RS36504A - Bazna linearna jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista nk-2 i njihove formulacije - Google Patents

Bazna linearna jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista nk-2 i njihove formulacije

Info

Publication number
RS36504A
RS36504A YUP-365/04A YUP36504A RS36504A RS 36504 A RS36504 A RS 36504A YU P36504 A YUP36504 A YU P36504A RS 36504 A RS36504 A RS 36504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amide
group
carboxylic acid
phenyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
YUP-365/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Alessandro Sisto
Valerio Caciagli
Maria Altamura
Alessandro Giolitti
Valentina Fedi
Antonio Guidi
Danilo Giannotti
Nicholas Harmat
Rossano Nannicini
Franco Pasqui
Carlo Alberto Maggi
Original Assignee
Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITFI20010203 external-priority patent/ITFI20010203A1/it
Priority claimed from ITFI20020104 external-priority patent/ITFI20020104A1/it
Application filed by Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A., filed Critical Malesci Istituto Farmacobiologico S.P.A.,
Publication of RS36504A publication Critical patent/RS36504A/sr
Publication of RS52290B publication Critical patent/RS52290B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Ovde su opisana jedinjenja formule (I) koja su korisna kao antagonisti takihina uopšte i naročito neurokinina A i farmaceutskih formulacija koje sadrže jedinjenja formule (I).

Description

Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja antagoniste tahikina uopšte, naročito neurokinina A i njihovu upotrebu u farmaceutskim formulacijama.
Tahikini su familija koja uključuje bar tri peptida, poznatih kao Supstanca P, Neurokinin A (NKA) i Neurokinin B (NKB).
Istraživanja u oblasti tahikinskih antagonista, uglavnom zasnovanim na jednoj ili višestrukoj supstituciji amino kiselina sekvence peptidnih agonista Supstance P i drugih tahikina, vodi do otkrića nonapeptida koji sadrži jednu ili više jedinica D-triptofana (Regoli et al.Pharmacol,28,301 (1984)). Međutim, probelmi koji potiču iz farmakološke upotrebe peptida sa visokim molekulskim masma (višestruka mesta enzimskog hidrolitičkog napada, mala biodiostupnost, brza hepatička i renalna ekskrecija) izazvali su istrživanja minimalnih peptidnih fragmenata koji još uvek pokazuju antagonističku aktivnost. Ova ispitivanja vode do otkrivanja adekvatnih derivatizovanih bicikličnih i monocikličnih peptida, antagonista neurokinina A (Patentna prijava No. WO 9834949 i WO 200129066).
Različita jedinjenja za koja je zatražena zaštita su selektivni antagonisti Supstance P, na primer u patentnoj prijavi br. WO 9519966 i WO 9845262; ali osim što su selektivni za NK1 receptore, ova jedinejnja imaju strukturne karakteristike koje su različite od jedinjenja prikazanog pronalska, uglavnom nedostatak baznih amino grupa.
Među NK1 antagonistima takođe možemo pomenuti one opisane u patentnoj prijavi br. WO 200014109; među ovim jedinjenj ima ne postoji čak nijedna alfa, alfa disupstituisana amino kiselina i bazna grupa, koja kada je prisutna je u položajima koji su jako različiti od onih kod jedinjenja prema pronalasku.
Takođe u patentu EP 394 989 jedinjenja sa NK1 aktivnošću uglavnom nemaju baznu grupu i ne pokazuju alfa, alfa disupstituisane amino kiseline.
UBiorganic & Med Chem.( l994), 2(2), 101-113 (S. Boile et al.) opisana su jedinjenja sa NK2 aktivnošću, koja sadrže alfa, alfa-disupstituisani fenilalanin (Phe), ali oni ne pokazuju bazne karakteristike niti mogu biti u vezi sa sturkturom opisanom u opštoj formuli (I).
U patentnoj prijavi br. WO 9404494 opisani su NK1 antagonisti, koji pokazuju disupstituisane alfa, alfa-amino kiseline čija struktura ne odgovara opštoj formuli (I), naročito zbog prisustva između ostalih stvari -O-O-C-grupe na mestu XI.
Iznenađujuće je nađeno da prikazana nepetidna jedinjenja opšte formule (I) koje su dole defmisana, pokazuju bolje ponašanje u inhibiranju vezivanja takikinina za receptor NK2 i boljein vivoantagonističke aktivnosti nego one koje su pokazane kod gore opisanih proizvoda u navedenim patentima iz stanja tehnike.
Prema tome prikazani pronalazak se odnosi na linearna jedinjenja opšte formule (I) koji se sastoje od alfa, alfa-disupstituisanih amino kiselina i bar amino grupe sposobne da da bazne karakteristike jedinjenj ima.
gde:
XI je grupa izabrana od -NR6-CO-, -CO- i -NR6-CS-
Rl je aril ili aril-alkil ili aril-etilenska grupa koja sadrži 7 do 12 ugljenikovih atoma, gde aril ukazuje na grupu koja je izabrana iz grupe koju čine piridin, pirol, tiofen, benzen, naftalen, imidazol, difenil, fenil-tiofen i koji mogu biti supstituisani sa sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma flora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi moguće supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa), OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, - NHCOR10 i -nitro, gde RIO je H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linarni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena; ili radikal:
koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova toma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksi grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, - COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10,
-R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i
gde D = O, S, CH2, 0-CH2 ili N-R7, gde R7 je izabran iz grupe koju čine H, linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkil i acil radikal R8-CO, gde R8 je izabran iz grupe koju čine H i linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila; R6 je izabran iz grupe koju čine H ili linearni ili razgranati lane C1-C6 alkila; A i B su nezavisno izabrani iz grupe koju čine linerani ili razgranati lanac Cl-C6 alkila, arila i arilalkil gde je aril deo izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol, difenil i može biti supstituisan sa jednim ili više susptituenata nezavisno izabranih od halogena, lanac C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluoridna atoma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi moguće supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, - CONHR10, -COR10, -COOR10, R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, - CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i -nitro, gde RIO je H ili linearni ili
razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linearni ili razgranata C1-C6 alkilenska grupa.
ili A i B, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, mogu dati grupu koja ima opštu formulu (II):
gde isprekidana linija ukazuje na moguću dvostruku vezu; n i m mogu nezavisno biti 0, 1 ili 2; R13 i R14 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C6 lanac alkila, ili mogu biti vezani da daju aromatičnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezvaisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supsituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi lanacem koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometiloksilna grupa) -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i
X2 je izabran iz grupe koja se sastoji od -CONR6 i -CH2NR6, gde R6 je kao što je gore opisano;
R2 je izabrano iz grupe koju čine aril-alkil ili aril radikal gde aril deo je izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi moguće supstituisan sa ne više nego tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, - N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, - OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena,
R3 uključuje bar baznu amino grupu, koja je predstavljena opštom formulom:
gde R4 je uzabran iz grupe koju čine:
- C1-C6 alkilen, C5-C8 cikloalkilen,
- alifatski heterocikl koji sadrži bar jedan atom izabran iz grupe od N, S i O i moguće supstituisan sa jednim ili dve C1-C6 alkil grupe ili -COR15 grupe, u kojima je R15 izabrano od grupe koju čine -NR11R12 i -ORU, gde Rll i R12 su nezavisno jedan od drugog, H ili linerana ili razgranata C1-C6 alkil grupa; - aril-alkil ili aril gde aril deo je izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil i mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi moguće supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, - NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearna ili razgranata C1-C6 alkil grupa i R9 je linaearna ili razgranata C1-C6 alkilenil grupa i
X3 je jednostruka veza ili je izabrana iz grupe koju cine -CH2-, -CH2-CH2-, - CO-, -OCH2-CH20-, -O-, -NH-CO-CH2i -NH-CO-;
ili -R4-X3- uzeti zajedno su grupa -CO-CH2-
R5je:
alifatični heterocikl koji eje izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, morfolin, hinuklidin, diazepan, tetrahidropiran, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, moguće supstituisan sa jednim ili više supstitueanata izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, hidroksimetil, -OH, cijanometil i C1-C6 alkoksi; - azetidin koji može biti supstituisan sa grupom -(CH2)n-R17, gde R17 je izabrano iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran i tetrahidrotiopiran; - piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil lancem, supstituisanim sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili grupa -C(R11)(R12)-, - CO-, -COCH2-, -CH2CH2- i R18 je izabran iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, cikloheksan, dioksan, l,4-dioksa-spiro(4,5)decil i aromat izabran iz grupe koju čine tiofen, piridin, furan, pirol, tiadiazol, tiazol i fenil koji mogu biti supstituisani sa jedinim ili
više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora, C1-C6 alkoksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma flora, -OH, -NHR10, - N(R10)2, i -SR10, - gde je RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog lanca C1-C6 alkila;
- piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe i moguće N-supstituisan sa grupom koja je izabrana od -S02NR11R12, -
(CH2)20(CH2)20H, -CH2CN ili sa grupom -X4-R16 gde R4 je veza ili je izabrana iz grupe koju čine -CO-, -CH2-, -CONR6-, -COCH2- i -CO-NR6-CH2-, i R16 je izabran iz grupe koju čine pirolidin, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, dioksan, tiofen, piridin, fenil, naftil, difenil, pirazol, oksazol, izoksazol i tiadiazol, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, OH; a R6, Rll i R12 su kao što je gore defmisano;
- amino grupa izabrana iz grupe koju čine -NR11R12, -NH(CH2)m-NR11R12, amino-tetrahidropiran, furilmetilamino, -NH(CH2)20(CH2)2OH, gde m je u opsegu od 3 do 6 i Rl 1 i R12 su kao što je gore definsiano - amino-cikloalkil grupa koja je moguće supstituisansa na prstenu sa grupom izabranom od OH i NR11R12, gde Rl 1 i R12 su kao što je gore defmisano, - cikloalkil grupu koja može biti supstituisana na prstenu grupom izabranom od NR11R12 i gde Rl 1 i R12 su kao što je gore defmisano; - aril grupa je izabrana iz grupe koja se sastoji od tiofena, piridina, furana ili fenila koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više susptituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkiloksi i OH.
Dalji predmet prikazanog pronalaska su 'retro-invertovana' jedinejnja prikazana formulom (I), tj. jedinjenja opšte formule (I) u kojima jedna ili više amidnih veza su invertovane.
Prisustvo alfa, alfa-disupstituisanih amino kiselina i prisustvo bar jedne amino grupe u R3, koje daje jedinejnja jake baznosti, može se smatrati jedinstvenom strukturanom karakteristikom proizvoda koji pripada formuli
(I)-
Dalji predmet prikazanog pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) sa organskim ili neorganskim kiselinama izabranim iz grupe koju čine hlorovodonična kisleina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetne kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kisleina, ćilibarna kiselina, vinska kselina i limunska kiselina.
Pored toga, predmet prikazanog pronalaska su pojedinačni enantiomeri i diasteroizomeri jedinjenja formule (I) ili njihove smeše, koji potiču od umetanja u strukturu formulu (I) hiralnog ostatka ili grupe.
Dalji predmet prikazanog pronaslka su farmaceutske formulacije koje se sastoje od jedinjenja opšte formule (I) i upotrebe pomenutog jedinejnja za pripremanje faramceutske formulacije za lečenje bolesti u kojoj neurokinin A igra patogenu ulogu.
Poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja opšte formule (I), gde aminokiselinski ostatak opšte formule (III)
je izabran iz grupe koju čine aminokiselinski ostatci tipa glicina a, a-disupstituisani izabrani od grupe koju čine 1-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina (Ac5c), l-aminociklopent-3-en-l-karboksilna kiselina (Ac5c), 1-aminoizobuterna kiselina, 1-aminoindan-l-karboksilna kiselina (1-Aic), 2-aminoindan-2-karboksilna kiselina (2-Aic), 2-aminotetralin-2-karboksilna kiselina (2-Atc), 2-metil-2-etilglicin, 2-metil-2-izopropilglicin, 2-metil-2-n-propilglicin, 2-metil-2-(2-butil) glicin, 2-metil-2-izobutilglicin, 2-metil-fenilalanin i druge grupe koje su gore definisane.
Poželjna jedinjenja prema prikazanom pronalasku su jedinjenja formule (I) gde:
- XI je CO grupa,
Rl je aril ili aril-etilen grupa koja sadrži od 7 do 12 uglejnikovih atoma, gde je aril grupa izabrana od benzena, naftalena i bifenila koji mogu biti supstitusani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, Cl-C6 alkila moguće supstituisanih sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometilenska grupa), C1-C6 alkiloksi koji može biti supstituisan sa ne više nego tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa ), -OH, - NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena;
ili sledeći radikal
koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksina grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, - COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i gde D = O, S ili N-R7 gde R7 je izabran iz grupe koju čine H, linearni ili razgranati lanac lanca C1-C6 alkila, acil radikal R8-CO, gde R8 je izabran iz grupe koje čine H i linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila; - R6 je izabran iz grupe koju čine H i linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila;
- amino kiselinski ostatak opšte formule (III)
je ostatak glicinskog tipa a, a-disupstituisan izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina (Ac5c), 1-amnoindan-l-karboksilna kiselina (1-Aic), 1-
aminociklopentan-3-en 1-karboksilna kiselina (Ac5c), 2-metil-fenilalanin, 2-metil-2-etil-glicin,
R2 je fenilmetil grupa koja može biti supstituisana na fenil delu sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, Cl-C6 alkoksi i OH; -X2 je izabran od -CONR6 i -CH2NR6;
R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu i to je sledeća grupa:
R4 je izabran iz grupe koju čine grupe -(CH2)n-, gde je n u opsegu od 1 do 3, C5-C8 cikloalkilen grupa i alifatični heterocikl izabran od piperidina, pirolidina ili piperazina koji može biti supstituisan sa jednim ili dva C1-C6 alkil lanaca;
X3 je veza ili je izabran iz grupe koju čine -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- i -NH-CO-;
- R5 je izabran iz grupe koju čine:
a) alifatični heterocikl izabran od piperidina, pirolidina, morfolina, diazepana, tetrahidropirana, tetrahidrotiopirana i l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekana, koji može biti supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-C6 alkila, hidroksimetila, cijanometila, C1-C6 alkoksi i OH; b) azetidin koji može biti supstituisan sa -(CH2)n-R17 grupom u kojoj R17 je iazabran iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran i tetrahidrotiopiran; c) piperidin, koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil lancom, supstituisanim sa grupom X5-R18, gde X5 je veza ili je izabran iz grupe koju čine -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-; i R18 je izabran iz grupe koju čine furan, morfolin, pirol, tiofen, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, pirolidin, cikloheksan, ciklopentan, 1,3-dioksan, tiazol i l,4-dioksa-spiro(4,5)decil, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -OH, -NHR10, - N(R10)2i -SR10, gde RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila; d) piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili više C1-C6 alkil grupa i N-supstituisan sa grupom izabranom od -(CH2)20(CH2)2OH, - CH2CN i grupe X4-R16, gde X4 je veza ili je izabran od grupe koju čini - CH2-, -CH2-CH2- i -COCH2- i R16 je izabran iz grupe koju čine piridin, tiofen, tetrahidropiran, morfolin, tetrahidrofuran i 1,3-dioksan; e) amino grupa izabrana od -NR11R12 i -NH-(CH2)m-NRl 1R12 gde Rll, R12 i m su kao što je gore defmisano; f) amino-cikloalkil koji može biti supstituisan na prstenu sa grupom koja je izabrana od -OH i NR11R12 ili cikloalkil koji može biti supstituisan sa
grupom NR11R12, gde Rl 1 i R12 su kao što je gore defmisano;
g) heteroaromat koji je izabran od piridina i tiazola.
Među ovim jedinjenj ima naročito su poželjna ona jedinjenja u kojima:
XI je -CO grupa;
Rl je aromatična grupa koja je izabrana iz grupe koju čine bifenil, fenil-etilen, naftil, fenil-tiofen, benzotiofen, benzofuran i indol koji mogu biti N-supstituisani sa C1-C6 alkil grupom, koja može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, Cl-C6 alkil koji mogu biti supstituisani sa ne više nego tri atoma fluora, C1-C6 alkiloksi, OH, NHR10 i N(R10)2, gde RIO je izabran od H i C1-C6 alkila;
amino kiselinski ostatak opšte formule (III) je izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina (Ac5c), 1-aminoindan-l-karboksilna kiselina (1-Aic), 1-aminociklopentan-3-en 1-karboksilna kiselina (Ac5c), 2-metil-fenilalanin i 2-metil-2-etil-glicin;
R6jeH;
R2 je fenil-metil grupa, koja ima fenl grupu koja može biti supstituisana sa C1-C6 alkil grupom;
X2 je izabran od -CONH- i CH2NH-;
R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu koja ima sledeću formulu:
gde:
- R4 je izabran iz grupe koju čine grupa -(CH2)n- gde n je u opsegu od 1 do 3, C5-C8 cikloalkilen grupa je izabrana od ciklopentilena i cikloheksilena i alifatatični heterocikl je izabran od piperidina, pirolidina i piperazina koji mogu biti supstituisani sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe; -X3 je veza ili grupa izabrana od -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- i -NH-CO-;
R5 je izabran od:
a) alifatični heterocikl izabran iz grupe koji čine piperidin, pirolidin, morfolin, diazepan, tetrahidropiran i l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-C6 alkil, Cl-C6 alkiloksi, OH i cijanometil; b) azetidin supstituisan sa grupom -(CH2)n-R17, gde R17 je tetrahidropiran; c) piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil grupom i
spupstituisan sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili je izabran iz grupe koju
čine -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-, i R18 je grupa izabrana od tiofena, tetrahidropirana, tetrahidrotiopirana, pirolidina, cikloheksana, ciklopentana i 1,3-dioksana, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6 alkila, -NHR10 i -N(R10)2, gde RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila;
d) piperazin može biti C-supstituisan sa jednim ili dve C1-C6 alkil grupe i može biti N-supstituisan sa grupom izabranom od -CH2CN i X4-R16, gde
X4 je veza ili je izabran od -CH2- i -COCH2- i R16 je izabran iz grupe koju čine piridin, tiofen, tetrahidrofuran, morfolin, tetrahidrofuran i 1,3-dioksan; e) amino grupa izabrana od -NR11R12 i -NH-(CH2)m-NRl 1R12, gde Rll, R12 i m su kao što je gore defmisano; f) amino-ciklohekasn ili cikloheksan koji može biti supstituisan na prstenu sa grupom NR11R12, gde Rl 1 i R12 su kao što je defmisano gore,
g) heteroaromatična grupa je piridin
Među ovim jedinjenjima najpoželjnija su prikazana jedinjenja formule (I)
gde
XI je -CO grupa;
Rl je aromatična grupa koja je izabrana iz grupe koju čine fenil-etilen, naftil, benzotiofen i benzofuran koji mogu biti supstituisani sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više nego tri atoma fluora, C1-C6 alkiloksi, OH, NHR10 i N(R10)2, gde RIO je izabran od H i C1-C6 alkila;
amino kiselinski ostatak opšte formule (III) je izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina (Ac6c) i 1-aminociklopentan-l-l-karboksilna kiselina (Ac5c),
R6jeH;
R2 je fenilmetil;
X2je-CONH-;
R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu i sledeća je grupa:
gde
- R4 je izabran iz grupe koju čine grupa -(CH2)n- gde n je u opsegu od 1 do 3, i piperidina, koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe; -X3 je veza ili grupa izabrana od -CO-, -CH2-;
R5 je izabrano od:
a) alifatskog heterocikla koji je izabran od piperidina i tetrahidropirana, koji mogu biti supstituisanis a jednom ili više C1-C6 alkil grupa; b) piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil grupom, supstituisan sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili grupa izabrana od - C(R11)(R12)- i -CO- i R18 je grupa koja je izabrana od tetrahidropirana, cikloheksana i 1-3-dioksana, koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6 alkil, -NHR10 i -N(RIO), gde RIO, Rl 1 i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila; c) piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe i koji može biti N-supstituisan sa grupom X4-R16 u kojoj X4 je -CH2-i R16 je izabran od tetrahidropirana i 1,3-dioksana.
