PL209703B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki oraz jej zastosowanie - Google Patents
Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL209703B1 PL209703B1 PL362247A PL36224701A PL209703B1 PL 209703 B1 PL209703 B1 PL 209703B1 PL 362247 A PL362247 A PL 362247A PL 36224701 A PL36224701 A PL 36224701A PL 209703 B1 PL209703 B1 PL 209703B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- calcitonin
- composition
- chlorosalicyloyl
- disodium salt
- pharmacologically active
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 53
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 32
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 31
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- LFRFGGOVMGEAAD-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical group [Na+].[Na+].OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O.OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O LFRFGGOVMGEAAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- -1 -NR 6 R 7 Chemical class 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-11-(2-hydroxyphenyl)-11-oxoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 241000316144 Macrodon ancylodon Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są stałe kompozycje farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki oraz ich zastosowanie zastosowania.
Stan techniki
Doustne podawanie substancji farmakologicznie czynnych jest na ogół drogą podawania z wyboru, ponieważ jest to sposób wygodny, względnie prosty, na ogół bezbolesny i dzięki temu, w porównaniu z innymi sposobami podawania, zapewniający większe zdyscyplinowanie pacjentów. Jednakże istniejące bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne takie, jak zmienne pH w przewodzie pokarmowym, obecność silnych enzymów trawiennych, oraz istnienie błon nieprzepuszczających składników czynnych powodują, że doustne podawanie ssakom niektórych substancji farmakologicznie czynnych staje się problematyczne. Na przykład, doustne podawanie kalcytonin, które są hormonami o długich łańcuchach peptydowych wydzielanymi przez okołopęcherzykowe komórki gruczołu tarczowego u ssaków i przez gruczoł skrzelopochodny ptaków i ryb okaza ł o się trudne, przynajmniej częściowo z powodu niedostatecznej trwałości kalcytoniny w przewodzie pokarmowym, jak również z powodu tego, że nie ma ona zdolności łatwego przechodzenia do układu krwionośnego przez ścianki jelit.
W opisach patentowych USA nr 5,773,647 i 5,866,536 ujawniono kompozycje przeznaczone do doustnego podawania substancji czynnych takich, jak heparyna i kalcytonina, zawierające zmodyfikowane aminokwasy takie, jak kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC), kwas N-(10-[2-hydroksybenzoilo]-aminodekanowy (SNAD) i kwas N-(8-[2-hydroksybenzoilo]amino)-kaprylowy (SNAC). Ponadto, w opisie WO 00/059863 ujawniono sole sodowe o wzorze I
w którym
R1 R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR6R7, atom fluorowca, grupę C1-C4-alkilową, lub C1-C4-alkoksylową,
R5 oznacza podstawioną, lub niepodstawioną grupę C2-C16 alkilenową, podstawioną, lub niepodstawioną grupę C2-C16-alkenylenową, podstawioną, lub niepodstawioną grupę C1-C12-alkilo(arylenową), lub podstawioną, lub niepodstawioną grupę arylo(C1-C12-alkilenową);
a
R6 i R7 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, atom tlenu, lub grupę C1-C4-alkilową; oraz ich wodziany i solwaty, które są szczególnie skuteczne w dostarczaniu drogą doustną substancji aktywnych, takich jak kalcytonina, cyklosporyna i heparyna.
W niniejszym wynalazku opisano kompozycje farmaceutyczne zapewniające jeszcze większą biodostępność przy podawaniu doustnym substancji aktywnych, na przykład peptydów, takich jak kalcytonina.
W dokumencie US 5 972 381 opisano kompozycje farmaceutyczne zawierające niepeptydową substancję przeciwgrzybową, powidon lub krospowidon oraz inne zaróbki.
Dokument GB 2 295 966 opisuje preparaty do bezpośredniego prasowania tabletek zawierające składnik czynny, zaróbkę umożliwiającą bezpośrednie prasowanie oraz inhibitor ograniczający oddziaływania pomiędzy wspomnianą zaróbką i niepetydowym składnikiem czynnym. Wśród składników preparatów dokument ten wymienia również między innymi krospowidon. Ponadto dokument ten nie ujawnia, by w opisywanych preparatach stosowano składnik dostarczający taki jak w przedmiotowym wynalazku.
PL 209 703 B1
W dokumencie US 5 002 771 opisane są jednostkowe formy dawkowania do podawania doodbytniczego i dopochwowego, zawierające kalcytoninę jako składnik czynny oraz monogliceryd kwasu kaprylowego w odpowiedniej zaróbce czopka. Wśród składników zaróbki dokument ten wymienia również między innymi powidon. Jednakże, nie ma w nim żadnej wzmianki, by opisywane formy dawkowania zawierały składnik dostarczający taki jak w przedmiotowym wynalazku.
W dokumencie EP 1 175 390 (WO 00/59863) opisane są miedzy innymi kompozycje zawierają ce składnik dostarczający o wzorze I oraz np. kalcytoninę jako składnik czynny. Jednakże, kompozycje opisane w tym dokumencie nie zawierają ani powidonu ani krospowidonu, które są obowiązkowymi składnikami kompozycji według przedmiotowego wynalazku, zapewniającymi nieoczekiwane korzystne skutki techniczne. Kompozycja opisana w przykładzie 28 w EP 1 175 390 zawiera kalcytoninę łososiową, sól sodową 5-CNAC, kroskarmelozę sodu, stearynian magnezu oraz zmatowioną krzemionkę koloidalną, a zatem różni się od przedmiotowego wynalazku tym, że nie zawiera krospowidonu.
PL 188523 skupia się na analizie wpływu różnych środków dostarczających, na skuteczność podawania substancji czynnych, wybranych z licznej grupy obejmującej między innymi kalcytoninę łososiową. Ogólnie określona kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zgodnie z tym dokumentem może zawierać substancję czynną (na przykład kalcytoninę łososiową), środek dostarczający (na przykład modyfikowany aminokwas o wzorze IV), zaróbkę, rozcieńczalnik, środek rozsadzający, środek poślizgowy, plastyfikator, środek barwiący, zaróbkę ułatwiającą dawkowanie. Konkretne przykłady nie opisują jednak kompozycji w postaci tabletki czy kapletki (jak w zastrzeżeniu 1 przedmiotowego zgłoszenia), a działanie rozwiązania w odniesieniu do kalcytoniny badane jest jedynie przy podawaniu przez zgłębnik, dookrężniczo i dodwunastniczo (przykłady 34-37), oraz przy podawaniu podskórnym (przykłady 38-43).
