynalazku i ich sposób otrzymywania pokazano na przykładach wykonania, które nie mają na celu ograniczenia ochrony obecnego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie amidu Na[Na(benzo[b]tiofenylo-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karbonylo]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu] la) Do roztworu zawierającego (1 g, 7,66 mmola) kwasu 1-amino-cyklopentano-1-karboksylowego w 30 ml bezwodnego dichlorometanu (DCM), dodaje się (3,8 ml, 15,4 mmola) acetamidu
N, O-bis(trimetylosililu) (BSA) i miesza mieszadłem magnetycznym. Następnie po 15 minutach dodaje się (0,38 ml, 10% objętości BSA) trimetylochlorosylanu (TMSC1). Aminokwas jest całkowicie zsylanizowany (roztwór pod koniec dodawania jest klarowny). Po czym po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje się (7,66 mmola) chlorku benzo[b]tiofeno-2-karbonylu rozpuszczonego w 10 ml DCM. Reakcję prowadzi się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, ciągle mieszając. Roztwór zagęszcza się pod zredukowanym ciśnieniem, następnie dodaje się 50 ml wodnego 1M NaHCO3 i miesza przez 30 sekund. Następnie całość przenosi się do oddzielnego leja i dodaje (50 ml) octanu etylu (AcO-Et). Mieszaninę wstrząsa się i usuwa fazę organiczną.
Wodny roztwór zakwasza się 6N HCl do pH = 1 i przemywa AcOEt (3 x 50 ml). Fazy organiczne zbiera się razem, przenosi do oddzielnego leja i przemywa H2O oraz solanką do pH = 5-6. Następnie fazę organiczną suszy się do suchości na bezwodnym Na2SO4. Oddzielone pozostałości krystalizuje się z acetonitrylu i uzyskuje 1,4 g (4,84 mmola, przy wydajności = 63%) kwasu Na(benzno[b]tiofeno-2-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksylowego.
HPLC (sposób E):Rt = 14,04 min.
lb) Do roztworu zawierającego (500 mg, 1,73 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 1a) w (25 ml) bezwodnego THF dodaje się (2,08 mmola, 0,402 g) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC) oraz (5,2 mmola, 0,89 ml) diizopropyloetyloamidu (DiPEA). Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza w (50 ml) AcOEt. Fazę organiczną przemywa się (3 x 50 ml) 1M NaHCO3, (3 x 50 ml) 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 x 50 ml). Roztwór organiczny suszy się do suchości na bezwodnym Na2SO4. Otrzymuje się 0,450 g 2-(benzo[b]tiofeno-2-ylo)-4-cyklopentylo-1,3-oksazolin-5-onu (1,66 mmola, przy wydajności=96%).
HPLC (sposób E): Rt = 21,86 min.
lc) Do roztworu zawierającego (500 mg, 1,38 mmola) estru tert-butylooksykarbonylo-D-fenyloalaniny N-hydroksysukcynoimmidylu w 15 ml bezwodnego THF, dodaje się (1,328 mmola,
O, 201 ml) N-(3-aminopropylo)-morfoliny. Następnie miesza się przez 90 minut. Po czym odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w (50 ml) AcOEt. Fazę organiczną przemywa się (3 x 50 ml) 1M NaHCO3, (3 x 50 ml) 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 x 50 ml). Roztwór suszy się na bezwodnym Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 474 mg (ter-butyloksykarbonyloD-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylo] amidu (1,21 mmola, przy wydajności = 88%).
HPLC (sposób E): Rt = 10,35 min.
ld) (0,474 g, 1,21 mola) produktu otrzymanego w przykładzie lc) rozpuszcza się w 50 ml roztworu 4N HCl w dioksanie. Po 30 sekundach odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza i osusza toluenem i bezwodnym etanolem. Tak otrzymany produkt stały przenosi się do oddzielnego leja z 50 ml NaHCO3 i 50 ml CHCl3. Po wstrząśnięciu, zbiera się fazę organiczną, zaś fazę wodną przemywa następnymi 5-cioma porcjami CHCI3. Wszystkie fazy organiczne zbiera się, następnie przenosi do oddzielnego leja. Jedno przemywanie robi się przy użyciu nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczna suszy się na Na2SO4. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 0,291 g czystego olejowego chlorowodorku amidu D-fenyloalanino-N-[3-morfolino-4-ylo)propylu] (1 mmol, wydajność = 83%).
le) Do (66,5 mg, 0,245 mmola) roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1b) w mieszaninie 10 ml bezwodnego CH3CN oraz 1 ml bezwodnego THF, dodaje się (72 mg, 0,247 mmola) roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1d) w 5 ml bezwodnego CH3CN. Reakcję zwrotną prowadzi się przez 48 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przy zredukowanym ciśnieniu, pozostałość rozpuszcza się w (50 ml) AcOEt, a następnie roztwór przenosi się do oddzielnego leja i przemywa raz roztworem nasyconego chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się na Na2SO4 i następnie odparowuje
PL 209 411 B1 się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 135 mg produktu, który następnie oczyszcza się w chromatografii z fazą zwrotną, stosując kolumnę Hibar Merck Li-Chrospher 100, RP-18e (5 Lim), elunety=A: H2O + 0,1% TFA; B: CH3CN + 0,1% TFA, wymywanie z gradientem liniowym od 10% B w 50% B w ciągu 40 min., przepływ 10 ml/min, detekcja UV (λ=23 nm). Następnie zbiera się frakcje opowiadające pikowi otrzymanego produktu, zagęszcza do małej objętości pod zredukowanym ciśnieniem i liofilizuje. Otrzymuje się 0,124 mmola amidu Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karbonylo]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu] (po oczyszczeniu wydajność = 51%).
MS (m/z): 563,3 (MH+). HPLC (metoda E):Rt = 14,03 min.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie amidu (1 R,3S)-kwasu-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-yIo-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu]
2a) Do roztworu zawierającego (1,14 g, 10 mmola) (1S,2S)-diaminocykloheksanu w 50 ml DCM, dodaje się kropla po kropli (2 g, 7 mmola) diwęglanu dibenzylu rozpuszczonego w 20 ml DCM. Po zakończeniu dodawania, uzyskany osad filtruje się oraz suszy. Uzyskuje się 0,55 g białej stałej wyjściowej diaminy cykloheksanu. Filtrat organiczny (80 ml) ekstrahuje się (3 x 10 ml) 1N HCl i zbiera wodny ekstrakt, który alkalinizuje się do pH=10 i ekstrahuje (3 x 10 ml) DCM. Zebrane organiczne ekstrakty suszy się na bezwodnym Na2SO4, i filtruje do suchości.
Resztę rozpuszcza się w 3 ml metanolu i następnie dodaje (2 ml) octanu etylu nasyconego kwasem chlorowodorowym (EtOAc/HCl), po czym dodaje się (20 ml) eteru etylu i otrzymuje biały osad w zawiesinie. Osad ten filtruje się, po czym suszy i otrzymuje się 1,44 g chlorowodorku (1S,2S)-N-monobenzyloksycarbonylodiaminocykloheksanu (wydajność = 50,5%). HPLC (E); Rt=7,85 min.
2b) 360 mg (1,26 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 1a) rozpuszcza się w 10 ml DMF i dodaje 0,296 g (1,29 mmola) kwasu (1R,3S)-NY-ter-butyloksykarbonylo-3-aminocyklopenatno-3-karboksylowego, 245 mg EDC, 173 mg HOBt oraz DiPEA do osiągnięcia odczynu alkalicznego. Reakcję przeprowadza się przez 18 godzin i następnie dodaje (50 ml) DCM. Fazę organiczną przemywa się 5% (3 x 50ml) KHSO4, (3 x 50 ml) NaHCO3 oraz (3 x 50 ml) H2O i suszy na bezwodnym Na2SO4. Następnie roztwór organiczny filtruje się, suszy i otrzymuje 0,610 g żółtego stałego produktu, który rozpuszcza się w 5 ml MeOH i dodaje 50 ml Et2O. Po filtracji otrzymuje się 440 mg stałego, białego osadu (wydajność = 68%). HPLC(E):Rt = 15,5 min.
Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml EtOAc i dodaje 20 ml EtOAc/HCl. Następnie po godzinie do mieszaniny dodaje się 100 ml Et2O, i otrzymuje biały osad, który poddaje się filtrowaniu i uzyskuje 0,425 g chlorowodorku kwasu (1R,3S)-3-aminocyklopentano-3-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-N-(benzylooksycarbonylo)aminocykloheksylu]amidu. HPLC(E):Rt = 8,9 min.
2c) 0,425 g produktu otrzymanego w przykładzie 2b) rozpuszcza się w (10 ml) DMF i dodaje (0,312 g, 1,29 mmola) Na(tert-butyloksycarbonylo)-D-fenyloalaniny, (0,230 g, 1,29 mmola) EDC, (0,175 g, 1,29 mmola) HOBt oraz DiPEA do uzyskania odczynu alkalicznego. Mieszaninę pozostawia się na noc, a następnie dodaje się 30 ml DCM i fazę organiczną przemywa się 5% (3 x 50 ml) KHSO4, (3 x 50 ml) NaHCO3 oraz (3 x 50 ml) H2O i suszy na bezwodnym Na2SO4. Po odfiltrowaniu i usunięciu rozpuszczalnika, otrzymuje się 531 mg surowego produktu, z którego po mieleniu w Et2O otrzymuje się 470 mg białego stałego produktu (wydajność = 83%). HPLC(E): Rt = 16,06 min.
Po czym następuje uwolnienie grup Boc w EtOAc/HCl i kolejne strącanie za pomocą (70 ml) Et2O, w wyniku którego otrzymuje się 410 mg chlorowodorku kwasu (1R,3S)-NgD-fenyloalanino]-3-aminocyklopentano-3-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-N-(benzyloksykarbonylo)aminocykloheksylu]amidu. HPLC(E) = 11,27 min.
2d) W 100 ml szklance zabezpieczonej tubą z CaCl2, sporządza się zawiesinę 1,29 g (10 mmola) kwasu 1-aminocykloheksano-1-karboksylowego w 20 ml DCM i dodaje 5 ml N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny aż do całkowitego rozpuszczenia pochodnych aminokwasów. Następnie dodaje się 1,8 g (0,92 mmola) kropla po kropli roztworu chlorku kwasu benzotiofeno-2-karboksylowego w 20 ml DCM. Po czym pozostawia do przereagowania przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór organiczny następnie przemywa się (5 x 50 ml) wody, suszy na bezwodnym Na2SO4, filtruje, osusza i miesza z Et2O, otrzymując 2,60 g (wydajność =90,2%) białego, stałego kwasu Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksylowego. HPLC (metoda E): Rt = 17,7 min.
2e) Do roztworu zawierającego (0,50 g, 1,67 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 2d) w (25 ml) bezwodnego THF, dodaje się (2,08 mmola, 0,402 g) EDC oraz (5,2 mmola, 0,890 ml) DiPEA.
PL 209 411 B1
Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w (50 ml) AcOEt, po czym fazę organiczną przemywa się (3 x 50 ml) NaHCO3 oraz (3 x 50 ml) 1M HCl, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 x 50 ml). Następnie roztwór organiczny odwadnia się na bezwodnym Na2SO4 i osusza. Otrzymuje się 0,450 g 2-(benzo[b]tiofeno-2-ylo)-4-cykloheksylo-oksazoIo-5-onu (1,57 mmola, wydajność=94%). HPLC (sposób E): Rt = 22,1 min.
2f) 0,176 g produktu otrzymanego w przykładzie 2c), rozpuszczonego w 5 ml bezwodnego CH3CN dodaje się do 82 mg produktu otrzymanego w przykładzie 2d) z DiPEA do osiągnięcia odczynu alkalicznego reakcji. Następnie mieszaninę podgrzewa się z chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dodając (20 ml) DCM, przemywa (3 x 50 ml) 5% KHSO4, (3 x 50 ml) NaHCO3 oraz (3 x 50 ml) H2O i suszy na bezwodnym Na2SO4. Mieszaninę następnie filtruje się, osusza, miesza z Et2O i otrzymuje się 185 mg białego stałego produktu. HPLC(E): Rt = 17,08 min.