Među izrazima korišćenim za opisivanje prikazanog pronalaska poželjno je sledeće: - izraz 'halogen' odnosi se na fluor, hlor, brom i jod; -izraz 'C1-C6 alkil' odnosi se na grupu koja je izabrana od metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, terc-butila i kada je moguće supstitutuisana sa fluorom, trifluorometilom; - izraz 'C1-C6 alkoksi' odnosi se na grupu u kojoj alkil deo je izabran od metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil i kada je moguće supstituisani sa fluorom, trifluorometilom; - izraz 'C1-C6 alkilen' odnosi se na grupu koja je izabrana od metilena, etilena, trimetilena i tetrametilena; - izraz 'C5-C8 cikloalkilen' se odnosi na grupu koja je izabrana od ciklobutilena, ciklopentilena, cikloheksilena i cikloheptilena; - izraz 'cikloalkil' odnosi se na grupu koja je izabrana od ciklobutana, ciklopentana i cikloheksana.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su pokazala antagonističku aktivnost na dejstvo supstance P, Neurokin A i Neurokin B i pokazuju naročito selektivne dejstvo Neurokinina A.
Prema tome prikazana jedinjenja formule (I) mogu biti korišćena za pripremanje farmaceutskih formulacija, koje mogu da sadrže farmaceutski prihavtljive razblaživače i ekscipijente koji se uobičajeno koriste u proizvodnji lekova, korisni za lečenje i sprečavanje bolesti generalno kod tahikinina, odnosno Neurokinina A, koji su uključeni kao neuromodulatori; kao primer možemo navesti sledeće bolesti: respiratorne patologije, kao što je asma, alergijske kijavice i hronični opstruktivni bronhitis; oftamološke bolesti, kao što je konjuktivitis, kožne bolesti, kao što je alergija i kontaktni dermatitis i psorijaza, intestinalne bolesti, kao što je iritabilni kolon, ulcerozni kolitis i Kronova bolest, bolesti želudca, urinarne bolesti kao što su cistitis i inkotinencija, disfiincije erekcije, bolesti centralnog nervnog sistema, kao što je anksioznost, depresija i šizofrenija, patologije tumora, autoimune bolesti ili bolesti u vezi sa AIDS-om, kardiovaskularnim patologijama, neuritisom, neuralgijom i lečenjem bola, naročito visceralgija, bolesti zapaljenja kao što je osteoartritis ili reumatoidni artritis.
Prikazana jedinjenja formule (I), kao što je gore defmisano, mogu biti pripremljena prema postupku opisanom u literaturi i dobro poznatom ljudima iz štuke, kao što su reakcije amidinih kondenazacija, supstitucije, adicije ili reduktivne aminacije.
Primeri puteva sinteze opisanih u opštem vodiču na sledećim reakcionim šemama mogu biti praćeni pripremanjem očiglednih i pogodnih izmena u odnosu na supstituente.
U sledećim šemama, ukoliko nije drugačije jasno navedeno, supstituenti su kao je gore defmisano.
Na primer, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema sledećoj šemi 1 reagovanjem aktiviranih derivata karboksilnih kiselina opšte formule (IV) sa intermedijernim jedinjenj ima opšte formule (V).
U ovom slučaju, kao primer, Xi=CO.
Ponovo, kao primer, jedinjenja opšte formule (I) mogu biti dobijena kao što je opisano u Šemi 2 koja sledi, prema sledećim sekvencama reakcije:
a) nastajanje oksazolinona formule (VII) polezeći od aktiviranih karboksilnih kislelinskih derivata formule (IV) i amino kiselina formule (VI) sa pogodnim sredstvima za aktiviranje i kondenzaciju; b) reakcija oksazolilnona formule (VII) sa aminima formule (VIII) zaštićenim sa pogodnom zaštitnom grupom P, a zatim sledi skidanje zaštite postupcima poznatim osobi iz struke da bi se dobila jedinjenja formule (IX); c) acilacijom, alkilacijom ili reduktivnom aminacijom sa pogodnim reagensima da bi se dobilo krajnje jedinjenje formule (I).
U ovom sluačaju, kao primer, X]=CO i n=0, 1, 2.
Jedinejnja prikazanog pronalaska mogu se javiti u različitim izomernim oblicima. U stvari, konfiguracija ugljenika vezanog za R5 je određena korišćenjem u toku sinteze specifičnih izomera amino kiselinskih derivata, često drugi polazni proizvodi mogu biti sastavljeni od smeše stero izomera zbog teškog odvajanja.
Prema tome jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti dobijena kao smeše diastereoizomera. ove smeše mogu biti razdvojene hromatografijom. Jedinejnja formule (I) međutim mogu biti korišćena kao pojedinačni enantiomeri i kao njihove smeše izomera.
Neki primeri prikazanih jedinjenja i njihov postupak za dobijanje su obezbeđeni na sledeći način, kojije u svrhe ilustracije i bez oraničenja prikazanog pronalaska.
Primer 1
Na[Na(benzo[b]tiofenil-2-ilkarbonil)-1 -aminociklopentan-1 -karbonil]-D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid
la) U rastvor 1-amino-ciklopentan-l-karboksilne kiseline (1 g, 7.66 mmol) u 30 ml anhidrovanog dihlorometana (DCM) je dodatN,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (3.8 ml, 15.4 mmol) uz mešanje magnetnom mešalicom, posle 15 min dodat je trimetilhlorosilan (TMSC1)
(0.38 ml, 10% BSA zapremine). Amino kiselina je potpuno silanizovana (rastvor po dodavanju je bistar) i posle oko 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi benzo[6]tiofen-2-karbonil hlorid (7.66 mmol) je rastvoren u 10 ml DCM i dodat reakcionoj smeši. Reakcija je održavana u toku 12 sati uz mešanje na sobnoj temperaturi.
Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim je dodato 50 ml IM NaHC03aq. i mešanje je održavano u toku 30'. Sve je premešteno u levak za odvajanje, dodat je etil acetat (AcOEt) (50 ml); smeša je mućkana i organska faza je uklonjena.
Vodeni rastvor je zakišeljen do pH = 1 sa 6M HC1 i ispran sa AcOEt (3 x 50 ml). Organske faze su zajedno sakupljene, premeštene u levak za odvajanje i isprane sa H20 i koncentrovanim rastvorm soli do pH = 5-6. Organska faza je osušena sa anhidrovanim Na2S04i zatim osušena do suvog. Izolovani ostatak je kristalisan iz acetonitrila i na taj način je dobijeno 1.4 g (4.84 mmol, prinos = 63%) N<a>(benzo[b]tiofen-2-karbonil)-l-aminociklopentan-1-karboksilne kiseline.
HPLC (postupak E): Rt=14.04 min
lb) U rastvor anhidrovanog THF-a (25 ml) proizvoda iz primera la) (500 mg, 1.73 mmol), dodati su l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC) (2.08 mmol, 0.402 g) i diizopropiletilamid (DiPEA) (5.2 mmol, 0.89 ml). Rastvor je održavan uz mešanje u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarao je uparen i ostatak je rastvoren sa AcOEt (50 ml); organska faza je isprana sa IM NaHC03(3 x 50 ml), IM HC1 (3 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrij um hlorida _(3 x 50 ml). Organski rastvor je osušen sa anhidrovanim Na2S04i zatim je doveden do suvog. Dobijeno je 0.450 g 2-(benzo[^]tiofen-2-il)-4-ciklopentil-l,3-oksazolin-5-ona (1.66 mmol, prinos = 96%).
HPLC (postupak E): Rt = 21.86 min.
lc) U rastvor 15 ml anhidrovanog THF-a terc-butiloksikarbonil-D-fenilalanin N-hidroksisukcinimidil estara (500 mg, 1.38 mmol) dodat je N-(3-aminopropil)-morfolin (1.328 mmol, 0.201 ml). Mešanje je održavano u toku 90 min. Rastvara je zatim uparen i ostatak je rastvoren sa AcOEt (50 ml); organska faza je isprana sa IM NaHC03(3 x 50 ml), IM HC1 (3 x 50 ml), zasićenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 50 ml). Rastvor je osušen sa anhidrovanim Na2S04. Posle uparavanja rastvarača dobijeno je 474 mg (terc-butiloksikarbonil-D-fenilalanin-N-[3(morfolin-4-il)propil]amid) (1.21 mmol, prinos = 88%).
HPLC (postupak E) Rt=10.35 min.
ld) Proizvod iz primera lc) (0.474 g, 1.21 mmol) je rastvoren u 50 ml rastvora 4M HC1 u dioksanu. Posle 30' rastvarč je uparen i ostatak je rastvoren i doveden do suvog sa toluenom i apsolutnim etanolom. Tako dobijena čvrsta supstanca je premeštena u levak za odvajanje sa 50 ml NaHC03i 50 ml CHCI3. Posle mućkanja, organske faze su sakupljene i vodena faza je isprana sa 5 porcija CHC13. Posle mućkanja, organska faza je sakupljena, zatim premeštena u levak za odvajanje; jedno ispiranje je napravljeno sa zasićenim rastvorm natrijum hlorida. Organska faza je osušena sa Na2S04. Rastvarač je uparen. 0.291 g (1 mmol, prinos = 83%) bistrog ulja D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid hidrohlorida.
le) U rastvor smeše 10 ml anhidovanog CH3CN i 1 ml anhidrovanog THF proizvoda iz primera lb) (66.35 mg; 0.245 mmol), dodat je rastvor proizvoda iz primera ld) (72 mg, 0.247 mmol) u 5 ml anhidrovanog CH3CN. Omogućeno je da reakcija refluktuje u toku 48 sati.
Posle uklanjanja rastvarča na smanjenom pritisku, ostatak je rastvoren sa AcOEt (50 ml) i rastvor je premešten u levak za odvajanje i ispran jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena sa Na2S04i rastvarač je uparen. Dobijeno je 135 mg proizvoda, koji je zatim prečišćen hromatografijom sa reversnom fazom, koriščenjem kolone Hibar Merk LiChrospher 100, RP-18e (5 pm), eluenti = A:H2= 0 0,1% TFA; B: CH3CN + 0,1% TFA; eluiranje sa linearnim gradijentom od 10%B do 50% B u 40 min., protoka 10 ml/min; UV detekcija (A,=230 nm). Frakcije koje odgovaraju maksimumu proizvoda su sakupljene, koncentrovane na malu zapreminu pri smanjenom pritisku i liofilizirane, dajući 0.124 mmol Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilkarbonil)-1 -aminociklopentan-1 -karbonil]-D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida (prinos = 51% posle prečišćavanja)
MS (m/z):563,3 (MH+). HPLC (postupak E): Rt = 14,03 min.
Primer 2
(1 R,3 S)-kiselinskog-NY{Na[Na(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminociklopentan-1 -karboksi] D-fenilalanil}-3-aminociklopentan-1-karboksil-N- [(1S ,2 S)-2-aminocikloheksil] amida
2a) U rastvor (lS,2S)-diaminocikloheksana (1.14 g, 10 mmol) u 50 ml DCM, dodat je kap po kap dibenzil dikarbonat (2 g, 7 mmol) rastvoren u 20 ml DCM. Kada je završeno dodavanje, dobijeni talog je proceđen i osušen, dajući 0.55 g bele čvrste supstance koja je polazni diamin cikloheksan. Organski filtrat (80 ml) je ekstrahovan sa IM HC1 (3 x 10 ml) i vodeni ekstrakt je sakupljen, alkanizacijom na pH = 10 i ekstrahovan sa DCM (3 x 10 ml). Spojeni organski ekstrakti su opsušeni na anhidrovanim Na2S04, zatim proceđeni i dovedeni so suvog. Ostatak je rastvoren u 3 ml metanola, zatim je dodat etil acetat zasićen sa hlorovodoničnom kiselinom (EtOAc/HCl) (2 ml), a zatim etil etar (20 ml) dobijajući beli talog u suspenziji. Ovaj talog je proceđen i osušen prema tome dobijajući 1.44 g (1 S,2S)-N-monobenziloksikarbonildiaminocikloheksan hidrohlorida (prinos =50.5%)
HPLC (E): Rt=7.85 min.
2b) 360 mg (1.26 mmol) proizvoda iz primera la) je rastvoreno u 10 ml DMF-a i dodato 0.296 g (1.29 mmol) (lR,3S)-N<Y->/erc-butiloksikarbonil-3-aminociklopentan-3-karboksilane kiseline, 245 mg EDC, 173 mg HOBt i DiPEA dok se ne postigne alkalna reakcija. Smeša je održavana da reaguje u toku 18 sati, zatim je dodat DCM (50 ml). Organska faza je isprana sa KHSO45% (3 x 50 ml), NaHC03(3 x 50 ml), H20 (3 x 50 ml) i osušena sa anhidrovanim Na2S04. Organski rastvor je zatim proceđen i doveden do suvog sa prinosom od 0.610 g žute čvrste supstance, koja je zatim rastvorena u 5 ml MeOH i dodato je 50 ml Et20. Posle ceđenja taloga bele čvrste supstance dobijeno je 440 mg (prinos = 68%).
HPLC(E):Rt=15.5 min.
Ostatak je zatim rastvoren u 10 ml EtOAc i dodato je 20 ml EtOAc/HCl; posle 1 sata 100 ml Et20 u smešu, na taj način dobijajući beli talog koji je posle ceđenja dao 0.425 g hidrohlorid (lR,3S)-3-aminociklopentan-3-karboksilne-N-[(lS,2S)-2-N-(benziloksikarbonil)aminocikloheksil]amida
kiseline.
HPLC(E):Rt = 8,9 min.
2c) 0.425 g proizvoda iz primera 2b) je rastvoreno u DMF-u (10 ml), a dodato je N^terc-butiloksikarboni^-D-fenilalanin (0.312 g, 1.29 mmol), EDC (0.230 g, 1.29 mmol), HOBt (0.175 g, 1.29 mmol) i DiPEA dok nije postignuta alkalna reakcija. Smeša je držana da reaguje u toku noći, zatim je dodato 30 ml DCM i organska faza je isprana sa 5% KHS04(3 x 50 ml), NaHC03(3 x 50 ml), H20 (3 x 50 ml) i osušena sa anhidrovanimNa2S04. Posle ceđenja i uklanjanja rastvarača, dobijeno je 531 mg sirovog proizvoda iz koga posle sitnjenja u Et20, dobijeno je 470 mg bele čvrste supstance (prinos = 83%). HPLC(E): Rt = 16.06 min.
Oslobađanje Boe grupe sa EtOAc/HCl i zatim taloženje sa Et20 (70 ml) omogućava izolovanje 410 mg hidrohlorida (1R, 3S)-N<Y->[D-fenilalanil-]-3-aminocikolopentan-3-karboksilne-N-[(lS,2S)-2-(benziloksikarbonil) aminocikloheksil] kiselinskog amida. HPLC(E ) = 11,27 min.
2d) U 100 ml čaše zaštićene sa cevi CaCl21.29 g (10 mmol) 1-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina je suspendovana u 20 ml DCM i dodato je 5 ml N,0-bis-(trimetilsilil)acetamida. Reakciona smeša je održavana uz mešanje u toku 2 sata dok se amino kiselinski derivat nije potpuno rastvorio. Rastvor 1.8 g (0.92 mmol) hlorida benzotiofen-2-karboksilne kisleine je dodat kap po kap u 20 ml DCM i smeša je omogućena da reaguje u toku 1 sata na sobnoj temperaturi. Organski rastvor je zatim ispran sa vodom (5 x 50 ml), osušena anhidrovanim Na2S04, proceđena, dovedena do suvog i sitnjena u Et20 i na taj način je dobijeno 2.60 g (prinos =90,2%) bele čvrste supstance N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amiocikloheksan-1 -karboksilne kisline.
HPLC (postupak E): Rt = 17,7 min.
2e) U rastvor anhidrovanog THF (25 ml) proizvoda iz primera 2d) f0, 50 g, 1, 67 mmol), su dodati EDC (2.08 mmol, 0.402 g) i DiPEA (5.2 mmol, 0.890 ml). Rastvor je održavan uz mešanje u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uparen, ostatak je rastvoren u AcOEt (50 ml), organska faza je isprana sa IM NaHC03(3 x 50 ml), IM HC1 (3 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 50 ml). Organski rastvor je anhidrovan sa anhidrovanim Na2S04i zatim doveden do suvog. Dobijeno je
0.450 g 2-(benzo[Z?]tiofen-2-il)-4-cikloheksil-oksazol-5-ona (1.57 mmol, prinos = 94%). HPLC (postupak E): Rt = 22.1 min.