Podsumowanie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki, charakteryzująca się tym, że zawiera kalcytoninę, kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC) jako składnik dostarczający oraz krospowidon jako zaróbkę.
Korzystnie, kalcytoninę stanowi kalcytonina łososiowa.
Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo celulozę mikrokrystaliczną jako rozcieńczalnik.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja dodatkowo zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
W innym korzystnym wariancie, dodatkowo zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
W innym korzystnym wariancie, skł adnikiem dostarczającym jest sól disodowa kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także, zastosowanie kompozycji według wynalazku wytwarzania leku do zwiększania biodostępności kalcytoniny po podaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku jest także, zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia schorzeń kości oraz zaburzeń gospodarki wapniowej.
Kompozycje według wynalazku nieoczekiwanie znacząco zwiększają biodostępność kalcytoniny przy podawaniu doustnym.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja zawiera kalcytoninę jako substancję czynną. Jednakże substancjami farmakologicznie czynnymi odpowiednimi do zastosowania zgodnie z wynalazkiem mogą być inne substancje, zarówno o działaniu terapeutycznym jak i profilaktycznym, przy czym przede wszystkim chodzi tu o substancje, które same nie mogą przejść przez błony śluzowe żołądka i jelit, lub przechodzą tylko w niewielkiej części podawanej dawki i/lub ulegają rozkładowi pod wpływem kwasów i enzymów wystę pują cych w przewodzie pokarmowym. Do takich farmakologicznie czynnych substancji należą białka, polipeptydy, hormony, polisacharydy, w tym także mieszaniny mukopolisacharydów, węglowodany, tłuszcze, oraz kombinacje tych substancji, ale mogą to być także inne związki.
Konkretnymi przykładami takich środków farmakologicznie czynnych mogą być następujące substancje, które mogą być pochodzenia syntetycznego, naturalnego, a także mogą być otrzymane technikami rekombinacyjnymi: hormon wzrostu, w tym ludzkie hormony wzrostu (hGH), ludzkie hormony wzrostu otrzymane przez rekombinację (rhGH), bydlęce hormony wzrostu i świńskie hormony wzrostu; hormony powodujące wydzielanie hormonów wzrostu; interferony, w tym interferony α, β i γ; interleukina-1; interleukina-2; insulina, w tym insulina wieprzowa, bydlęca, ludzka i ludzka rekombinowana, ewentualnie zawierająca jony pochodzące z grupy obejmującej sód, cynk, wapń i jon amonowy;
PL 209 703 B1 insulinopodobny czynnik wzrostu, w tym IGF-1; heparyna, w tym heparyna niefrakcjonowana, heparynoidy, dermatany, chondroityny, heparyny o niskiej, bardzo niskiej i ultra-niskiej masie cząsteczkowej; kalcytoniny, w tym łososiowa, wieprzowa, otrzymana z węgorza, z kurczaka i ludzka; erytropoetyna; przedsionkowy czynnik natriuretyczny; antygeny; przeciwciała monoklonalne; somatostatyna; inhibitory proteazy; hormony uwalniające adrenokortykotropinę i gonadotropinę; oksytocyna; hormon uwalniający hormon luteinizujący; hormon stymulujący pęcherzyk jajnika; glukocerebrozydaza; trombopoetyna; filgrastim; prostaglandyny; cyklosporyna; wazopresyna; chromoglikan sodowy, lub disodowy; wankomycyna; desferrioksamina (DFO); parathormon (PTH), w tym jego fragmenty; środki przeciw mikroorganizmom, w tym środki przeciwgrzybicze; analogi, fragmenty, środki naśladujące, lub modyfikowane poli(glikolem etylenowym) (PEG) pochodne tych związków; lub ich dowolne kombinacje.
Kalcytoniny stanowią znaną grupę środków farmakologicznie czynnych o różnorakim zastosowaniu farmaceutycznym i są powszechnie używane w leczeniu na przykład choroby Pageta, hiperkalcemii i osteoporozy postmenopauzalnej. W handlu dostępne są różne kalcytoniny, w tym łososiowa, wieprzowa oraz z węgorzy i są one powszechnie stosowane w leczeniu na przykład choroby Pageta, hiperkalcemii pochodzenia nowotworowego i osteoporozy. Kalcytonina może być dowolnego rodzaju, w tym pochodzenia naturalnego, otrzymana syntetycznie, lub technikami rekombinacyjnymi, jak również mogą to być pochodne kalcytoniny takie, jak kalcytonina 1,7-Asu węgorza. Kompozycje mogą zawierać pojedynczą kalcytoninę, lub dowolną kombinację dwóch, lub większej ilości kalcytonin. Korzystną kalcytonina jest syntetyczna kalcytonina łososiowa.
Kalcytoniny mogą być tymi dostępnymi handlowo, lub mogą być zsyntetyzowane znanymi metodami.
Substancja farmakologicznie czynna występuje zwykle w ilości zapewniającej osiągnięcie zamierzonego celu, na przykład w ilości, która jest skuteczna terapeutycznie. Jednakże może to być także ilość mniejsza od niej, wtedy gdy podaje się wiele kompozycji, na przykład łączna skuteczna terapeutycznie ilość może być podana w kumulujących się jednostkach dawkowych. Ilość występującej substancji czynnej może być także większa od terapeutycznie skutecznej wtedy, gdy kompozycja zapewnia stopniowe uwalnianie składnika farmakologicznie czynnego. Łączną ilość stosowanej substancji czynnej można wyznaczyć sposobami, które są znane specjalistom. Jednakże, dzięki temu, że kompozycje mogą dostarczać substancję czynną w stopniu efektywniejszym niż kompozycje stosowane dotychczas, można podawać pacjentowi mniejsze ilości składnika czynnego niż te, które występowały w jednostkach dawkowych w stosowanych poprzednio formach, lub systemach dostarczających, uzyskując przy tym te same stężenia we krwi i/lub te same efekty terapeutyczne.