Tak otrzymany produkt stały rozpuszcza się w 12 ml MeOH i w 1 ml kwasu octowego. Do roztworu końcowego dodaje się 250 mg palladu na węglu i przepuszcza wodór przez 2 godziny do czasu, kiedy w chromatografii HPLC przy wyżej wymienionych warunkach zniknie pik przy Rt = 17,08 min i pojawi się główny pik przy Rt = 11,78 min. Po odfiltrowaniu katalizatora i usunięciu rozpuszczalnika, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się w 10 seriach chromatografii, stosując kolumnę Vydac Peptide&Protein (250 x 22 mm), 10 μ, przemywa się za pomocą H2O + 0,1% TFA (A) i CH3CN + 0,1% TFA (B), (gradient B wynosi 10% do 50% w 110 min, przepływ 12 m/min.).
Zbiera się czyste frakcje chromatograficzne z końcowej analizy chromatograficznej HPLC i odparowuje, otrzymując 70 mg amidu (1R,3S)-kwasu-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-[(1,2S)-2-aminocykloheksylu].
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H, CH2): 2,6 (m,CH-CO-3Ac5c), 2,9-3,20 (m, 2H, eCH2-D-Phe), 3,85 (m, 1H, CH-NH, 1,2 di-NH2-cykloheksan), 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c), 4,45 (m, 1H, (a)CHD-Phe)), 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,45-7,85 (m, 8H, C(5)H+c(6)H + NHCH-1,2di-NH2-cykloheksan + NHCH-3Ac6c + NH3+ + NHCH-D-Phe), 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,3 (s,1H, C(3)H), 8,9 (s, 1H, NH-1 Ac5c).
MS-FAB: 644,3 (M+H)+
Analogicznymi sposobami lub stosując oczywiste zmiany, które znane są fachowcowi z tej dziedziny, otrzymuje się następujące produkty:
P r z y k ł a d 3
Trifluorooctan amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-kwasu-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 664,32 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 10,5 min.
P r z y k ł a d 4
Trifluorooctan amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB:641,32(M+H)+
HPLC (sposób F): Rt = 4,8 min.
P r z y k ł a d 5
Trifluorooctan amidu NY{Na[Na[4-(metylo)cynamoilo]-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 628,4 (M+H)+
HPLC (sposób F): Rt = 3,37 min.
P r z y k ł a d 6
T rifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 628,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 9,25 min.
P r z y k ł a d 7
Na[Na(4-metylo)cynamoilo)-(R,S)1-aminoindano-1-karboksy]-D-fenyloalanino amid-N-[(1S,3R)-3-(morfolino-4-ylometylo)cyklopentylu].
PL 209 411 B1
MS-FAB: 635,2 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,9 min.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
MS-FAB: 572,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,0 min.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-4-metylo-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-l-kwasu-karboksylowego-N-(1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
MS-FAB: 686,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,1 min.
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-metylo-cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloamino-cykloheksylu).
MS-FAB: 656,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 11,9 min.
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-l-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
MS-FAB: 656,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 11,8 min.
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
MS-FAB: 692,4 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,7 min.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H, CH2), 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c), 2,90-3,20 (m, 2H, (e)CH2-D-Phe), 2,75 (m, 6H, NT(CH3)2) 3,8 (s, 3H, 1-(CH3)-indol), 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c), 4,45 (m, 1H, (a)CH-D-Phe), 7,10-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,45-7,85 (m, 6H, C(5)H + C(6)H + NHCH-1,2di-NH2-cykloheksan + NHCH-3Ac6c + HN(CH3)2+ + NHCH-D-Phe), 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,5 (s, 1H, C(3)H), 8,9 (bs, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 669,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,2 min.
P r z y k ł a d 14
Trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylocarbonylo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 632,2 (M+H)+ HPLC (sposób F): Rt = 5,51 min.
P r z y k ł a d 15
Trifluorooctan amidu NY{Na[Na(4-metylocynamoilo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 616,3 (M+H)+
HPLC (sposób F): Rt = 5,58 min.
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifenylo-4-karboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3(4-(metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
PL 209 411 B1
MS-FAB: 678 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,8 min.
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)-indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 655 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,2 min.
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-(metylo)cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 642,2 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,0 min.
P r z y k ł a d 19
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-{3-[bis(n-butylo)amino}propylu}.
P r z y k ł a d 20
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[3-(morfolino-4-ylo) propylu].
P r z y k ł a d 21
Amid 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-kwasu karboksylowego-N-((1R,2S)-2-aminocykloheksylu).
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 26H, CH2), 2,3 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c), 2,8-3,15 (m, 2H, (e)CH2-D-Phe), 3,55 (m, 1H, CH-NH 1,2 di-NH2-cykloheksan), 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c), 4,35 (m, 1H, (a)CH-D-Phe)), 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,39-7,45 (m, 2H, C(5)H + c(6)H), 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH), 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,3 (s,1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 672,45 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,7 min.
P r z y k ł a d 22
T rifluorooctan NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-cis-aminocykloheksano-1-kwasu karboksylowego-N-(-5-aminopentylo) amidu.
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H, -CH2), 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c), 2,7 (m, 2H, NH-CH2), 2,8-3,15 (m, 2H, (e)CH2-D-Phe), 3,0 (m, 2H, CH2-NH3+), 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c), 4,35 (m, 1H, (a)CH-D-Phe)), 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH), 7,40-7,55 (m, 5H, C(5)H + c(6)H + NH3+), 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,3 (s,1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H,NH-1Ac6c).
MS-FAB: 660,22 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,4 min.
P r z y k ł a d 23
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-(R)-amino-indano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N[3(morfolino-4-ylo)propylu].
P r z y k ł a d 24
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanino-N[3(morfolino-4-ylo)propylu].
P r z y k ł a d 25
Amid (1R,3S) kwasu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-(1S,2R)-2-aminocykloheksylu).
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H, CH2), 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c), 2,8-3,35 (m, 2H, (e)CH2-D-Phe), 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c), 4,25 (m, 1H, CH-NH, 1,2 di-NH2), 4,5 (1m, 1H, (a)CH-D-Phe)), 7,1-7,125 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,45-7,55 (m, 2H, c(5)H + C(6)H), 7,6-7,75 (m, 3H, NHCH), 7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,3 (s,1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 658,30 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,5 min.
P r z y k ł a d 26
Amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-2-cis-aminocykloheksylu).
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 27
Amid NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyIoalanilo}-L-(4R)amino-prolino-N-(1R,2R)-aminocykloheksylu).
MS-FAB: 659,20 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 11,4 min.
P r z y k ł a d 28
Amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu].
MS-FAB: 672,24 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,8 min.
P r z y k ł a d 29
Amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1 -aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu].
P r z y k ł a d 30
Amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2R) aminocykloheksylu].
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H, CH2), 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c), 2,80-3,20 (m, 2H, (e)CH2-D-Phe), 3,75 (m, 1H, CH-NH-1,2 di-NH2 cykloheksan), 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac6C), 4,45 (1m, 1H, (a)CH-D-Phe)), 7,1-7,25 (m, 5H, C-D-Phe), 7,40-7,50 (m, 3H, c(5)H+C(6)H) + NHCH-2Ac6c), 7,60-7,70 (m, 4H, NHCH-1,2 di-NH2-cykloheksan+NH3+), 7,85 (1H, NHCH-D-Phe), 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,25 (s,1H, C(3)H), 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 658,35 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 12,0 min.
P r z y k ł a d 31
Amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)aminocykloheksylu].
MS-FAB: 658,30 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 11,9 min.
P r z y k ł a d 32
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalaniny-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)metylo)cyklopentylu].
P r z y k ł a d 33
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalaniny-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)karbonylo)cyklopentanu].
P r z y k ł a d 34
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-D-a-metylofenyloaIanilo-N-[3-morfolino-4-ylo)propylu].
P r z y k ł a d 35
Amid kwasu-3-cis-Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo} aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-metyloaminocykloheksylu).
P r z y k ł a d 36
Amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-L-(4R)amino-prolino-N-(-2-cis-aminocykloheksylu).
P r z y k ł a d 37
Amid (1R,3S) kwasu -3-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-l-karboksylowego-N-(2-cis-aminocykloheksylu).
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H, CH2), 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c), 2,70-3,25 (m, 2H, (3)CH2-D-Phe), 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c), 4,2 (m, 1H, CH-NH 1,2 di-NH2-cykloheksan CH-NH-3Ac6c), 4,45 (1m, 1H, (a)CH-D-Phe)), 7,10-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe), 7,45-7,70 (m, 7H, c(5)H + C(6)H) + NHCH1,2 di-NH2-cykloheksan + NHCH-3Ac6c+NH3+), 7,85 (d, 1H, NHCH-D-Phe), 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H + C(7)H), 8,25 (s,1H, C(3)H), 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 644,3 (M+H)+
HPLC (sposób E): Rt = 11,8 min.
P r z y k ł a d 38
Aminocyklopentan (1 S,3R)-1 -NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-{[1S-((2S)-aminocykloheksylo)amino]metylu}.
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 39
Amid kwasu-3-cis-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karbosylowego-N-((1R,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu).
P r z y k ł a d 40
Amid (1R,3S) kwasu-3-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karbosylowego-N-((1R,2R)2-aminocykloheksylu).
P r z y k ł a d 41
Amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]cyklopentylu} kwasu bifenylo-4-karboksylowego.
P r z y k ł a d 42
Amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]cyklopentylu} kwasu benzofurano-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 43
Amid kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, metylo-{1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylu}.
P r z y k ł a d 44
Amid [1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dichlorofenylo)-akryloiloamino]-cyklopentanokarboksylowego.
P r z y k ł a d 45
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylylokarbamoilo]-cyklopent-3-enylu}-kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS m/z: 561,3 (M+H+).
HPLC (sposób C) Rt = 12,16 min.
P r z y k ł a d 46
Amid [1-(1-aminometylo-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)cykloheksylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 47
Amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)cyklopentylu} kwasu-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 48
Amid (1-{1-[3-(2,6-dimetylo-morfolino-4-ylo)-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenyloetylokarbamoilo}-cykloheksylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS m/z: 605,4 (M+H+).
HPLC (sposób B) Rt=4,57 min.
P r z y k ł a d 49
Amid {1-[1-[3-morfolino-4-ylo)-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo}cyklopentylu} kwasu-1H-indolo-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 50
Amid [1-[3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dibromofenylo)-akryloiloamino]cyklopentanokarboksylowego.
P r z y k ł a d 51
Amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etyIokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 52
Otrzymywanie soli TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metyIo-[1,4]diazepan-1-ylo)-propylokarbamoilo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofenoo-2-karboksylowego.
52a) Do zawiesiny zawierającej (19,2 g, 149 mmola) kwasu 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowego w 500 ml bezwodnego CH2CI2, dodaje się mieszając magnetycznie (54 g, 268 mmola, zawierającego 5% TMSCl) acetamidu N,O-bis(trimetylosililu) (BSA). Po około 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, do roztworu dodaje się przez około 2 godziny (29,2 g, 149 mmola) chlorku benzo[b]tiofeno-2-karbonylu rozpuszczonego w 200 ml CH2CI2. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez następne 3 godziny. Po czym odparowuje się roztwór pod zredukowanym ciśnieniem, a pozostałość traktuje 200 ml 5% wodnego K2CO3 przez 15 minut, następnie ekstrahuje (2 x 100 ml) AcOEt. Po czym fazę wodną zakwasza się 37% wodnym HCl do całkowitego wytrącenia białego, stałego produktu, który ekstrahuje się (2 x 200 ml) AcOEt i suszy na bezwodnym Na2SO4. Fazę orga20
PL 209 411 B1 niczną filtruje się, odparowuje, i otrzymuje (38,7 g, 134 mmola) kwasu 1-[(benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-amino]-cyklopentanokarboksylowego.
HPLC (sposób A): Rt = 3,51 min.
Postępując analogiczne otrzymuje się następujące produkty pośrednie:
Kwas 1-[(6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-amino]-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC (sposób A): Rt = 4,08 min.
Kwas 1-[(6-bromo-naftaleno-2-karbonylo)-amino]-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC (sposób A): Rt = 4,03 min.
Kwas 1-(3-(E)-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC (sposób A): Rt = 3,47 min.
Kwas 1-[(5-chloro-benzofurano-2-karbonylo)-amino]-cyklopentanokarboksylowy.