2f) 0,176 g proizvoda iz primera 2c), rastvorenog u 5 ml anhidrovanog CH3CN je dodato sa 82 mg proizvoda iz primera 2d) i sa DiPEA dok nije postignuta alkalna reakcija. Smeša je zatim zagrevana do refluksa u toku 18 sati. Reakciona smeša je zatim rastvorena sa DCM (20 ml) i isprana sa 5%KHS04(3 x 50 ml), NaHC03(3 x 50 ml), H20 (3 x 50 ml) i osušena sa anhidrovanim Na2S04. Smeša je proceđena, osušena do suvog i sitnjena sa Et20, tako dobijajući 185 mg bele čvrste supstance. HPLC(E): Rt = 17.08 min.
Tako dobijen čvrst proizvod je rastvoren u 12 ml MaOH i 1 ml sirćetne kisleline. U rezultujući rastvor je dodato 250 mg paladijuma na ugljeniku i uvođen je vodonik u toku 2 sata, dok na HPLC-u pri gore opisanim uslovima, maksimum na Rt = 17,08 minuta nije nestao i dok se nije pojavio glavni pik na Rt= 11,78 minuta.
Posle ceđenja katalizatora i uklanjanja rastvarača, reakciona smeša je zatim pročišćena propuštanjem 10 puta na preparativnoj hromatografiji koristeći kolonu od Vydac peptide&Protein (250 x 22 mm), 10|i, eluiranjem sa H20 + 0.1/ TFA (A) i CH3CN + 0.1 % TFA (B) (gradijent 10% do 50% B u 110 min; protok 12 ml/min).
Hromatografske frakcije koje su se ispostavile čiste prema HPLC analizi su sakupljene i uparena da bi se dobio ostatak od 70 mg (lR,3S)-kiseline-NY{N<a[>Na(<b>enzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -aminociklo<p>entan-1 -karboksi]-D-fenilalanil}-3-aminociklopentan-l-karboksilene-N-[(lS,2S)-2-aminocikloheksil] amida.
<!>H-NMR (8, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 22H, CH2); 2.6 (m, IH, CH-CO- 3Ac5c); 2.9-3.20 (m, 2H, (P)CHr-D-Phe): 3.85 (m, IH, CH-NH, 1,2-NH2-cikloheksan); 4.2 (m, IH, CH-NH-3Ac5c); 4.45 (m, IH, (a)CH-D-Phe)); 7.1-7.25 (m, 5H, C^-D-Phe); 7.45-7.85 (m, 8H, C(5)H-C(6)+ NHCH-1,2- NH2-cikloheksan+ NHCH-3Ac6c + NH3<+>+ NHCH-D-Phe); 7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.3 (s, IH, C(3)H); 8.9 (s, IH, NH-lAc5c).
MS-FAB: 644.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): rt -11,8 min.
Sa analognim postupcima ili očiglednim izmenama za osobu iz struke, pripremljeni su sledeći proizvodi:
Primer 3
trifluoroacetatna so NY{Na[Na(bifen-4-il-karboksi)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 664.32 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=10.5 min.
Primer 4
trifluoroacetatna so NY{Na[Na(N-(metil)indol-2-il-karboksi)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminocikiopentan-1-karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 641.32 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=4.8 min.
Primer 5
trifluoroacetatna so N7 {Na[Ma[4-(metil)cinamoil]-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -D-fenilalanil }-(lR,3S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 628.4 (M+H)<+>
HPLC (postupak F): Rt=3.37 min.
Primer 6
trifluoroacetatna so N<Y>{N<a>[N<a>(benzofuran-2-il-karboksi)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 628.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=9.25 min.
Primer 7
Na[Na(4-(metil)cinamoil)-(R,S)-1 -aminoindan-1 -karboksi]-D-fenilalanil amid-N-[(lS,3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)ciklopentil]
MAS-FAB: 635.2 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.9 min.
Primer 8
hidrohloridna so N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanil }-(lR,3R)-3-aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amid.
MAS-FAB: 572.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.0 min.
Primer 9
hidrohloridna so N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-4-metil-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 - aminociklopentan-1-karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 686.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.1 min.
Primer 10
hidrohloridna so NY{Na[N0t(4-metil-cinamoil)-1-aminociklopentan-1-karboksi]-D-fenilalanil }-(lR,3S)-3-aminociklopentan-1-karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 656.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=l 1.9 min.
Primer 11
hidrohloridna so NY{Na[Nfa(benzofuran-2-ilkarboksi)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 656.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=l 1.8 min.
Primer 12
hidrohloridna so NY{Na[Nct(bifen-4-il-karbonil)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 692.4 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.7 min.
Primer 13
hidrohloridna so NY{Na[Na(N-(metil)indol-2-il-karboksi)-l-aminociklopentan-1-karboksi]-D-fenilalanil }-(lR,3S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-diaminocikloheksil)amid.
'H-NMR (5, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 22H, CH2); 2.6 (m, IH, CH-CO- 3Ac5c); 2.90-3.20 (m, 2H, (P)CH2-D-Phe);2.75 (m, 6H, N(CH2)2; 3.8 (s, 3H, l-(CH2)indol); 4.2 (m, IH, CH-NH-3Ac5c); 4.45 (m, IH, (a)CH-D-Phe));
7.10-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.45-7.85 (m, 6H, C(5)H-C(6)H+ NHCH- 1,2di-NH2-cikloheksan+ NHCH-3Ac6c + HN(CH3)2<+>+ NHCH-D-Phe); 7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.5 (s, IH, C(3)H); 8.9 (širs, IH, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 669.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.2 min.
Primer 14
trifluoroacetatna so N<Y>{N<c>t[<N>a(benzo[^]-2-il-karbonil)-(R)-a-metil-a-etilglicil]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amid.
MS-FAB: 632.2 (M+H)<+>
HPLC (postupak F): Rt=5.51 min.
Primer 15
trifluoroacetatna so N<y>{N<a>[N<a>(4-metilcinamoil)-(R)-a-etilglicil]-D-fenilalanil}-(1 R,3 S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-(( 1 S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MAS-FAB: 616.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak F): Rt=5.58 min.
Primer 16
hidrohloridna so NY{Na[Na(bifenil-4-karboksi)-l -aminociklopentan-1-karboksi] -R-3 -(4(metil)fenil)alanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 - karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MS-FAB: 678 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.8 min.
Primer 17
hidrohloridna so NY{Nct[Na(N-(metil)indol-2-ilkarboksi)-l-aminociklopentan-l-karboksi]-R-3-(4(metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilna-kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MS-FAB: 655 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.2 min.
Primer 18
hidrohloridna so ^{^[^^-(metiOcinamoi^-l-amonociklopentan-l-karboksi]-R-3-[4(metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida.
MS-FAB: 642.2(M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.0 min.
Primer 19
Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanin-N- {3 - [bis(n-butil)amino]propil} amid.
Primer 20
Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonocikloheksan-1 -karboksi]-D-feni lalanin-N- [3 - (mor folin-4-il)propil]ami d.
Primer 21
3-cw-NY{>T[Na(N-(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminocikloheksan-l-karboksi]-D-fenilalanil}aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina-N-((1 R,2 S)-2-aminocikloheksil)amid.
<L>H-NMR (5, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 26H, CH2); 2.3 (m, IH, CH-CO- 3Ac6c); 2.8-3.15 (m, 2H, ((3)CH2-D-Phe); 3.55 (m, IH, CH-NH 1,2 di-NH2-cikloheksan); 4.1 (m, IH, CH-NH-3Ac6c); 4.35 (m, IH, (a)CH-D-Phe)); 7.05-7.18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.39-7.45 (m, 2H, C(5)H-C(6)H); 7.59-7.65 (m, 3H,+ NHCH); 7.89-7.96 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.3 (s, IH, C(3)H); 8.42 (s, 1H,NH-1Ac6c).
MS-FAB: 672,45 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.7 min.
Primer 22
trifluoroacetatna so N<Y>{N<a>[N<ct>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karboksi)-l-aminocikloheksan-1 -karboksi] -D-fenilalanil} -3 -cw-aminocikloheksan-1 - karboksilna kiselina-N-(5-aminopentil)-amida
'H-NMR (8, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 24H, -CH2-); 2.2 (m, IH, CH-CO-3Ac6c); 2.7 (m, 2H, NH-CfLJ2.8-3.15 (m, 2H, (P)CH2-D-Phe); 3.0 (m, 2H, CH2NH3<+>); 4.1 (m, IH, CH-NH-3Ac6c); 4.35 (m, IH, (a)CH-D-Phe); 7.05-7.18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.59-7.65 (m, 3H, NHCH); 7.40-7.55 (m, 5H, C(5)H-C(6)H+ NH3<+>); 7.89-7.96 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.3 (s, IH, CC3)H); 8.42 Cs. 1H,NH-1Ac6cV
MS-FAB: 660.22 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.4 min.
Primer 23
N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-l-(R)-amino-indan-l-karboksi]-D-fenilalanin-N-[3(morfolin-4-il)propil] amid.
Primer 24
Na[Na(benzo[7j]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 -karboksi]-L-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid.
Primer 25
(1 R,3 S)kiselinski 3 -NY{Na[Na(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanil}-aminociklopentan-1 - karboksilni -N-(lS,2R)-2-aminocikloheksil)-amid
'H-NMR (5, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 24H, CH2); 2.2 (m, IH, CH-CO- 3Ac5c); 2.8-3.25 (m, 2H, (p)CHrD-Phe);4.0 (m, IH, CHNH-3Ac5c); 4.25 (m, IH, CH-NH, l,2-di-NH2); 4.5 (m, IH, (a)CH-D-Phe); 7.1-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.45-7.55 (m, 2H, C(5)H-C(6)H); 7.6-7.75 (m, 3H, NHCH); 7.93-8.02 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.3 (s, IH, C(3)H); 8.42 (s, IH, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 658.30 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.5 min.
Primer 26
Kiselinski-3-cis-NY{Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentano-1 -karboksi]-L-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni-N-(2-cis-aminocikloheksil)amid.
Primer 27
NY{Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -aminocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanin}-(L-(4R)amino-prolin-N-(lR, 2R)-aminocikloheksil)amid.
MS-FAB: 659.20 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=l 1.4 min.
Primer 28
Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(lS,2S)-2-aminocikloheksil]amid.
MS-FAB: 672.24 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.8 min.
Primer 29
Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[^]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2R)-2-dimetilaminocikloheksil]amid.
Primer 30
Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2R)-aminocikloheksil]amid.
'H-NMR (5, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 24H, CH2); 2.2 (m, IH, CH-CO- 3Ac6c); 2.8-3.20 (m, 2H, (p)CHrD-Phe);3.75 (m, IH, CH-NH 1,2 di-NH2-cikloheksan); 4.2 (m, IH, CHNH-3Ac6c); 4.45 (m, IH, (a)CH-D-Phe); 7.1-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.40-7.50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ NHCH- 3Ac6c); 7.60-7.70 (m, 4H, NHCH-1,2-diNH2-cikloheksan + NH3<+>); 7.85 (IH, NHCH-D-Phe); 7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.25 (s, IH, C(3)H); 8.9 (s, IH, NH-lAc5c).
MS-FAB: 658.35 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=12.0 min.
Primer 31
Kiselinski-3-cis-NY{Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2S)-aminocikloheksil]amid.
MS-FAB: 658.30 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=l 1.9 min.
Primer 32
Na[Na(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentano-1 -karboksi]-D-fenilalanin amid-N-[(lS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-l-il)metil)ciklopentil]
Primer 33
Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin amid-N-[(lS,3R)-3-(metil)piperazin-1 -il)karbonil)ciklopentan
Primer 34
N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-D-a-metilfenilalanil]-D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid
Primer 35
Kiselinski-3-cis-N<a>[N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonocikloheksan-l-karboksi]-D-fenilalanin}aminocikloheksan-l-karboksilni-N-((lR,2S)-2-metilaminocikloheksil)amid
Primer 36
Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin L-(4R)-amino-prolin-N-(-2-cis-aminocikloheksil)amid
Primer 37
(1R,3S) kiselinskiO-NY{r^[^(beMo[6]tiofen-2-il-karboml)-l-amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} aminociklopentan-1 - karboksilna-N-(2-cis-aminocikloheksil)-amid
'H-NMR (5, DMSO-d6): 1.2-1.9 (m, 22H, CH2); 2.2 (m, IH, CH-CO- 3Ac5c); 2.70-3.25 (m, 2H, (P)CH2-D-Phe);4.0 (m, IH, CH-NH -3Ac5c);4.2 (m, IH, CH-NH 1,2- di-NH2-cikloheksanCH-NH-3Ac6c); 4.45 (m, IH, (a)CH-D-Phe); 7.10-7.25 (m, 5H, C^-D-Phe); 7.45-7.70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+NHCH-l,2-diNH2-cikloheksan-3Ac6c + NH3+); 7.85 (d, IH, NHCH-D-Phe); 7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+ C(7)H); 8.25 (s, IH, C(3)H); 8.9 (s, 1H,NH-1Ac6c).
MS-FAB: 644.3 (M+H)<+>
HPLC (postupak E): Rt=l 1.8 min.
Primer 38
(1S ,3R)-1 -N (Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 - karboksi]-D-fenilalanin-3-{[lS((2S)-aminocikloheksil)amino]metil} amino ciklopentan
Primer 39
Kiselinski-S-cis-Nl^^^enzo^Jtiofen^-il-karbonil)-!-amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} aminocikloheksan-1 - karboksilni-N-(( 1 R,2S)-2-metilaminocikloheksil)amid
Primer 40
(1R.3S) kiselinski-3-N{N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} aminociklopentan-1 - karboksilni-N-(( 1 R,2R)-2-metilaminocikloheksil)amid
Primer 41
{1 - [ 1 -(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid bifenil-4-karboksilne kisleine,
Primer 42
{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid benzofuran-2-karboksilne kisleine,
Primer 43
metil-{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-cikloheksil}amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kisleine,
Primer 44
[ 1 -(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etil]-amid 1 -[3-(3,4-dihlorofenil)-akroilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline
Primer 45
{l-[li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopent-3-enil}amid benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kisleine,
MS m/z:561.3 (M+H)<+>. HPLC (postupak C) Rt = 12.16 min
Primer 46
[ 1 -(1 -aminometil-2-(R)-fenil-etilkarbamoil)-cikloheksil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline,
Primer 47
{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 1-metil-lH-indol-2-karboksilne kiseline,
Primer 48
(l-{l-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil]-cikloheksil}amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kisleine,
MS m/z:605.4 (MH)<+>. HPLC (postupak B) Rt = 4.57 min
Primer 49
{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid l//-indol-2-karboksilne kisleine,
Primer 50
[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etil]amid l-[3-(3,4-dibromofenil)-akroilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline
Primer 51
{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-fenil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Primer 52
TFA so, (l-{ l(R)-[3-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-propilkarbamoil)-2-feniletil karbamoil]-ciklopentil}amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline
52a) U suspenziju 1-amino-1-ciklopentankarboksilne kiseline (19.2 g, 149 mmol) u 500 ml anhidrovanog CH2CI2dodat je uz mešanje na magnetnoj mešalici N,0-bis(trimetilsilil)acetamid (BSA) (54 g, 268 mmol, koji sadrži 5% TMSC1). Posle oko 1 sata uz mešanje na sobnoj temperaturi, u ovaj rastvor dodat je benzo[b]tiofen-2-karbonilhlorid (29.2 g, 149 mmol) rastvoren u 200 ml CH2CI2u toku 2 sata; reakciona smeša je mešanjem održavana još tri sata. Rastvor je zatim uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran sa 200 ml vodenog 5% K2CO3u toku 15 min., a zatim ekstrahovan sa AcOAt (2 x 100 ml). Vodena faza je zatim zakišeljena sa vodenim 37% HC1 do potpunog taloženja bele čvrste supstance, koja je ekstrahovana sa AcOEt (2 x 200 ml) i osušena sa anhidrovanim Na2S04. Organska faza je proceđena i uparena i na taj način je dobijena 1-[(benzo[Z?]tiofen-2-karbonil)-amino]ciklopentankarboksilna kiselina (38.7 g, 134 mmol). HPLC (postupak A): Rt=3.51 min.
Analognim postupkom dobijeni su takođe sledeći intermedijerni proizvodi: l-[(6-Bromo-benzo[6]tiofen-2-karbonil)-amino]-ciklopentankarboksilna kiselina
HPLC (postupak A): Rt = 4.08 min. l-[(6-Bromo-naftalen-2-karbonil)-amino]-ciklopentankarboksilna kiselina HPLC (postupak A): Rt = 4.03 min. 1 -[(3-(E)-p-Tolil-akroilamino)-ciklopentankarboksilna kiselina HPLC (postupak A): Rt = 4.47 min.
1- [(5-Hloro-benzofuran-2-karbonil)-amino]-ciklopentankarboksilna kiselina HPLC (postupak A): Rt = 3.74 min.
52b) U rastvor anhidrovanog THF-a (500 ml) proizvoda iz primera 52a) (16 g, 55 mmol), dodati su EDC.HC1 (12.7 g, 66 mmol) i diizopropiletilamin (30 ml) uz mešanje magnetnom mešalicom na sobnoj temperauri. Reakciona smeša je održavana uz mešanje 4 sata, a zatim je rastvarač uparen do suvog i ostatak je rastvoren u AcOEt (1000 ml) i ispran sa 10% NaHC03(3 x 300 ml), 10% limunskom kiselinom (3 x 300 ml), H20 (3 x 500 ml), a zatim osušena sa Na2S04i dovedena do suvog, na taj način dobijajući beličastu čvrstu supstancu 2-benzo[6]tiofen-2-il-oksa-1 -azaspiro[4.4]-non-1 en-4-ona (13 g, 47.9 mmol).
HPLC (A): Rt=4.97 min.
Analognim postupcima dobijeni su sledeći intermedijerni proizvodi: 2- (6-Bromo-benzoi[6]tiofen-2-il)-3-oksa-l-aza-spiro[4.4]-non-en-4-on, HPLC (postupak A): Rt = 5.55 min.
2-(6-Bromo-naftalen-2-il)-3-oksa-l-aza-spiro[4.4]-non-en-4-on,
HPLC (postupak A): Rt = 5.65 min.
2-(5-Hloro-benzofuran-2-il)-3-oksa-l-aza-spiro[4.4]-non-en-4-on,
HPLC (postupak A): Rt = 4.97 min.
52c) U rastvor Z-D-fenilalanina (5 g, 16.7 mmol) u anhidrovanom DMF-u (100 ml) dodati su HOBt (2.34 g, 17.6 mmol) i EDC.HC1 (8.73 g, 17.55 mmol) uz mešanje na magnetnoj mešalici. Posle 30 min 3-aminopropanol (1.25 g, 16.72 mmol) rastvoren u DMF-u (60 ml) je dodat u rastvor i reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Smeša je zatim razblažena sa AcOEt (200 ml) i ekstrahovana sa KHS04(5% rastvor, 200 ml) i sa NaHC03(zasićen rastvor, 200 ml). Organska faza, osušena sa Na2S04, proceđna i dovedena do suvog, zatim je isprana sa etil etrom i bela čvrsta supstanca u suspenziji je proceđena da bi se dobio željeni proizvod (5.15 g, 14.5 mmol).
HPLC (postupak B): Rt=3.48 min.
Sa proizvoda dobijenog u prethodnoj reakciji hidrogenizacijom je skinuta zaštita (H2, 10%Pd/C) prema postupku poznatom ljudima iz struke da bi se dobila bela čvrsta supstanca 2(R)-amino-N-(3-hidroksipropil)-3-fenil-propionamid (2.91 g, 14.5 mmol), koja se direktno koristi u sledećoj reakciji.
52d) U proizvod iz stupnja 52b) (1 g, 3.7 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMF-u (40 ml), intermedijer opisan u 53c) (1.11 g, 5.6 mmol) je dodat i reakcija je održavana na sobnoj temperaturi uz magnetno mešanje u toku 24 sata. Zatim je smeša razblažena sa AcOAt (150 ml) i organska faza je isprana sa destilovanom vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom NaHC03(2x50 ml) i zatim osušena sa anhidrovanim Na2S04i dovedena do suvog da bi se dobila bela čvrsta supstanca {l-[l(R)-(3-hidroksipropilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline (1.51 g, 3 mmol). HPLC (postupak A): Rt=3.73 min.
52e) U tako dobijen proizvod (1.2 g, 2.44 mmol), bez daljeg prečišćavanja je rastvoren u AcOEt (30 ml). U ovaj rastvor, održavan na 0°C sa ledenim kupatilom, vodeni rastvor NaBr (0.5 M, 5.35 ml, 2.68 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi (TEMPO, 3.4 mg, 0.022 mmol) je dodat i kap po kap vodenog NaCIO (1.83M, 1.55 ml). Bifazna smeša je održavana na 0°uz mešanje još 20 min, a zatim je organska faza odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt (20 ml). Organske frakcije su sakupljene i isprane sa puferovanim rastvorom 10% Kl (20 ml), 10% rastvorom Na2S203(20 ml) i NaHC03(20 ml) i NaHC03(5%, 20 ml); zatim su osušeni i upareni da bi se dobio proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/heksan, 80/20) i dobijeno je 0.82 g bele čvrste supstance 4-[2(R)-({l-[B enzo [ b] tiofen-2-karbonil)-amino] ciklopentankarbonil} -amino)-3 -fenil-
propionilamino]-propanal.
HPLC (postupak B): Rt = 3.99 min.
Tako dobijen aldehid (100 mg, 0.203 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i dodat je l-metil-[l,4]diazepan (115 mg, 1.01 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (0.2 ml). Postoje rastvor mešan u toku 15 min, dodat je Na(CN)BH3(20 mg, 0.32 mmol) u rastvor. Posle 12 sati rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je rastvoren u IM HC1. Kiselinski ekstrakt je ispran sa AcOEt (10 ml) i dovdeden do alkalnog pH dodavanjem čvrste supstance NaHC03, a zatim ekstrahovan sa AcOEt (2 x 25 ml). Organska faza je uparena, zatim pročišćena pomoću preparativne HPLC (kolona: Combi HT™ (SB C18, 5 um, 100A, 21 x 5 mm), Postupak: H2O+0.1% TFA/MeCN+0.1 %TFA, 95/5>5/95 u 10 min, protok 40 ml/min, X=220, 270 nm) da bi se dobila TFA so (l-{l-[3-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)propilkarbamoil]-2-(R)-feniletilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[£]tiofen-2-karboksilna kiselina (40 mg, 0.067 mmol). MS (m/z): 590.5 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.05 min.
Analognim postupcima sledeći proizvodi su takođe pripremljeni:
Primer 53
TFA so (l-{ l(R)-[3-(4-metoksi-piperidin-l-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 591.3 (MH<4>"). HPLC (postupak A): Rt=3.64 min.
Primer 54
(1 - {1 (R)-[3-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 577.3 (MH"). HPLC (postupak A): Rt=3.31 min.
Primer 55
TFA so (l-{l(R)-[3-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 619.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.68 min.
Primer 56
TFA so (l-{l(R)-[3-(3,5-cw-dimetilpiperazin-l-il)-3-oksopropilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilna ksieline
56a) Boc-D-fenilalanin O-sukcinimidoestar (5 g, 16.56 mmol) je rastvoren u CH3CN (60 ml) i dodat u rastvor (3-alanina (2.08 g, 16.56 mmol) i TFA (4.61 ml) u 60 ml vode. Posle 30 min organski rastvarač je uparen i vodeni ostatak je zakišeljen dodavanjem HC1, ekstrahovan sa AcOEt (3 x 100 ml). Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen i doveden do suvog i dobijeno je bezbojno ulje(4.19 g, 12.08 mmol). HPLC (B): Rt=3.19 min.
Sa tako dobijenog proizvoda je skinuta zaštita pod standardnim uslovima (HC1, dioksan) i tako dobijeni amin (2.9 g, 12 mmol) je korišćen, bez daljih koraka prečišćavanja u reakciji sa intermedijernim proizvodom koji je opisan u primeru 52b) u prisustvu stehiometrijske količine DiPEA pri gore opisanim uslovima i dobijena je 3-[2(R)-({l-[(Benzo[6]tiofen-2-karbonil)-amino]-ciklopentankarbonil}-amino)-3-fenil-propionilamino]-propionska kiselina (5.17 g, 10.2 mmol). HPLC (B): Rt = 3.98 min
56b) Tako dobijena kiselina (100 mg, 0.2 mmol) je izazvao reakciju sa 2,6-m-dimetilpiperazinom standarnim postupcima za dobijanje amidne veze (EDC, HOBt, CH2CI2). Sirovi proizvod reakcije je prečišćen preparativnom HPLC (isti uslovi primera 52) i dobijena je TFA so (l-{l(R)-[3-(3,5-cw-dimetilpiperazin-l-il)-3-oksopropilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilna ksieline (25 mg, 0.035 mmol).
MS (m/z): 604.2 (MH<*>). HPLC (postupak A): R=3.36 min.
Sa analognim postupcima, polazeći od pogodnih intermedijernih proizvoda koji su opisani u primeru 52b) i korišćenjem dobijenih pogodnih amina kada je to potrebno, sledeći proizvodi su pripremljeni prema postupcima poznatim osobama iz štuke:
Primer 57
(1 - {1 (R)- [3 -okso-3 -(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)propilkarbamoil] -2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 653.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.40 min.
Primer 58
TFA so (l-{ 1(R)-[3-okso-3-(4-piirdin-2-il-piperazin-l-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)-amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 725 (MH\ monoizotopski). HPLC (postupak A): Rt=3.76 min.
Primer 59
(l-{l(R)-[3-okso-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid 6-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 731 (MH4", monizotopski). HPLC (postupak A): Rt=3.73 min.
Primer 60
TFA so (l-l(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-l-il]-propilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 674.2 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.43 min.
Primer 61
TFA so [l-(l(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-l-il]-propilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 660.3 (MH). HPLC (postupak A): Rt=3.40 min.
Primer 62
TFA so (l-{ l(R)-[3-(4-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperazin-l-il)-3-okso-propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 676.2 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.43 min.
Primer 63
TFA so [l-(l(R)-{(l-(l-amino-ciklopentankarbonil)-piperidin-4-ilmetil]karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil}amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 644.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.55 min.
Primer 64
TFA so [l-(l(R)-{3-okso-3-[4-(tetrahidro-furan-2(R)-ilmetil)-piperazin-1 - il] -propilkarbamoil} -2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil] amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 660.2 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.68 min.
Primer 65
(l-{l(R)-[3(4-cijanometil-piperazin-l-il)-3-okso-propilkarbamoil]- 2-fenil-etilkarbamoil} -2-ciklopentil)] amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 615.1 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.79 min.
Primer 66
TFA so {l-[2-fenil-l(R)-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil}-amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline 66a) Omogućeno je da Z-D-fenilalanin (3.28 g, 11 mmol) reaguje sa N-Boc-(4-amino)piperidin hidrohloridom (2.6 g, 11 mmol) pod uobičajenim uslovima za peptidno kuplovanje (HOBt, EDC, DIPEA, CH2C12) kao što je opisano u primeru 56b). Tako dobijeni adukt (5 g, 10.3 mmol), posle jednostavne obrade ekstrahovanjem, je podvrgnut hidrogenizaciji u prisustvu Pd/C kao katalizatora, tako da se dobije terc-butil estar 4-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-piperidin-l-karboksilne kiseline (3.21 g, 9.27 mmol).
HPLC (postupak B): Rt = 3.22 min
Sa analognim postupcima sledeći intermedijeri su takođe bili dobijeni: terc-butil estar 4-[(2-(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]piperidin-l-karboksilne kiseline
terc-butil estar 4-[(2-(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (u ovom slučaju korišćen je N-Boc-(4-aminoetil)piperidin dobijen polazeći od odgovarajućeg alkohola očiglednom reakcijom za osobu iz struke).
66b) Jedinjenje dobijeno iz primera 66a) (1.69 g, 4.87 mmol) reagovalo je u DMF-u na temperaturi okoline u toku 24 sata sa oksazolinonom opisanim u primeru 52b) (1.29 g, 4.8 mmol). Dobijeni intermedijer (2.9 g, 4.7 mmol, HPLC (B): Rt=4.85 min), posle jednostavnog ekstrakcionog postupka i skidanja zaštite sa reakciom sa TFA u CH2C12dobijen je TFA so {l-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil}amida
benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline. MS (m/z): 519.2 (MH<*>), HPLC (postupak A): Rt=3.29 min.
Sa analognim postupcima sledeća jedinjenja su pripremljena:
TFA so (l-{2-fenil-l(R)-[(piperidin-4-il-metil)-karbamoil]-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 533.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.29 min.
TFA so {l-[2-fenil-l(R)-(2-piperidin-4-il-etil karbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil} amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 547.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.29 min.
66c) 200 mg (0.31 mmol) {l-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-il-karbamoil)-etilkarbamoilj-ciklopentil}amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline je korišćeno u reakciji reduktivne aminacije sa piridinom 2-karboksaldehida (64 mg, 0.6 mmol) da bi se dobilo posle prečišćavanja sa preparativnom HPLC prema postupku koji je već opisan prethodnim primerima željeni proizvod {l-[2-fenil-l(R)-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil}amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline (120 mg, 0.16 mmol).
MS (m/z): 610.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt = 3.58 min.
Analogno onome što je opisano u primeru 66c), reakcija u DMF, na sobnoj temperaturi i u opsegu od 12 do 48 sati, intermedijernog proizvoda opisanog u primeru 66a) sa oksazolionom opisanim u primeru 52b) i reakciji intermedijernog proizvoda opisanog u primeru 66a) sa l-(3-(E)-p-Tolil-akroilamino)-ciklopentankarboksilne ksieline opisane u primeru 52a) pod uslovima peptidnog kuplovanja posle skidanja zaštite amino grupa, sa intermedijerima analognim opisanim u primeru 66b). Takvi intermedijeri su alkilovani pod uslovima koji su široko zabrlaženi u literaturi i dobro su poznati osobama iz štuke kao što su
- aldehidni ili keto, cijanoborohidridi na smoli u anhidrovanom CH2C12
- aldehidi ili ketoni, Na(AcO)3BH u CH2C12u THF-u
-alkil halogenidi, Kl, DiPEA u DMF-u
ili pod uslovima opisanim gore u primeru 52d)
Sa sintetskim postupcima opisanim u primeru 66 sledeći proizvodi su pripremljeni:
Primer 67
TFA so (1 - {2-fenil-1 (R)-[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 617.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.44 min.
Primer 68
TFA so [1-(2-fenil-l(R)-{l-[2-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-etil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-etilkarbamoil)ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 631.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.57 min.
Primer 69
TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il-metil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 709 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.82 min.
'HNMR(400MHz): (5, DMSO-d6) 1.12-2.13 (m, 17H); 2.17-2.30 (m, IH); 2.74-3.00 (m, 5H), 3.02-3.38 (m, 5H); 3.44-3.57 (m, 2H); 3.80-3.93 (m, 2H);
4.39-4.50 (m, IH); 7.11-7.24 (m, 5H); 7.55-7.66 (m, 2H); 7.85-7.92 (m, IH); 7.93-7.98 (m, IH); 8.30 (s, IH); 8.34-8.38 (m, IH); 8.97 (s, IH); 8.78 i 9.01 (2 široka signala, ukupno IH).
Primer 70
(1 - {1 -(R)-[ 1 -(1 -izopropil-piperidin-4-il-metil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 575.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.56 min.
Primer 71
[ 1 -(2-fenil-1 (R)-{ [ 1 -(tetrahidro-piran-4-il-metil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil] amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 631.3 (MH<4>"). HPLC (postupak A): Rt=3.51 min.
'H NMR (500 MHz): (8, DMSO-d6) među ostalima 0.99-1.14 (m, 4H); 2.18-2.29 (m, IH); 2.65-2.75 (m, 2H), 2.78-3.02 (m, 3H); 3.75-3.85 (m, 2H); 4.41-4.50 (m, IH); 7.09-7.23 (m, 5H); 7.43-7.52 (m, 3H); 7.86 (d, IH, J=8.6); 7.94-8.07 (m, 2H); 8.30 (s, IH); 8.89 (s, IH).
Primer 72
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il-metil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 703.3 (MH<4>", izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.88 min.
<!>H NMR (600 MHz): (8, DMSO-d6) 0.90-1.11 (m, 4H); 1.18-1.29 (m, IH); 1.38-1.73 (m, 12H), 1.74-1.82 (m, IH); 1.87-1.91 (m, 2H); 1.92-1.99 (m, IH); 2.27-2.34 (m, IH); 2.50-2.56 (m, 2H); 2.81-2.89 (m, 2H); 2.94-3.02 (m, IH); 3.16-3.28 (m, 3H); 3.75-3.83 (m, 2H); 4.44-4.50 (m, IH); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.46 (t, IH, J=5.77 Hz); 7.71-7.75 (m, IH); 7.82 (d, IH, J=8.65 Hz); 7.98-8.04 (m, 3H); 8.29-8.31 (m, IH); 8.53 (s, IH); 8.83 (s,
IH).
Primer 73
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 614.4 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.46 min.
Primer 74
TFA so (2-fenil-l(R)-{[l-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etil)amida l-(3-E-p-tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilne kiseline
MS (m/z): 615.4 (MH<4>). HPLC (postupak A): Rt=3.56 min.
'H NMR (400 MHz): (5, DMSO-d6) među ostalima 1.13-1.25 (m, 2H); 2.15-2.23 (m, IH), 2.34 (s, 3H); 3.80-3.87 (m, 2H); 4.36-4.44 (2m, ukupno IH); 6.68 i 6.69 (2d, ukupno IH J=15.81 za oba); 7.13-7.30 (m, 7H); 7.375 i 7.38 (2d, IH ukupno J=15.81 za oba); 7.45-7.51 (m, 2H); 7.66 i 7.73 (2t, IH ukupno, J=5.8 Hz za oba); 7.82 i 7.83 (2 d, ukupno IH, J=8.67 za oba); 8.54 i 8.55 (2s, ukupno IH), 8.80 i 8.97 (2 široka signala, ukupno IH).
Primer 75
TFA so [ 1 -(2-fenil-l(R)-{2-[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 645.5 (MH4"). HPLC (postupak A): Rt=3.63 min.
Primer 76
(1 - {1 (R)- [ 1 -(1 -etil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-
etilkarbamoil} ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 633.4 (MH<*>, kao izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.86 min.
Primer 77
TFA so [l-(2-fenil-l(R)-{2-[l-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 631.4 (MH4"). HPLC (postupak A): Rt=3.53 min.
Primer 78
{1 -[2-fenil-1 (R)-({ 1 -[2-(tetrahidro-piran-4-il)etil]-piperidin-4-ilmetil}-karbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil} amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 645.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.61 min.
Primer 79
(1 - {1 (R)-[(l-cikloheksilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil }ciklopentil)amida benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 629.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=4.11 min.
Primer 80
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 689.3 (MH<*>, izotopski uzorak za Br). HPLC (postupak A): Rt=3.53 min.
Primer 81
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 633.5 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.79 min.
Primer 82
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 647.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.91 min.
Primer 83
TFA so {2-fenil-1 (R)- [(1 -tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil] - etil} amid 1 -((E)-3 -/?-tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilne kiseline MS (m/z): 613.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.82 min.
Primer 84
TFA so (1 - (2-fenil-1 (R)-[2-(l -pirolidin-2(S)-ilmetil-piperidin-4-il)-etilkarbamoil]-etilkarbamoil}ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 702 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.55 min.
Primer 85
(1 - {2-fenil-1 (R)-[(l -piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-etilkarbamoil} ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 605 (MH*, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.71 min.
Primer 86
TFA so (2-fenil-l(R)-{2-[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}etil)amida l-(3-p-tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilane kiseline
MS (m/z): 628.4 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.60 min.
Primer 87
(1 - {1 (R)-[2-(l-cianometil-piperidin-4-il)etilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 586.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.60 min.
Primer 88
TFA so (l-{l(R)-[(l-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 633.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.50 min.
Primer 89
(1 -{1 (R)-[(l -[1,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida 6-bromo-natfalen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 705.3 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.62 min.
Primer 90
(1 - {1 (R)- [(1 - [ 1,3 ] dioksan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil] -2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 633.4 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.66 min.
Primer 91
(l-{l(R)-[(l-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 651.3 (MH<*>, izotopski uzorak Cl). HPLC (postupak A): Rt=3.73 min.
Primer 92
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 635.3 (MH<*>, izotopski uzorak Cl). HPLC (postupak A): Rt=3.70 min.
Primer 93
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 651.3 (MH<*>, izotopski uzorak Cl). HPLC (postupak A): Rt=3.98 min.
Primer 94
TFA so [ 1 -(1 (R)-benzil-2- { 2-[ 1 -(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il] - etilamino}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
94a) 1 -tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilendiamin
U suspenziju 24 g D-fenilalaninamida u DMF-u (200 ml) dodato je 41.0 g di tritil hlorida uz mešanje na sobnoj temperaturi i posle 1 sata, dodato je 80 ml TEA razblaženog u 100 ml DMF-a. Mešanje je održavano u toku 10 sati, zatim je rastvarač uparen, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 10 % vod.NaCl, 10% vod. limunskom kiselinom i ponovo sa 10% vod. NaCl. Posle sušenja i uparavanja, ostatak je zatim rastvoren u 200 ml DMF-a. U tako dobijen rastvor 2000 ml destilovane vode je dodato kap po kap. Dobijen je talog koji je prvo doveden do suvog a zatim rastvoren u 200 ml THF-a i u rastvor je dodat kap po kap u toku 20 min na 0°C, uz mešanje i u atmosferi azota u rastvor 400 ml 0.62 M LiAlFL, u THF-u. Smeša je zagrevana i održavana pod refluksom u toku 4 sata. Pošto je smeša dovedena na 0°C, dodato je ovim redom 15 ml destilovane vode, 15 ml 15% vod. NaOH i 45 ml vode. Ceđenjem tako dobijenog taloga, dobijen je l-tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilendiamin.
94b) U rastvor l-tritil-2-(R)-benzil-l,2-etilendiamina iz primera 94a) (21.6 g, 55 mmol) u anhidrovanom CH2C12(300 ml) i TEA (8.4 ml, 60.5 mmol) održavan na 0°C, dodat je 2-nitrobenzensulfonilhlorid (12.2 g, 55 mmol) u malim porcijama. Jednom kada je završeno dodavanje, smeša je održavana mešanjem na sobnoj temperaturi u toku još 4 sata, a zatim je ispran sa 15%
vod. NaCl (150 ml), 5% NaHC03(150 ml) i ponovo sa vod. 15% NaCl (150 ml). Organska faza je osušena uparena na smanjenoj temperaturi pri čemu je dobijen čvrsti proizvod, koji je zatim rastvoren u 150 ml CH3CN, ohlađen na 0°C i tretiran sa viškom HC1 u dioksanu. Posle 2 sata na sobnoj temperaturi i rastvarač je uparen do suvog i čvrsti ostatak je rastvoren u etil etru i proceđen da bi se dobio bela čvrsta supstanca /V-(2(R)-Amino-3-fenil-propil)-2-nitro-benzensulfonamid hidrohlorida.
HPLC (postupak A): Rt=2.70 min.
94c) Oksazolinon opisan u primeru 52b) (407 mg, 1.5 mmol) i gore opisan inetrmedijer 94b) (670 mg, 1.5 mmol) su rastvoreni u DMF-u (8 ml), dodat je TFA (0.64 ml, 4.5 mmol) i održavan na temperaturi od 80°C uz mešanje u toku 2 sata. Ostatak je dobijen uparavanjem rastvarača rastvorenog sa AcOAt (30 ml) i ispranog sa IM HC1 (10 ml), NaHC03(5%, 10 ml) i 15% NaCl (10 ml). Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (AcOEt/heksan 1/1) i dobijeno je 0.5 g (0.8 mmol) intermedijera {1 - [ 1 (R)-benzil-2-(2-nitro-benzensulfonilamino)-etilkarbamoilj-ciklopentil} amid benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline.
HPLC (postupak B): 4.74 min.
94d) 1.2 g (3.36 mmol, 3 mmol/g napunjen) trifenilfosfinske smole je držano da nabubri u toku 30 min u CH2CI2(25 ml) uz ravnotežno mešanje; u suspenziju intermedijera opisanog u primeru 94c) (0.5 g, 0.84 mmol), dodato je N-Boc-4-hidroksietil-piperidina (600 mg, 2.52 mmol) i terc-butil-diazodikarboksilata (600 mg, 2.52 mmol). Posle 16 sati uz mešanje uklonjena je smola ceđenjem i rastvor je doveden do male zapremine (10 ml). 5 ml trifluorosirćetne kiseline je dodato uz mešanje. Posle 1 sata rastvor je doveden do suvog, ostatak je rastvoren sa AcOEt (30 ml) i rastvor je ispran sa 5% vod, Na2C03i 15% vod. NaCl (10 ml), osušen i uparen. (1-{l(R)-benzil-2-[(2-nitro-benzensulfonil)-(2-piperidin-4-il-etil)-amino]-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline je dobijeno kao penaste čvrsta supstanca (553 mg, 0.77 mmol)
HPLC (postupak A): Rt=4.20 min.
95e) Proizvod iz predhodnog stupnja (60 mg, 0.084 mmol) je rastvoren u CH2C12(2 ml) i u ovaj rastvor dodato je 60 ul TEA i 13.5 ul tiofen-2-il-acetil hlorida. Mešanje na magnetnoj mešalici je održavano u toku 12 sati, zatim je rastvarač uparen i ostatak je rastvoren sa AcOEt (10 ml) ispran sa 5% vod. Na2C03(2x5 ml). Sirovi proizvod dobijen uparavanjem rastvarača (60 mg,
0.07 mmol), je rastvoren u DMF-u (3 ml) i tretiran sa diazabicikloundekanom (DBU, 32 mg, 0.21 mmol) i 2-merkaptoetanolom (17 mg, 0.21 mmol) u toku 12 sati. Ostatak dobijen uparavanjem rastvarača na sniženom pritiskuje ispran sa etil etrom i pročišćen preparativnom HPLC dajući 10 mg (0.013 mmol) TFA soli [l-(l(R)-benzil-2-{2-[l-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-etilamino}-etilkarbamoil)-ciklopentil] amida
benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline kao liofilizirane bele čvrste supstance. MS (m/z): 657.3 (MH4"). HPLC (postupak A): Rt=4.12 min.
Primer 95
[ 1 -(1 (R)-benzil- {2- [(1 -amino-cikloheksankarbonil)-amino] -etilkarbamoil} - 2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
terc-butil estar [2-(2(R)-Amino-3-fenil-propionilamino)-etil]karbamske kiseline (200 mg, 0.65 mol), dobijene kuplovanjem N-Boc-etilendiamina i Z-D-fenilalanin sukcinimido estra, a zatim hidrogenizacijom, dodat je u rastvor 2-benzo[Z)]tiofen-2-il-3-oksa-l-azaspiro[4.4]non-l-en-4-on (176 mg, 0.65 mmol) u DMF -u i održavan uz mešanje magnetnom mešalicom na sobnoj temperaturi u toku 48 sati. Sa tako dobijenog proizvoda je skinuta zaštita (HC1, dioksan), acilovan je sa 1-Boc-l-cikloheksankarboksilnom kiselinom (156 mg, 0.65 mmol) gore opisanom standardnom aktivacijom, a zatim je ponovo skinuta zaštita (HC1, dioksan). Sirovi proizvod je dobijen ekstrakcijom, prečišćen fleš hromatografijom (eluent: CHCl3/MeOH 9:1) i dobijen je [l-(l(R)-benzil-{2-[(l-amino-cikloheksankarbonil)-amino]-etilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[7j]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 604.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.58 min.
Sa analognim postupkom dobijeni su sledeći proizvodi:
Primer 96
TFA so [1-(1(R)-{[1-(1 -amino-cikloheksankarbonil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 658.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.62 min.
Primer 97
[ 1 -(1 (R)- {[ 1 -(1 -amino-cikloheksankarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 730.2 (MH<*>, izotopski uzorak za Br). HPLC (postupak A): Rt=4.00 min.
Primer 98
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2-[ 1 -(pirolidin-2(S)-karbonil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-nafalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 716.3 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.95 min.
Primer 99
[l-(2-fenil-l(R)-{2-[l-(pirolidin-2-(R)-karbonil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromonatfalen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 716.3 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=3.97 min.
Primer 100
[ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2- [4-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-1 -il] -etilkarbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline Analogno primeru 95) terc-butil estar 4-[2-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]karbamske kiseline (dobijen polazeći od Z-D-fenilalanina i N-Boc-4-hidroksietilpiperazina reakcijom i kupiovanjem široko opisanim u literaturi i delom već opisanim u prethodnim primerima)
(100 mg, 0.26 mol) i 2-benzo[Z>]tiofen-2-il-3-oksa-l-azaspiro[4.4]non-l-en-4-on (72 mg, 0.26 mmol) je omogućeno da reaguje u DMF -u i dobijen je proizvod sa koga je skinuta zaštita i posle toga je acilovan sa tiofen-2-il-acetil hloridom u CH2C12(kao što je opisano u primeru 94) i pročišćen fleš hromatogfijom korišćenjem AcOEt kao eluenta. Tako je dobijeno 69 mg (0.10 mmol) [ 1 -(2-fenil-1 (R)-{2-[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-1 -il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS (m/z): 672.3 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.87 min.
Primer 101
TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperazin-1 -il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
Jedinjenje prema naslovu je dobijeno postupkom analognim onome koji je opisan u primeru 100, ali izvođenjem reduktivne aminacije sa tetrahidropiranil 4-karboksilaldehidom umesto stupnja acilacije sa tiofen-2-il-acetil hloridom.
MS (m/z): 646.2 (MH<*>). HPLC (postupak A): Rt=3.24 min.
Primer 102
{1 [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kisleine
196 mg 5-hlorobenzofuran-2-karboksilen kiseline je suspendovano u 12 ml anhidrovanog CH2C12u atmosferi azota. Zatim je dodato 100 ul oksalil hlorida i jedna kap DMF-a. Mešanje je održavan dok reakcija nije završena. Rastvarač je zatim uparen i ostatak je doveden do suvog u jakom vakumu. 87 mg tako dobijenog acil hlorida je zatim dodato u smešu od 132 mg bis-hidrohlorida [1 -(R)-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etil]amida 1-amino-ciklopentankarboksilne kiseline, 200 ul TFA i 10 ml anhidrovanog CH2C12uz mešanje magnetnom mešalicom. Jednom kada je reakcija završena, rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren sa smešom etil acetata i 10% vod. K2C03intezivnim mešanjem. Posle odvajanja organske faze, ipiranja sa baznom vodom, sušenja sa anhidrovanim Na2S04, ceđenja i uparavanja rastvarača, dobijeno je ostatak od 134 mg koji je zatim pročišćen fleš hromatografijom, eluiranjem, sa količinama koje se povećavaju metanola u etil acetatu do MeOH/AcOH=l/6 v/v, tako daje dobijen željeni amid.
MS (m/z): 581.3 (MH<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.14 min.
Sa analognim postupkom dobijeni su sledeći proizvodi:
Primer 103
{1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 597.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.80 min.
Primer 104
{1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-bromo-benzofuran-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 625.2 (M+H<*>, monoizotopino). HPLC (postupak C): Rt=13.41 min.
Primer 105
{1 [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 597.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.58 min.
Primer 106
{1 [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-metoksi-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 593.3 (M+H<4>). HPLC (postupak C): Rt=12.62 min.
Primer 107
{l[l/?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 4-hloro-benzo[&]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 597.3 (M+H<4>). HPLC (postupak C): Rt=13.79 min.
Primer 108
{1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-bromo-benzo[&]tiofen-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 641.3 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak C): Rt=13.86 min.
Primer 109
{1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-cikloheksil}amid 6-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 655.2 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak C): Rt=14.63 min.
Primer 110
{1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-fluoro-1 -metil-1 //-indol-2-karboksilne kiseline MS (m/z): 578.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.18 min.
Primer 111
{l[lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil} amid 6-hloro-1 -metil- l//-indol-2-karboksilne kisleine
MS (m/z): 581.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.80 min.
Primer 112
{l[l^-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 7-metil-benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 577.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.26 min.
Primer 113
{l[li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-metil-benzofuran-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 561.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=13.01 min.
Primer 114
{1 [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid l,5-dimetil-l//-indol-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 574.3 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.62 min.
Primer 115
{1 [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-amino-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 578.2 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=8.62 min.
Primer 116
{1 [ 1 R-( 3 -morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil] - ciklopentil} amid 6,7-dihloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kisleine MS (m/z): 631.3 (M+H<*>). HPLC (postupak C): Rt=14.57 min.
Primer 117
[2-fenil- \ R-{[\ -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] -karbamoil} -
etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-jodo-naftalen-2-karboksilne kiseline
118a) 18.0 g 4-tetrahidropirankarboksilne kiseline je uneto u balon od 250 ml snabdeven sa kalcijum hloridnom cevi i rastvoreno u 130 ml CH2C12. Uz mešanje na magnetnoj mešalici, sukcesivno je dodato 15 ml oksalil hlorida i 3 kapi DMF-a. Rastvor, koji je redovno degasiran je održavan uz mešanje na magnetnoj mešalici u toku 16 sati. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je osušen na jakom vakumu na sobnoj temperaturi, rastvoren u 100 ml CH2C12
i stavljen u kupatilo od leda i vode uz intezivno mešanje na magnetnoj mešalici. Rastvor 21.75 g etil 4-piperidinkarbokilata u 30 ml CH2CI2koji sadrži 15.35 g TEA je dodatat u smešu pomoću kapalice. U toku dodavnja koje je trajalo 3 sata nastala je bistra suspenzija. Reakciona smeša je ostala da stoji preko noći, zatim je CH2C12uparen i ostatak je osušen do suvog u jakom vakumu. Ostatak je rastvoren u 110 ml 25% vod. amonijaka, a zatim je dodat metanol do potpune solubilizacije. Metanol je refluktovan dok nije nestao estar (uzimani su uzorci, upareni i analizirani sa 1H-NMR). Rastvor je doveden na malu zapreminu i ekstrahovan 25 puta sa 100 ml hloroforma da bi se dobilo, posle uparavanja rastvarača 21.4 g sirovog diamida.
14.79 g tako dobijenog diamida je dodato u porcijama u 175 ml rastvora IM borana u THF-u. Dodavanje je trajalo bar oko 1 sata i izvođenjo je uz uvođenje azota tako da temperatura ne pređe 35°C. Jednom kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana do refluksa i refluks je održavan u toku 11 sati. U ledenom kupatilu sa ledom i vodom, 130 ml rastvora 4M HC1 u dioksanu, prethodno razblaženo sa 100 ml metanola je dodavano kap po kap u rastvor kao gore. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i refluks je održavan u toku 12 sati pre hlađenja na 0-4°C.
Ceđenjem ponovo je dobijeno 7.95 g &w-hidrohlorida C-[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina. Iz matične tečnosti, rastvaranjem do dvostruke zapremine sa dietil etrom, još je dobijeno 1.85 mg željenog proizvoda.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) (ppm): 1.09-1.33 (m, 2H); 1.51-2.20 (m, 8H); 2.59-3.08 (m, 6H); 3.09-3.58 (m, 4H); 3.76-3.91 (m, 2H); 8.18 (šir, 3H); 10.20 (šir, IH).
Analogno su dobijeni sledeći amini:
C-[l-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamin
MS (m/z): 227.2 (MH4").
1H-NMR (200 MHz) (5, CDCI3): 0.94 (s, 3H); 1.08-1.69 (m, 9H); 2.10 (s, 2H); 2.10-2.30 (m, H); 2.48-2.59 (m, 2H); 2.67-2.83 (m, 2H); 3.47-3.79 (m, 4H); C-[4-metil-l-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamin
MS (m/z): 227.3 (MH<*>). C-[4-metil-l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamin MS (m/z): 241.2 (MH4").
117b) Polazeći od amina dobijenog u primeru 117a) peptidnom sintezom korišćenjem Boe, pod radnim uslovima koji su dobro poznati ljudima iz struke sa Boc-D-fenilalanin O-sukcinimidoestrom, sa koga je skinuta zaštita, reaguje sa N-Boc 1-amion-l-ciklopentankarboksilnom kiselinom i posle skidanja zaštite dobijeno je jedinjenje (2-fenil-lR-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}etil)amid.
Omogućeno je da ovo jedinjenje reaguje sa hloridom 6-jodonatfalen-2-karboksilne kisleine postupkom analognim onome opisanom u primeru 102) na taj način dobijajući krajnje jedinjenje [1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentiljamid 6-jodo-naftalen-2-karboksilne kiseline MS m/z: 751.3 (M+H<*>). HPLC (postupk D): Rt=14.00 min.
Analogno onome opisanom u primeru 117), reakcijom odgovarajućih karboksilnih kiselina aktiviranih sa (2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etil)-amidom 1-amino-ciklopentankarboksilne kiseline, dobijena su sledeća jedinjenja: Primer 118
[ 1 -(2-fenil-lR-{ [1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metoksi-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 655.2 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.42 min.
'H NMR (DMSO-d6) 8 (između ostalog) 0.94-1.07 (m, 4H); 1.42-1.72 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-2.00 (m, 3H); 2.24-2.33 (m, IH); 2.55-2.63 (m, 2H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.94-3.01 (m, IH); 3.74-3.83 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.42-4.49 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.23-7.27 (m, IH); 7.38-7.41 (m, IH); 7.51 (t, J-5.7 Hz, IH,); 7.79 (d, J=8.6 Hz, IH,); 7.86-7.97 (m, 3H); 8.45 (s, IH); 8.69 (s, IH).
Primer 119
[ 1 -(2-fenil-1 R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 693.5 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak D): Rt=13.18 min.
'H NMR (DMSO-d6) 8 (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.39-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, IH); 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.79-2.92 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.77-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.45 (t, J=5.7 Hz, IH,);
7.54 (dd, J=1.7 i 8.4 Hz, IH,); 7.67 (d, J=0.8 Hz, IH); 7.79 (d, J=8.4, IH); 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.95 (s, šir, IH), 8.85 (s, IH).
Primer 120
[ 1 -(2-fenil-\ R-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 649.3 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.00 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.79-2.92 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.77-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.42 (dd, J=1.8 i 8.4 Hz, IH); 7.46 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.66 (d, J=0.9 Hz, IH,); 7.81-7.86 (m, 2H); 8.84 (s, IH).
Primer 121
[ 1 -(2-fenil-1 R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-fluoro-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 633.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.10 min.
<!>H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH), 3.75-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.32-7.37 (m, IH); 7.46 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.60-7.66 (m, 2H); 7.71 (dd, J=4.1 i 9.0 Hz, IH); 7.83 (d, J=8.6Hz, IH); 8.84 (s, IH).
Primer 122
[ 1 -(2-fenil- \ R-{ [l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofiiran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 649.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.78 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.75-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.46 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.50-7.53 (m, IH); 7.61 (s, šir, IH); 7.71 (d, J=8.8 Hz, IH,); 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH); 7.92 (d, J=2.2 Hz, IH); 8.87 (s, IH).
Primer 123
[ 1 -(2-fenil- li?- {[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-bromo-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 693.5 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak D): Rt=13.14 min.<l>HNMR (DMS0-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.44 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.58-7.69 (m, 3H); 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH,); 8.06 (d, J=2.0 Hz, IH); 8.87 (s,
IH).
Primer 124
[ 1 -(2-fenil- \ R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-ferc-butil-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 671.6 (M+H4"). HPLC (postupak D): Rt=15.16 min.
Primer 125
[ 1 -(2-fenil- li?- {[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metil-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 629.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.69 min.
Primer 126
[ 1 -(2-fenil- li?-{ [ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metil-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 629.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.66 min.
'H NMR (DMSO-d6) 5 (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, IH); 2.44 (s, 3H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, IH); 7.49 (t, J=5.7 Hz, IH,); 7.53-7.60 (m, 3H); 7.86 (d, J=8.5 Hz, IH,); 8.76 (s, IH).
Primer 127
[ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-jodo-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 741.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.42 min.
'H NMR (DMS0-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.89-1.96 (m, IH); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, IH); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, IH); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, IH); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.43 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.53 (d, J=8.7 Hz, IH,); 7.58 (s, IH); 7.76 (dd, J=1.8 i 8.7 Hz, IH); 7.86 (d, J=8.6 Hz, IH); 8.22 (d, J=1.7, IH), 8.88 (s, IH).
Primer 128
[ 1 -(2-fenil- li?-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-ferc-butil-benzofiiran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 671.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=14.90 min.
Primer 129
[ 1 -(2-fenil-1R- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-jodo-benzo[&]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 757.2 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.85 min.
Primer 130
[ 1 -(2-fenil-1R- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 665.4 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.32 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.87-1.94 (m, IH); 2.17-2.28 (m, IH); 2.65-2.71 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, IH); 2.88-2.99 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, IH); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.44 (t, J=5.8 Hz, IH); 7.49 (dd, J=2.0 i 8.5, IH); 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH,); 8.00 (d, J=8.5 Hz, IH,); 8.22 (d, J=1.9 Hz, IH); 8.28 (s, IH); 8.93 (s, IH).
Primer 131
[ 1 -(2-fenil-1 R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] -
karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 709.4 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak D): Rt=13.12 min.
Primer 132
[l-(2-fenil-li?-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-jodo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 757.4 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.38 min.
Primer 133
[ 1 -(2-fenil- IR- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] -
karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-trifluorometil-benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 699.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.88 min.
Primer 134
[ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-metil-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 645.2 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.83 min.
<*>H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.98-1.12 (m, 4H); 1.36-1.82 (m, 14H); 1.87-1.95 (m, IH), 1.95-2.06 (m, 2H); 2.19-2.29 (m, IH); 2.53 (s, 3H); 2.67-2.74 (m, 2H); 2.80-2.94 (m, 2H); 3.15-3.28 (m, 3H); 3.76-3.83 (m, 2H); 4.41-4.48 (m, IH); 7.10-7.23 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, IH); 7.37-7.41 (m, IH); 7.44 (t, J=5.7 Hz, IH,); 7.86-7.83 (m, IH); 7.86 (d, J=8.6 Hz, IH); 8.31 (s, IH); 8.86 (s, IH).
Primer 135
[l-(2-fenil-li?-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metoksi-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 661.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.32 min.
Primer 136
[ 1 -(2-fenil-li?-{ [1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-trifluorometil-benzo[£]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 699.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.31 min.
Primer 137
[ 1 -(2-fenil- lR-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 665.4 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.99 min.
Primer 138
[ 1 -(2-fenil- IR-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 645.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.03 min.
'H NMR (DMS0-d6) (između ostalog) 1.00-1.11 (m, 4H); 1.43-1.80 (m, 13H); 1.87-1.94 (m, IH), 1.95-2.04 (m, 2H); 2.18-2.28 (m, IH); 2.44 (s, 3H); 2.66-2.73 (m, 2H); 2.80-2.87 (m, IH); 2.90-3.00 (m, 2H); 3.14-3.27 (m, 3H); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.41-4.50 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, IH); 7.47 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.75 (s, IH); 7.84 (d, J=8.6 Hz, IH); 7.87-7.91 (m, IH); 8.19 (s, IH); 8.83 (s, IH).
Primer 139
[ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 645.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=13.02 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.87-1.94 (m, IH); 2.17-2.28 (m, IH); 2.45 (s, 3H); 2.67-2.73 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, IH); 2.88-2.99 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, IH); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.28 (d, J=8.2 Hz, IH,); 7.47 (t, J=5.6 Hz, IH); 7.78-7.88 (m, 3H); 8.22 (d, J=1.9 Hz, IH); 8.22 (s, IH); 8.80 (s, IH).
Primer 140
[1-(2-fenil-1-{ [17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzofuran-2-karboksilne kiseline
Primer 141
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-fluoro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 649.3 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.51 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, IH), 1.87-1.94 (m, IH); 2.17-2.28 (m, IH); 2.45 (s, 3H); 2.67-2.73 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, IH); 2.88-3.00 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, IH); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.34 (m, IH); 7.47 (t, J=5.8 Hz, IH,); 7.84 (d, J=8.6 Hz, IH); 7.95-7.98 (m, IH); 8.00-8.04 (m, IH); 8.27 (s, IH); 8.89 (s, IH).
Primer 142
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil] amid 1 -metil-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
Primer 143
[ li?-(2-fenil-1 - {[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil] amid 7-hloro-1 -metil-1 //-indol-2-karboksilne kiseline
Primer 144
[ 1 /?-(2-fenil-1 - {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-3-metil-benzofuran-2-karboksilne kiseline
Primer 145
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-dietilamino-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 686.4 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=8.76 min.
Primer 146
[l-(2-fenil-l-{[li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metoksi-benzofuran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 645.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=l 1.98 min.
Primer 147
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-dietilamino-benzofiiran-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 686.6 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=8.58 min.
Primer 148
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 3,5,6-trimetil-benzofuran-2-karboksilne kiseline
Primer 149
[ 1 -(2-fenil-1 -{[li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid naftalen-2-karboksilne kiseline MS m/z: 639.5 (M+H<*>). HPLC (postupakD): Rt=13.14 min.
Primer 150
[ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
MS m/z: 703.4 (M+H<*>, monoizotopski). HPLC (postupak D): Rt=13.53 min.
Primer 151
[ 1 -(2-fenil-1 R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil] amid naftalen-2-karboksilne kiseline MS m/z: 625.5 (M+H<*>). HPLC (postupak D): Rt=12.29 min.
'H NMR (DMSO-d6) (između ostalog) 0.94-1.07 (m, 4H); 1.43-1.72 (m, 12H); 1.76-1.83 (m, IH), 1.90-2.00 (m, 3H); 2.25-2.34 (m, IH); 2.55-2.63 (m, 2H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.94-3.01 (m, IH); 3.74-3.83 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.42-4.49 (m, IH); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.23-7.27 (m, IH); 7.52 (t, J=5.7 Hz, IH); 7.58-7.67 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.6, IH,); 7.95-8.06 (m, 4H); 8.53 (s, IH); 8.78 (s, IH).
Analognim postupkom koji je opisan u primeru 117, pripremljena su sledeća jedinjenja:
Primer 152
[ 1 -(2-fenil-1( R)-{ [ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline korišćenjem etil 3-azetidinkarboksilata umesto etil 4-piperidinkarboksilata
MS m/z: 603.3 (M+H<*>). PIPLC (postupak A): Rt=3.63 min.
Primer 153
[ 1 -(1( R)-{[1 -(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
korišćenjem C-[l-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina pripremljnog kao što je opisano u 117a)
MS m/z: 617.4 (M+H<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt=4.01 min.
Primer 154
[l-(l(7?)-{[l-(5-etil-[l,3]-dioksan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
korišćenjem 5-etil-[l,3]dioksan-5-karboksilne kiseline umesto 4-tetrahidropirankarboksilne kiseline
Primer 155
[1-1( R)-{[4-metil-1 -(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
korišćenjem C-[4-metil-l-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina pripremljenog kao što je opisano u 117a)
Primer 156
[1-1( R)-{[4-metil-1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-iimetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
korišćenjem C-[4-metil-l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina pripremljenog kao što je opisano u 117a)
MS (m/z): 717.4 (MH<*>, izotopski uzorak Br). HPLC (postupak A): Rt = 4.16 min.
HPLC postupci
Mobilna faza: A=H20+ 0 0.1% TFA; B= MeCN 0 0.1% TFA
POSTUPAKA
Kolona: Zorbax™ SB-18, 3.5 um, 100 A (50 x 4.6 mm)
Gradijent: od A/B = 95/5 do A/B = 5/95 u 6.5 min + 1 min izokratsko Protok: 3 ml/min
^=220, 270 nm.
POSTUPAK B
Kolona: Platinum™ RP-18, 3 (im, 100 A (33 x 7 mm)
Gradijent: od A/B = 95/5 do A/B = 5/95 u 6.5 min + 1 min izokratsko Protok: 3 ml/min
1=220,270 nm.
POSTUPAK C
Kolona: Jupiter ™ Cl8, 5 um, (250 x 4.6 mm)
Gradijent: od A/B = 85/15 do A/B = 5/95 u 20 min
Protok: 1 ml/min
A=210 nm.
POSTUPAK D
Kolona: Symmetry™ 300 C-18, 5 um, (250 x 4.6 mm)
Gradijent: od A/B = 85/5 do A/B = 5/95 u 20 min
Protok: 1 ml/min
A,=210 nm.
POSTUPAK E
Kolona: Protein & Peptide Vydac ™ C-18 (250 x 4.6 mm)
Gradijent: od A/B = 80/20 do A/B = 20/80 u 25 min + A/B=20/80 u toku 10 min
Protok: 1 ml/min
X=230 nm.
POSTUPAK F
Kolona: Intersil ODS-3 (GL Sciences), 3 um, (50 x 3 mm)
(250 x 4.6 mm)
Gradijent: od A/B = 80/20 do A/B = 30/70 u 9 min
Protok: 0.8 ml/min
\ =230 nm.
Lista skraćenica
U prikazanom opisu korišćene su sledeće skraćenice:
Ac5c, aminociklopentankarboksilna; Ac6c, aminocikloheksankarboksilna; AcOEt, etilacetat; Boe, N-ferobutiloksikarbonil; BSA,N,0-bis(trimetilsilil)acetamid; DCM, dihlorometan; DIPEA, N,N-diizopropiletilamin; DMF, N,N-dimetilformamid; EDC, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid; EtOAc, etil acetat; HOBt, 1-hidroksibenzotriazol; TEA trietilamin; TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi; TFA, trifluorosirćetna kiselina; THF, tetrahidrofuran; TMSC1, trimetilsilil hlorid; Z, N-benziloksikarbonil.
Procena antagonističke aktivnosti na NK-2 receptore je procenjena vezivanjem i funkcionalnim testom koji je već opisan u literaturi u vezi sa NK-2 antagonistima.
Naročito, afinitet prikazanih jedinjenja za humani NK-2 receptor je procenjena testom vezivanja koristeći ćelijske membrane jajnika kineskog hrčka transvektovanih sa NK-2 receptorom humanog ileuma zajedno sa [ 1I]NKA (Amersham, specifična aktivnost 2000 Ci/mmol) za vezivanje sa izotopima pri koncentraciji 100 pM u kompetitivnim studijama.
Testirane supstance su testirane u okviru koncentracionog opsga od 0.01 nm do 10 nM. Na kraju inkubacionaog vremena (30 min, 20°C), uzorci su proceđeni i radiokativnost je određena korišćenjem gama-brojača.
Podaci pokazani u sledećoj tabeli I su dobijeni za neka jedinejnja opšte formule (I) i odnose se na vrednosti afiniteta humanog NK-2 receptora:
Prikazana jedinjenja formule (I) mogu biti izvedena prema uobičajenim farmakološkim tehnikama u cilju pripremanja formulacija pogodnih za oralnu, intranazalnu, subligvalnu, inhalatornu, transdermalnu, lokalnu ili rektalnu primenu prema podacima poznatim u literaturi za ovu vrstu proizvoda; ove formulacije sadrže oralne formulacije, kao što su tablete, kapsule, prah, granulisane preparate i oralne rastvore ili suspenzije, formulacije za sublingvalnu primenu, i za intranazalnu primenu, formulacije u obliku aerosola, implantate, formulacije za subkutanozne, intravenske, intraokularnu i rektalnu primenu. Efikasne doze su 0.1 do 50 mg/kg telesne težine. Za ljude efikasne doze mogu biti poželjne u opsegu od 0.5 do 4000 mg/dnevno, naročito od 2.5 do 1000 mg prema godinama pacijenta i tipu lečenja.
Lečenje je izvedeno davanjem pacijentima željene količine od 1 do 4 puta dnevno u periodu do 2 nedelje ili bilo kog slučaja do simptoma remisije; za hronične patologije, davanje može biti produženo za zančajno duže periode prema proceni lekara.
Zahvaljujući njihovoj antagonističkoj aktivnosti tahikina NK-2 receptora, prikazana jedinjenja su korisna u lečenju bolesti u kojima neurokinin A igra patogenu ulogu odnosno u sledećim patologijama;
- hronična opstruktivna respiratorna patologija, kao što je astma i alergijske kijavice, kašalj i bronhitis; - oftamološkc patologije, kao stoje konjuktivitis ili vitreoretinopatija; - problemi sa kožom, kao što su alergija i kontaktni dermatitis, atopički dermatitis, ekcem, svrab, psorijaza, opekotine, naročito opekotine od sunca; - interstinalni poremećaji, kao što je iritabilni kolon, ulcerozni kolitis, Chron-ova bolset, diareja; - bolesti želudca, kao što je nauzeja ili emesis; - urinarne patologije, kao što su prostata, spinalni refleks bešike, urinarna inkotinencija, cistitis, uretritis, nefritis, erektilne disfunkcije; - patologije tumora, autoimune bolesti ili bolesti u vezi sa AIDS-om; - patologije centralnog nervnog sistema, kao što su anksioznost, depresija, šizofrenija demencija, epilepsija, Parkinsonov sindrom, Alzheimer-ova bolest, zavisnost od droge i alkoholi, alkoholizam, Huntingtonova horea, neurodegenerativne bolesti i somatski poremećaji kao što je stres; - lečenje bola, naročito visceralgije, neuritisa, neuralgije; - kardiovaskularne bolesti, kao što je hipertenzija, edemi, tromboza, angina, vaskularni spazmi;
- zapaljenja, kao što je artritis, reumatoidni artritis.

Claims (13)

1. Linearna jedinjenja opšte formule (I) koji sadrže alfa-alfa-disupstituisane amino kiseline i bar amino grupu koja daje bazne karakteristike jedinjenj ima gde XI je grupa izabrana od -NR6-CO-, -CO- i -NR6-CS-Rl je aril ili aril-alkil ili aril-etilenska grupa koja sadrži 7 do 12 ugljenikovih atoma, gde aril ukazuje na grupu koja je izabrana iz grupe koju čine piridin, pirol, tiofen, benzen, naftalen, imidazol, difenil, fenil-tiofen i koji mogu biti supstituisani sa sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma flora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi moguće supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa), OH, - NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, - R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, - R9CONHR10, -NHCOR10 i -nitro, gde RIO je H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linarni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena; ili radikal: koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova toma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksi grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, - CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, - R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i gde D = O, S, CH2, 0-CH2ili N-R7, gde R7 je izabran iz grupe koju čine H, linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkil i acil radikal R8-CO, gde R8 je izabran iz grupe koju čine H i linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila; R6 je izabran iz grupe koju čine H ili linearni ili razgranati lane C1-C6 alkila; A i B su nezavisno izabrani iz grupe koju čine linerani ili razgranati lanac C1-C6 alkila, arila i arilalkil gde je aril deo izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol, difenil i može biti supstituisan sa jednim ili više susptituenata nezavisno izabranih od halogena, lanac C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluoridna atoma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi moguće supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, - CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, - R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i -nitro, gde RIO je H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linearni ili razgranata C1-C6 alkilenska grupa. ili A i B, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, mogu dati grupu koja ima opštu formulu (II): gde isprekidana linija ukazuje na moguću dvostruku vezu; n i m mogu nezavisno biti 0, 1 ili 2; R13 i R14 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-C6 lanac alkila, ili mogu biti vezani da daju aromatičnu grupu koja je izabrana iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezvisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supsituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi lanacem koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometiloksilna grupa) -OH, -NHR10, - N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, - OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i X2 je izabran iz grupe koja se sastoji od -CONR6- i -CH2NR6, gde R6 je kao što je gore opisano; R2 je izabran iz grupe koju čine aril-alkil ili aril radikal gde aril deo je izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi moguće supstituisan sa ne više nego tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, - CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, - R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena, R3 uključuje bar baznu amino grupu, koja je predstavljena opštom formulom: gde R4 je uzabran iz grupe koju čine: - C1-C6 alkilen, C5-C8 cikloalkilen, - alifatski heterocikl koji sadrži bar jedan atom izabran iz grupe od N, S i O i moguće supstituisan sa jednim ili dve C1-C6 alkil grupe ili - COR15 grupe, u kojima je R15 izabrano od grupe koju čine - NR11R12 i -ORU, gde Rll i R12 su nezavisno jedan od drugog, H ili linerana ili razgranata C1-C6 alkil grupa; - aril-alkil ili aril gde aril deo je izabran iz grupe koju čine benzotiofen, indol, piridin, pirol, benzofuran, tiofen, benzen, naftalen, imidazol i bifenil i mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što su trifluorometilna grupa), C1-C6 alkoksi moguće supstituisan sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, - NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, - R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, - R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearna ili razgranata C1-C6 alkil grupa i R9 je linaearna ili razgranata C1-C6 alkilenil grupa i X3 je jednostruka veza ili je izabrana iz grupe koju čine -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-, -OCH2-CH20-, -O-, -NH-CO-CH2i -NH-CO-; ili -R4-X3- uzeti zajedno su grupa -CO-CH2- R5je: alifatični heterocikl koji je izabran iz grupe koju čine pirolidin, piperidin, morfolin, hinuklidin, diazepan, tetrahidropiran, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, moguće supstituisan sa jednim ili više supstitueanata izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, hidroksimetil, -OH, cijanometil i C1-C6 alkoksi; - azetidin koji može biti supstituisan sa grupom -(CH2)n-R17, gde R17 je izabrano iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran i tetrahidrotiopiran; - piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil lancem, supstituisanim sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili grupa - C(R11)(R12)-, -CO-, -COCH2-, -CH2CH2- i R18 je izabran iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, cikloheksan, dioksan, 1,4-dioksa-spiro(4,5)decil i aromat izabran iz grupe koju čine tiofen, piridin, furan, pirol, tiadiazol, tiazol i fenil koji mogu biti supstituisani sa jedinim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma fluora, C1-C6 alkoksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri atoma flora, -OH, - NHR10, -N(R10)2, i -SR10, - gde je RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog lanca C1-C6 alkila; - piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe i moguće N-supstituisan sa grupom koja je izabrana od - S02NR11R12, -(CH2)20(CH2)2OH, -CH2CN ili sa grupom -X4-R16 gde R4 je veza ili je izabrana iz grupe koju čine -CO-, -CH2-, - C0NR6-, -COCH2- i -CO-NR6-CH2-, i R16 je izabran iz grupe koju čine pirolidin, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, dioksan, tiofen, piridin, fenil, naftil, difenil, pirazol, oksazol, izoksazol i tiadiazol, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, OH; a R6, Rll i R12 su kao što je gore defmisano; - amino grupa izabrana iz grupe koju čine -NR11R12, -NH(CH2)m-NR11R12, amino-tetrahidropiran, furilmetilamino, NH(CH2)20(CH2)2OH, gde m je u opsegu od 3 do 6 i Rll i R12 su kao što je gore definsiano - amino-cikloalkil grupa koja je moguće supstituisansa na prstenu sa grupom izabranom od OH i NR11R12, gde Rll i R12 su kao što je gore defmisano, - cikloalkil grupu koja može biti supstituisana na prstenu grupom izabranom od NR11R12 i gde Rll i R12 su kao što je gore defmisano; - aril grupa je izabrana iz grupe koja se sastoji od tiofena, piridina, furana ili fenila koji mogu biti supstituisani sa jednim ili više susptituenata izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, Cl-C6 alkiloksi i OH. 'retro-invertovana' jedinjenja prikazana formulom (I), tj. jedinjenja opšte formule (I) u kojima jedna ili više amidnih veza su invertovane, farmaceutski prihvatljive soli gore defmisanih jedinjenja opšte formule (I) sa organskim ili neorganskim kiselinama izabranim iz grupe koju čine hlorovodonična kisleina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetne kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fiimarna kisleina, ćilibarna kiselina, vinska kselina i limunska kiselina; i diasteroizomeri i enantiomeri gore defmisanih jedinjenja formule (I) ili njihove smeše.
2. Jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, gde je aminokiselinski ostatak opšte formule (III) je izabran iz grupe koju čine aminokiselinski ostatci tipa a, a-disupstituisanog glicina izabrani od grupe koju čine 1-aminocikloheksan-1 -karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-1-karboksilna kiselina (Ac5c), l-aminociklopent-3-en-1-karboksilna kiselina (Ac5c), 1-aminoizobuterna kiselina, 1-aminoindan-1-karboksilna kiselina (1-Aic), 2-aminoindan-2-karboksilna kiselina (2-Aic), 2-aminotetralin-2-karboksilna kiselina (2-Atc), 2-metil-2-etilglicin, 2-metil-2-izopropilglicin, 2-metil-2-n-propilglicin, 2-metil-2-(2-butil) glicin, 2-metil-2-izobutilglicin, 2-metil-fenilalanin i druge grupe koje su gore definisane u zahtevu 1.
3. Jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, gde - XI je CO grupa, Rl je aril ili aril-etilen grupa koja sadrži od 7 do 12 uglejnikovih atoma, gde je aril grupa izabrana od benzena, naftalena i bifenila koji mogu biti supstitusani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, C1-C6 alkila moguće supstituisanih sa ne više od tri atoma fluora (kao što je trifluorometilenska grupa), C1-C6 alkiloksi koji može biti supstituisan sa ne više nego tri atoma fluora (kao što je trifluorometoksilna grupa ), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, - CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, - R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena; ili sledeći radikal koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometilna grupa), C1-C6 alkiloksi koji može biti supstituisan sa ne više od tri fluorova atoma (kao što je trifluorometoksilna grupa), -OH, -NHR10, -N(R10)2, - SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, - OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 i nitro, gde je RIO H ili linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila i R9 je linaearni ili razgranati lanac C1-C6 alkilena i gde D = O, S ili N-R7 gde R7 je izabran iz grupe koju čine H, linearni ili razgranati lanac lanca C1-C6 alkila, acil radikal R8-CO, gde R8 je izabran iz grupe koje čine H i linearni ili razgranati lanac C1-C6 alkila; - R6 je izabran iz grupe koju čine H i linearni ili razgranati lanac Cl-C6 alkila; - amino kiselinski ostatak opšte formule (III) je ostatak tipa a, a-disupstituisanog glicina izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-1-karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina (Ac5c), 1-amnoindan-l-karboksilna kiselina (1-Aic), l-aminociklopentan-3-en 1-karboksilna kiselina (Ac5c), 2-metil-fenilalanin, 2-metil-2-etil-glicin, R2 je fenilmetil grupa koja može biti supstituisana na fenil delu sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i OH; -X2 je izabran od -CONR6 i -CH2NR6; R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu i to je sledeća grupa: - R4 je izabran iz grupe koju čine grupe -(CH2)n-, gde je n u opsegu od 1 do 3, C5-C8 cikloalkilen grupa i alifatični heterocikl izabran od piperidina, pirolidina ili piperazina koji može biti supstituisan sa jednim ili dva C1-C6 alkil lanaca; - X3 je veza ili je izabran iz grupe koju čine -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- i -NH-CO-; - R5 je izabran iz grupe koju čine: a) alifatični heterocikl izabran od piperidina, pirolidina, morfolina, diazepana, tetrahidropirana, tetrahidrotiopirana i l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekana, koji može biti supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane od C1-C6 alkila, hidroksimetila, cijanometila, C1-C6 alkoksi i OH; b) azetidin koji može biti supstituisan sa -(CH2)n-R17 grupom u kojoj R17 je izabran iz grupe koju čine morfolin, piperidin, pirolidin, tetrahidropiran i tetrahidrotiopiran; c) piperidin, koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil lancom, supstituisanim sa grupom X5-R18, gde X5 je veza ili je izabran iz grupe koju čine -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-; i R18 je izabran iz grupe koju čine furan, morfolin, pirol, tiofen, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, pirolidin, cikloheksan, ciklopentan, 1,3-dioksan, tiazol i l,4-dioksa-spiro(4,5)decil, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -OH, -NHR10, -N(R10)2i -SR10, gde RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila; d) piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili više C1-C6 alkil grupa i N-supstituisan sa grupom izabranom od - (CH2)20(CH2)2OH, -CH2CN i grupe X4-R16, gde X4 je veza ili je izabran od grupe koju čini -CH2-, -CH2-CH2- i -COCH2- i R16 je izabran iz grupe koju čine piridin, tiofen, tetrahidropiran, morfolin, tetrahidrofuran i 1,3-dioksan; e) amino grupa izabrana od -NR11R12 i -NH-(CH2)m-NRllR12 gde Rl 1, R12 i m su kao što je gore defmisano; f) amino-cikloalkil koji može biti supstituisan na prstenu sa grupom koja je izabrana od -OH i NR11R12 ili cikloalkil koji može biti supstituisan sa grupom NR11R12, gde Rll i R12 su kao što je gore defmisano; g) heteroaromat koji je izabran od piridina i tiazola.
L Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 3, gde: XI je -CO grupa; Rl je aromatična grupa koja je izabrana iz grupe koju čine bifenil, fenil-etilen, naftil, fenil-tiofen, benzotiofen, benzofuran i indol koji mogu biti N-supstituisani sa C1-C6 alkil grupom, koja može biti supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil koji mogu biti supstituisani sa ne više nego tri atoma fluora, C1-C6 alkiloksi, OH, NHR10 i N(R10)2, gde RIO je izabran od H i C1-C6 alkila; amino kiselinski ostatak opšte formule (III) je izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-1-karboksilna kiselina (Ac6c), 1-aminociklopentan-1-karboksilna kiselina (Ac5c), 1-aminoindan-l-karboksilna kiselina (1-Aic), l-aminociklopentan-3-en 1-karboksilna kiselina (Ac5c), 2-metil-fenilalanin i 2-metil-2-etil-glicin; R6jeH; R2 je fenil-metil grupa, koja ima fenl grupu koja može biti s upstituisana sa C1-C6 alkil grupom; X2 je izabran od -CONH- i CH2NH-; R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu koja ima sledeću formulu: gde: - R4 je izabran iz grupe koju čine grupa -(CH2)n- gde nje u opsegu od 1 do 3, C5-C8 cikloalkilen grupa je izabrana od ciklopentilena i cikloheksilena i alifatatični heterocikl je izabran od piperidina, pirolidina i piperazina koji mogu biti supstituisani sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe; -X3 je veza ili grupa izabrana od -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- i -NH-CO-; R5 je izabran od: a) alifatični heterocikl izabran iz grupe koji čine piperidin, pirolidin, morfolin, diazepan, tetrahidropiran i l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili dve grupe izabrane od Cl-C6 alkil, C1-C6 alkiloksi, OH i cijanometil; b) azetidin supstituisan sa grupom -(CH2)n-R17, gde R17 je tetrahidropiran; c) piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil grupom i spupstituisan sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili je izabran iz grupe koju čine -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- i -COCH2-, i R18 je grupa izabrana od tiofena, tetrahidropirana, tetrahidrotiopirana, pirolidina, cikloheksana, ciklopentana i 1,3-dioksana, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6 alkila, -NHR10 i - N(R10)2, gde RIO, Rll i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila; d) piperazin može biti C-supstituisan sa jednim ili dve C1-C6 alkil grupe i može biti N-supstituisan sa grupom izabranom od -CH2CN i X4-R16, gde X4 je veza ili je izabran od -CH2- i -COCH2- i R16 je izabran iz grupe koju čine piridin, tiofen, tetrahidrofuran, morfolin, tetrahidrofuran i 1,3-dioksan; e) amino grupa izabrana od -NR11R12 i -NH-(CH2)m-NRl 1R12, gde Rl 1, R12 i m su kao što je gore defmisano; f) amino-cikloheksan ili cikloheksan koji može biti supstituisan na prstenu sa grupom NR11R12, gde Rl 1 i R12 su kao što je defmisano gore, g) heteroaromatična grupa grupa je piridin
5. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 4, gde XI je -CO grupa; Rl je aromatična grupa koja je izabrana iz grupe koju čine fenil-etilen, naftil, benzotiofen i benzofuran koji mogu biti supstituisani sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od halogena, C1-C6 alkila koji može biti supstituisan sa ne više nego tri atoma fluora, C1-C6 alkiloksi, OH, NHR10 i N(R10)2, gde RIO je izabran od H i C1-C6 alkila; amino kiselinski ostatak opšte formule (III) je izabran iz grupe koju čine 1-aminocikloheksan-1-karboksilna kiselina (Ac6c) i 1-aminociklopentan-1-1-karboksilna kiselina (Ac5c), R6jeH; R2 je fenilmetil; X2je-CONH-; R3 uključuje bar jednu baznu amino grupu i sledeća je grupa: gde - R4 je izabran iz grupe koju čine grupa -(CH2)n- gde n je u opsegu od 1 do 3, i piperidina, koji može biti supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe; -X3 je veza ili grupa izabrana od -CO-, -CH2-; R5 je izabran od: a) alifatskog heterocikla koji je izabran od piperidina i tetrahidropirana, koji mogu biti supstituisani sa jednom ili više C1-C6 alkil grupa; b) piperidin koji može biti C-supstituisan sa C1-C6 alkil grupom, supstituisan sa grupom X5-R18 gde X5 je veza ili grupa izabrana od - C(R11)(R12)- i -CO- i R18 je grupa koja je izabrana od tetrahidropirana, cikloheksana i 1-3-dioksana, koji može biti supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C6 alkil, -NHR10 i -N(R10)2, gde RIO, Rl 1 i R12 su izabrani od H i linearnog ili razgranatog C1-C6 alkila; c) piperazin koji može biti C-supstituisan sa jednom ili dve C1-C6 alkil grupe i koji može biti N-supstituisan sa grupom X4-R16 u kojoj X4 je - CH2- i R16 je izabran od tetrahidropirana i 1,3-dioksana.
6. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 4, gde pomenuta jedinjenja su definisana sledećim formulama: Na[Na(benzo[b]tiofenil-2-ilkarbonil)-1 -aminociklopentan-1 -karbonil]-D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid, (1 R,3 S)-kiselinskog-NY{Na[Na(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminociklopentan-1 -karboksi]D-fenilalanil} -3-aminociklopentan-1 - karboksil-N-[(lS,2S)-2-aminocikloheksil]amida, trifluoroacetatna so NT{Na[Na(bifen-4-il-karboksi)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amida trifluoroacetatna soNY{Na[N<a>(N-(metil)indol-2-il-karboksi)-l-am inociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanil }-(lR,3S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida, trifluoroacetatna so NY{Na[N(X[4-(metil)cinamoil]-1 -aminociklopentan-1-karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilna kiselina-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amida, trifluoroacetatna so N<Y>{N<a>[N<tx>(benzofuran-2-il-karboksi)-l-aminociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1-karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida, Na[Na(4-(metil)cinamoil)-(R,S)-1 -aminoindan-1 -karboksi]-D-fenilalanil amid-N-[(lS,3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)ciklopentil] hidrohloridna so N<7>{N<<x>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-l-karboksi]-D-fenilalanil}-(lR,3R)-3-aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-((l S,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amid hidrohloridna so N<T>{N<a>[N<a>(benzo[Z?]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-4-metil-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 - aminociklopentan-1-karboksilne kiseline-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida hidrohloridna so NT{Na[Na(4-metil-cinamoil)-l -aminociklopentan-1-karboksi] -D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida hidrohloridna so NT{Na[Na(benzofuran-2-ilkarboksi)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi]-D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida hidrohloridna so NY{Nct[Na(bifen-4-il-karbonil)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-l-karboksilne kiseline-N-((lS,2S)-2-dimetilaminocikloheksil)amida hidrohloridna soNr{N<a>[N<ct>(N-(metil)indol-2-il-karboksi)-l-aminociklopentan-l-karboksi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-((l S,2S)-2-diaminocikloheksil)amida trifluoroacetatna so ^{rNT[Na(benzo[Z)]-2-il-karbonil)-(R)-a-metil-a-etilglicil] -D-fenilalanil }-(lR,3S)-3-aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-((lS,2S)-2-aminocikloheksil)amid trifluoroacetatna so NY{Na[Nct(4-metilcinamoil)-(R)-a-metil-a-etilglicil]-D-fenilalanil} -(1 R,3 S)-3 -aminociklopentan-1 -karboksilne kiseline-N-(( 1 S,2S)-2- aminocikloheksil)amida hidrohloridna so NY{Nct[Na(bifenil-4-karboksi)-1 -aminociklopentan-1 - karboksi] -R-3 -(4(metil)fenil)alanil }-(lR,3S)-3 -aminociklopentan-1 - karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida hidrohloridna so N<Y>{N<a>[N<a>(N-(metil)indol-2-ilkarboksi)-l-aminociklopentan-l-karboksi]-R-3-(4(metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan- l-karboksilna-kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida. hidrohloridna so N<Y>{N<a>[N<a>(4-(metil)cinamoil)-l-amonociklopentan-1-karboksi]-R-3-[4(metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociklopentan-l-karboksilna kiselina-N-((l S,2S)-2-aminocikloheksil)amida N<a>[N<a>(benzo[ž)]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonocikloheksan-l-karboksi]-D-fenilalanin-N-{3-[bis(n-butil)amino]propil}amid Na[Na(benzo[fr]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid. 3- cw->T{Na[Na(N-(benzo[b]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminocikloheksan-l-karboksi] -D-fenilalanil} aminocikloheksan-1 -karboksilna kiselina-N-((1R, 2 S)-2-aminocikloheksil)amid trifluoroacetatna so N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karboksi)-l-aminocikloheksan-l-karboksi]-D-fenilalanil}-3-c/^-aminocikloheksan-l-karboksilna kiselina-N-(5-aminopentil)-amida Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -(R)-amino-indan-1 -karboksi]-D-fenilalanin-N-[3(morfolin-4-il)propil] amid N<a>[N<a>(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-1-amonociklopentan-1-karboksi]-L-fenilalanin-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amid (1 R,3 S)kiselinski 3 -NY{Na[Na(benzo[Z7]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminocikloheksan- l-karboksi]-D-fenilalanil}-aminociklopentan-1 - karboksilni -N-(l S,2R)-2-aminocikloheksil)-amid Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[Z>]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentano-l-karboksi]-L-fenilalanin}-aminocikloheksan-l-karboksilni-N-(2-cis-aminocikloheksil)amid N<Y>{>Tpsf<a>(benzo[^]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminocikloheksan-l-karboksi]-D-fenilalanin}-(L-(4R)amino-prolin-N-(lR, 2R)-aminocikloheksil)amid Kiselinski-3-cis-NY{Na[Na(benzo[^]tiofen-2-il-karbonil)-1 - aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2S)-2-aminocikloheksil]amid Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2R)-2-dimetilaminocikloheksil]amid Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[^]tiofen-2-il-karbonil)-1-aminociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2R)-aminocikloheksil]amid Kiselinski-3-cis-N<Y>{N<a>[N<a>(benzo[Z7]tiofen-2-il-karbonil)-l-aminociklopentan-1 -karboksi] -D-fenilalanin} -aminocikloheksan-1 - karboksilni- N-[(l S,2S)-aminocikloheksil]amid N<a>[N<a>(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonociklopentano-l-karboksi]-D-fenilalanin amid-N-[(lS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-l-il)metil)ciklopentil] N<a>[N<a>(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonociklopentan-l-karboksi]-D-fenilalanin amid-N-[(lS,3R)-3-(metil)piperazin-l-il)karbonil)ciklopentan N<a>[N<a>(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-D-a-metilfenilalanil]-D-fenilalanin-N-[3 -(morfolin-4-il)propil] amid Kiselinski-3-cis-N<a>[N<a>(benzo[Z)]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonocikloheksan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} aminocikloheksan-1 -karboksilni-N-(( 1 R,2S)-2-metilaminocikloheksil)amid Na[Na(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin L-(4R)-amino-prolin-N-(-2-cis-aminocikloheksil)amid (1 R,3 S) kiselinski-3-N7 {rrp^enzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-1 - amonociklopentan-1 -karboksi]-D-fenilalanin} aminociklopentan-1 - karboksilna-N-(2-cis-aminocikloheksil)-amid (1 S,3R)-1 -N{Na[Na(benzo[^]tiofen-2-il-karbonil)-1 -amonociklopentan-1 - karboksi]-D-fenilalanin-3-{[lS((2S)-aminocikloheksil)amino]metil} amino ciklopentan Kiselinski-3-cis-N{N<a>[N<a>(benzo[6]tiofen-2-il-karbonil)-l-amonociklopentan- l-karboksi]-D-fenilalanin} aminocikloheksan-1 - karboksilni-N-((lR,2S)-2-metilaminocikloheksil)amid (1R,3S) kiselinski-S-NIN^tN^Cbenzo^tiofen^-il-karbonil)-!