Dla kalcytoniny łososiowej, dawki będą zróżnicowane w zależności na przykład od rodzaju pacjenta i od nasilenia leczonego stanu chorobowego. Jednakże, na ogół satysfakcjonujące wyniki ogólnoustrojowe uzyskuje się stosując dzienne dawki od około 0,5 μg/kg do około 10 μg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie od około 1 μg/kg do około 6 μg/kg masy ciała.
Substancja farmakologicznie czynna stanowi zwykle od 0,05 do 70 procent wagowych w stosunku do łącznej masy całości kompozycji farmaceutycznej, korzystnie ilość ta wynosi od 0,01 do 50 procent wagowych, a jeszcze korzystniej od 0,3 do 30 procent wagowych łącznej masy całości kompozycji farmaceutycznej.
Jako krospowidon można stosować dowolny krospowidon. Krospowidon jest syntetycznym usieciowanym poprzecznie homopolimerem N-winylo-2-pirolidonu, zwanego również 1-etenylo-2-pirolidonem, o masie cząsteczkowej wynoszącej 1000000 lub więcej. Do dostępnych handlowo krospowidonów należą Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 dostępne w ISP i Kollidon CL dostępny w BASF Corporation. Korzystnie jako krospowidon stosuje się Polyplasdone XL.
Powidon jest syntetycznym polimerem składającym się z ułożonych liniowo grup 1-winylo-2-pirolidonu o masie cząsteczkowej wynoszącej na ogół od 2500 do 3000000. Do dostępnych handlowo powidonów należą Kollidon K-30 i Kollidon K-90F dostępne w BASF Corporation oraz Plasdone K-30 i Plasdone K-29/32 dostępne w ISP.
Jak wyżej wspomniano, krospowidony i powidony dostępne są w handlu; ewentualnie one mogą być również zsyntetyzowane którymś ze znanych sposobów.
Krospowidon, powidon lub ich kombinacje występują na ogół w kompozycjach w ilości od 0,5 do 50 procent wagowych w stosunku do łącznej masy całej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie ilość ta wynosi od 2 do 25 procent, a jeszcze korzystniej 5 do 20 procent wagowych w stosunku do łącznej masy całej kompozycji farmaceutycznej.
PL 209 703 B1
Jako składnik dostarczający stosuje się kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC) oraz jego sole monosodowe i disodowe, solwaty etanolowe tych soli sodowych, monowodziany tych soli sodowych i dowolne kombinacje tych związków. Najkorzystniej stosuje się sól disodową 5-CNAC i jej monowodzian.
Jednakże, jako składnik dostarczający można stosować dowolne substancje używane do dostarczania szczególnych substancji farmakologicznie czynnych. Odpowiednim czynnikiem dostarczającym może być więc którykolwiek ze 123 modyfikowanych aminokwasów ujawnionych w opisie patentowym USA 5,866,536 lub jeden ze 193 modyfikowanych aminokwasów opisanych w wymienionym poprzednio opisie patentowym USA 5,773,647, lub ich dowolna kombinacja. Tym samym zawartość wspomnianych wyżej opisów patentowych USA 5 773 647 i 5 866 536 zostaje włączona tu w całości. Ponadto, czynnikiem dostarczającym może być sól disodowa któregokolwiek z wymienionych powyżej modyfikowanych aminokwasów, jak również jego solwat etanolowy oraz wodzian. Odpowiednie mogą być związki o wzorze ogólnym I
R4 O
wzór I w którym
R1, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę -NR6R7 atom fluorowca, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową;
R5 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-C12-alkilenową, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-C12-alkilo(arylenowa), lub podstawioną lub niepodstawioną grupę arylo(C1-C12-alkilenową); a
R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom tlenu, lub grupę C1-C4-alkilową; oraz ich hydraty i solwaty z alkoholami. Związki o wzorze I, jak również ich sole disodowe, solwaty z alkoholami, oraz hydraty, a także sposoby wytwarzania ich wszystkich są ujawnione w opisie patentowym
WO 00/059863.
Sól disodową można wytworzyć z solwatu etanolowego przez odparowanie go, lub wysuszenie znanymi specjalistom sposobami tworzenia bezwodnej soli disodowej. Suszenie przeprowadza się na ogół w temperaturach od około 80 do około 120°C, korzystnie od około 85 do około do około 90°C, a najkorzystniej w temperaturze około 85°C. Etap suszenia przeprowadza się na ogół pod ciśnieniem 660 mm Hg lub wyższym. Bezwodna sól disodowa zawiera na ogół poniżej 5% wagowych etanolu, a korzystnie mniej niż 2% wagowych etanolu w odniesieniu do 100% całkowitej masy bezwodnej soli disodowej.
Sól disodową substancji dostarczającej można również wytworzyć przez sporządzenie gęstej zawiesiny substancji dostarczającej w wodzie i dodanie dwóch równoważników molowych wodnego wodorotlenku sodowego, alkoksylanu sodowego, lub tym podobnych. Jako alkoksylany sodowe stosuje się metoksylan sodowy, etoksylan sodowy, ale mogą to być również inne alkoksylany oraz ich kombinacje.
Dalszy sposób wytwarzania soli disodowej polega na poddaniu substancji dostarczającej reakcji z jednym równoważnikiem molowym wodorotlenku sodowego w celu uzyskania soli disodowej.
Sól disodową można również wyodrębnić w postaci stałej przez zagęszczenie do gęstej pasty w procesie destylacji próżniowej roztworu zawierającego sól disodową. Pastę tę można wysuszyć w suszarce próżniowej uzyskując w ten sposób sól disodową substancji dostarczającej w postaci stałej. Taką postać stałą można również uzyskać przez suszenie rozpyłowe wodnego roztworu soli disodowej.
Substancje dostarczające można wytworzyć znanymi sposobami, na przykład jak wyżej wspomniano sposobami opisanymi w patentach USA nr 5,773,647 i 5,866,536.
Solwatami etanolowymi, jak podano we wspomnianym wyżej opisie WO 00/059863 są cząsteczkowe lub jonowe kompleksy cząsteczek lub jonów etanolu jako rozpuszczalnika z cząsteczkami
PL 209 703 B1 lub jonami soli disodowej substancji dostarczającej, ale mogą to być także połączenia innego rodzaju. Najczęściej solwat etanolowy zawiera około jednej cząsteczki etanolu lub jonu na każdą cząsteczkę soli disodowej substancji dostarczającej.
Solwat etanolowy soli disodowej substancji dostarczającej można wytworzyć przez rozpuszczenie substancji dostarczającej w etanolu. Najczęściej rozpuszczanie prowadzi się stosując na jeden gram substancji dostarczającej od około 1 do około 50 ml etanolu, a na ogół od około 2 do 10 ml etanolu. Następnie etanolowy roztwór substancji dostarczającej poddaje się reakcji z nadmiarem molowym, w przeliczeniu na tę substancję, soli zawierającej sód takiej, jak sól monosodowa, to znaczy że na każdy mol substancji dostarczającej przypada więcej niż jeden mol kationów sodowych i uzyskuje się w ten sposób solwat etanolowy. Do odpowiednich soli monosodowych należą wodorotlenek sodowy, alkoksylany sodowe takie, jak metoksylan sodowy i etoksylan sodowy, ale mogą to być także inne sole oraz dowolne kombinacje wymienionych związków. Korzystnie do etanolowego roztworu dodaje się przynajmniej dwa równoważniki molowe soli monosodowej, to znaczy że na każdy mol substancji dostarczającej przypada co najmniej około dwóch moli kationów sodowych. Na ogół reakcję przeprowadza się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej lub poniżej tej temperatury, na przykład w temperaturze otoczenia. Solwat etanolowy wyodrębnia się którymś ze znanych sposobów, na przykład przez zagęszczenie uzyskanej zawiesiny przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, schłodzenie zagęszczonej zawiesiny i odsączenie osadu. Osad ten można następnie wysuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując solwat etanolowy.
Wodziany soli disodowej substancji dostarczających można wytworzyć przez wysuszenie solwatu etanolowego do uzyskania bezwodnej soli disodowej tak, jak to opisano powyżej oraz następnie uwodnienie tej soli. Korzystnie wytwarza się monowodzian soli disodowej. Bezwodna sól disodowa jest bardzo higroskopijna i dlatego wodzian tworzy się pod wpływem działania wilgoci atmosferycznej. Na ogół etap uwodnienia przeprowadza się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury otoczenia do około 50°C, korzystnie od temperatury otoczenia do około 30°C i w środowisku w którym wilgotność względna wynosi co najmniej 50%. Ewentualnie, bezwodną sól disodową można uwadniać przez działanie pary wodnej.
Można również stosować kwas N-(10-[w-hydroksybenzoilo]-amino)kaprylowy (SNAC) oraz jego sole monosodowe i disodowe, solwaty etanolowe tych soli sodowych, monowodziany tych soli sodowych i dowolne kombinacje tych związków.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają składnik dostarczający w ilości wystarczającej do osiągnięcia zamierzonego celu, to znaczy w ilości zapewniającej doprowadzenie składnika czynnego i uzyskanie pożądanego efektu. Na ogół składnik dostarczający stosuje się w iloś ci od 2,5% do 99,4% wagowych, a korzystniej ilość ta wynosi 25% do 50% wagowych.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą mieć postać kapsułek, w tym - miękkich kapsułek żelowych, tabletek, owalnych tabletek powlekanych lub innych stałych doustnych form dawkowych, na przykład czopków, przy czym wszystkie te formy wytwarza się znanymi sposobami.
Kompozycje mogą ponadto zawierać dodatki, w ilościach w zazwyczaj stosowanych, w tym środki regulujące pH, konserwanty, substancje nadające smak i maskujące przykry smak, substancje zapachowe, zwilżające, tonizujące, barwiące, środki powierzchniowo czynne, plastyfikatory, substancje smarne takie jak stearynian magnezu, ułatwiające płynięcie, ułatwiające prasowanie, solubilizatory, zaróbki, środki rozcieńczające takie, jak celuloza mikrokrystaliczna, na przykład Avicel PH 102 dostarczana przez firmę FMC, a także inne, nie wymienione tu substancje lub ich dowolną kombinację. Do jeszcze innych stosowanych dodatków należą składniki buforu fosforanowego, kwas cytrynowy, glikole i inne środki rozpraszające.
Kompozycja może również zawierać jeden lub więcej inhibitorów enzymów takich jak aktynonina (actinonin), lub epiaktynonina (epiactinonin) i ich pochodne; aprotynina, Trasylol i inhibitor Bowman-Birka.
Poza tym, w kompozycjach według niniejszego wynalazku mogą występować inhibitory transportu na przykład ρ-glikoproteina taka, jak ketoprofina.
Korzystnie, stałe kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają substancję rozcieńczającą taką, jak Avicel i substancję smarną taką, jak stearynian magnezu.
Stałe kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład przez zmieszanie ze sobą substancji czynnej lub substancji czynnych, substancji dostarczającej, krospowidonu lub powidonu oraz innych składników, ugniatanie i napełnienie
PL 209 703 B1 mieszaniną kapsułek lub zamiast napełniania kapsułek formowanie i tabletkowanie lub formowanie przez sprasowanie prowadzące do uzyskania tabletek. Ponadto można znanymi sposobami wytwarzać stałe zawiesiny, a następnie poddawać je dalszej obróbce w celu uzyskania tabletek lub kapsułek.
Korzystnie, składniki w kompozycjach według niniejszego wynalazku są jednolicie i równomiernie rozprowadzone w całej stałej formie dawkowej.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać w celu dostarczenia substancji czynnej dowolnemu zwierzęciu, u którego występuje taka potrzeba, w tym ssakom takim, jak gryzonie, krowy, świnie, psy, koty oraz naczelne, a zwłaszcza człowiek, ale mogą to być także inne zwierzęta.