HPLC (sposób A): Rt = 3,74 min.
52b) Do roztworu zawierającego (16 g, 55 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 52a) w (500 ml) bezwodnego THF, dodaje się (12,7 g, 66 mmola) EDC. HCl i (30 ml) diizopropyloetyloaminy i miesza mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny, następnie odparowuje rozpuszczalnik do suchości, a pozostałość rozpuszcza się w (1000 ml) AcOEt i przemywa się (3 x 300 ml) 10% NaHCO3, (3 x 300 ml) 10% kwasem cytrynowym, (3 x 500 ml) H2O, po czym suszy na Na2SO4, przenosi do suszarki i otrzymuje (13 g, 47,9 mmola) białawego, stałego 2-benzo[b]tiofeno-2-ylo-3-oksa-1-azaspiro[4.4]-non-1-en-4-onu.
HPLC (sposób A): Rt = 4,97 min.
Postępując analogiczne otrzymuje się następujące produkty pośrednie: 2-(6-bromo-benzo-[b]tiofeno-2-ylo-3-oksa-1-aza-spiro[4,4]-non-1-en-4-on.
HPLC (sposób A): Rt = 5,55 min.
2-(6-bromo-naftaleno-2-ylo-3-oksa-1-aza-spiro[4,4]-non-1-en-4-on.
HPLC (sposób A): Rt = 5,65 min.
2-(5-chloro-benzofurano-2-ylo)-3-oksa-1-aza-spiro[4.4]-non-1-en-4-on.
HPLC (sposób A): Rt = 4,97 min.
52c) Do roztworu zawierającego (5 g, 16,7 mmola) Z-D-fenyloalaniny w (100 ml) bezwodnego DMF, dodaje się (2,34 g, 17,6 mmola) HOBt i (8,73 g, 17,55 mmola) EDC.HCl mieszając mieszadłem magnetycznym. Po 30 minutach dodaje się (1,25 g, 16,72 mmola) 3-aminopropanolu rozpuszczonego w (60 ml) DMF. Prowadzi się reakcję mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się (200 ml) AcOEt i ekstrahuje (200 ml, 5% roztworu) KHSO4 oraz (200 ml nasyconego roztworu) NaHCO3. Fazę organiczną suszy się na Na2SO4, filtruje i przenosi do suszarki, następnie przemywa eterem etylu i filtruje stały biały związek z zawiesiny, otrzymując (5,15 g, 14,5 mmola) żądanego produktu.
HPLC (sposób B): Rt = 3,48 min.
Produkt pochodzący z poprzedniej reakcji odbezpiecza w reakcji uwodornienia (H2, Pd/C 10%), sposobem znanym fachowcowi z tej dziedziny i otrzymuje (2,91 g, 14, 5 mmola) białego, stałego 2(R)-amino-N-(3-hydroksypropylo)-3-fenylo-propionoamidu, który bezpośrednio stosuje się do dalszych reakcji.
52d) Do (1 g, 3,7 mmola) produktu otrzymanego w etapie 52b) rozpuszczonego w (40 ml) bezwodnego DMF, dodaje się (1,11 g, 5,6 mmola) produktu pośredniego opisanego w przykładzie 53c). Reakcję prowadzi się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńcza się (150 ml) AcOEt i fazę organiczną przemywa się (3 x 50 ml) wodą destylowaną i (2 x 50 ml) nasyconym roztworem NaHCO3, następnie suszy na bezwodnym Na2SO4, osusza i otrzymuje (1,51 g, 3 mmola) białego, stałego amidu {1-[1(R)-(3-hydroksypropylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
HPLC (sposób A); Rt = 3,37 min.
52e) (1,2 g, 2,44 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 52d), którego nie oczyszcza się dalej, rozpuszcza się w (30 ml) AcOEt). Roztwór utrzymuje się w temperaturze 0°C, stosując łaźnię lodową i dodaje do niego (0,5 M, 5,35 ml, 2,68 mmola) wodnego roztworu NaBr oraz 3,4 mg, 0,022 mmola, TEMPO) 2,2,6,6-tetrametylo-1-oksypiperydinylu oraz kropla po kropli (1,38 M, 1,55 ml) wodnego NaClO. Bifazową mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 0°C, mieszając przez następne 20 minut, po czym oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje (20 ml) AcOEt. Zbiera się frakcje organiczne i przemywa (20 ml) buforowego roztworu KI, oraz (20 ml) 10% roztworu Na2S2O3 i 20 ml (5%) NaHCO3. Następnie poddaje suszeniu i odparowaniu, otrzymując produkt, który oczyszcza się
PL 209 411 B1 za pomocą chromatografii rzutowej (EtO-Ac/heksan, 80/20) i otrzymuje 0,82 g białego, stałego 4-[2(R)-({1-[(benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-amino]-cyklopentanokarbonylo}-amino)-3-fenylo-propionyloamino]-propanalu.
HPLC (sposób B): Rt = 3,99 min.
(100 mg, 0,203 mmola) tak otrzymanego aldehydu rozpuszcza się w (5 ml) metanolu i dodaje (115 mg, 1,01 mmola) 1metylo-[1,4]diazepanu oraz (0,2 ml) kwasu octowego lodowatego. Po czym roztwór miesza się przez 15 minut i dodaje (20 mg, 0,32 mmola) Na(CN)BH3. Po 12 godzinach odparowuje się pod zredukowanym ciśnieniem rozpuszczalnik, a surowy produkt rozpuszcza się w 1M HCl. Ekstrakt kwaśny przemywa się (10 ml) AcOEt i otrzymuje odczyn o pH alkalicznym poprzez dodanie stałego NaHCO3, następnie ekstrahuje (2 x 25 ml) AcOEt. Następnie odparowuje się fazę organiczną, oczyszcza za pomocą HPLC stosując, (kolumnę: Combi HT™ (SB C18, 5 pm, 100A, 21 x 50 mm), Sposób: H2O + 0,1%TFA/MeCN + 0,1%TFA, 95/5>5/95 przez 10 min, przepływ = 40 ml/min, λ = 220, 270 nm) i otrzymuje (40 mg, 0,067 mmola) soli TFA amidu (1-{1-[3-(4-metylo-[1,4]diazepano-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 590,5 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,05 min.
Postępując analogiczne otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 53
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metoksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylo-karbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS(m/z):591,3 (MH+).
HPLC (sposób A): Rt = 3,64 min.
P r z y k ł a d 54
Amid (1-{1(R)-[3-(4-hydroksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z):577,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,31 min.
P r z y k ł a d 55
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(1,4-diokso-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego. '
MS(m/z):619,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,68 min.
P r z y k ł a d 56
Otrzymywanie soli TFA amidu (1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetylopiperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
56a) (5 g, 16,56 mmola) O-estru imidu kwasu bursztynowego Boc-D-fenyloalaniny rozpuszcza się w (60 ml) CH3CN i dodaje do roztworu zawierającego (2,08 g, 16,56 mmol) β-alaniny i (4,61 ml) TEA w 60 ml wody. Po 30 minutach odparowuje się rozpuszczalnik organiczny, a wodną pozostałość zakwasza dodając HCl i ekstrahuje (3 x 100 ml) AcOEt. Następnie ekstrakt organiczny przemywa wodą, suszy i poddaje procesowi suszenia, otrzymując (4,19 g, 12,08 mmola) bezbarwnego oleju. HPLC (B):Rt = 3,19 min.
Tak otrzymany produkt odbezpiecza się w standardowych warunkach za pomocą (HCl, dioksan) i otrzymuje (2,9 g, 12 mmola) aminy, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania w reakcji z produktem pośrednim opisanym w przykładzie 52 b), w obecności stechiometrycznego DiPEA, stosując warunki opisane powyżej i otrzymuje (5,17 g, 10,2 mmola) 3-[2(R)-({1-[(benzo[b]tiofeno-2-karbonylo)-amino]cyklopentanokarbonylo}-amino)-3-fenylo-propionyloamino]-kwasu propionowego. [(HPLC (B):Rt = 3,98 min.
56b) (100 mg, 0,2 mmola) tak otrzymanego kwasu poddaje się reakcji z 2,6-cis-dimetylopiperazyną stosując znane sposoby tak aby utworzyło się wiązanie amidowe (EDC, HOBt, CH2Cl2). Surowy produkt reakcji oczyszcza się za pomocą HPLC (w takich samych warunkach jak w przykładzie 52) i otrzymuje (25 mg, 0,035 mmola) soli TFA amidu (1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 604,2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,36 min.
Postępując analogiczne jak wyżej oraz wychodząc z odpowiednich produktów przejściowych jako opisano w przykładzie 52b) i stosując otrzymane odpowiednie aminy, otrzymuje się następujące produkty, według sposobów znanych znawcy przedmiotu:
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 57
Amid (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu) kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS(m/z): 653,3 (MFF). HPLC (sposób A): Rt = 3,40 min.
P r z y k ł a d 58
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego
MS (m/z): 725 (MH+, monoizotopowy). HPLC (sposób A): Rt = 3,76 min.
P r z y k ł a d 59
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 731 (MH+, monoizotopowy). HPLC (sposób A): Rt = 3,73 min.
P r z y k ł a d 60
Sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 674,2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,43 min.
P r z y k ł a d 61
Sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperazyno-1-yIo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoiIo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 660,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,40 min.
P r z y k ł a d 62
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 676, 2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,43 min.
P r z y k ł a d 63
Amid [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyklopentanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo}-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 644,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,55 min.
P r z y k ł a d 64
Sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-furano-2(R)-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 660,2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,68 min.
P r z y k ł a d 65
Amid [1-{1(R)-[3-(4-cyjanometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoiloj-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 615,1 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,79 min.
P r z y k ł a d 66
Otrzymywanie soli TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(1-pirydyno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylokarbamoilo]-etylokarbamoilo]-cyklopentylu}kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego. 66a) (3,28 g, 11 mmola) Z-D-fenyloalaniny reaguje z (2,6 g, 11 mmola) chlorowodorku N-Boc-(4-amino)piperydyny w zwykłych warunkach sprzęgania peptydowego (HOBt, EDC, DIPEA, CH2Cl2) jak opisano w przykładzie 56b). (5 g, 10,3 mmola) tak otrzymanego związku addycyjnego, po prostej ekstrakcji poddaje się uwodornieniu w obecności Pd/C jako katalizatora i otrzymuje (3,1 g, 9,27 mmola) estru tert-butylu 4-(2(R)-amino-3-fenylo-propionyloamino)-piperydyno-1-kwasu karboksylowego.
HPLC (sposób B): Rt = 3,22 min.
Postępując analogiczne otrzymuje się następujące związki pośrednie:
Ester tert-butylu 4-[(2(R)-amino-3-fenylo-propionyloamino)-metylo]-piperydyno-1-kwasu karboksylowego,
Ester tert-butylu 4-[2-(2(R)-amino-3-fenylo-propionyloamino)-etylo]-piperydyno-1-kwasu karboksylowego (w tym przypadku, otrzymuje się N-Boc-(4-aminoetylo)piperydynę wychodząc z odpowiedniego alkoholu w wyniku oczywistych reakcji dla znawcy z tej dziedziny).
66b) (1,69 g 4,87 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 66a) poddaje się reakcji z DMF przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i z (1,29 g, 4,8 mmola) oksazolinonu opisanego w przykładzie 52b). Tak otrzymuje się (2,9 g, 4,7 mmola) produktu pośredniego, stosując HPLC (B): Rt = 4,85 min., który po prostej ekstrakcji odbezpiecza się w reakcji z TFA w CH2CI2 i otrzymuje sól TFA amidu
PL 209 411 B1 {1-[2-fenylo-1(R)-(piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno2-karboksylowego.
MS (m/z): 519,2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,29 min.
Postępując analogicznie otrzymuje się następujące związki:
Sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylo-metylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 533,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,29 min.
Sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(2-piperydyno-4-ylo-etylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 547,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,39 min.
66c) 200 mg (0,31 mmola) amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego poddaje się reakcji zredukowanego aminowania z (64 mg, 0,6 mmola) 2-karboksyaldehydu pirydyny i po oczyszczeniu w chromatografii HPLC, według sposobu opisanego w poprzednich przykładach otrzymuje się (120 mg, 0,16 mmola) żądanego związku w postaci soli TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(1-pirydyno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 610,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,58 min.
Analogicznie jak opisuje przykład 66c), prowadzi się reakcję w DMF związków przejściowych opisanych w przykładzie 66a) z oksazolinonami, opisanymi w przykładzie 52b) w temperaturze pokojowej, w czasie od 12 do 48 godzin, oraz prowadzi się reakcję związków przejściowych opisanych w przykładzie 66a) z kwasem 1-(3-(E)-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowym, opisanym w przykładzie 52a) w warunkach sprzężenia peptydowego i otrzymuje po odbezpieczeniu grup aminowych, związki przejściowe analogiczne do tych opisanych w przykładzie 66b). Takie związki przejściowe alkiluje się w warunkach szeroko opisanych w literaturze i dobrze znanych znawcy przedmiotu, stosując:
- aldehyd lub keton, cyjanoborowodorek osadzony na żywicy w bezwodnym CH2CI2,
- aldehyd lub keton, Na(AcO)3BH w CH2Cl2 lub THF,
- halogenek alkilu, KI, DiPEA w DMF, lub w warunkach opisanych w przykładzie 52d). Stosując syntezę opisaną w przykładzie 66, otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 67
Sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylokarbamoilo]-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 617,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,44 min.
P r z y k ł a d 68
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego
MS(m/z): 631,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,57 min.
P r z y k ł a d 69
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6- bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 709 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,82 min.
1H-NMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6), 1,12-2,13 (m, 17 H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,74-3,00 (m, 5H), 3,02-3,38 (m, 5H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,80-3,93 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 5H), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,78 i 9,01 (2 szeroki sygnał, 1H całkowity).
P r z y k ł a d 70
Amid (1-{1-(R)-[(1-izopropylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 575,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,56 min.
P r z y k ł a d 71
Amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 631,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,51 min.
1H-NMR (500 MHz): (δ, DMSO-d6), między innymi 0,99-1,14 (m, 4H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,78-3,02 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,41-4,50 (m, 1H), 7,09-7,23 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J=8,6), 7,94-8,07 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 72
Amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 703,3 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,88 min.
1H-NMR (600 MHz): (δ, DMSO-d6), między innymi 0,90-1,11 (m, 4H), 1,18-2,29 (m, 1H), 1,38-1,73 (m, 12 H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,44-4,50 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,46-(t, 1H, J=5,77 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=8,65 Hz), 7,98-8,04 (m, 3H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
P r z y k ł a d 73
Amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 614,4 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,46 min.
P r z y k ł a d 74
Sól TFA amidu kwasu 1-(3-E-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego (2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylu).
MS (m/z): 615,4 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,56 min.
1H-NMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6), między innymi 1,13-1,25 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,36-4,44 (2m, 1H całkowity), 6,68 i 6,69 (2 d, 1H całkowity, J=15,81 dla obydwu), 7,13-7,30 (m, 7H), 7,375 i 7,38 (2d, 1H całkowity, J=15,81 dla obydwu), 7,45-7,51 (1m, 2H), 7,66 i 7,73 (2t, 1H całkowity, J=5,8 Hz dla obydwu), 7,82 i 7,83 (2d, 1H całkowity, J=8,67 dla obydwu), 8,54 i 8,55 (2 s, 1H całkowity), 8,80 i 8,97 (2 szeroki sygnał, 1H całkowity).
P r z y k ł a d 75
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo)-1(R)-{2-[1-(tetrahydropirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS(m/z): 645,5 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,63 min.
P r z y k ł a d 76
Amid (1-{1(R)-[(1-etylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 633,4 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,86 min.
P r z y k ł a d 77
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 631,4 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,53 min.
P r z y k ł a d 78
Amid {1[2-fenylo)-1(R)-({1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylometylo}-karbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu Benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 645,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,61 min.
P r z y k ł a d 79
Amid (1-{1(R)-[(1-cykloheksylornetylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 629,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 4,11 min.
P r z y k ł a d 80
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 689,3 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,83 min.
P r z y k ł a d 81
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo] karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 633,5 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,79 min.
P r z y k ł a d 82
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo] karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 647,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,91 min.
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 83
Sól TFA amidu {2-fenylo-1(R)-[(1-tiofeno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]etylu} kwasu 1-((E)-3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego.
MS (m/z): 613,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,82 min.
P r z y k ł a d 84
Sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[2-(1-pirolidyno-2(S)-ylometylo-piperydyno-4-ylo) etylokarbamoilo]-etylokarbamoilo} -cyklopentylu) kwasu 6-Bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 702 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,55 min.
P r z y k ł a d 85
Amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylometylo)-etylokarbamoilo]-etylokarbamoilo}cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 605 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,71 min.
P r z y k ł a d 86
Sól TFA amidu (2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo] etylokarbamoilo}-etylu) kwasu 1-(3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego.
MS (m/z): 628,4 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,60 min.
P r z y k ł a d 87
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[2-(1-cyjanometylo-piperydyno-4-ylo)-etylokarbamoilo]-2-fenylo etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 586,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,60 min.
P r z y k ł a d 88
Sól TFA amidu (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 633,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,50 min.
P r z y k ł a d 89
Amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 705,3 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,62 min.
P r z y k ł a d 90
Amid (1-{1(R)-[(1[1,3]dioksano-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 633,4 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,66 min.
P r z y k ł a d 91
Amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 651,3 (MH+, izotopowy wzór Cl). HPLC (sposób A): Rt = 3,73 min.
P r z y k ł a d 92
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[-tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoiIo}-etylokarbamoiIo)-cyklopentylu] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 635,3 (MH+, izotopowy wzór Cl). HPLC (sposób A): Rt = 3,70 min.
P r z y k ł a d 93
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksyIowego.
MS (m/z): 651,3 (MH+, izotopowy wzór Cl). HPLC (sposób A): Rt = 3,98 min.
P r z y k ł a d 94
Sól TFA amidu [1-(1(R)-benzylo-2-{2-[1-tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperydyno-4-ylo]-etyloamino}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
94a) 1-trytylo-2-(R)-benzylo-1,2-etylenodiamina.
Do zawiesiny zawierającej 24 g D-fenyloalaninoamidu w (200 ml) DMF dodaje się 41,0 g chlorku di trytylu ciągle mieszając w temperaturze pokojowej, po czym po 1 godzinie dodaje się także 80 ml TEA rozcieńczonego w 100 ml DMF. Całość miesza się przez 10 godzin, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i przemywa 10% wodnym NaCl, 10% wodnym kwasem cytrynowym i znowu 10% wodnym NaCl. Po wysuszeniu i odparowaniu, pozostałość rozpuszcza się w 200 ml DMF. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się kropla po kropli 2000 ml wody destylowanej. Otrzymuje się osad, który najpierw suszy się, potem rozpuszcza w 200 ml THF, po czym tak otrzymany roztwór dodaje się kropla po kropli w ciągu 20 minut w temperaturze 0°C, ciągle
PL 209 411 B1 mieszając w atmosferze azotu do roztworu zawierającego 400 ml 0,62 M LiAlH4 w THF. Mieszaninę ogrzewa się z chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Następnie mieszaninę oziębia się do 0°C i dodaje się kolejno 15 ml wody destylowanej, 15 ml 15% wodnego NaOH i 45 ml wody. Następnie osad filtruje się i otrzymuje 1-trytylo-2-(R)-benzylo-1,2-etylenodiaminę.
94b) Do roztworu zawierającego (21,6 g, 55 mmola) 1-trytylo-2-(R)-benzylo-1,2-etylenodiaminy otrzymanej w przykładzie 94a) w (300 ml) wodnego CH2Cl2 i (8,4 ml, 60,5 mmola) TEA, w temperaturze 0°C, dodaje się małymi porcjami (12,2 g, 55 mmola) chlorku 2-nitrobenzenosolfonylu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie przemywa (150 ml) 15% wodnego NaCl, (150 ml) 5% wodnego NaHCO3 i znowu (150 ml) 15% wodnego NaCl. Fazę organiczną suszy się i odparowuje w zredukowanej temperaturze, otrzymując produkt stały, który dalej rozpuszcza się w 150 ml CH3CN, oziębia w temperaturze 0°C i traktuje nadmiarem HCl w dioksanie. Po 2 godzinach, w temperaturze pokojowej odparowuje się rozpuszczalnik do suchości, a stałą pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym, filtruje i otrzymuje biały, stały chlorowodorek N-(2-(R)-amino-3-fenylo-propylo)-2-nitro-benzenosulfonoamidu.
HPLC (sposób A); Rt = 2,70 min.
94c) (407 mg, 1,5 mmola) oksazolinonu opisanego w przykładzie 52b) oraz (670 mg, 1,5 mmola) pośredniego związku opisanego w przykładzie 94b) rozpuszcza się w (8 ml) DMF z dodatkiem (0,64 ml, 4,5 mmola) TEA i utrzymuje w temperaturze 80°C, ciągle mieszając przez 2 godziny. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza się w (30 ml) AcOEt i przemywa (10 ml) 1M HCl, (10 ml) 5% NaHCO3 i (10 ml) 15% wodnego NaCl. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii (AcOEt/heksan 1/1) i otrzymuje 0,5 g (0,8 mmola) związku przejściowego jako amid {1-[1(R)-benzylo-2-(2-nitro-benzenosulfonyloamino)-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
HPLC (sposób B): Rt = 4,74 min.
94d) 1,2 g (3,36 mmola, 3 mmola/g obciążenia) żywicy trifenylofosfinowej pęczniejącej przez 30 minut w (25 ml) CH2Cl2 przy ciągłym, zrównoważonym mieszaniu dodaje się do (0,5 g, 0,84 mmola) zawiesiny związku przejściowego otrzymanego w przykładzie 94c), (600 mg, 2,52 mmola) NBoc-4-hydroksyetylopiperydyny i (600mg, 2,52 mmola) tert-butylodiazodikarboksylatu. Po 16 godzinach ciągłego mieszania żywicę usuwa się poprzez filtrację, a roztwór doprowadza się do małej objętości 10 ml. Następnie dodaje się 5 ml kwasu trifluorooctowego, ciągle mieszając. Po 1 godzinie roztwór suszy się, a pozostałość rozpuszcza w (30 ml) AcOEt i następnie roztwór przemywa się kolejno (15 ml) 5% wodnego Na2CO3 i (10 ml) 15% wodnego NaCl, suszy i odparowuje. Otrzymuje się (553 mg, 0,77 mmola) piankowego, stałego amidu (1-{1(R)-benzylo-2-[(2-nitro-benzenosulfonylo)-(2-piperydyno-4-ylo-etylo)-amino]-etylokarbamoilo}-cyklopentylowego) kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
HPLC (sposób A): Rt = 4,20 min.
94e) (60 mg, 0,084 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 94d) rozpuszcza się w (2 ml) CH2Cl2, a następnie do roztworu dodaje się 60 L l TEA i 13,5 L l chlorku tiofeno-2-ylo-acetylu. Miesza się magnetycznie przez 12 godzin, następnie odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość, rozpuszcza w (10 ml) AcOEt, przemywa (2 x 5 ml) 5% wodnym Na2CO3. (60 mg, 0,07 mmola) surowego produktu otrzymanego po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza się w (3 ml) DMF i traktuje przez 12 godzin (DBU, 32 mg, 0,21 mmola) diazabicykloundekenem oraz (17 mg, 0,21 mmla) 2-merkaptoetanolem. Otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przemywa się eterem etylowym pod zredukowanym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą chromatografii HPLC, otrzymując 10 mg (0,013 mmola) białej, liofilowej soli TFA amidu [1-(1(R)-benzylo-2-{2-[1-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperydyno-4-ylo]-etyloamino}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 657,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 4,12 min.
P r z y k ł a d 95
Amid [1-(1(R)-{2-[(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-amino]-etylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego. (200 mg, 0,65 mmola) estru tertbutylu [2-(2(R)-amino-3-fenylo-propionyloamino)-etylo] kwasu karbamowego, otrzymanego przez połączenie N-Boc-etylenodiaminy z estrem imidu kwasu bursztynowego Z-D-fenyloalaniny, poddaje się uwodornieniu, a następnie dodaje do roztworu zawierającego, (176 mg, 0,65 mmola) -benzo[b]tiofeno-2-ylo-3-oksa-1-azaspiro[4,4]-non-1-en-4-onu w DMF i miesza magnetycznie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Tak otrzymany produkt pozbawia się grup ochronnych za pomocą (HCl, dioksanu), acyluje za pomocą (156 mg, 0,65 mmola) kwasu 1-Boc-amino-1-cykloheksano-karboksylowego, stosując standardowe aktywacyjne sposoby jak opisano powyżej, znowu pozbawia grup ochronnych
PL 209 411 B1 za pomocą (HCl, dioksanu). Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii, stosując (eluent: CHCl3/MeOH 9:1) i otrzymuje (160 mg, 0,27 mmola) amidu [1-(1(R)-{2-[(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-amino]-etylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 604,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,58 min.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 96
Sól TFA amidu [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 658,3 (MF+). HPLC (sposób A): Rt = 3,62 min.
P r z y k ł a d 97
Amid [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 730,2 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 4,00 min.
P r z y k ł a d 98
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(S)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 716,3 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,95 min.
P r z y k ł a d 99
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(R)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 716,3 (MH+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 3,97 min.
P r z y k ł a d 100
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]-tiofeno-2-karboksylowego. Analogicznie jak w przykładzie 95) (100 mg, 0,26 mmola) estru tert-butylu [2-(2(R)-amino-3-fenylo-propionyloamino)-etylo]-piperazyno kwasu 1-karboksylowego, (otrzymanego wychodząc z Z-D-fenyloalaniny i N-Boc-4-hydroksyetylopiperazyny w wyniku reakcji i połączenia szeroko opisanych w literaturze oraz poprzednich przykładach) oraz (72 mg, 0,26 mmola) 2-benzo-[b]tiofeno-2-ylo-3-oksa-1-azaspiro[4,4]-non-1-en-4-onu poddaje się reakcji w DMF i otrzymuje się produkt, z którego usuwa się grupy ochronne i kolejno acyluje chlorkiem tiofeno-2-ylo-acetylu w CH2CI2 (jak opisano w przykładzie 94 i oczyszcza w chromatografu, stosując AcOEt jako eluent. Otrzymuje się 69 mg (0,10 mmola) amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperazyno-l-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu benzo-[b]-tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 672,3 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,87 min.
P r z y k ł a d 101
Sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowego] kwasu benzo[b]-tiofeno-2-karboksylowego.
Otrzymuje się go postępując analogicznie jak w przykładzie 100, ale prowadząc zredukowane aminowanie za pomocą aldehydu tetrahydropiranylo 4-karboksylowego, zamiast acylacji za pomocą chlorku tiofeno-2-ylo-acetylu.
MS (m/z): 646,2 (MH+). HPLC (sposób A): Rt = 3,24 min.
P r z y k ł a d 102
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego.
195 mg kwasu 5-chlorobenzofurano-2-karboksylowego poddaje się reakcji w zawiesinie z 12 ml bezwodnego CH2Cl2 w atmosferze azotu. Następnie dodaje się 100 μl chlorku oksalilu i kropla po kropli DMF. Całość miesza się do momentu zakończenia reakcji. Po czym odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość suszy próżniowo. 87 mg tak otrzymanego chlorku acylu dodaje się do mieszaniny zawierającej 132 mg chlorowodorku bis-amidu [1(R)-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenyloetylowego] kwasu 1-amino-cyklopentanokarboksylowego, 200 μl TEA oraz 10 ml bezwodnego CH2Cl2, ciągle mieszając mieszadłem magnetycznym. Po zakończeniu reakcji, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu i 10% wodnego K2CO3 zamaszyście mieszając. Po oddzieleniu fazy organicznej, przemyciu zwykłą wodą, suszeniu na bezwodnym Na2SO4, filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się 134 mg związku, który oczyszcza się w chromatografu,
PL 209 411 B1 przemywa wzrastającą ilością metanolu w octanie etylu, aż ilość MeOH/AcOH=1/6 v/v, i otrzymuje w/w amid.
MS (m/z): 581,3 (MH+). HPLC (sposób C): Rt= 13,14 min.
Postępując analogicznie otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 103
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu 5-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 597,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 13,80 min.
P r z y k ł a d 104
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
5- bromo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 625,2 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób C): Rt = 13,41 min.
P r z y k ł a d 105
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
6- chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 597,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 13,58 min.
P r z y k ł a d 106
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 593,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 12,62 min.
P r z y k ł a d 107
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
4- chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 597,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 13,79 min.
P r z y k ł a d 108
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 641,3 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób C): Rt = 13,86 min.
P r z y k ł a d 109
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylowy} kwasu
6- bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 655,2 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób C): Rt = 14,63 min.
P r z y k ł a d 110
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
5- fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
MS (m/z): 578,3 (MH+). HPLC (sposób C): Rt = 13,18 min.
P r z y k ł a d 111
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoiIo]-cyklopentylowy} kwasu 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
MS (m/z): 594,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 14,03 min.
P r z y k ł a d 112
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
7- metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 577,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 13,26 min.
P r z y k ł a d 113
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
5- metylo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 561,3 (M+H+). HPLC (sposób C): Rt = 13,01 min.
P r z y k ł a d 114
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu 1,5-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
MS (m/z): 574,3 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,62 min.
P r z y k ł a d 115
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu
6- amino-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 578,2 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 8,62 min.
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 116
Amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy} kwasu 6,7-dichloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 631,3 (M+H+). HPLC (C): Rt = 14,57 min.
P r z y k ł a d 117
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]karbamoilo}-etyIokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-naftaleno-2-karboksylowego. 117a) 18,0 g kwasu tetrahydropiranokarboksylowego wprowadza się do 250 ml kolby z rurką zawierającą chlorek wapniowy i rozpuszcza w 130 ml CH2Cl2. Mieszając mieszadłem magnetycznym dodaje się kolejno 15 ml chlorku oksalilu i 3 krople DMF. Roztwór, przez cały czas odgazowuje się, i miesza się mieszadłem magnetycznym przez 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość suszy się pod próżnią w temperaturze pokojowej, następnie rozpuszcza się w 100 ml CH2Cl2 i umieszcza w łaźni wodnolodowej, ciągle szybko mieszając mieszadłem magnetycznym. Następnie dodaje się do mieszaniny za pomocą wkraplacza roztwór 21,75 g 4-piperydynokarboksylatu etylu w 30 ml CH2Cl2, zawierającego 15,35 g TEA. Po 3 godzinnym dodawaniu otrzymuje się czystą zawiesinę, Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc, następnie odparowuje CH2Cl2, a pozostałość suszy pod próżnią. Następnie pozostałość rozpuszcza się w 110 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i dodaje metanol do całkowitego rozpuszczenia. Metanol zawraca się aż do momentu zaniku estru (następnie pobiera się próbki, odparowuje i bada za pomocą 1H-NMR). Roztwór przenosi się do małego naczynia i ekstrahuje 25 razy 100 ml chloroformu, i otrzymuje 21,4 g surowego diamidu po odparowaniu rozpuszczalnika.
14,79 g tak otrzymanego diamidu dodaje się porcjami do 175 ml roztworu 1M boranu w THF. Dodawanie trwa około 1 godziny i jednocześnie przepuszcza się azot, tak że temperatura nie przekracza 35°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się z użyciem chłodnicy zwrotnej przez 11 godzin. Następnie do tak otrzymanego roztworu w warunkach łaźni wodno-lodowej dodaje się kropla po kropli 130 ml 4M roztworu HCl w 1,4-dioksanie, uprzednio rozcieńczonym w 100 ml metanolu. Przed oziębieniem do temperatury 0-4°C, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się z chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. W wyniku filtracji odzyskuje się 7,95 g chlorowodorku bis-C-[1-(tetrahydropirano-4-ylometyIo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminy. Z roztworu wyjściowego, poprzez podwójne rozcieńczenie eterem dietylowym, odzyskuje się dalsze 1,85 g żądanego produktu.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), · (ppm): 1,09-1,33 (m, 2H), 1,51-2,20 (m, 8H), 2,59-3,08 (m, 6H), 3,09-3,58 (m, 4H), 3,76-3,91 (m, 2H), 8,18 (br, 3H), 10,20 (br, 1H). Analogicznie otrzymuje się następujące aminy:
C-[1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminę
MS (m/z): 227,2 (MH+) 1H-NMR (200 MHz): (δ, CDCl3) 0,94 (s, 3H), 1,08-1,69 (m, 9H), 2,10 (s, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 2H), 3,47-3,79 (m, 4H).
C-[4-metylo-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminę
MS (m/z): 227,3 (MH+)
C-[4-metylo-1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminę
MS (m/z): 241,2 (MH+)
117b) Wychodząc z aminy otrzymanej w przykładzie 117a), prowadzi się syntezę peptydową z użyciem Boc, w warunkach znanych znawcy przedmiotu, poddając reakcji w/w aminę z O-sukcynoimidoestrem Boc-D-fenyloalaniny, a następnie usuwa się grupy ochronne, i dalej prowadzi reakcję z kwasem N-Boc 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowym, po czym usuwa się grupy ochronne i otrzymuje się amid (2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylowy) kwasu 1-amino-cyklopentanokarboksylowego. Następnie poddaje się go reakcji z chlorkiem kwasu 6-jodonaftaleno-2-karboksylowego, w warunkach opisanych w przykładzie 102 i otrzymuje się końcowy związek jako amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 751,3 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 14,00 min.
Analogicznie jak opisuje przykład 117), w wyniku reakcji odpowiednich kwasów karboksylowych aktywowanych amidem (2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylowym) kwasu 1-amino-cyklopentanokarboksylowego, otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 118
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowy] kwasu 6-metoksy-naftaleno-2-karboksylowego.
PL 209 411 B1
MS (m/z): 655,2 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,42 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,94-1,07 (m, 4H), 1,42-1,72 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-2,00 (m, 3H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,42-4,49 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,51 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,6, 1H), 7,86-7,97 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Pr z y k ł a d 119
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 693,5 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób D): Rt = 13,18 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,39-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,45 (t,J=5,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=1,7 i 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d,J=0,8 Hz, 1H), 7,79 (d,J=8,4, 1H), 7,85 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,95 (s,br, 1H0, 8,85 (s, 1H).
P r z y k ł a d 120
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 649,3 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,00 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,42 (dd,J=l,8 i 8,4Hz, 1H), 7,46 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).
P r z y k ł a d 121
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowy] kwasu 5-fluoro-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 633,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,10 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,46 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,71 (dd, J=4,l i 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
P r z y k ł a d 122
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 649,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,78 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,891,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,46 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,61 (s,br, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,2, 1H), 8,87 (s, 1H).
P r z y k ł a d 123
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-bromo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 693,5 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób D): Rt = 13,14 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H),1,891,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,44 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,0, 1H), 8,87 (s, 1H).
P r z y k ł a d 124
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 671,6 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 15,16 min.
P r z y k ł a d 125
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 629,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,69 min.
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 126
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowy] kwasu-5-metylo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 629, 5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,66 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,49 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,53,7,60 (m, 3H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H).
P r z y k ł a d 127
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-jodo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 741,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,42 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 2H), 4,40-4,48 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 5H), 7,43 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,76 (dd, J+1,8 i 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J+8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J=l,7, 1H), 8,88 (s, 1H).
P r z y k ł a d 128
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 671,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 14,90 min.
P r z y k ł a d 129
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 757,2 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,85 min.
P r z y k ł a d 130
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 665,4 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,32 min.
1H-NMR (DMSO-d6), · δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,44 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,0 i 8,5, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
P r z y k ł a d 131
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 709,4 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób D): Rt = 13,12 min.
P r z y k ł a d 132
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowy] kwasu 7-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 757,4 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób D): Rt = 13,38 min.
P r z y k ł a d 133
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 699.5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,88 min.
P r z y k ł a d 134
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 645,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,83 min.
1H-NMR (DMSO-d6), · δ (m.in.): 0,98-1,12 (m, 4H), 1,36-1,82 (m, 14H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 3H),
3,76-3,83 (m, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,44 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 135
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentyIowy] kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 661,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,32 min.
P r z y k ł a d 136
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 699,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,31 min.
P r z y k ł a d 137
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 665,4 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,99 min.