-amonocikloheksan-1 -karboksi] -D-fenilalanin} aminociklopentan-1 - karboksilni-N-(( 1 R,2R)-2-metilaminocikloheksil)amid {1-[ 1-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid bifenil-4-karboksilne kiseline {1 - [1 -(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid benzofuran-2-karboksilne kiseline, metil-{l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-cikloheksil}amid benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline, [l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etil]-amid l-[3-(3,4-dihlorofenil)-akriloilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline{1 - [ 1 R-( 3 -morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil] -ciklopent-3 -enil}amid benzo[ž>]tiofen-2-karboksilne kiseline, [l-(l-aminometil-2-(R)-fenil-etilkarbamoil)-cikloheksil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline, {1 - [1 -(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 1-metil-lH-indol-2-karboksilne kiseline, (1 - {1 -[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil] -cikloheksil} amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline, {l-[l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid l#-indol-2-karboksilne kiseline, [l-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etil]amid l-[3-(3,4-dibromofenil)-akriloilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline {1 - [ 1 -(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-(R)fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-fenil-tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so, (l-{ l(R)-[3-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-propilkarbamoil)-2-feniletil karbamoil]-ciklopentil} amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{ l(R)-[3-(4-metoksi-piperidin-l-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline (1 - {1 (R)-[3-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{l(R)-[3-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{l(R)-[3-(3,5-cw-dimetilpiperazin-l-il)-3-oksopropilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilna kiseline (1 - {1 (R)- [3 -okso-3 -(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)propilkarbamoil] -2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{l(R)-[3-okso-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)-amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline (l-{l(R)-[3-okso-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil} -ciklopentil)amid 6-bromo-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (1 -(1 (R)-{3-okso-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-propilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(1 (R)- {3 -okso-3 - [4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-1 -il]-propilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{ l(R)-[3-(4-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperazin-l-il)-3-okso-propilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil} ciklopentil)amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [l-(l(R)-{(l-(l-amino-ciklopentankarbonil)-piperidin-4-ilmetil]karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil}amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [1 -(1 (U)-{3-okso-3-[4-(tetrahidro-fliran-2(R)-ilmetil)-piperazin-l-il]-propilkarbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline (1 - {1 (R)- [3 (4-cij anometil-piperazin-1 -il)-3 -okso-propilkarbamoil] -2-fenil-etilkarbamoil}-2-ciklopentil)]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so {1-[2-fenil-1(R)-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil} -amida benzo [6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1-(2-fenil-l(R)-{l-[2-(tetrahidro-piran-4-il)etil] piperidin-4-ilkarbamoil]-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline (l-{l(R)-[(l-etil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil]amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline {l-[2-fenil-l(R)-({l-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-karbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil} amida benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline (1 - {1 (R)-[(l -cikloheksilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so {2-fenil-l(R)-[(l-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-etiljamid l-((E)-3-p-tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilne kiseline TFA so (l-{2-fenil-l(R)-[2-(l-pirolidin-2(S)-ilmetil-piperidin-4-il)-etilkarbamoil]-etilkarbamoil}ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline (1 - {2-fenil-1 (R)- [(1 -piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-etilkarbamoil} ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline TFA so (2-fenil-1 (R)- {2- [ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}etil)amida l-(3-p-tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilane kiseline (1 - {1 (R)-[2-(l -cianometil-piperidin-4-il)etilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (l-{l(R)-[(l-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[ž?]tiofen-2-karboksilne kiseline (1 - {1 (R)- [(1 - [ 1,3 ] dioksan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline TFA so [l-(l(R)-benzil-2-{2-[l-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-etilamino}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z7]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(1 (R)- {[ 1 -(1 -amino-cikloheksankarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2-[ 1 -(pirolidin-2(S)-karbonil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-nafalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)-{2-[ 1 -(pirolidin-2-(R)-karbonil)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2- [4-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-1 -il]-etilkarbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {l-[li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 5-hloro-benzofliran-2-karboksilne kiseline {l-[lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoilj-ciklopentil}amid 5-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {l-[lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline {1 - [ li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-metoksi-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline {1 -[ l/?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 4-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {1 [ lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {1 - [ 1 R-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-cikloheksil}amid 6-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {l-[lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentiljamid 5-fluoro- 1-metil- l//-indol-2-karboksilne kiseline {l-[lR-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-hloro-l-metil-l//-indol-2-karboksilne kiseline {l-[li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 7-metil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline{1 - [ 1 R-( 3 -morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil] -ciklopentil}amid 5-metil-benzofuran-2-karboksilne kiseline {l-[li?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid l,5-dimetil-li7-indol-2-karboksilne kiseline {l-[l/?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6-amino-benzo[7j]tiofen-2-karboksilne kiseline {l-[17?-(3-morfolin-4-il-propilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-ciklopentil}amid 6,7-dihloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline[ 1 -(2-fenil-1 R-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-ferc-butil-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1R- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-jodo-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline[1 -(2-fenil- li?-{[l -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] -karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-bromo-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-jodo-benzo[Z)]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-metil-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline [1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-trifluorometil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-hloro-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 1-metil-l//-indol-2-karboksilne kiseline [li?-(2-fenil-l-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-hloro-l -metil- l/f-indol-2-karboksilne kiseline [ 1 i?-(2-fenil-1 - {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-3-metil-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metoksi-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ 17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 3,5,6-trimetil-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ li?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline[1 -(2-fenil- \ R-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1( R)-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[&]tiofen-2-karboksilne kiseline
7. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 4 i 5, gde su pomenuta jedinjenja definisana sledećim formulama: TFA so (l-{ 2-fenil-1 (R)- [ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida benzo[&]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(1 (R)- {1 -(1 -amino-cikloheksankarbonil)-amino] -etilkarbamoil} -2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)-{[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline (1 - {2-(R)-[( 1 -izopropil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil} -ciklopentil)amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} - etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so (2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida l-(3-E-/?~tolil-akriloilamino)-ciklopentankarboksilne kiseline TFA so [l-(2-fenil-l(R)-{2-[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-rtilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)-{2-[ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-etilkarbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil] amida benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline (1 - {1 -(R)-[( 1 -[ 1,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil} -ciklopentil)amida 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline (l-{l-(R)-[(l-[l,3]dioksan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-karbamoil]-2-fenil-etilkarbamoil}-ciklopentil)amida 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(1 (R)- {[ 1 -(1 -amino-cikloheksankarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-jodo-naftalen-2-karboksilne kiseline[1-(2-fenil-li?-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metoksi-naftalen-2-karboksilne kiseline[ 1 -(2-fenil-1 R- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] -karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-benzofiiran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-hloro-benzofiiran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-fluoro-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-hloro-benzofliran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- li?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-bromo-benzofliran-2-karboksilne kiseline [1-(2-fenil-li?-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 7-?erc-butil-benzofuran-2-karboksilne kiseline [1 -(2-fenil- 17?-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amida 6-metil-benzomran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-17?- {[ 1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metil-benzofirran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil- lR-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-p iperidin-4-ilmetil] - karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-jodo-benzofuran-2-karboksilne kiseline[ 1 -(2-fenil- IR- {[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-hloro-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline[1 -(2-fenil- 17?-{[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-trifluorometil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [l-(2-fenil-lJ/?-{[l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metoksi-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-17?- {[1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-metil-benzo[Z>]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1-(2-fenil-17?-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-metil-benzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1-{ [17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-fluoro-benzo[Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ 17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-dietilamino-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ 17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 5-dietilamino-benzofuran-2-karboksilne kiseline [ 1 -(2-fenil-1 - {[ 17?-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil} -etilkarbamoil)-ciklopentil]amid natfalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(1(7?)-{[ 1 -(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1 -(1 ( R)-{[ 1 -(5-etil-[ 1,3]dioksan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline [ 1-(1( R)-{[4-metil-1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline[ 1 -(1 ( R) - {[4-metil-1 -(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamoil}-2-fenil-etilkarbamoil)-ciklopentil]amid 6-bromo-naftalen-2-karboksilne kiseline
8. Jedinjenja definisana sledećim formulama: [ 1 -(1 -aminometil-2-(R)-fenil-etilkarbamoil)-cikloheksil]amid banzo[6]tiofen-2-karboksilne kiseline {l-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil}amidbenzo [ b] tiofen-2-karbaoksilne kiseline(1 - {2-fenil-1 (R)-[(piperidin-4-il-metil)-karbamoil]etilkarbamoil} - ciklopentil)-amid benzo[fr]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so {1-[2-fenil-1 (R)-(2-piperidin-4-il-etilkarbamoil)-etilkarbamoil]-ciklopentil} amida benzo [Z?]tiofen-2-karboksilne kiseline TFA so [ 1 -(2-fenil-1 (R)- {2-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1 -il] etilkarbamoil} -ciklopentil] amidbenzo [ b]tiofen-2-karboksilnekiseline C-[l(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]metilamin u obliku slobodnih amina ili njihovih soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom ili trifluorosirćetnom kiselinom.
9. Upotreba jedinejnja opšte formule (I) prema zahtevima 1-7 za pripremanje farmaceutskih formulacija korisnih u lečenju patologija koje su u vezi sa stimulacijom NK-2 receptora.
10. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 9 za pripremanje farmaceutskih formulacija za lečenje respiratornih patologija, kao što su astma i alergijske kijavice; oftamološke bolesti kao što je konjuktivitis, kožne bolesti kao što su alergija i kontaktni dermatitis i psorijaza, inetestinalni poremećaji kao što je iritabilni kolon, ulcerozni kolitis i Chron-ova bolest, bolesti želuca, urinarne bolesti kao što su cistitis, inkotinencija, erektilna disfunskcija, bolesti nervnog sistema kao što su anksioznost, depresija i šizofrenija, patologija tumora, autoimune bolesti ili bolesti kojie su u vezsi sa AIDS-om, kardiovaskularne patologije, neuritis, neuralgija i lečenje bola, viscelargija, procesi zapaljenja kao što su osteoartritis ili reumatoidni artritis.
11. Farmaceutske formulacije koje sadrže kao aktivni princip bar jedno jedinjenje opšte formule (I) prema zahtevima 1-7 ili njihovu smešu.
12. Farmaceutske formulacije prema zahtevu 11, koje dalje sadrže farmaceutski prihvatljive razblaživače i ekscipijente.
13. Farmaceutske formulacije prema zahtevima 11 i 12, za lečenje respiratornih patologija, kao što je astma i alergijska kijavica; oftamoloških bolesti kao što je konjuktivitis, kožne bolesti kao što je alergijski i kontaktni dermatitis i psorijaza, intestinalni poremećaji, kao što je iritabilni kolon, ulcerozni kolitis i Chron-ova bolest, bolesti želuca, urinarne bolesti, kao što je cistitis i inkotinencija, erektilna disfunkcija, bolesti centralnog nervnog sistema, depresija i šizofrenija, tumoralna patologija, autoimune bolesti ili bolesti koja se odnose na AIDS, kardiovaskularne bolesti, neuritis, neuralgija i lečenje bola, visceralgije, bolesti zapaljenja kao što su osteoartritis ili reumatoidni artritis.
YU36504A 2001-10-29 2002-10-28 Bazna linearna jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista nk-2 i njihove formulacije RS52290B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20010203 ITFI20010203A1 (it) 2001-10-29 2001-10-29 Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
ITFI20020104 ITFI20020104A1 (it) 2002-06-14 2002-06-14 Composti lineari con caratteristiche basiche ed attivita' nk-2 antagonista, loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
PCT/EP2002/012022 WO2003037916A2 (en) 2001-10-29 2002-10-28 Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS36504A true RS36504A (sr) 2007-04-10
RS52290B RS52290B (sr) 2012-10-31

Family

ID=26332714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU36504A RS52290B (sr) 2001-10-29 2002-10-28 Bazna linearna jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista nk-2 i njihove formulacije

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7273856B2 (sr)
EP (1) EP1442050B1 (sr)
JP (1) JP4511835B2 (sr)
KR (1) KR100958226B1 (sr)
CN (1) CN100413882C (sr)
AR (1) AR037044A1 (sr)
AT (1) ATE339439T1 (sr)
AU (1) AU2002351794B2 (sr)
BR (2) BR0213574A (sr)
CA (1) CA2464353C (sr)
CO (1) CO5580834A2 (sr)
CY (1) CY1105847T1 (sr)
DE (1) DE60214750T2 (sr)
DK (1) DK1442050T3 (sr)
EA (1) EA007855B1 (sr)
EG (1) EG24335A (sr)
ES (1) ES2272792T3 (sr)
HR (1) HRP20040360B1 (sr)
HU (1) HUP0402081A3 (sr)
IL (1) IL161649A0 (sr)
MX (1) MXPA04003974A (sr)
MY (1) MY130373A (sr)
NO (1) NO331227B1 (sr)
NZ (1) NZ533097A (sr)
PA (1) PA8557201A1 (sr)
PE (1) PE20030611A1 (sr)
PL (1) PL209411B1 (sr)
PT (1) PT1442050E (sr)
RS (1) RS52290B (sr)
SI (1) SI1442050T1 (sr)
SV (1) SV2004001370A (sr)
TN (1) TNSN04077A1 (sr)
UA (1) UA78975C2 (sr)
UY (1) UY27514A1 (sr)
WO (1) WO2003037916A2 (sr)
ZA (1) ZA200404163B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564207A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
ITFI20040221A1 (it) 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
JP5929483B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
US20240300939A1 (en) 2021-06-14 2024-09-12 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU687754B2 (en) 1990-08-31 1998-03-05 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
ITFI940009A1 (it) * 1994-01-19 1995-07-19 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165915T3 (es) * 1994-06-06 2002-04-01 Warner Lambert Co Antagonistas del receptor de la taquiquinina (nk 1).
US5483070A (en) * 1994-08-02 1996-01-09 Packard Instrument Company Scintillation counter
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
DE69828284T2 (de) * 1997-06-30 2005-12-08 Nippon Kayaku K.K. Naphthyridinderivate oder salze davon
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
US6262069B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-17 Protherics Molecular Design Limited 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
IT1304898B1 (it) * 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
JP2003502314A (ja) * 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
GB0030303D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US20050038692A1 (en) 2003-08-14 2005-02-17 Kane John Michael System and method for facilitating centralized candidate selection and monitoring subject participation in clinical trial studies

Also Published As

Publication number Publication date
AR037044A1 (es) 2004-10-20
SI1442050T1 (sl) 2007-04-30
MXPA04003974A (es) 2005-01-25
HRP20040360B1 (hr) 2013-02-28
AU2002351794B2 (en) 2008-09-11
TNSN04077A1 (en) 2006-06-01
DE60214750T2 (de) 2007-09-13
HUP0402081A2 (hu) 2005-02-28
CA2464353C (en) 2013-05-28
HK1063326A1 (en) 2004-12-24
SV2004001370A (es) 2004-02-19
KR100958226B1 (ko) 2010-05-17
MY130373A (en) 2007-06-29
EA200400588A1 (ru) 2004-08-26
PL368824A1 (en) 2005-04-04
NO20042083L (no) 2004-05-21
DK1442050T3 (da) 2007-01-08
EA007855B1 (ru) 2007-02-27
KR20050040815A (ko) 2005-05-03
HUP0402081A3 (en) 2007-05-29
DE60214750D1 (de) 2006-10-26
WO2003037916A3 (en) 2004-02-12
ES2272792T3 (es) 2007-05-01
CN1578786A (zh) 2005-02-09
PL209411B1 (pl) 2011-08-31
EG24335A (en) 2009-02-01
PA8557201A1 (es) 2003-06-30
HRP20040360A2 (en) 2004-08-31
JP2005521638A (ja) 2005-07-21
BRPI0213574B1 (pt) 2018-04-10
CO5580834A2 (es) 2005-11-30
IL161649A0 (en) 2004-09-27
ZA200404163B (en) 2006-01-25
AU2002351794A2 (en) 2003-05-12
JP4511835B2 (ja) 2010-07-28
UA78975C2 (en) 2007-05-10
US20040259930A1 (en) 2004-12-23
NZ533097A (en) 2005-07-29
PE20030611A1 (es) 2003-09-02
US7273856B2 (en) 2007-09-25
EP1442050A2 (en) 2004-08-04
EP1442050B1 (en) 2006-09-13
PT1442050E (pt) 2007-01-31
CA2464353A1 (en) 2003-05-08
BR0213574A (pt) 2004-10-26
CN100413882C (zh) 2008-08-27
RS52290B (sr) 2012-10-31
WO2003037916A2 (en) 2003-05-08
ATE339439T1 (de) 2006-10-15
NO331227B1 (no) 2011-11-07
UY27514A1 (es) 2003-06-30
CY1105847T1 (el) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL189355A (en) Pre-medications of stimulating amino acids
RS36504A (sr) Bazna linearna jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista nk-2 i njihove formulacije
EP0923550B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
da Costa et al. Synthesis and allosteric modulation of the dopamine receptor by peptide analogs of L-prolyl-L-leucyl-glycinamide (PLG) modified in the L-proline or L-proline and L-leucine scaffolds
AU2002351794A1 (en) Linear basic compounds having NK-2 antagonist activity and formulations thereof
Van Rompaey et al. A versatile synthesis of 2-substituted 4-amino-1, 2, 4, 5-tetrahydro-2-benzazepine-3-ones
JP2009503027A (ja) アルツハイマー病ｉｉの治療のための置換エタン−１，２−ジアミン
HK1063326B (en) Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
TW491857B (en) Monocyclic compounds having NK-2 antagonist action and compositions containing them
US20060223814A1 (en) Nk-2 antagonist basic linear compounds and formulations containing them
US6906056B2 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US4816474A (en) Amino substituted thienothiopyran derivatives, composition containing them, and method of using them to stimulate presynaptic dopamine receptors
ITFI20010203A1 (it) Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita&#39; nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
TWI258482B (en) Linear basic compounds having NK-2 antagonist activity and formulations thereof
HK1021372B (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists