PL209614B1

PL209614B1 - New fluormethyl derivative of anthranil acid and its production method

Info

Publication number: PL209614B1
Application number: PL382935A
Authority: PL
Inventors: Beata Paw; Robert Skibiński; Tomasz Sławik
Original assignee: Univ Medyczny W Lublinie
Priority date: 2007-07-17
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2011-09-30
Also published as: PL382935A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna kwasu antranilowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku i sposób jej otrzymywania.The subject of the invention is a new anthranilic acid derivative of the general formula shown in the drawing and the method of its preparation.

Nowa fluorowa pochodna kwasu antranilowego, o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, będąca kwasem 4-fluoro-5-metyloantranilowym stanowi półprodukt do wytwarzania nowych fluorowych pochodnych, podstawionych w grupie aminowej o działaniu przeciwzapalnym oraz nowej pochodnej 1,2-benzoizotiazol-3(2H)-onu o działaniu przeciwdrobno-ustrojowym.The new fluorine derivative of anthranilic acid, with the general formula shown in the figure, being 4-fluoro-5-methylanthranilic acid, is an intermediate for the preparation of new fluorine derivatives, substituted in the amine group with anti-inflammatory effect and the new derivative 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one with antimicrobial activity.

Znane są w stanie techniki różne sposoby otrzymywania kwasów antranilowych podstawionych atomem fluoru. Jeden to reakcja grupy nitrowej, trudno dostępnych kwasów 2-nitrobenzoesowych (G. Valkanas, H. Hopff: J. Chem. Soc. (1968) 1925). Drugi sposób to utlenianie fluoroizatyny około 30% roztworem nadtlenku wodoru (Patent nr PL 187784). 5-fluoroantranilowy kwas otrzymano przez reakcję kwasu 5-fluoro-2-bromobenzoesowego z amoniakiem (patent japoński JP 7165887) prowadzonej w temperaturze 70 do 180°C.Various methods are known in the art for the preparation of fluorine-substituted anthranilic acids. One is the reaction of the nitro group of hardly available 2-nitrobenzoic acids (G. Valkanas, H. Hopff: J. Chem. Soc. (1968) 1925). The second method is the oxidation of fluoroisatin with about 30% hydrogen peroxide solution (Patent No. PL 187784). 5-Fluoroanthranilic acid was obtained by reacting 5-fluoro-2-bromobenzoic acid with ammonia (Japanese Patent JP 7165887) at a temperature of 70 to 180 ° C.

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie otrzymywania nowej pochodnej fluorometylowej kwasu antranilowego, będącą kwasem 4-fluoro-5-metyloantranilowym.The invention solves the problem of obtaining a new anthranilic acid fluoromethyl derivative, which is 4-fluoro-5-methylanthranilic acid.

Sposób postępowania według wynalazku polega na tym, że 6-fluoro-5-metyloizatynę poddaje się reakcji utleniania nadmiarem około 30% roztworu nadtlenku wodoru, przy czym reakcję prowadzi się w roztworze NaOH o stężeniu 2,0-3,5 mol/l. Reakcję prowadzi się w temperaturze 40-60° przy ciągłym mieszaniu, następnie Po ochłodzeniu stopniowo dodaje się 25% roztwór kwasu solnego lub rozcieńczonego kwasu siarkowego aż do uzyskania pH 4, po czym oddziela się osad, przemywa zimną wodą. Po wysuszeniu produkt reakcji poddaje się rekrystalizacji z 40% etanolu.The procedure according to the invention is based on the oxidation of 6-fluoro-5-methylisatin with an excess of about 30% hydrogen peroxide solution, the reaction being carried out in a NaOH solution with a concentration of 2.0-3.5 mol / l. The reaction is carried out at a temperature of 40-60 ° with constant stirring, then, after cooling, a 25% solution of hydrochloric acid or dilute sulfuric acid is gradually added until the pH is 4, then the precipitate is separated, washed with cold water. After drying, the reaction product is recrystallized from 40% ethanol.

Korzystnie jest, gdy roztwór poreakcyjny ogrzewa się na łaźni wodnej aż do momentu zaprzestania wydzielania się gazowych produktów reakcji.Preferably, the reaction solution is heated in a water bath until the evolution of gaseous reaction products ceases.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymywanie nowego związku, który stanowi kwas 4-fluoro-5-metyloantranilowy z zadowalającą wydajnością i 95% czystością w powtarzalnych warunkach reakcji. Otrzymanie takiego związku możliwe jest poprzez utrzymywanie reakcji w kontrolowanej temperaturze w zakresie 40-60°. Otrzymywany związek według wynalazku stosowany jest jako substrat w syntezie nowych pochodnych podstawionych w grupie aminowej o działaniu przeciwzapalnym oraz w syntezie nowych pochodnych 1,2-benzoizotiazol-3(2H)-onu o działaniu przeciwdrobnoustrojowym.The process according to the invention allows to obtain a new compound which is 4-fluoro-5-methylanthranilic acid in a satisfactory yield and 95% purity under reproducible reaction conditions. The preparation of such a compound is possible by maintaining the reaction at a controlled temperature in the range of 40-60 °. The obtained compound according to the invention is used as a substrate in the synthesis of new amine-substituted derivatives with anti-inflammatory activity and in the synthesis of new 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one derivatives with antimicrobial activity.