P r z y k ł a d 138
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo-etylokarbamoi lo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 645,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,03 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 1,00-1,11 (m, 4H), 1,43-1,80 (m, 13H), 1,87-1,94 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,73 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,14-3,27 (m, 3H), 3,75-3,84 (m, 2H), 4,14-4,50 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,47 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
P r z y k ł a d 139
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 645,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,02 min.
1H-NMR (DMSO-d6), δ (m.in.): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,78-7,88 (m, 3H), 8,22 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
P r z y k ł a d 140
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzofurano-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 141
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 649,3 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,51 min.
1H-NMR (DMSO-d6), · (między innymi): 0,97-1,12 (m, 4H), 1,42-1,73 (m, 12H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
P r z y k ł a d 142
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 143
Amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 144
Amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-3-metylo-benzofurano-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 145
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 686,4 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 8,76 min.
PL 209 411 B1
P r z y k ł a d 146
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metoksy-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 645,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 11,98 min.
P r z y k ł a d 147
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego.
MS (m/z): 686,6 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 8,58 min.
P r z y k ł a d 148
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometyIo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 3,5,6-trimetylo-benzofurano-2-karboksylowego.
P r z y k ł a d 149
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 639,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 13,14 min.
P r z y k ł a d 150
Amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 703,4 (M+H+, monoizotopowy). HPLC (sposób D): Rt = 13,53 min.
P r z y k ł a d 151
Amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoiIo)-cyklopentylowy] kwasu naftaleno-2-karboksylowego.
MS (m/z): 625,5 (M+H+). HPLC (sposób D): Rt = 12,29 min.
1H-NMR (DMSO-d6), · (między innymi): 0,94-1,07 (m, 4H), 1,43-1,72 (m, 12H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,42-4,49 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,52 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,6, 1H), 7,95-8,06 (m, 4H), 8,53 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
Postępując analogicznie jak opisuje przykład 117, otrzymuje się następujące związki:
P r z y k ł a d 152
Amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydropirano-4-ylometylo)-azetydyno-3-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, stosując 3-azetydynokarboksylat etylu zamiast 4-piperydynokarboksylatu etylu.
MS (m/z): 603,3 (M+H+). HPLC (sposób A): Rt = 3,63 min.
P r z y k ł a d 153
Amid [1-(1(R)-{[1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, stosując C-[-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminę jako opisuje przykład 117a).
MS (m/z): 617,4 (M+H+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 4,01 min.
P r z y k ł a d 154
Amid [1-(1(R)-{[1-(5-etylo-[1,3] dioksano-5-ylometylo) piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2karboksylowego, stosując kwas 5-etylo-[1,3]dioksano-5 karboksylowy zamiast kwasu 4-tetrahydropiranokarboksylowego.
P r z y k ł a d 155
Amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo naftaleno-2-karboksylowego, stosując C-[4-metylo-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-metyloaminę jako opisuje przykład 117a).
P r z y k ł a d 156
Amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, stosując C-[4-metylo-1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]metyloaminę jako opisuje przykład 117a).
MS (m/z): 717,4 (M+H+, izotopowy wzór Br). HPLC (sposób A): Rt = 4,16 min.
Metoda HPLC
Faza ruchoma: A=H2O + 0,1%TFA, B = MeCN + 0,1%TFA
Sposób A
Kolumna: Zorbax™ SB-18, 3,5 μm, 100A (50 x 4,6 mm)
PL 209 411 B1
Elucja: od A/B=95/5 do A/B=5/95 przez 6,5 min +1 min elucja izokratyczna
Prędkość przepływu: 3ml/min λ = 220, 270 nm.
Sposób B
Kolumna: Platinum™ RP-18, 3 μm, 100A (33 x 7 mm)
Elucja: od A/B=95/5 do A/B=5/95 przez 6,5 min +1 min elucja izokratyczna
Prędkość przepływu: 3ml/min λ = 220, 270 nm.
Sposób C
Kolumna: Jupiter™ C18,5 μ^ι, (250 x 4,6 mm)
Elucja: od A/B=85/15 do A/B=5/95 przez 20 min
Prędkość przepływu: 1 ml/min λ = 210 nm.
Sposób D
Kolumna: Symmetry™ 300 C18,5 μm, (250 x 4,6 mm)
Elucja: od A/B=85/15 do A/B=5/95 przez 20 min
Prędkość przepływu: 1 ml/min λ = 210 nm.
Sposób E
Kolumna: Protein & Peptide Vydac™ C18 (250 x 4,6 mm)
Elucja: od A/B=80/20 do A/B=20/80 przez 25 min + A/B = 20/80 przez 10 min
Prędkość przepływu: 1 ml/min λ = 230 nm.
Sposób F
Kolumna: Intersil ODS-3 (GL Sciences), 3 Lim (50 x 3 mm) (250 x 4,6 mm)
Elucja: od A/B=80/20 do A/B=30/70 przez 9 min
Prędkość przepływu: 0,8 ml/min λ = 230 nm.
W niniejszym wynalazku stosuje się następujące skróty:
Ac5c, aminocyklopentanokarboksylowy, Ac6c, aminocykloheksano karboksylowy, AcOEt, octan etylu, Boc, N-tert-butyloksykarbonyl, BSA, N,0-bis(trimetylosilylo)acetamid, DCM, dichlorometan, DIPEA, N,N-diizopropyloetyloamina, DMF, N,N-dimetyloformamid, EDC, chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, EtOAc, octan etylu, HOBt, 1-hydroksybenzotriazol, TEA, trietyloamina, TEMPO, 2,2,6,6-tetrametylo-l -piperydynylooksy, TFA, kwas trifluorooctowy, THF, tetrahydrofuran, TMSCI, trimetylosilylochlorek, Z, N-benzylooksykarbonyl.
Ocenę aktywności antagonisty receptorów NK-2 określa się za pomocą testów łączonych i funkcyjnych opisanych w literaturze dotyczącej antagonistów NK-2.
Przede wszystkim powinowactwo związków według niniejszego wynalazku do ludzkiego receptora NK-2, określa się za pomocą łączonego testu przeprowadzonego na błonie komórkowej jajnika Chińskiego szczura (CHO) przeniesionego z receptorem NK-2 jelita ludzkiego razem z [125I] NKA (Amersham, niespecyficzne działanie 2000 Ci/mmol) radiospoiwa o stężeniu 100 pM w badaniach przeciwstawnych. Substancje próbne testuje się przy stężeniu od 0,01 nM do 10 nM. Po koniec czasu inkubacji (30 min, 20°C), próbki filtruje się i określa radioaktywność stosując licznik gamma.
Dane pokazane w Tabeli 1 otrzymano dla związków o ogólnym Wzorze 1 i mają one związek z wartościami powinowactwa do ludzkiego receptora NK-2.
T a b e l a 1
1 2 3 4
Związek pKi Związek PKi
Przykład 1 9,2 Przykład 2 9,8
Przykład 3 9,6 Przykład 4 9,8
Przykład 5 9,7 Przykład 6 9,7
Przykład 7 9,9 Przykład 8 9,6
Przykład 9 8,8 Przykład 10 9,3
PL 209 411 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4
Przykład 11 8,7 Przykład 12 9,5
Przykład 13 9,0 Przykład 14 9,9
Przykład 15 10.0 Przykład 16 9,3
Przykład 17 8,6 Przykład 18 9,1
Przykład 19 8,9 Przykład 20 9,1
Przykład 21 9,6 Przykład 22 9,2
Przykład 23 8,7 Przykład 24 9,1
Przykład 25 9,6 Przykład 26 10,3
Przykład 27 10,2 Przykład 28 10,3
Przykład 30 10,0 Przykład 31 10,1
Przykład 32 8,9 Przykład 33 9,2
Przykład 34 8,9 Przykład 36 10,6
Przykład 37 10,9 Przykład 38 9,5
Przykład 40 8,9 Przykład 41 8,8
Przykład 42 8,3 Przykład 44 9,1
Przykład 45 8,3 Przykład 47 8,6
Przykład 48 9,4 Przykład 49 8,6
Przykład 50 9,4 Przykład 51 9,1
Przykład 52 8,7 Przykład 53 8,6
Przykład 54 8,5 Przykład 55 9,0
Przykład 56 8,8 Przykład 57 9,9
Przykład 58 8,5 Przykład 60 9,0
Przykład 61 9,0 Przykład 62 8,7
Przykład 63 9,2 Przykład 64 9,1
Przykład 65 9,0 Przykład 67 8,7
Przykład 68 8,9 Przykład 69 10,2
Przykład 70 8,8 Przykład 71 9,6
Przykład 72 10,0 Przykład 73 9,3
Przykład 74 9,3 Przykład 75 8,7
Przykład 76 9,0 Przykład 77 9,1
Przykład 78 9,0 Przykład 79 10,2
Przykład 80 9,6 Przykład 81 10,1
Przykład 82 10,0 Przykład 84 9,5
Przykład 87 8,9 Przykład 88 9,1
Przykład 89 9,9 Przykład 91 9,0
Przykład 93 10,1 Przykład 94 9,2
Przykład 95 8,8 Przykład 96 10,0
PL 209 411 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4
Przykład 97 10,7 Przykład 99 9,5
Przykład 101 8,9 Przykład 102 9,3
Przykład 103 8,9 Przykład 104 9,3
Przykład 104 9,5 Przykład 108 10,1
Przykład 109 10,0 Przykład 111 9,7
Przykład 114 8,8 Przykład 115 8,5
Przykład 116 9,5 Przykład 117 10,3
Przykład 118 9,5 Przykład 119 9,6
Przykład 120 9,5 Przykład 121 9,3
Przykład 122 10,0 Przykład 123 10,0
Przykład 124 10,0 Przykład 125 9,6
Przykład 126 9,8 Przykład 127 10,1
Przykład 128 9,9 Przykład 129 10,3
Przykład 130 10,3 Przykład 131 10,4
Przykład 132 10.5 Przykład 133 10,2
Przykład 134 10,2 Przykład 135 9,8
Przykład 136 10,2 Przykład 137 10,1
Przykład 138 9,8 Przykład 139 10,1
Przykład 141 9,6 Przykład 145 9,3
Przykład 146 9,4 Przykład 147 9,2
Przykład 148 9,5 Przykład 149 9,9
Przykład 151 8,9 Przykład 152 9,9
Związki według niniejszego wynalazku o Wzorze 1 można przygotowywać na podstawie znanych technicznych opisów i sposobów przygotowywania leków, nadających się do stosowania doustnego, do nosa, pozajelitowego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, miejscowego lub odbytniczego, zgodnie z danymi podanymi w literaturze dotyczącymi tego rodzaju leków. Preparaty te stosuje się w postaci tabletek, kapsułek, proszków, granulatów, doustnych roztworów i zawiesin, preparatów do administrowania podjęzykowego i nosowego, aerozoli, preparatów do wszczepiania, preparatów do administrowania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, śródocznego i odbytniczego. Skuteczne dawki wynoszą od 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała. Dla człowieka, korzystnie dawka wynosi od 0,5 do 4000 mg/dziennie, a zwłaszcza od 2,5 do 1000 mg w zależności od wieku pacjenta i rodzaju leczenia.
Leczenie polega na podawaniu pacjentowi wymaganej ilości leku od 1 do 4 razy dziennie przez okres do dwóch tygodni, lub do czasu zmniejszenia symptomów choroby. W przypadku chorób przewlekłych podawanie leku może być przedłużone na znacznie dłuższy okres w zależności od decyzji lekarza.
Dzięki wysokiej antagonistycznej aktywności receptorów NK-2 tachokinin, związki według niniejszego wynalazku mają zastosowanie do leczenia chorób, w których Neurokinina A odgrywa patogenetyczną rolę, i służą zwłaszcza do leczenia następujących chorób patologicznych:
- przewlekłych zastoinowych chorób układu oddechowego, takich jak astma i alergiczny nieżyt nosa, kaszel, bronchit,
- chorobach oczu, takich jak zapalenie spojówek lub ciałka szklistego oka,
- chorób skóry, takich jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, wypryski, swędzenie, łuszczyca, oparzenia, przede wszystkim oparzenia słoneczne,
PL 209 411 B1
- zaburzeń pracy jelit, takich jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, biegunka,
- chorób żołądka, takich jak nudności lub wymioty,
- chorób układu moczowego, takich jak zapalenie gruczołu krokowego, kręgowy odruch pęcherza, nietrzymanie moczu, torbiele, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek, zaburzenia erekcji,
- nowotworów, chorób związanych z autoimmunizacją lub z AIDS;
- chorób centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój, depresja, schizofrenia, otępienie, epilepsja, syndrom Parkinsona, choroba Alzheimera, uzależnienie alkoholowe i nikotynowe, alkoholizm, pląsawica Huntingtona, chorobach nerwów i somatycznych zaburzeniach, takie jak stres,
- do leczenia bólu, przede wszystkim bólu trzewnego, zapalenia nerwu, neuralgii,
- chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie, obrzęk, zakrzep, dusznica, skurcz naczyń,
- zapaleń, takich jak artretyzm, reumatoidalne zapalenie stawów.