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu dokładniejsze zilustrowanie wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Tabletki wytwarzano sposobem według niniejszego wynalazku (Przykład A), jak również według Porównawczych Przykładów B i C, w których zamiast krospowidonu zastosowano Ac-Di-Sol (usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa) i Porównawczego Przykładu D, który dotyczy ko-liofilizowanej kapsułki zawierającej kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC) i kalcytoninę łososiową.
Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wytwarzania tabletek.
Wytwarzanie według Przykładu A
0,502 g przesianej przez sito nr 40 kalcytoniny łososiowej, 120 g przesianej przez sito nr 35 soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i 20 g Polyplasdone XL (krospowidon, odpowiadający NF) umieszcza się razem w naczyniu o pojemności 500 ml i poddaje mieszaniu w ciągu 2 minut przy użyciu miksera Turbula stosując szybkość 46 obrotów na minutę. Następnie do naczynia dodaje się kolejne 125,4 g przesianej przez sito nr 35 soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i 32,5g Avicel PH 102, i miesza się w ciągu 8 minut przy szybkości 46 obrotów na minutę, po czym wprowadza się dalsze 32,5 g Avicel i miesza w ciągu 5 minut. Z kolei przesiewa się do naczynia, uż ywają c sita nr 35, 4,0 g stearynianu magnezu i miesza w ciągu 1 minuty stosując szybkość 46 obrotów na minutę. Uzyskaną mieszaninę prasuje się w tabletki przy użyciu tabletkarki Manesty B3B. Masa jednej tabletki wynosi około 400 mg.
Przykład Porównawczy B
Połączone 14 g soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i 0,56 g CabOSil przesiano przez sito nr 40. 0,3 g Mieszaniny soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i CabOSil, 0,028 g przesianej przez sito nr 40 kalcytoniny łososiowej i 0,56 g przesianego przez sito nr 30 Ac-Di-Sol umieszcza się razem w naczyniu V-blendera o pojemności 1 kwarty. Całość miesza się w ciągu 2 minut. Do naczynia V-blendera dodaje się geometrycznie około 14,3 g mieszaniny soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i Cab-O-Sil, sukcesywnie w porcjach po około 0,8 g, 1,7 g, 3,2 g i 8,6 g, przy czym po każdej porcji prowadzi się mieszanie przez dwie minuty. Następnie do naczynia V-blendera dodaje się 12,43 g Avicel PH 102 i 0,42 g przesianego przez sito nr 40 stearynianu magnezu i miesza zawartość naczynia przez 5 minut. Uzyskaną mieszaninę przesiewa się przez sito nr 40 i prasuje w tabletki przy uż yciu na przykład prasy Manesty F3. Masa jednej tabletki wynosi około 400 mg.
Przykład Porównawczy C
W naczyniu Pyrex® o pojemności 500 ml umieszcza się 0,1224 g przesianej przez sito nr 40 kalcytoniny łososiowej, 30 g przesianej przez sito nr 35 soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i 4 g Ac-Di-Sol i poddaje mieszaniu przez dwie minuty przy użyciu miksera Turbula stosując szybkość 46 obrotów na minutę. Następnie do naczynia dodaje się kolejne 31,35g przesianej przez sito nr 35 soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i 15g Avicel PH 102 i miesza w ciągu 8 minut przy szybkości 46 obrotów na minutę. Z kolei 2 g CabOSil i 16,15 g Avicel miesza się, przesiewa przez sito nr 18, po czym dodaje do mieszanki w naczyniu i prowadzi mieszanie w ciągu dalszych 5 minut przy szybkości 46 obrotów na minutę, a nastę pnie dodaje się jeszcze 1,5 g przesianego przez sito nr 35 stearynianu magnezu i kontynuuje mieszanie przy szybkości 46 obrotów na minutę przez dalsze 2 minuty. Uzyskaną mieszankę prasuje się w tabletki przy użyciu prasy Manesty B3M. Masa jednej tabletki wynosi około 400 mg.
Przykład Porównawczy D kg Wody do iniekcji i 0,16 kg wodorotlenku sodowego odpowiadającego NF umieszcza się w naczyniu, miesza do rozpuszczenia, po czym dodaje 0,800 kg wolnego kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) i zawartość naczynia miesza z szybkością 400 - 600 obrotów na minutę w ciągu minimum 10 minut. Z kolei, przy użyciu roztworu 10 N wodorotlenku sodowego doprowadza się pH mieszaniny do około 8,5 mieszając zawartość naczynia po każdym dodaniu
PL 209 703 B1 roztworu 10 N wodorotlenku sodowego w ciągu minimum 10 minut. Roztwór 10 N wodorotlenku sodowego przyrządza się przez dodanie 40 g wodorotlenku sodowego odp. NF do 100 ml wody do iniekcji. Końcową masę wieloskładnikowego roztworu doprowadza się do 20,320 kg przez dodanie wody do iniekcji (gęstość 1,016). Zawartość naczynia miesza się w ciągu minimum 30 minut przy szybkości 400 - 600 obrotów na minutę, po czym uzyskany roztwór przesącza się do innego naczynia przy użyciu pompy perystaltycznej, rurki silikonowej i membranowego filtru kapsułkowego DuraPore
0,45 μm MPHL.
Roztwór buforu fosforanowego przyrządza się przez dodanie 13,8 g monowodzianu fosforanu monosodowego odpowiadającego USP do 900 g wody do iniekcji i doprowadzenie wartości pH do 4,0 przy użyciu roztworu 1,0 N kwasu fosforowego. Roztwór kwasu fosforowego przyrządza się przez dodanie 0,96 g kwasu fosforowego odp. NF do 25 ml wody do iniekcji. Końcową masę roztworu buforu fosforanowego doprowadza się do 1007 g (gęstość 1,007) przy użyciu wody do iniekcji, po czym miesza się roztwór w ciągu 5 minut.
Buforowany roztwór kalcytoniny łososiowej przygotowuje się przez dodanie 1,6 g tej kalcytoniny do 660g roztworu buforu fosforanowego. Końcową masę roztworu doprowadza się do wartości 806,4 g (gęstość 1,008) przez dodanie roztworu buforu fosforanowego i mieszanie w ciągu minimum 5 minut z szybkością 250 obrotów na minutę lub niższą.
0,800 kg Buforowanego roztworu kalcytoniny łososiowej dodaje się kroplami do 20 kg roztworu kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) przy ciągłym mieszaniu z szybkością 250 obrotów na minutę lub niższą.
Około 0,75 I mieszaniny roztworów kalcytoniny łososiowej i kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) wylewa się na tace do liofilizacji (30,5 x 30,5 cm) wykonane ze stali nierdzewnej do uzyskania warstwy roztworu o głębokości 0,8 - 0,9 cm.
21,75 I Mieszaniny roztworów kalcytoniny łososiowej i kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) rozlewa się na około 29 tac. Tace umieszcza się w aparacie do liofilizacji
Edwardsa i liofilizuje według następującej procedury:
1. Po umieszczeniu tac i szczelnym zamknięciu liofilizatora półki schładza się z szybkością 1°C/minutę. j
2. Po osiągnięciu temperatury półek -45°C utrzymuje się tę temperaturę przez minimum 120 minut.
3. Skraplacz schładza się do temperatury -50°C lub niższej.
4. Obniża się ciśnienie w komorze i gdy próżnia osiągnie około 40 Pa (300 μm Hg) podnosi się temperaturę półek do -30°C w tempie 1°C na minutę.
5. Temperaturę półek -30°C utrzymuje się w ciągu 180 minut.
6. Obniża się ciśnienie w komorze do około 27 Pa (200 μm Hg) i utrzymując takie ciśnienie podnosi się temperaturę półek do -20°C w tempie 1°C na minutę.
7. Utrzymuje się temperaturę półek -20°C w ciągu 200 minut.
8. Podnosi się temperaturę półek do -10°C w tempie 1°C na minutę.
9. Utrzymuje się temperaturę półek -10°C w ciągu 360 minut.
10. Podnosi się temperaturę półek do 0°C w tempie 1°C na minutę.
11. Utrzymuje się temperaturę półek 0°C w ciągu 720 minut.
12. Obniża się ciśnienie w komorze do około 13,3 Pa (100 μm Hg) i utrzymując takie ciśnienie podnosi się temperaturę półek do +10°C w tempie 1°C na minutę.
13. Utrzymuje się temperaturę półek +10°C w ciągu 540 minut.
14. Podnosi się temperaturę półek do +20°C w tempie 1°C na minutę.
15. Utrzymuje się temperaturę półek +25°C w ciągu 440 minut.
16. Likwiduje się próżnię i wyjmuje tace.
Zliofilizowaną łącznie z 5-CNAC kalcytoninę łososiową przenosi się z tac do torebek z folii polietylenowej i aluminiowej, i przechowuje się je w lodówce. Do przeznaczonych do podawania kapsułek (rozmiar AA) rozsypuje się po około 400 mg liofilizowanego wspólnie materiału.
P r z y k ł a d 2
Stosowanie u naczelnych
Wytworzone w Przykładzie 1 tabletki lub kapsułki podaje się małpom z gatunku rezus (Macaca mulatta) w sposób następujący: każdej z czterech do sześciu małp w grupie podano z zachowaniem następujących zasad jedną kapsułkę lub dwie tabletki wytworzone w Przykładzie 1.
PL 209 703 B1
W cią gu ostatniej nocy przed doś wiadczeniem małpy nie dostawał y jedzenia; poza tym został y przywiązane do foteli i w pełni świadome pozostawały w nich przez cały czas trwania doświadczenia. Tabletki lub kapsułki podano zwierzętom przez sondę, a następnie podano im 10 ml wody.
Próbki krwi pobrano po upływie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 godzin po podaniu leku. Stężenie kalcytoniny łososiowej oznaczano metodą radioimmunologiczną. Uzyskane w każdej z grup zwierząt stężenia kalcytoniny łososiowej w osoczu (sCT) zostały uśrednione a uzyskane w ten sposób maksymalne średnie stężenia kalcytoniny w osoczu oraz wyliczone pola powierzchni pod krzywą (AUC) przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Forma dawkowa | sCT Cmax (pg/ml) | sCT AUC |
| Przykład Porównawczy D | 415 | 792,4 |
| Przykład Porównawczy B | 457 | 992,5 |
| Przykład Porównawczy C | 329 | 797 |
| Przykład A | 2420 | 4400 |
Jak widać z danych przedstawionych w Tabeli 1, Cmax i AUC kalcytoniny łososiowej były o wiele wyższe w przypadku podawania kompozycji według wynalazku zawierającej krospowidon (Przykład A) niż w przypadku podawania kompozycji porównawczych, które nie zawiera ł y krospowidonu, co ś wiadczy o znacząco większej biodostępności preparatów według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Badanie stabilności w testach przyspieszonych
Tabletki zawierające 0,065 mg, 0,400 mg i 2500 mg sCT wytworzono według Przykładu Porównawczego C i Przykładu A, odpowiednio z ilościami sCT i Avicel dobranymi tak, aby uzyskać docelowe moce. Tabletki umieszczono w butli z HDPE zawierającej substancję suszącą i hermetycznie zamkniętej. Przyspieszone testy stabilności przeprowadzono umieszczając badane próbki w komorach, w których panował a temperatura 25°C i wilgotność wzglę dna 60%. Próbki pobierano po upł ywie ustalonych okresów czasu, to jest po upływie 3, 4 i 6 tygodni i poddawano badaniu na zawartość sCT przy użyciu metody HPLC. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
| Zawartość sCT | Tabletka 0,065 mg | Tabletka 0,400 mg | Tabletka 2500 mg | |||
| 25°C/60% wilg. wzgl. | Przykład Porównawczy | Przykład A | Przykład Porównawczy | Przykład A | Przykład Porównawczy | Przykład A |
| C | C | C | ||||
| czas 0 | 93,5% | 100,9% | 94,3% | 103,0% | 100,3% | 98,0% |
| 3 tygodnie | - | 97,4% | - | 98,8% | - | - |
| 4 tygodnie | 84,2% | - | 88,8% | - | 91,5% | 100,2% |
| 6 tygodni | - | 95,2% | - | 96,9% | - | - |
Porównanie wyników stabilności dla Przykładu Porównawczego C po upływie 4 tygodni (około 10% spadek zawartości sCT) z wynikami dla Przykładu A według niniejszego wynalazku po 6 tygodniach (około 5% spadek zawartości sCT) - przy czym obie badane próbki przechowywano w temperaturze pokojowej - wykazuje, że preparat w formie tabletek wytworzonych według niniejszego wynalazku charakteryzuje się większą stabilnością.
P r z y k ł a d 4
Do badania rozpadu stałych preparatów tabletkowych wytworzono, tak jak to opisano w Przykładzie 1, tabletki zawierające 60% soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC), 29% Avicel i 1% stearynianu magnezu, ale nie zawierające sCT. Rozpad tabletek badano według Testu Dezintegracji <707> USP, podczas gdy twardość tabletek oznaczano stosując kalibrowany przyrząd do badania twardości tabletek Vector/Schleuniger 6D. Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 3.
PL 209 703 B1
T a b e l a 3
| Zaróbka | Zawartość | Twardość | Rozpad | Twardość | Rozpad |
| Ac-Di-Sol | 10% | 5,7 kPa* | 1,1-1,4 min | 10,1 kPa | 5,6-6,5 min |
| Explotab | 10% | 6,9 kPa | 2,6-3,3 min | 10,3 kPa | 6,5-7,5 min |
| Polyplasdone XL | 10% | 7,3 kPa | 0,6-0,8 min | 10,5 kPa | 2,4-2,7 min |
| Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil)* | 10% | 6,3 kPa | 4,3-5,3 min | 10,3 kPa | 7,3-8,0 min |
*kPa = kilopaskal
Przedstawione w Tabeli 3 wyniki wskazują, że zastosowanie Poliplasdone XL (krospowidon) w połączeniu z kwasem N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowym (5-CNAC) powoduje szybszy rozpad tabletek niż w przypadku zastosowania kwasu N-(5chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC) w połączeniu z innymi zarobkami. Dzięki szybszemu rozpadowi uzyskuje się lepsze uwalnianie substancji farmakologicznie czynnej ze stałych form wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 5
Stabilność chemiczna
Próbki do badania stabilności w ekstremalnych warunkach przygotowuje się przez umieszczenie tabletek (wytworzonych sposobem opisanym w wyżej podanym Przykładzie 1 z zastosowaniem składników w proporcjach przedstawionych w Tabeli 4) w zamkniętym słoju ze szkła oranżowego. Przyspieszone testy stabilności przeprowadza się przez umieszczenie próbek w kalibrowanym piecu w temperaturze 60°C. Próbki analizuje się na zawartość sCT metodą HPLC na począ tku i po upł ywie 3 lub 4 dni. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
| Zaróbki (0,4mg sCT/200mg soli di-Na kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC)) | 60°C | Wstępna zaw. sCr | Zaw. sCT po ekspozycji | % zmiany |
| Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel, stear. Mg (Przykład Porównawczy C) | 3 dni | 94,0% | 12,3% | -81,7% |
| 10% Polyplasdone XL-10, Avicel, stear. Mg (Przykład A) | 4 dni | 98,3% | 86,5% | -11,8% |
Jak wynika z Tabeli 4, stabilność chemiczna sCT w warunkach ekstremalnych jest lepsza w preparatach według niniejszego wynalazku (Przykład A) zawierających krospowidon (Polyplasdone XL-10) niż w preparatach nie zawierających krospowidonu.
Przedstawione powyżej dane świadczą o tym, że kompozycje według niniejszego wynalazku charakteryzują się znacząco lepszą biodostępnością składnika czynnego, zwłaszcza kalcytoniny, w porównaniu z innymi preparatami doustnymi, wykazują dobrą szybkość rozpadu i doskonałą stabilność.
Powyższe warianty rozwiązań i przedstawione Przykłady służą jedynie jako ilustracja niniejszego wynalazku nie ograniczając w żadnym stopniu jego zakresu. Wynalazkiem objęte są różne inne warianty i rozwiązania, które mogą być opracowane przez specjalistów w dziedzinie.
Claims (10)
1. Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki, znamienna tym, że zawiera kalcytoninę, kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC) jako składnik dostarczający oraz krospowidon jako zaróbkę.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kalcytoninę stanowi kalcytonina łososiowa.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera dodatkowo celulozę mikrokrystaliczną jako rozcieńczalnik.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
PL 209 703 B1
5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienna tym, że składnikiem dostarczającym jest sól disodowa kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że składnikiem dostarczającym jest sól disodowa kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
8. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że składnikiem dostarczającym jest sól disodowa kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
9. Zastosowanie kompozycji określonej w jednym z zastrz. od 1 do 8 do wytwarzania leku do zwiększania biodostępności kalcytoniny po podaniu doustnym.
10. Zastosowanie kompozycji określonej w jednym z zastrz. od 1 do 8 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń kości oraz zaburzeń gospodarki wapniowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25172900P | 2000-12-06 | 2000-12-06 | |
| PCT/EP2001/014294 WO2002045754A2 (en) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362247A1 PL362247A1 (pl) | 2004-10-18 |
| PL209703B1 true PL209703B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=22953160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362247A PL209703B1 (pl) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki oraz jej zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049283B2 (pl) |
| EP (1) | EP1341526B1 (pl) |
| JP (2) | JP4898078B2 (pl) |
| KR (1) | KR100847695B1 (pl) |
| CN (1) | CN1304048C (pl) |
| AT (1) | ATE513541T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002234547B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI0115965B1 (pl) |
| CA (1) | CA2436599C (pl) |
| CY (1) | CY1112562T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ305418B6 (pl) |
| DK (1) | DK1341526T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034639A (pl) |
| ES (1) | ES2367009T3 (pl) |
| HU (1) | HU230632B1 (pl) |
| IL (2) | IL155992A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03005096A (pl) |
| NO (1) | NO332936B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ526196A (pl) |
| PL (1) | PL209703B1 (pl) |
| PT (1) | PT1341526E (pl) |
| RU (1) | RU2287999C2 (pl) |
| SI (1) | SI1341526T1 (pl) |
| SK (1) | SK287613B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002045754A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200304295B (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2235854T3 (es) * | 1999-04-05 | 2005-07-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos. |
| JP5073153B2 (ja) * | 2001-06-01 | 2012-11-14 | ノバルティス アーゲー | 副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンの経口投与 |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| TW200403052A (en) * | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| TWI307279B (en) * | 2002-08-01 | 2009-03-11 | Novartis Ag | Oral administration of calcitonin |
| PT1603553E (pt) * | 2003-03-17 | 2012-02-03 | Japan Tobacco Inc | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| US20070065505A1 (en) * | 2003-07-11 | 2007-03-22 | Shoufeng Li | Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form |
| ES2398237T3 (es) * | 2003-07-23 | 2013-03-14 | Novartis Ag | Uso de calcitonina en osteoartritis |
| PT3395338T (pt) * | 2003-09-12 | 2019-07-23 | Amgen Inc | Formulação de dissolução rápida de cinacalcet hcl |
| CN1968704B (zh) * | 2004-05-19 | 2010-12-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | 局部用色甘酸制剂 |
| GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0427603D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2540929T3 (es) * | 2005-02-01 | 2015-07-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada |
| WO2007005995A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of human growth hormone |
| CN105641686A (zh) | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006318815B2 (en) * | 2005-11-17 | 2010-08-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| EP1991241A4 (en) * | 2006-02-23 | 2009-07-08 | Iomedix Sleep Internat Srl | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INTRODUCING AND MAINTAINING HIGH-QUALITY SLEEPING |
| AU2007284801A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | The Regents Of The University Of Californina | Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides |
| BRPI0716261A2 (pt) * | 2006-08-31 | 2013-08-06 | Novartis Ag | composiÇÕes farmacÊuticas compreendendo hch para distribuiÇço oral |
| CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
| CN101621991A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-01-06 | 诺瓦提斯公司 | 降钙素的口服施用 |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| JP5740689B2 (ja) * | 2008-08-18 | 2015-06-24 | エンテラ バイオ エルティーディー． | タンパク質の経口投与用の方法および組成物 |
| CA2755068C (en) * | 2009-03-12 | 2018-11-06 | Keybioscience Ag | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
| EP2579868B1 (en) | 2010-06-09 | 2018-03-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral iron deficiency therapy |
| SI2651398T1 (en) | 2010-12-16 | 2018-04-30 | Novo Nordisk A/S | SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS |
| PL2696687T3 (pl) | 2011-04-12 | 2017-06-30 | Novo Nordisk A/S | Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1 |
| PT2827845T (pt) | 2012-03-22 | 2019-03-29 | Novo Nordisk As | Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação |
| HRP20181447T1 (hr) | 2012-03-22 | 2018-11-02 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava |
| ES2965469T3 (es) | 2012-03-22 | 2024-04-15 | Novo Nordisk As | Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas |
| JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
| KR102272671B1 (ko) | 2013-05-02 | 2021-07-06 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 화합물의 경구 투여 |
| CN104961687B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-07-25 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 |
| NZ735250A (en) * | 2015-07-08 | 2020-08-28 | Research & Business Found Sungkyunkwan Univ | Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same |
| EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
| CN107080739A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-08-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 |
| JP6898518B2 (ja) | 2018-02-02 | 2021-07-07 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物 |
| JP2021054781A (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-08 | デボン エルエス，リミテッド | 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法 |
| KR102301743B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2021-09-13 | 대봉엘에스 주식회사 | 에피나코나졸 경구용 조성물 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015633A (en) | 1987-04-27 | 1991-05-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| US5002771A (en) | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| IT1238072B (it) | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
| JPH052771A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Pioneer Electron Corp | 光記録媒体 |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| EP1057479A1 (en) | 1994-12-14 | 2000-12-06 | Enbalt Trading Limited | Pharmaceutical tablet formulations for direct compression |
| CN1151836C (zh) * | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
| US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| EP0839526A3 (en) * | 1996-10-31 | 1999-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution |
| US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ATE383169T1 (de) | 1997-02-07 | 2008-01-15 | Emisphere Tech Inc | Komponente und zusammensetzungen zur verabreichung von wirkstoffen |
| OA11529A (en) | 1998-03-16 | 2004-05-07 | Inhale Therapeutic Syst | Aerosolized active agent delivery. |
| WO2000057857A1 (en) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ES2235854T3 (es) * | 1999-04-05 | 2005-07-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos. |
| WO2000059480A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Lyophilized solid dosage forms and methods of making |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/006,311 patent/US7049283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1566A patent/CZ305418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU2002234547A patent/AU2002234547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 AU AU3454702A patent/AU3454702A/xx active Pending
- 2001-12-05 PT PT01985368T patent/PT1341526E/pt unknown
- 2001-12-05 KR KR1020037007098A patent/KR100847695B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 NZ NZ526196A patent/NZ526196A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01985368.8T patent/DK1341526T3/da active
- 2001-12-05 IL IL15599201A patent/IL155992A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK688-2003A patent/SK287613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014294 patent/WO2002045754A2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 BR BRPI0115965-8A patent/BRPI0115965B1/pt unknown
- 2001-12-05 HU HU0302319A patent/HU230632B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ES ES01985368T patent/ES2367009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 JP JP2002547536A patent/JP4898078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 BR BR0115965-8A patent/BR0115965A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018201423A patent/CN1304048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 AT AT01985368T patent/ATE513541T1/de active
- 2001-12-05 MX MXPA03005096A patent/MXPA03005096A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 EP EP01985368A patent/EP1341526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 RU RU2003119545/15A patent/RU2287999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PL PL362247A patent/PL209703B1/pl unknown
- 2001-12-05 CA CA2436599A patent/CA2436599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 SI SI200130999T patent/SI1341526T1/sl unknown
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155992A patent/IL155992A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304295A patent/ZA200304295B/en unknown
- 2003-06-03 NO NO20032511A patent/NO332936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 EC EC2003004639A patent/ECSP034639A/es unknown
-
2009
- 2009-04-13 JP JP2009097262A patent/JP2009185052A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100759T patent/CY1112562T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209703B1 (pl) | Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapletki oraz jej zastosowanie | |
| AU2002234547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
| AU2005202705B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| HK1059565B (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of calcitonin | |
| HK1089950B (en) | Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form |