P r z y k ł a d: 17,91 (0,1 mola) 6-fluoro-5-metyloizatyny rozpuszczono w 120 ml roztworu 3 mol/l NaOH. Do otrzymanego roztworu wolno wkraplano przy cią g ł ym mieszaniu 65 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru, utrzymując temperaturę 40-60°. Następnie roztwór reakcyjny ogrzewano na łaźni wodnej, aż do momentu gdy przestały wydzielać się gazowe produkty reakcji. Osad oziębiono, ostrożnie zakwaszono 25% roztworem kwasu solnego do pH 4 wobec papierka wskaźnikowego. Wydzielony osad odsączono, przemyto zimną wodą. Po wysuszeniu produkt reakcji poddawano rekrystalizacji z 40% etanolu z dodatkiem węgla aktywnego.Example: 17.91 (0.1 mol) 6-fluoro-5-methylisatin was dissolved in 120 ml of a 3 mol / l NaOH solution. 65 ml of a 30% hydrogen peroxide solution were slowly added dropwise to the solution obtained with constant stirring, while maintaining the temperature at 40-60 °. The reaction solution was then heated in a water bath until no more gaseous reaction products were evolved. The precipitate was cooled, carefully acidified with 25% hydrochloric acid solution to pH 4 against indicator paper. The separated precipitate was filtered off, washed with cold water. After drying, the reaction product was recrystallized from 40% ethanol with the addition of active carbon.

Otrzymano 12,00 g (74% wydajności) produktu o temperaturze topnienia 222°.12.00 g (74% yield) of product are obtained with a melting point of 222 °.

Analiza elementarna dla C8H8FNO2, m.cz. 169,15Elemental analysis for C8H8FNO2, MW 169.15

Obliczono %: C-56,80, H-4,77, N-8,28Calculated%: C, 56.80, H, 4.77, N, 8.28

Oznaczono %: C-56,29, H-4,52, N-8,60Determined%: C, 56.29, H, 4.52, N, 8.60

Chromatografia cienkowarstwowa (badano roztwór acetonowy)Thin layer chromatography (acetone solution tested)

Faza ruchoma: chloroform - metanol (9:1 v/v) Rf 0,37 chloroform - metanol - kwas octowy (90:9:1v/v/v) Rf 0,58 chloroform - metanol - trietyliamina (90:9:1 v/v/v) Rf 0,32Mobile phase: chloroform - methanol (9: 1 v / v) Rf 0.37 chloroform - methanol - acetic acid (90: 9: 1 v / v / v) Rf 0.58 chloroform - methanol - triethylamine (90: 9: 1 v / v / v) Rf 0.32

IR (badano tabletki z KBr) vcm^-1: C=0,1665; OH 2843; NH2 3498, 3376 ¹H-NMR (badano roztwór w acetonie - d6) ppm: 7,73, dd, 2H,IR (KBr tablets were tested) vcm ^-1 : C = 0.1665; OH 2843; NH2 3498, 3376 ¹ H-NMR (acetone solution tested - d6) ppm: 7.73, dd, 2H,

Ar; 6,57, s, 1H, NH2;Ar; 6.57, s, 1H, NH2;

6,45, s, 1H, NH2; 2,11, d, CH3 UV (badano roztwór metanolowy) λ max 329; ε 4280 λ max 251; ε 7980 λ max 215; 5; ε 286206.45, s, 1H, NH2; 2.11, d, CH3 UV (methanol solution tested) λ max 329; ε 4280 λ max 251; ε 7980 λ max 215; 5; ε 28 620

Czystość oznaczona densytometrycznie wynosiła 95%.Purity, determined by densitometry, was 95%.

Claims

1. A new anthranilic acid fluoromethyl derivative of the general formula shown in the figure, which is 4-fluoro-5-methylanthranilic acid.

2. The method of obtaining a new anthranilic acid fluoromethyl derivative of the general formula shown in the figure, characterized in that 6-fluoro-5-methylisatin is oxidized at 40-60 ° with an excess of about 30% hydrogen peroxide solution with continuous stirring and slow dropwise addition of the perhydrol solution to the alkaline solution of 6-fluoro-5-methylisatin, the reaction being carried out in a NaOH solution having a concentration of 2.0-3.5 mol / l, preferably 3 mol / l, and then acidifying the reaction solution, preferably 25 % hydrochloric acid or dilute sulfuric acid solution until the pH is 4, then the precipitate is separated, washed with cold water and, after drying, the reaction product is recrystallized from 40% ethanol.

3. The method according to p. The process of claim 2, wherein the reaction solution is heated until the evolution of gaseous reaction products ceases.