Claims (9)

1. Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2 o Wzorze 1, zawierające dipodstawiony alfa, alfa aminokwas i co najmniej grupę aminową warunkującą zasadowe właściwości tych związków, w których X1 oznacza grupę CO-;
R1 oznacza grupę aromatyczną wybraną z grupy związków zawierających bifenyl, fenyloetylen, naftyl, fenylotiofen, benzotiofen, benzofuran, i indol korzystnie N-podstawiony przez grupę alkilową C1-C6, która korzystnie może być podstawiona przez jedną, dwie lub trzy grupy, wybrane niezależnie z grupy zawierającej chlorowce, alkil C1-C6, korzystnie podstawiony przez nie więcej niż trzy atomy fluoru, oksyalkil C1-C6, OH, NHR10 i N(R)10)2, w których R10 jest wybrane z grupy związków zawierających H, alkil C1-C6;
R6 oznacza wodór H;
aminokwasowa reszta o ogólnym Wzorze 3 jest a,a-dispodstawioną resztę typu glicyny wybraną z grupy związków zawierających kwas
1- aminocykloheksano-1-karboksylowy (Ac6c), kwas 1-aminocyklopentano-1-karboksyIowy (Ac5c), kwas 1-aminoindano-1-karboksylowy (1-Aic), kwas 1-aminocyklopent-3-eno-1-karboksylowy (Ac5c),
2- metylo-2-etylo-glicynę,
R2 oznacza grupę metylo-fenylową mającą grupę fenylową podstawioną korzystnie przez grupę alkilową C1-C6;
X2 jest wybrany spośród -CONH i CH2NH;
R3 ma, co najmniej jedną zasadową grupę aminową mającą następujący wzór:
-R4-X3-R5 w którym:
PL 209 411 B1
- R4 jest wybrany z grupy związków zawierających grupę -(CH2)n-, w której n wynosi od 1 do 3, a C5-C8 oznacza grupę cykloalkilenową wybraną spośród związków cyklopentylenowych i cykloheksylenowych oraz alifatyczny, heterocykliczny związek wybrany spośród piperydyny, pirolidyny lub piperazyny, korzystnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6,
- X3 oznacza pojedyncze wiązanie lub jest wybrany z grupy związków zawierających -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, i -NH-CO-;
- R5 jest wybrany z grupy związków zawierających:
a) alifatyczny, heterocykliczny związek wybrany spośród piperydyny, pirolidyny, morfoliny, diazepanu, tetrahydropiranu, i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu, korzystnie podstawionych przez jedną lub dwie grupy wybrane z grupy związków zawierających alkil C1-C6, oksoalkil C1-C6, OH i cyjanometyl;
b) azetydynę, korzystnie podstawioną przez grupę -(CH2)n -R17, w której R17 jest wybrany z grupy zawiązków zawierających tetrahydropiran;
c) piperydynę, korzystnie podstawioną przy węglu C przez grupę alkilową C1-C6, podstawioną przez grupę X5-R18, w której X5 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grup zawierających -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-, a R18 jest wybrany z grupy związków zawierających tiofen, tetrahydropiran, tetrahydrotiopiran, pirolidynę, cykloheksan, cyklopentan i 1-3-dioksan, korzystnie podstawione przez jedną lub więcej grup, wybranych z grupy związków zawierających alkil C1-C6, -NHR10, i -N(R10)2, w których R10, R11 i R12 wybrane są z grupy związków zawierających liniowy lub rozgałęziony alkil C1-C6;
d) piperazynę, korzystnie podstawioną przy węglu C przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6, oraz korzystnie przy azocie N podstawioną przez grupę wybraną spośród:
-CH2CN, i przez grupę -X4-R16, w której X4 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grupy związków zawierających -CH2- i -COCH2-, a R16 jest wybrany z grupy związków zawierających pirydynę, tiofen, tetrahydropiran, morfolinę, tetrahydrofuran, 1,3-dioksan,
e) grupę aminową wybraną spośród związków zawierających -NR11R12, i -NH(CH2)m-NR11R12, w których R11 i R12 wybrane są z grupy związków opisanych powyżej, a m wynosi od 3 do 6;
f) grupę amino-cykloalkilową lub cykloheksanową, korzystnie podstawioną w pierścieniu przez grupę wybraną spośród -NR11R12, w której R11 i R12 oznaczająjak opisano powyżej;
g) związek heteroaromatyczny wybrany z grupy związków zawierających pirydynę
2. Związki liniowe o Wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że:
X1 oznacza grupę CO-;
R1 oznacza grupę aromatyczną wybraną z grupy związków zawierających fenyloetylen, naftyl, benzotiofen, benzofuran korzystnie podstawione przez jedną, dwie lub trzy niezależnie wybrane grupy z grupy związków zawierających chlorowiec, alkil C1-C6, korzystnie podstawionych przez nie więcej niż trzy atomy fluoru, oksoalkil C1-C6, OH, NHR10 i N(R10)2, w których R10 jest wybrany spośród H i alkilu C1-C6;
reszta aminokwasowa o ogólnym Wzorze 3 jest wybrana z grupy związków zawierających kwas 1-aminocykloheksano-1-karboksylowy (Ac6c), kwas 1-aminocyklopentano-1-karboksylowy (Ac5c), R6 oznacza H;
R2 oznacza metylo-fenyl; X2 oznacza -COOH-;
R3 zawiera, co najmniej jedną zasadową grupę aminową, którą jest następująca grupa:
-R4-X3-R5 w której to grupie:
R4 jest wybrany z -(CH2)n w której n wynosi 1 do 3 i z piperydyny, korzystnie podstawionej przez grupę alkilową C1-C6;
X3 oznacza wiązanie albo grupę wybraną z -CO- i -CH2-;
R5 jest wybrany z:
a) heterocyklicznego związku alifatycznego wybranego z piperydyny i tetrahydropiranu, korzystnie podstawionych przez jedną lub więcej grup alkilowych C1-C6-;
b) piperydyny korzystnie podstawionej przy węglu przez łańcuch alkilowy C1-C6, podstawiony przez grupę X5-R18, w której X5 oznacza wiązanie lub jest wybrany z grup zawierających -C(Rn)(R12)i -CO-, a R18 jest wybrany z grupy związków zawierających, tetrahydropiran i cykloheksan i 1-3-dioksan, korzystnie podstawione przez jedną lub więcej grup, wybranych z grupy związków zawierających alkil C1-C6, -NHR10 i -N(R10)2, w których R10, R11 i R12 wybrane są z grupy związków zawierających H i liniowy lub rozgałęziony alkil C1-C6;
PL 209 411 B1
c) piperazynę, korzystnie podstawioną przy węglu przez jedną lub dwie grupy alkilowe C1-C6, oraz korzystnie przy azocie podstawioną przez grupę wybraną spośród -X4-R16, w której X4 oznacza CH2, a R16 jest wybrany z grupy związków zawierających tetrahydropiran i 1,3-dioksan.
3. Związki liniowe o Wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że oznaczają:
Amid Na[Na(benzo[b]tiofenyl-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karbonylo]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu], amid (1 R,3S)-kwasu-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-karbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu], trifluorooctan amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarboksy)-1 -aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-karboksylowego-kwasu-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1 -aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na[4-(metylo)cynamoilo]-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu),
Na[Na(4-metylo)cyjanamoilo)-(R,S)-1-aminoindano-1-karboksy]-D-fenyloalaninoamid-N-[(1S,3R)-3-(morfolino-4-ylometylo)cyklopentylu], chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-4-metylo-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-metylo-cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(benzofurano-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloamino-cykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifeno-4-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylocarbonylo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), trifluorooctan amidu NY{Na[Na(4-metylocynamoilo)-(R)-a-metylo-a-etyloglicylo]-D-fenyloalanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(bifenylo-4-karboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-(metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(N-(metylo)-indolo-2-ylokarboksy)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3-(4-metylo)fenylo)alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu karboksylowego-N-((1S,2S)-2-amino-cykloheksylu), chlorowodorek amidu NY{Na[Na(4-(metylo)cynamoilo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-R-3[4-metylo)fenylo]alanilo}-(1R,3S)-3-aminocyklopentano-1-kwasu-karboksylowego-N-((1S,2S)-2-aminocykloheksylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-{3-[bis(n-butylo)amino}propylu}, amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylo-carbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[3-(morfolino-4-ylo)propylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-aminocykloheksylu),
PL 209 411 B1 trifluorooctan amidu NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-cis-aminocykloheksano-1-kwasu karboksylowego-N-(5-aminopentylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-(R)-amino-indano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu, amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanino-N-[3(morfolino-4-ylo)propylu, amid (1R,3S) kwasu-3-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklokeksano-1-karboksy]-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-(1S,2R)-2-aminocykloheksylu), amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-L-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-(2-cis-aminocykloheksylu), amid N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-(L-(4R)amino-prolino-N-(1R,2R)-aminocykloheksylu, amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-aminocykloheksylu, amid kwasu-3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2R) aminocykloheksylu], amid kwasu 3-cis-NY{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-[(1S,2S)aminocykloheksylu], amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)metylo)cyklopentylu], amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanino-N-[(1S,3R)-3-(4-(metylo)piperazyno-1-ylo)karbonylo)cyklopentanu], amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-D-a-metylofenyloalanilo-D-fenyloalanino-N-[3-morfolino-4-ylo)propylu], amidu kwasu-3-cis-Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-metyloaminocykloheksylu), amid Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-L-(4R)amino-prolino-N-(-2-cis-aminocykloheksylu), amid (1 R,3S) kwasu-3-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-(2-cis-aminocykloheksylu), aminocyklopentan (1 S,3R)-1 -N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-3-{[1S-((2S)-aminocykloheksylo)amino]metylu}, amid kwasu -3-cis-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocyklopentano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}-aminocykloheksano-1-karboksylowego-N-((1R,2S)-2-dimetyloaminocykloheksylu), amid (1R,3S) kwasu-3-N{Na[Na(benzo[b]tiofeno-2-ylokarbonylo)-1-aminocykloheksano-1-karboksy]-D-fenyloalanilo}aminocyklopentano-1-karboksylowego-N-((1R,2R)2-aminocykloheksylu), amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu}-kwasu bifenylo-4-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu}-kwasu benzofurano-2-karboksylowego, amid kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, metylo-{1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylu}, amid [1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dichlorofenylo)-akryloiloamino]-cyklopentanokarboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylylokarbamoilo]-cyklopenten-3-ylu}-kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu-1-Metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid (1-{1-[3-(2,6-dimetylo-morfolino-4-ylo)-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo}-cykloheksylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1-[3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo]-2-(R)-fenylo-etylu] kwasu 1-[3-(3,4-dibromofenylo)-akryloiloamino]cyklopentanokarboksylowego,
PL 209 411 B1 amid {1-[1-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu 5-fenylo-tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metylo-[1,4]diazepano-1-ylo)-propylokarbamoilo)-2-fenyloetylo karbamoilo]-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-metoksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-(4-hydroksy-piperydyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylo karbamoilo}cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(1,4-diokso-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetylopiperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-okso-3-(4-pirydyno-2-ylo-piperazyno-1-ylo)-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyklopentanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo}-2-fenyloetylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahydro-furano-2(R)-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-propylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[3-(4-cyjanometylo-piperazyno-1-ylo)-3-okso-propylokarbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(1-pirydyno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-etylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid {1-[2-fenylo)-1(R)-({1-[2-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-etylo]-piperydyno-4-ylometylo}karbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego amid (1-{1(R)-[(1-cykloheksylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopiran-4-ylometlo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {2-fenylo)-1(R)-[(1-tiofeno-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]etylu} kwasu 1-((E)-3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[2-(1-pirolidyno-2(S)-ylometylo-piperydyno-4-ylo)etylokarbamoilo]etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}cyklopentylu) kwasu-6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]etylokarbamoilo}-etylu) kwasu 1-(3-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[2-(1-cyjanometylo-piperydyno-4-ylo)-etylokarbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylowego) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-2-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenyloetylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-tiopirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-benzylo-2-{2-[1-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperydyno-4-ylo]etyloamino}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(S)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(pirolidyno-2(R)-karbonylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tiofeno-2-ylo-acetylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzo[b]-tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoiIo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu-5-bromo-benzofurano-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 4-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cykloheksylowy}-kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 7-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 5-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etyIokarbamoilo]-cyklopentylowy}- kwasu 1,5-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6-amino-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[1R-(3-morfolino-4-ylo-propylokarbamoilo)-2-fenylo-etylokarbamoilo]-cyklopentylowy}-kwasu 6,7-dichloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-jodo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-yIometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 7-chloro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, amid [1R-(2-fenylo-1-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-3-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metoksy-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 3,5,6-trimetylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu 5-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-azetydyno-3-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowego] kwasu benzo [b]tiofeno-2-karboksylowego
4. Związki liniowe o Wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że oznaczają:
sól TFA amidu (1-{2-fenylo-1(R)-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylokarbamoilo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{2-[1-amino-cykloheksanokarbonylo)-amino]-etylokarbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{1-(R)-[(1-izopropylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoiIo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu (2-fenylo)-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylu) kwasu 1-(3-E-p-tolilo-akryloiloamino)-cyklopentanokarboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo)-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1(R)-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoiloj-cyklopentylowy) kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioksano-5-ylometylo-piperydyno-4-ylometylo)-karbamoilo]-2-fenylo-etylokarbamoilo}-cyklopentylowy) kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid (1-(1(R)-{[1-(1-amino-cykloheksanokarbonylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenyloetylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etyIokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-jodo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metoksy-naftaIeno-2-karboksylowego,
PL 209 411 B1 amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-fluoro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-chloro-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-bromo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cykIopentylowy] kwasu 7-tert-butylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metylo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-jodo-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-trifluorometylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metoksy-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylornetylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1R-{[1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-metylo-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 5-dietyloamino-benzofurano-2-karboksylowego, amid [1-(2-fenylo-1-{[1R-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-etylokarbamoilo)-cykIopentylowy] kwasu naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[1-(5-etylo-[1,3]dioksano-5-ylometylo)piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksyIowego, amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(4-metylo-tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego, amid [1-(1(R)-{[4-metylo-1-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperydyno-4-ylometylo]-karbamoilo}-2-fenylo-etylokarbamoilo)-cyklopentylowy] kwasu 6-bromo-naftaleno-2-karboksylowego.
5. Związki liniowe, znamienne tym, że oznaczają:
amid [1-(1-aminometylo-2-(R)-fenylo-etylokarbamoilo)-cykloheksylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid {1-[2-fenylo-1(R)-(piperydyno-4-ylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, amid (1-{2-fenylo-1(R)-[(piperydyno-4-ylo-metylo)-karbamoilo]-etylokarbamoilo}-cyklopentylu) kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA amidu {1-[2-fenylo-1(R)-(2-piperydyno-4-ylo-etylokarbamoilo)-etylokarbamoilo]-cyklopentylu} kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, sól TFA [1-(2-fenylo-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pirano-4-ylometylo)-piperazyno-1-ylo]-etylokarbamoilo}-etylokarbamoilo)-cyklopentylu] kwasu benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
PL 209 411 B1
6. Zastosowanie liniowych związków o Wzorze 1 jak opisano w zastrz. 5, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób układu oddechowego takich jak astma i alergiczny nieżyt nosa, chorób oczu, takich jak zapalenie spojówek, chorób skóry, takich jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry i łuszczyca, zaburzeń pracy jelit, takich jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, chorób żołądka, chorób układu moczowego, takich jak torbiele, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, chorób centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój, depresja, schizofrenia, nowotworów, chorób związanych z autoimmunizacją lub z AIDS, chorób sercowo-naczyniowych, zapalenia nerwu, neuralgii, bólu, przede wszystkim bólu trzewnego, zapaleń, takich jak artretyzm lub reumatoidalne zapalenie stawów.
7. Kompozycje farmaceutyczne, do stosowania doustnego, pozajelitowego, podjęzykowego, do nosa, do inhalacji, do smarowania skóry, do odbytnicy lub do stosowania miejscowego zawierające różne rozpuszczalniki i/lub dodatki, znamienne tym, że jako aktywny składnik zawierają, co najmniej jeden związek o Wzorze 1 lub mieszaninę tych związków, jak opisano w zastrz.1-4.
8. Kompozycje farmaceutyczne jak opisano w zastrz. 7, znamienne tym, że zawierają farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i zaróbki.
9. Kompozycje farmaceutyczne jak opisano w zastrz. 7 i 8 do leczenia chorób układu oddechowego takich jak astma i alergiczny nieżyt nosa, chorób oczu, takich jak zapalenie spojówek, chorób skóry, takich jak alergiczne i miejscowe zapalenie skóry i łuszczyca, zaburzeń pracy jelit, takich jak podrażnienie okrężnicy, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, chorób żołądka, chorób układu moczowego, takich jak torbiele, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji, chorób centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój, depresja, schizofrenia, nowotworów, chorób związanych z autoimmunizacją lub z AIDS, chorób sercowo-naczyniowych, zapalenia nerwu, neuralgii, bólu, przede wszystkim bólu trzewnego, zapaleń, takich jak artretyzm lub reumatoidalne zapalenie stawów.
PL368824A 2001-10-29 2002-10-28 Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie PL209411B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20010203 ITFI20010203A1 (it) 2001-10-29 2001-10-29 Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
ITFI20020104 ITFI20020104A1 (it) 2002-06-14 2002-06-14 Composti lineari con caratteristiche basiche ed attivita' nk-2 antagonista, loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368824A1 PL368824A1 (pl) 2005-04-04
PL209411B1 true PL209411B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=26332714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368824A PL209411B1 (pl) 2001-10-29 2002-10-28 Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7273856B2 (pl)
EP (1) EP1442050B1 (pl)
JP (1) JP4511835B2 (pl)
KR (1) KR100958226B1 (pl)
CN (1) CN100413882C (pl)
AR (1) AR037044A1 (pl)
AT (1) ATE339439T1 (pl)
AU (1) AU2002351794B2 (pl)
BR (2) BR0213574A (pl)
CA (1) CA2464353C (pl)
CO (1) CO5580834A2 (pl)
CY (1) CY1105847T1 (pl)
DE (1) DE60214750T2 (pl)
DK (1) DK1442050T3 (pl)
EA (1) EA007855B1 (pl)
EG (1) EG24335A (pl)
ES (1) ES2272792T3 (pl)
HR (1) HRP20040360B1 (pl)
HU (1) HUP0402081A3 (pl)
IL (1) IL161649A0 (pl)
MX (1) MXPA04003974A (pl)
MY (1) MY130373A (pl)
NO (1) NO331227B1 (pl)
NZ (1) NZ533097A (pl)
PA (1) PA8557201A1 (pl)
PE (1) PE20030611A1 (pl)
PL (1) PL209411B1 (pl)
PT (1) PT1442050E (pl)
RS (1) RS52290B (pl)
SI (1) SI1442050T1 (pl)
SV (1) SV2004001370A (pl)
TN (1) TNSN04077A1 (pl)
UA (1) UA78975C2 (pl)
UY (1) UY27514A1 (pl)
WO (1) WO2003037916A2 (pl)
ZA (1) ZA200404163B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564207A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
ITFI20040221A1 (it) 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
JP5929483B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
US20240300939A1 (en) 2021-06-14 2024-09-12 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU687754B2 (en) 1990-08-31 1998-03-05 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
ITFI940009A1 (it) * 1994-01-19 1995-07-19 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165915T3 (es) * 1994-06-06 2002-04-01 Warner Lambert Co Antagonistas del receptor de la taquiquinina (nk 1).
US5483070A (en) * 1994-08-02 1996-01-09 Packard Instrument Company Scintillation counter
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
DE69828284T2 (de) * 1997-06-30 2005-12-08 Nippon Kayaku K.K. Naphthyridinderivate oder salze davon
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US6262069B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-17 Protherics Molecular Design Limited 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
IT1304898B1 (it) * 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
JP2003502314A (ja) * 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
GB0030303D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US20050038692A1 (en) 2003-08-14 2005-02-17 Kane John Michael System and method for facilitating centralized candidate selection and monitoring subject participation in clinical trial studies

Also Published As

Publication number Publication date
AR037044A1 (es) 2004-10-20
SI1442050T1 (sl) 2007-04-30
MXPA04003974A (es) 2005-01-25
HRP20040360B1 (hr) 2013-02-28
AU2002351794B2 (en) 2008-09-11
TNSN04077A1 (en) 2006-06-01
DE60214750T2 (de) 2007-09-13
HUP0402081A2 (hu) 2005-02-28
CA2464353C (en) 2013-05-28
HK1063326A1 (en) 2004-12-24
SV2004001370A (es) 2004-02-19
KR100958226B1 (ko) 2010-05-17
MY130373A (en) 2007-06-29
EA200400588A1 (ru) 2004-08-26
PL368824A1 (pl) 2005-04-04
NO20042083L (no) 2004-05-21
DK1442050T3 (da) 2007-01-08
EA007855B1 (ru) 2007-02-27
KR20050040815A (ko) 2005-05-03
HUP0402081A3 (en) 2007-05-29
DE60214750D1 (de) 2006-10-26
WO2003037916A3 (en) 2004-02-12
ES2272792T3 (es) 2007-05-01
CN1578786A (zh) 2005-02-09
EG24335A (en) 2009-02-01
PA8557201A1 (es) 2003-06-30
HRP20040360A2 (en) 2004-08-31
JP2005521638A (ja) 2005-07-21
BRPI0213574B1 (pt) 2018-04-10
CO5580834A2 (es) 2005-11-30
IL161649A0 (en) 2004-09-27
ZA200404163B (en) 2006-01-25
AU2002351794A2 (en) 2003-05-12
JP4511835B2 (ja) 2010-07-28
UA78975C2 (en) 2007-05-10
US20040259930A1 (en) 2004-12-23
NZ533097A (en) 2005-07-29
RS36504A (sr) 2007-04-10
PE20030611A1 (es) 2003-09-02
US7273856B2 (en) 2007-09-25
EP1442050A2 (en) 2004-08-04
EP1442050B1 (en) 2006-09-13
PT1442050E (pt) 2007-01-31
CA2464353A1 (en) 2003-05-08
BR0213574A (pt) 2004-10-26
CN100413882C (zh) 2008-08-27
RS52290B (sr) 2012-10-31
WO2003037916A2 (en) 2003-05-08
ATE339439T1 (de) 2006-10-15
NO331227B1 (no) 2011-11-07
UY27514A1 (es) 2003-06-30
CY1105847T1 (el) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150041647A (ko) 치환된 헤테로-아제핀온
FI87211B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin.
IL96577A (en) Heterocyclic substituted acylaminothiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL189355A (en) Pre-medications of stimulating amino acids
CA2589271A1 (en) Urea inhibitors of map kinases
PL209411B1 (pl) Związki liniowe, zasadowe będące antagonistami NK-2, kompozycje zawierające te związki i ich zastosowanie
AU2002351794A1 (en) Linear basic compounds having NK-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2007082262A2 (en) Novel compounds
EP1940785A2 (en) Acyclic 1,4-diamines and uses thereof
HUT74570A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives as cholecystokinin and/or gastrin antagonists, process for preparing them an pharmaceutical compns. contg. them
HK1063326B (en) Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
EP1797065A2 (en) Acyclic 1,3-diamines and uses therefor
TW491857B (en) Monocyclic compounds having NK-2 antagonist action and compositions containing them
US20060223814A1 (en) Nk-2 antagonist basic linear compounds and formulations containing them
EP1869026A1 (en) Novel compounds
ITFI20010203A1 (it) Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
JPH09227523A (ja) セリンから誘導される抗ｃｃｋ活性化合物
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives