PL209734B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie - Google Patents

Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL209734B1
PL209734B1 PL371736A PL37173603A PL209734B1 PL 209734 B1 PL209734 B1 PL 209734B1 PL 371736 A PL371736 A PL 371736A PL 37173603 A PL37173603 A PL 37173603A PL 209734 B1 PL209734 B1 PL 209734B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
xaa
glp
glu
lys
gly
Prior art date
Application number
PL371736A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371736A1 (pl
Inventor
Mohammed Amin Khan
Bryan Edward Jones
John Mcneil Mcgill
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of PL371736A1 publication Critical patent/PL371736A1/pl
Publication of PL209734B1 publication Critical patent/PL209734B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są preparaty wykazujące możliwość ustnej absorpcji, zawierające cząstki GLP-1 oraz wymienione środki ułatwiające dostarczanie.

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat zawierający glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie. Preparat jest przydatny do podawania doustnego i może być stosowany do leczenia cukrzycy typu 2, jak też wielu innych stanów.
Tło wynalazku
W cią gu kilku ostatnich dekad dokonano znaczą cych kroków w kierunku ulepszenia sposobów leczenia cukrzycy. W przybliżeniu 90% ludzi z cukrzycą ma cukrzycę typu 2, również znaną jako insulinoniezależna cukrzyca (NIDDM). Diabetycy typu 2 zwykle wciąż wytwarzają insulinę, lecz komórki ciała nie mogą skutecznie jej użyć. Wynika to z tego, że ilość insuliny wytwarzanej w reakcji na wzrost poziomów cukru we krwi nie jest dostateczna, aby umożliwić komórkom wydajne wchłanianie glukozy, a tym samym zmniejszyć poziom cukru we krwi.
Znaczna ilość przedklinicznych i klinicznych danych badawczych sugeruje, że związki będące glukagonopodobnymi peptydami-1 (GLP-1) są bardzo obiecujące jako środki w terapii cukrzycy typu 2 i innych stanów. GLP-1 indukuje liczne biologiczne efekty, takie jak stymulacja wydzielania insuliny, hamowanie wydzielania glukagonu, hamowanie opróżniania żołądka, wzmaganie wykorzystania glukozy oraz indukowanie spadku masy ciała. Ponadto badania przedkliniczne sugerują, że GLP-1 może również działać tak, aby zapobiegać degradacji komórek P zachodzącej z postępami choroby. Być może najistotniejszą cechą GLP-1 jest jego zdolność do stymulowania wydzielania insuliny bez związanego z tym ryzyka hipoglikemii, które wiąże się z terapią insuliną lub pewnymi rodzajami terapii doustnych działających przez zwiększanie ekspresji insuliny.
Jednakże opracowanie leku GLP-1 okazało się niezwykle trudne. Spowodowane to jest przede wszystkim niestabilnością peptydu podczas procesów wytwarzania, w preparatach w postaci roztworów oraz in vivo. Jedyne opublikowane kliniczne badania wykorzystujące związki GLP-1 do leczenia hiperglikemii lub innych stanów obejmują komponowanie związków GLP-1 tak, że mogą być dostarczane przez podskórne zastrzyki lub przez ciągły podskórny wlew lub ciągłe dożylne podawanie. Wielu diabetyków typu 2 lub otyłych pacjentów chcących stracić na wadze nie będzie chciało podejmować reżimu terapii mogącej wymagać kilku zastrzyków dziennie. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na opracowanie środka leczniczego na bazie GLP-1, który można dostarczać alternatywnymi nieinwazyjnymi drogami, takimi jak podawanie doustne.
Niestety, na drodze skutecznego doustnego podawania peptydów występuje wiele barier. Wysoka zawartość kwasu i wszechobecnych enzymów trawiennych w przewodzie pokarmowym będzie często degradowała białka i peptydy przed osiągnięciem miejsca absorpcji. Ponadto, wiele peptydów nie może skutecznie przekraczać komórek nabłonka w jelicie cienkim w drodze do krwiobiegu. Na koniec, wiele leków jest nierozpuszczalnych przy niskich poziomach pH spotykanych w przewodzie pokarmowym, a więc nie ulegają one skutecznej absorpcji.
Fakt, że związki GLP-1 są względnie nietrwałe w preparatach roztworów, a pozostają w roztworze w dość wąskim zakresie warunków i mają względnie krótki czas półtrwania in vivo przy podawaniu jako preparat roztworu, sugeruje, że te związki nie mogą być skutecznie dostarczane drogą doustną. Tak więc było zaskakujące, że związki GLP-1 mogą być komponowane tak, że biologicznie czynne cząsteczki są absorbowane do krwiobiegu po podawaniu doustnym.
Niniejszy wynalazek wykorzystuje specyficzne cząsteczki czynnika dostarczającego, który oddziałuje ze związkami GLP-1 w sposób niekowalencyjny, umożliwiając związkom przekraczanie błon jelitowych i pozostawanie nadal w stanie terapeutycznie czynnym. Chociaż czynnik dostarczający stosowany w niniejszym wynalazku ujawniono w serii opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki (patrz nr 5541155; 5693338; 5976569; 5643957; 5955503; 6100298; 5650386; 5866536; 5965121; 5989539; 6001347; 6071510; 5820881 i 6242495; patrz również publikacje WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188 i WO 00/40203), doustnego podawania preparatów zawierających związki GLP-1 z tymi czynnikami dostarczającymi nie ujawniono ani nie sugerowano. Ponadto, wiele parametrów wpływa na to, czy konkretna klasa związków może być skutecznie podawana w kombinacji z jedną lub większą liczbą klas czynników dostarczających (ang. delivery agent). Np., konformacja peptydu, ładunki powierzchniowe na cząsteczce w pewnych warunkach przygotowywania preparatów, profil rozpuszczalności, trwałość skomponowanego składnika, jak też podatność na trawienie proteazami i trwałość in vivo wpływają na zdolność do dostarczania związku doustnie.
PL 209 734 B1
Streszczenie wynalazku
Twórcy wynalazku opracowali nowe preparaty farmaceutyczne zawierające związki GLP-1 i czynniki dostarczają ce, które moż na podawać doustnie. Preparat farmaceutyczny wedł ug wynalazku zawiera związek GLP-1 o SEKW. NR ID.: 2 i czynnik dostarczający wybrany spośród czynników 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 i 56 o wzorach jak przedstawiono poniżej.
Czynniki dostarczające były opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5541155; 5693338; 5976569; 5643957; 5955503; 6100298; 5650386; 5866536; 5965121; 59895396, 6001347; 6071510; 5820881; i 6242495; i publikacjach WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; i WO 00/40203.
Szczególnie korzystnymi czynnikami dostarczającymi stosowanymi w preparatach według wynalazku są te wybrane spośród czynników 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51, 52 i 54. Również korzystnymi czynnikami są czynnik 3 lub 7 lub 8 lub 9 lub 10 lub 13 lub 15 lub 19 lub 27 lub 53 lub 54.
W korzystnej postaci wykonania preparat wedł ug wynalazku obejmuje ponadto jedną lub wię cej zaróbek wybranych spośród farmaceutycznie dopuszczalnego buforu, środka tworzącego zawiesiny, współrozpuszczalnika, konserwantu i środka izotonizującego. Korzystnie preparat według wynalazku jest w postaci stałej, takiej jak tabletka, kapsułka, cząstka lub proszek.
Również korzystnie w preparacie według wynalazku związek GLP-1 ma sekwencję HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie preparatu według wynalazku jako leku. W jednym aspekcie preparat według wynalazku jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy, otyłości i zaburzenia wybranego spośród cukrzycy insulinozależnej, udaru, zawału serca, zmian katabolicznych po operacji chirurgicznej, funkcjonalnej niestrawności i zespołu nadwrażliwości jelita.
Szczegółowy opis wynalazku
Trójliterowe skróty dla aminokwasów użyte w niniejszym opisie odpowiadają liście zawartej w Tabeli 3 aneksu C, dodatku 2 Instrukcji administracyjnych PCT i 37 C.F.R. 1,822 (d) (1) (2000).
Dla celów wynalazku ujawnionego i opisanego niniejszym, następujące terminy i skróty zdefiniowano jak następuje.
Określenie „preparat w znaczeniu tu stosowanym odnosi się do związku GLP-1 i wyszczególnionego czynnika dostarczającego połączonych ze sobą, które mogą być podawane doustnie, tak że związek GLP-1 przechodzi przez jelito do układu krążenia i ma zdolność wiązania z receptorem GLP-1 i inicjowania szlaku transdukcji sygnału dającego insulinotropową aktywność. Preparat może ewentualnie obejmować inne czynniki, jeśli tylko GLP-1 zachowuje zdolność do wiązania receptora GLP-1.
Określenie „doustny w znaczeniu tu stosowanym odnosi się do dostarczania związku przez usta, tak że związek przechodzi przez żołądek, jelito cienkie, lub jelito grube do układu krążenia.
Określenie „związek GLP-1 w znaczeniu tu stosowanym odnosi się do polipeptydów, które obejmują naturalnie występujące polipeptydy GLP-1(GLP-1(7-37)OH i GLP-1(7-36)NH2), fragmenty GLP-1, analogi GLP-1, pochodne GLP-1 naturalnie występujących polipeptydów GLP-1, fragmentów GLP-1, lub analogów GLP-1, oraz Exendin-3 i Exendin-4, które mają zdolność wiązania się z receptorem GLP-1 i inicjowania szlaku transdukcji sygnału dającego insulinotropową aktywność.
Określenie „insulinotropowa aktywność odnosi się do zdolności do stymulowania wydzielania insuliny w reakcji na podniesione poziomy glukozy, tym samym powodując wychwyt glukozy przez komórki i spadek poziomów glukozy w osoczu. Np., insulinotropową aktywność można określić stosując sposób opisany w Przykładzie 1. Cząsteczka GLP-1 ma insulinotropową aktywność, jeśli komórki wysp trzustkowych wydzielają insulinę w obecności cząsteczki GLP-1 powyżej poziomów tła.
Określenie „oporny na DPP IV odnosi się do cząsteczek GLP-1, które mają podwyższoną trwałość metaboliczną i ulepszoną aktywność biologiczną. Np., oporność na DPP IV można określać stosując sposób opisany w Przykładzie 2. Cząsteczka GLP-1 jest oporna na DPP IV, jeśli w obecności DPP IV cząsteczka GLP-1 ma podwyższoną trwałość metaboliczną powyżej poziomu natywnego GLP-1. Odporne na DPP IV cząsteczki GLP-1 mogą mieć zmianę aminokwasową w miejscu rozpoznawania przez DPP IV (pozycja 8), lub odporne na DPP IV peptydy mogą mieć dołączoną grupę ograniczającą dostęp DPP IV do miejsca rozpoznawania, lub obie.
PL 209 734 B1 „Fragment GLP-1 jest polipeptydem otrzymanym po odcięciu jednego lub większej liczby aminokwasów od końca N i/lub C GLP-1(7-37)OH lub jego analogu lub pochodnej. Nomenklatura użyta do opisania GLP-1(7-37)OH jest również właściwa dla fragmentów GLP-1. Np., GLP-1(9-36)OH opisuje fragment GLP-1 otrzymany przez odcięcie dwóch aminokwasów z końca N i jednego aminokwasu z koń ca C. Aminokwasy we fragmencie są oznaczane taką samą liczbą , jak odpowiedni aminokwas w GLP-1(7-37)OH. Np., N-koń cowy kwas glutaminowy w GLP-1(9-36)OH jest w pozycji 9; pozycja 12 jest zajęta przez fenyloalaninę; i pozycja 22 jest zajęta przez glicynę, jak w GLP-1(7-37)OH. Dla GLP-1(7-36)OH, glicyna w pozycji 37 GLP-1(7-37)OH jest usunięta.
„Analog GLP-1 ma dostateczną homologię do GLP-1(7-37)OH lub fragmentu GLP-1(7-37)OH, tak że analog ma aktywność insulino tropową. Korzystnie, analog GLP-1 ma sekwencję aminokwasową GLP-1(7-37)OH lub jego fragmentu, zmodyfikowaną tak, że jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć aminokwasów różni się od aminokwasów w odpowiednich pozycjach GLP-1(7-37)OH lub fragmentu GLP-1(7-3 7)OH. W nomenklaturze stosowanej niniejszym do oznaczania związków GLP-1, podstawiający aminokwas i jego pozycja jest wskazywana przed macierzystą strukturą. Np., Glu22-GLP-1(7-37)OH oznacza związek GLP-1, w którym glicyna normalnie znajdowana w pozycji 22 GLP-1(7-37)OH została zastąpiona kwasem glutaminowym; Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH oznacza związek GLP-1, w którym alanina normalnie znajdowana w pozycji 8 i glicyna normalnie znajdowana w pozycji 22 GLP-1(7-37)OH została zastąpiona waliną i kwasem glutaminowym, odpowiednio.
Cząsteczki GLP-1 obejmują również polipeptydy, w których jeden lub większą liczbę aminokwasów dodano do końca N i/lub C GLP-1(7-37)OH, lub ich fragmentów lub analogów. Korzystnie cząsteczki GLP-1 tego typu mają do około 39 aminokwasów. Aminokwasy w „wydłużonej cząsteczce GLP-1 są oznaczane takim samym numerem jak odpowiedni aminokwas w GLP-1(7-37)OH. Np., dla cząsteczki GLP-1 otrzymanej przez dodanie dwóch aminokwasów do końca N GLP-1(7-37)OH, N-końcowy aminokwas jest umieszczony w pozycji 5; i dla cząsteczki GLP-1 otrzymanej przez dodanie jednego aminokwasu do końca C GLP-1(7-37)OH, C-końcowy aminokwas jest umieszczony w pozycji 38. Tak wię c, pozycja 12 jest zaję ta przez fenyloalaninę i pozycja 22 jest zaję ta przez glicynę w obu tych „wydłużonych związkach GLP-1, jak w GLP-1(7-37)OH. Aminokwasy 1-6 przedłużonej cząsteczki GLP-1 są korzystnie takie same lub mają konserwatywne podstawienie aminokwasem w odpowiedniej pozycji GLP-1(1-37)OH. Aminokwasy 38-45 przedł uż onej czą steczki GLP-1 są korzystnie takie same lub mają konserwatywne podstawienie aminokwasem w odpowiedniej pozycji glukagonu lub Exendin-4.
„Pochodna GLP-1 odnosi się do cząsteczki mającej sekwencję aminokwasową GLP-1, fragmentu GLP-1, lub analogu GLP-1, lecz dodatkowo mającej chemiczną modyfikację jednej lub większej liczby aminokwasowych grup bocznych, atomów węgla α, końcowej grupy aminowej, lub końcowej grupy kwasu karboksylowego. Chemiczna modyfikacja obejmuje, lecz nie wyłącznie, dodawanie chemicznego ugrupowania, tworzenie nowych wiązań i usuwanie chemicznego ugrupowania. Modyfikacje na grupach bocznych aminokwasów obejmują, bez ograniczania, acylowanie grup ε-aminowych lizyny, N-alkilowanie argininy, histydyny lub lizyny, alkilowanie glutaminowych lub asparaginowych grup kwasu karboksylowego i deamidowanie glutaminy lub asparaginy. Modyfikacje końcowej grupy aminowej obejmują, bez ograniczania, modyfikacje dezaminowania, N-niższego alkilu, N-di-niższego alkilu i N-acylu. Modyfikacje końcowej grupy karboksylowej obejmują, bez ograniczania, modyfikacje amidowe, niższe alkiloamidowe, dialkiloamidowe i niższym estrem alkilowym. Niższy alkil oznacza C1-C4-alkil. Ponadto, jeden lub większa liczba grup bocznych lub grup końcowych, może być zabezpieczona grupami zabezpieczającymi znanymi specjaliści w dziedzinie chemii białek. Węgiel α aminokwasu może być mono- lub dimetylowany.
Dla celów niniejszego wynalazku, test sygnalizacji in vitro receptora GLP-1 stosuje się w celu określania, czy konkretny wydłużony peptyd GLP-1 wykaże insulinotropową aktywność in vivo. Przedłużone peptydy GLP-1 obejmowane niniejszym wynalazkiem mają siłę in vitro, która nie jest mniejsza niż jedna dziesiąta siły in vitro opornego na DPP IV analogu GLP-1 znanego jako Val8-GLP-1(7-37)OH. Korzystniej, przedłużone peptydy GLP-1 według wynalazku są tak samo silne lub silniejsze niż Val8-GLP-1(7-37)OH.
„Siła in vitro'' w znaczeniu tu stosowanym jest miarą zdolności peptydu do aktywowania receptora GLP-1 w teście opartym na komórkach. Siłę in vitro wyraża się jako „EC50, które jest skutecznym stężeniem związku dającym 50% aktywności w eksperymencie pojedyncza dawka-reakcja. Dla celów niniejszego wynalazku, siłę in vitro określa się stosując test fluorescencji wykorzystujący komórki HEK-293 Aurora CREBLAM, które trwale wyrażają ludzki receptor GLP-1. Te komórki HEK-293 mają
PL 209 734 B1 trwale zintegrowany wektor DNA zawierający element odpowiedzi cAMP (CRE) kierujący ekspresją genu β-laktamazy (BLAM). Interakcja agonisty GLP-1 z receptorem inicjuje sygnał, który powoduje aktywację elementu odpowiedzi cAMP i spowodowaną tym ekspresję β-łaktamazy. Substrat β-Iaktamazy CCF2/AM emitujący fluorescencję, gdy jest rozcinany β-łaktamazą (Aurora Biosciences Corp.), można następnie dodać do komórek, które wystawiono na działanie specyficznej ilości agonisty GLP-1, uzyskując miarę siły agonisty GLP-1. Test opisuje ponadto Zlokarnik i in. (1998) Science 279: 84-88 (patrz również Przykład 1). Wartości EC50 dla związków wymienionych w przykładzie 1 określono stosując test BLAM opisany powyżej, generując krzywą dawka-reakcja z użyciem rozcieńczeń w zakresie od 0,00003 nM do 30 nM. Względne wartości siły in vitro ustala się testując Val8-GLP-1(7-37) OH jako substancję kontrolną i przypisując kontroli wartość odniesienia 1.
Określenie „czynnik dostarczający odnosi się do cząsteczek z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5541155; 5693338; 5976569; 5643957; 5955503; 6100298; 5650386; 5866536; 5965121; 5989539; 6001347; 6071510; 5820881 i 6242495; oraz publikacji WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; i WO 00/40203. Czynniki dostarczające ogólnie pochodzą od aminokwasów i są przydatne w doustnych preparatach według wynalazku. Pochodne aminokwasy mogą również mieć postać poliaminokwasów i peptydów. Aminokwasem jest dowolny kwas karboksylowy z co najmniej jedną wolną grupą aminową i określenie to obejmuje naturalnie występujące, jak i syntetyczne aminokwasy. Poliaminokwasy są peptydami z dwoma albo większą liczbą aminokwasów związanych wiązaniem tworzonym przez inne grupy, które mogą być przyłączone, np., ester, bezwodnik, lub wiązanie bezwodnikowe. Peptydami są dwa lub większa liczba aminokwasów połączonych wiązaniem peptydowym. Peptydy mogą różnić się długością, od dipeptydów z dwoma aminokwasami do polipeptydów o kilkuset aminokwasach. Korzystne peptydy obejmują di-peptydy, tri-peptydy, tetra-peptydy i penta-peptydy.
Ponadto, czynniki dostarczające znajdujące zastosowanie w rozwiązaniach według niniejszego wynalazku są ewentualnie w postaci soli. Przykłady soli obejmują sole sodu, kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu cytrynowego, kwasu octowego, siarczany, fosforany, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kwasu bromowodorowego, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku amonu i węglanu potasu.
Różne doustne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie obejmować farmaceutycznie dopuszczalny bufor. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych buforów obejmują bufory fosforanowe, takie jak dwuzasadowy fosforan sodu, TRIS, glicyloglicynę, maleinian, octan sodu, cytrynian sodu, winian sodu lub aminokwas taki jak glicyna, histydyna, lizyna lub arginina. Inne farmaceutycznie dopuszczalne bufory są znane w dziedzinie. Korzystnie, bufor wybiera się z grupy obejmującej fosforan, TRIS, maleinian i glicynę. Jeszcze korzystniej buforem jest TRIS.
Korzystnie, stężenie TRIS ma wartość pomiędzy około 1 mM i 100 mM. Jeszcze korzystniej, stężenie wynosi pomiędzy około 10 mM i około 50 mM, najkorzystniej bufor ma stężenie około 20 mM.
pH doustnych preparatów reguluje się, aby uzyskać stabilność i dopuszczalność do doustnego podawania. Korzystnie, pH doprowadza się do wartości w zakresie od około 7,0 do około 9,0, korzystniej pH wynosi pomiędzy około 7,4 i 8,4. Jeszcze korzystniej pH wynosi pomiędzy około 7,8 i 8,4. Najkorzystniej, pH wynosi pomiędzy około 7,8 i 8,1.
Różne doustne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie obejmować środek tworzący zawiesiny. Pewne czynniki dostarczające wymagają środka tworzącego zawiesiny wskutek ich charakterystyki rozpuszczalności. Przykładem środka tworzącego zawiesiny jest hydroksypropyl om etyloceluloza. Korzystnie, końcowe stężenie hydroksypropylometylocelulozy wynosi pomiędzy około 2% i około 10% (masa/objętość). Jeszcze korzystniej, stężenie wynosi pomiędzy około 2% i około 5% (masa/objętość). Najkorzystniej stężenie wynosi około 3,9% (masa/objętość).
Doustne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie obejmować współrozpuszczalnik. Pewne czynniki dostarczające wymagają współrozpuszczalników wskutek ich charakterystyki rozpuszczalności. Przykłady współrozpuszczalników obejmują etanol, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyIoformamid, glikofurol, etoksydiol, glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy) 300 i poliwinylopirolidon. Korzystnie, końcowe stężenie współrozpuszczalników wynosi pomiędzy około 5% i około 30% (objętościowych). Jeszcze korzystniej, stężenie wynosi pomiędzy około 10% i około 25% (objętościowo). Najkorzystniej stężenie wynosi około 20% (pod zmniejszonym ciśnieniem).
Doustne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie zawierać konserwant. Konserwant odnosi się do związku, który dodaje się do preparatu, aby działał jako środek przeciwbakteryjny. Pośród konserwantów znanych w dziedzinie ze skuteczności i dopuszczalności w pozajelitowych preparatach
PL 209 734 B1 są konserwanty fenolowe, alkiloparabeny, alkohol benzylowy, chlorobutanol, rezorcynol i inne podobne konserwanty, oraz różne ich mieszaniny. Przykłady fenolowych pochodnych obejmują krezole i fenol lub mieszaninę krezoli i fenolu. Przykł ady krezoli obejmują meta-krezol, orto-krezol, para-krezol, chlorokrezol lub ich mieszaniny. Alkiloparaben odnosi się do C1 do C4 alkiloparabenu lub ich mieszanin. Przykłady alkiloparabenów obejmują metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben lub butyloparaben. Stężenia muszą być dostateczne w celu zachowania skuteczności konserwantu przez opóźnianie wzrostu bakterii. Korzystnie, konserwantem jest pochodna fenolu. Korzystniej konserwantem jest krezol. Jeszcze korzystniej konserwantem jest meta-krezol.
Korzystne stężenie konserwantu w końcowej mieszaninie wynosi około 1,0 mg/ml do około 20,0 mg/ml. Korzystniejsze zakresy stężeń konserwantu w końcowej mieszaninie wynoszą około 2,0 mg/ml do około 8,0 mg/ml, około 2,5 mg/ml do około 4,5 mg/ml i około 2,0 mg/ml do około 4,0 mg/ml. Najkorzystniejszym stężeniem konserwantu w końcowej mieszaninie jest około 3,0 mg/ml.
Doustne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie zawierać środek izotonizujący. Środki izotonizujące odnoszą się do związków, które są tolerowane fizjologicznie i nadają odpowiednią toniczność preparatowi, aby zapobiec przepływowi netto wody przez błony komórkowe. Przykłady takich związków obejmują glicerynę, sole, np., NaCl, i cukry, np., dekstrozę, mannitol i sacharozę. Te związki są zwykle stosowane do takich celów w znanych stężeniach. Jeden lub więcej środków izotonizujących można dodać w celu ustawienia siły jonowej lub toniczności. Korzystnym środkiem izotonizującym jest NaCl. Stężenie NaCl wynosi korzystnie pomiędzy około 10 mM i 200 mM, korzystniej wynosi pomiędzy około 50 mM i 150 mM, a najkorzystniej wynosi około 100 mM.
Kompozycje, do podawania mogą alternatywnie mieć postać stałą, taką jak tabletka, kapsułka lub cząstka, taką jak proszek. Stałe postaci dawkowania można wytwarzać mieszając stałą postać związku ze stałą postacią środka czynnego. Alternatywnie, substancję stałą można otrzymać z roztworu związku i środka czynnego sposobami znanymi w dziedzinie, takimi jak liofilizacja, strącanie, krystalizacja i stała dyspersja.
Związki GLP-1 odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku
Związki GLP-1 według niniejszego wynalazku można wytwarzać wieloma sposobami znanymi w dziedzinie, takimi jak synteza chemiczna w fazie stałej, oczyszczanie cząsteczek GLP-1 z naturalnych źródeł, techniki rekombinacji DNA, lub kombinacje tych sposobów. Np., sposoby wytwarzania peptydów GLP-1 opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5118666; 5120712; 5512549; 5977071 16191102.
Zwyczajowo w dziedzinie, końcowi aminowemu GLP-1(7-37)OH przypisano numer reszty 7, a koń cowi karboksylowemu przypisano numer 37. Inne aminokwasy w polipeptydzie są ponumerowane kolejno, jak przedstawiono w SEKW. NR ID.: 1. Np., pozycja 12 jest fenyloalaniną, a pozycja 22 jest glicyną.
Dwa naturalnie występujące skrócone peptydy GLP-1 są reprezentowane wzorem I, SEKW. NR ID.: 1.
His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Xaa37 wzór I (SEKW. NR ID.:1), w którym:
Xaa37 oznacza Gly lub -NH2.
Związek GLP-1 ma sekwencję aminokwasową SEKW. NR ID.: 1 lub jest modyfikowany tak, że różni się od SEKW. NR ID.: 1 jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma aminokwasami.
Grupa związków GLP-1 znajdująca zastosowanie w rozwiązaniach według wynalazku jest złożona z analogów GLP-1 o wzorze I (SEKW. NR ID.: 2).
His-Xaa8-Xaa9-Gly-Xaa11-Phe-Thr-Xaa14-Asp-Xaa!6-Xaa17-Xaa18-Xaa19Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa4I-Xaa42Xaa43-Xaa44-Xaa45 wzór I (SEKW. NR ID.: 2)
PL 209 734 B1
Xaa8 oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa9 oznacza Glu, Asp, lub Lys;
Xaa’1 oznacza Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa14 oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa16 oznacza Val, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp, Trp lub Lys;
Xaa17 oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa18 oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Trp, Tyr lub Lys;
Xaa19 oznacza Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp, Gin lub Lys;
Xaa20 oznacza Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, Met, Trp, Tyr lub Lys; Xaa21 oznacza Glu, Asp lub Lys;
Xaa22 oznacza Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa23 oznacza Gin, Asn, Arg, Glu, Asp lub Lys;
Xaa24 oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp lub Lys;
Xaa25 oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa26 oznacza Lys, Arg, Gin, Glu, Asp lub His;
Xaa27 oznacza Leu, Glu, Asp lub Lys;
Xaa oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
d i
Xaa oznacza Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp lub Lys;
Xaa oznacza Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa32 33 oznacza Val, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp lub Lys;
Xaa34 oznacza Asn, Lys, Arg, Glu, Asp lub His;
Xaa35 oznacza Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys;
Xaa36 oznacza Gly, Arg, Lys, Glu, Asp lub His;
Xaa37 oznacza Pro, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp lub Lys lub jest usunięty; Xaa38 oznacza Ser, Arg, Lys, Glu, Asp lub His lub jest usunięty;
Xaa39 oznacza Ser, Arg, Lys, Glu, Asp lub His lub jest usunięty;
Xaa40 oznacza Gly, Asp, Glu lub Lys lub jest usunięty;
Xaa41 oznacza Ala, Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp lub Lys lub jest usunięty;
Xaa42 oznacza Ser, Pro, Lys, Glu lub Asp lub jest usunięty;
Xaa43 oznacza Ser, Pro, Glu, Asp lub Lys lub jest usunięty;
Xaa44 oznacza Gly, Pro, Glu, Asp lub Lys lub jest usunięty; oraz
Xaa45 oznacza Ala, Ser, Val, Glu, Asp lub Lys, Ala-NH2, Ser-NH2, Val-NH2, Glu-NH2,
Asp-NH2 lub Lys-NH2 lub jest usunięty;
PL 209 734 B1 pod warunkiem, że gdy aminokwas w pozycji 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, lub 44 jest usunięty, to każdy aminokwas w dół od tego aminokwasu również jest usunięty.
Korzystnie związek GLP-1 o wzorze I zawiera mniej niż sześć aminokwasów, które różnią się od odpowiednich aminokwasów w GLP-1(7-37)OH lub Exendin-4. Korzystniej mniej niż pięć aminokwasów różni się od odpowiedniego aminokwasu w GLP-1(7-37)OH lub Exendin-4. Jeszcze korzystniej mniej niż cztery aminokwasy różnią się od odpowiedniego aminokwasu w GLP-1(7-37)OH lub Exendin-4.
Związki GLP-1 obejmują pochodne o wzorze I, takie jak ich C-1-6-ester, lub amid, lub C-1-6-alkiloamid, lub C-1-6-dialkiloamid. Publikacja WO 99/43706 opisuje pochodne związków GLP-1 o wzorze I. Zwią zki o wzorze I derywatyzowane jak opisano w WO 99/43706 i niederywatyzowane mogą znaleźć zastosowanie w rozwiązaniach według wynalazku.
Inna grupa związków GLP-1 jest złożona z analogów GLP-1 o wzorze II (SEKW. NR ID.: 3): Xaa7-Xaa8-Xaa9-Gly-Xaa11-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaalć-Ser-Xaa18Xaa19-Leu-Glu-Gly-Xaa23-Xaa24-Ala-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-R37 wzór II (SEKW. NR ID.: 3) w którym
Xaa7 oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę;
o
Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa9 oznacza Thr, Ser, Arg, Lys, Trp, Phe, Tyr, Glu lub His;
Xaa'1 oznacza Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys lub His;
Xaa oznacza His, Trp, Phe lub Tyr;
Xaa16 oznacza Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Tyr, Glu lub Ala;
Xaa oznacza His, Pro, Asp, Glu, Arg, Ser, Ala lub Lys;
Xaa19 oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg lub Cys;
Xaa oznacza His, Asp, Lys, Glu, Gin lub Arg;
Xaa24 oznacza Glu, Arg, Ala lub Lys;
Xaa26 oznacza Trp, Tyr, Phe, Asp, Lys, Glu lub His;
Xaa oznacza Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg lub Lys;
Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser lub His;
Xaa oznacza Asp, Glu, Ser, Thr, Arg, Trp lub Lys;
Xaa oznacza Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly lub Glu;
Xaa34 oznacza Glu, Lys lub Asp;
Xaa35 oznacza Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His lub Glu;
Xaa36 oznacza Thr, Ser, Asp, Trp, Tyr, Phe, Arg, Glu lub His;
R37 oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro lub jest usunięty.
PL 209 734 B1
Grupa związków GLP-1 może być złożona z analogów GLP-1 o wzorze III (SEKW. NR ID.: 4):
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Xaa11-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-Tyr-LeuGlu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-LeuXaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-R37 wzór III (SEKW. NR ID.: 4) w którym:
Xaa7 oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylohistydynę lub a-metylohistydynę; Xaa8 oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa” oznacza Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys lub His;
Xaa oznacza His, Trp, Phe lub Tyr;
Xaa16 oznacza Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu lub Ala;
Xaa22 oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg lub Cys;
Xaa23 oznacza His, Asp, Lys, Glu lub Gin;
Xaa24 oznacza Glu, His, Ala lub Lys;
Xaa25 oznacza Asp, Lys, Glu lub His;
Xaa27 oznacza Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg lub Lys;
Xaa30 oznacza Ala, Glu, Asp, Ser lub His;
Xaa33 oznacza Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly lub Glu;
Xaa34 oznacza Glu, Lys lub Asp;
Xaa35 oznacza Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His lub Glu;
Xaa36 oznacza Arg, Glu lub His;
R37 oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro lub jest usunięty.
Inna grupa związków GLP-1 jest złożona z analogów GLP-1 o wzorze IV (SEKW. NR ID.: 5):
Xaa7-Xaas-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-Tyr-LeuGlu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-LysXaa35-Arg-R37 wzór IV (SEKW. NR ID.: 5)
PL 209 734 B1 w którym:
t
Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę;
o
Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Met lub Thr;
Xaa12 oznacza His, Trp, Phe lub Tyr;
Xaa16 oznacza Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu lub Ala;
Xaa oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg lub Cys;
Xaa oznacza His, Asp, Lys, Glu lub Gin;
Xaa oznacza Asp, Lys, Glu lub His;
Of)
Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser lub His;
-3 C
Xaa oznacza Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His lub Glu;
R37 oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro lub jest usunięty.
Kolejna grupa związków GLP-1 jest złożona z analogów GLP-1 o wzorze V (SEKW. NR ID.: 6): Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-GluXaa22-Xaa23-Xaa24-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Val-Lys-GlyArg-R37 wzór V (SEKW. NR ID.: 6) w którym:
Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę;
o
Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg lub Cys;
0-3
Xaa oznacza His, Asp, Lys, Glu lub Gin;
Xaa24 oznacza Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg lub Lys;
Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser lub His;
R37 oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro lub jest usunięty.
PL 209 734 B1
Związki GLP-1 o wzorach I, II, III, IV i V obejmują analogi GLP-1 lub fragmenty analogów GLP-1, przy czym analogi lub fragmenty zawierają aminokwas inny niż alanina w pozycji 8 (analogi w pozycji 8). Analogi te oprócz zmiany w pozycji 8 mogą zawierać jedną lub więcej dodatkowych zmian w pozycjach 9, 11, 12, 16, 18, 22, 23, 24, 26, 27, 30, 31, 33, 34, 35, 36 i 37 w porównaniu z odpowiednim aminokwasem natywnego GLP-1(7-37)OH. Korzystnie analogi te mają 6, 5, 4, 3 lub mniej zmian w porównaniu z odpowiednimi aminokwasami w natywnym GLP-1(7-37)OH lub GLP-1(7-36)OH. Najkorzystniej analogi te mogą mieć 2 lub mniej zmian w porównaniu z odpowiednimi aminokwasami w natywnym GLP-1(7-37)OH.
Związki GLP-1 o wzorze II, III, IV, i V mogą obejmować analogi GLP-1 lub fragmenty analogów GLP-1, w których glicyna w pozycji 22 i alanina w pozycji 8 została zastąpiona innym aminokwasem.
Gdy w pozycji 22 znajduje się kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, arginina lub lizyna, w pozycji 8 może znajdować się glicyna, walina, leucyna, izoleucyna, seryna, treonina lub metionina, a korzystniej walina lub glicyna. Gdy w pozycji 22 znajduje się kwas sulfonowy, taki jak kwas cysteinowy, w pozycji 8 może znajdować się glicyna, walina, leucyna, izoleucyna, seryna, treonina lub metionina, a korzystniej walina lub glicyna.
Inne związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1 o wzorze IV (SEKW. NR ID.: 5), przy czym analogi mają sekwencję GLP-1(7-37)OH z tym wyjątkiem, że aminokwas w pozycji 8 oznacza glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, korzystniej walinę lub glicynę, a w pozycji 30 znajduje się kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, seryna lub histydyna, korzystniej kwas glutaminowy.
Inne związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1 o wzorze IV (SEKW. NR ID.: 5), przy czym analogi mają sekwencję GLP-1(7-37)OH z tym wyjątkiem, że aminokwas w pozycji 8 oznacza glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, korzystniej walinę lub glicynę, a w pozycji 37 znajduje się histydyna, lizyna, arginina, treonina, seryna, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, tryptofan, tyrozyna, fenyloalanina , korzystniej histydyna.
Inne związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1 o wzorze IV (SEKW. NR ID.: 5), przy czym analogi mają sekwencję GLP-1(7-37)OH, z tym wyjątkiem, że aminokwas w pozycji 8 oznacza glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, korzystniej walinę lub glicynę, w pozycji 22 oznacza kwas glutaminowy, lizynę, kwas asparaginowy lub argininę, korzystniej kwas glutaminowy lub lizynę, a aminokwas w pozycji 23 oznacza lizynę, argininę, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i histydynę , korzystniej lizynę lub kwas glutaminowy.
Inne związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1 o wzorze V (SEKW. NR ID.: 6), przy czym analogi mają sekwencję GLP1(7-37)OH z tym wyjątkiem, że aminokwas w pozycji 8 oznacza glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, korzystniej walinę lub glicynę, aminokwas w pozycji 22 oznacza kwas glutaminowy, lizynę, kwas asparaginowy lub argininę, korzystniej kwas glutaminowy lub lizynę, a aminokwas w pozycji 27 oznacza alaninę, lizynę, argininę, tryptofan, tyrozynę, fenyloalaninę lub histydynę, korzystniej alaninę.
Inne związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1 o wzorze II, przy czym analogi mają sekwencję GLP-1(7-37)OH z tym wyjątkiem, że aminokwas w pozycji 8 i jeden, dwa lub trzy aminokwasy wybrane z grupy obejmującej pozycję 9, pozycję 11, pozycję 12, pozycję 16, pozycję 18, pozycję 22, pozycję 23, pozycję 24, pozycję 26, pozycję 27, pozycję 30, pozycję 31, pozycję 33, pozycję 34, pozycję 35, pozycję 36 i pozycję 37, różnią się od aminokwasu w odpowiedniej pozycji natywnego GLP-1(7-37)OH.
Inne związki GLP-1 o wzorze II obejmują: Vals-GLP-1(7-37)OH,
Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-37)OH,
Arg22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Cys22-GLP-1(7-37)OH,
Vai8-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Asp22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Arg22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Vals-Cys22-GLP-1(7-3 7)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH,
Gly8-Asp22-GLP-1 (7-3 7)OH, Gly8-Arg22-GLP-1 (7-3 7)OH, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-3 7)OH,
Gly8-Cys22-GLP-1 (7-37)OH, Glu22-GLP-1 (7-36)OH, Asp22-GLP-1 (7-36)OH, Arg22-GLP-1(7-36)OH, Lys22-GLP-1(7-36)OH, Cys22-GLP-1(7-36)OH,
Val8-Glu22-GLP-1 (7-36)OH, Val8-Asp22-GLP-1 (7-36)OH, Val8-Arg22-GLP-1 (7-36)OH,
Val8-Lys22-GLP-1(7-36)OH, Val8-Cys22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)OH,
PL 209 734 B1
Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)OH, Gly8-Cys22-GLP-1 (7-3 6)0H, Lys23-GLP-1 (7-3 7)0H, Val8-Lys23-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, His24-GLP-1(7-37)OII, Val8-His24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His24-GLP-l(7-37)OH,Lys24-GLP-l(7-37)OH,Val8-Lys24-GLP-l(7-37)OH,
G1u30-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu3°-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu30-GLP-1 (7-37)OH, Asp30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp30-GLP-l (7-37)OH, Gly8-Asp3°-GLP-1(7-37)OH,
Gln30-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Gln30-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Gln30-GLP-1 (7-37)OH,
Tyr30-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Tyr30-GLP-1 (7-37)OH, Gly^Tyr^-GLP-1 (7-37)OH, Ser30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Se?°-GLP-1(7-37)OH,
His30-GLP-l(7-37)OH, Val8-His30-GLP-l(7-37)OH, Gly8-His3°-GLP-1 (7-37)OH,
G1u34-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu34-GLP-1 (7-37)OH, GlZ-Glu^-GLP-1 (7-37)OH,
Ala34-GLP-1(7-37)0H, Val8-Ala34-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Ala34-GLP-1 (7-37)OH, Gly34-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Ala35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, His35-GLP-1(7-37)OH. Val8-His35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH,
Pro3S-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Pro35-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Pro35-GLP-1 (7-3 7)0H, Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, σΐ/-Ο1ιι35^Ρ-1(7-37)ΟΗ, Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH,
Val8-Glu22-Lys23-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Glu23-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Gly34-Lys35-GLP-1(7-37)OH,
Gly8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37)OH,
Gly8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-3 7)OH, Val8-Lys22-Glu23-GLP-1 (7-3 7)0H, oraz Gly8-Lys22-Glu23-GLP-1(7-37)OH.
Inna grupa analogów GLP-1 i pochodnych, które mogą być stosowane w rozwiązaniach według wynalazku jest złożona z cząsteczek o wzorze VI (SEKW. NR ID.: 7)
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-GlyGln-Ala-Ala25-Lys-Zr-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Aig-R2 wzór VI (SEKW. NR ID.: 7) w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylohistydynę i α-metylohistydynę;
X jest wybrany z grupy obejmującej Ala, Gly, Val, Thr, Ile i α-metylo-Ala;
Y jest wybrany z grupy obejmującej Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z jest wybrany z grupy obejmującej GIu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; oraz
R2 oznacza Gly-OH.
Inną grupą związków GLP-1 ujawniono w WO 91/11457 i składa się ona zasadniczo z GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) lub GLP-1(7-37), lub jego postaci amidowej, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym zawierają one co najmniej jedną modyfikację wybraną z grupy obejmującej:
PL 209 734 B1 (a) podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy, lub D-lizyny zamiast lizyny w pozycji 26 i/lub pozycji 34; lub podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy zamiast argininy w pozycji 36;
(b) podstawienie odpornego na utlenianie aminokwasu zamiast tryptofanu w pozycji 31;
(c) podstawienie co najmniej jednej spośród: tyrozyny zamiast waliny w pozycji 16; lizyny zamiast seryny w pozycji 18; kwasu asparaginowego zamiast kwasu glutaminowego w pozycji 21; seryny zamiast glicyny w pozycji 22; argininy zamiast glutaminy w pozycji 23; argininy zamiast alaniny w pozycji 24; i glutaminy zamiast lizyny w pozycji 26; oraz (d) podstawienie co najmniej jednej spośród: glicyny, seryny lub cysteiny zamiast alaniny w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny zamiast kwasu glutaminowego w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny zamiast glicyny w pozycji 10; i kwasu glutaminowego zamiast kwasu asparaginowego w pozycji 15; i (e) podstawienie glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny lub fenyloalaniny, lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej formy histydyny zamiast histydyny w pozycji 7;
przy czym, w podstawieniach (a), (b), (d) i (e), podstawione aminokwasy mogą ewentualnie być w postaci D i aminokwasy podstawione w pozycji 37 mogą ewentualnie być w postaci N-acylowanej lub N-alkilowanej. Ze względu na fakt, że enzym dipeptydylopeptydaza IV (DPP IV), może być odpowiedzialny za obserwowaną szybką dezaktywację in vivo podawanego GLP-1 [patrz, np. Mentlein, R., i in., Eur. J. Biochem., 214: 829-835 (1993)], korzystne są analogi i pochodne GLP-1, które są zabezpieczone przed aktywnością DPP IV w postaci białka fuzyjnego, i fuzyjne białka, w których związkiem GLP-1 jest Gly8-GLP-1 (7-37)OH, Val8-GLP-1(7-37)OH, a-metylo-Ala8-GLP-1(7-37)OH, lub Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH są korzystniejsze. Inną korzystną grupą związków GLP-1, które mogą być stosowane w rozwiązaniach według wynalazku są związki o wzorze VII (SEKW. NR ID.: 8) ujawnione w opisie patentowym US nr 5512549.
RrAla-Glu-Gly10-Thr-Phe-Tlir-Ser-Asp’5-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-GlyGln-Ala-Ala25-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R3
R2 wzór VII (SEKW. NR ID.: 8) w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej 4-imidazopropionyl, 4-imidazoacetyl lub 4-imidazo-a,a-dimetylo-acetyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej nierozgałęziony C6-C10-acyl lub nie występuje;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej Gly-OH lub NH2; oraz
Xaa oznacza Lys lub Arg.
Związkami o wzorze VII, które mogą być stosowane w rozwiązaniach według wynalazku są te, w których Xaa oznacza Arg i R2 oznacza nierozgałęziony C6-C10-acyl.
Innymi związkami o wzorze IV, które mogą być stosowane w niniejszym wynalazku są te, w których Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgałęziony C6-C10-acyl i R3 oznacza Gly-OH. Innymi wysoce korzystnymi związkami o wzorze IV do stosowania w niniejszym wynalazku są te, w których Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgałęziony C6-C10-acyl, R3 oznacza Gly-OH i R1 oznacza 4-imidazopropionyl. Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze IV, który może być stosowany w rozwiązaniach według wynalazku jest ten, w którym Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgalęziony C8-acyl, R3 oznacza Gly-OH, i oznacza 4-imidazopropionyl.
Inne pochodne GLP-1 opisuje opis patentowy US nr 6268343 B1. Korzystniejszą pochodną GLP-1 jest Arg34Lys26-(N^-(Y-Glu(N-a-heksadekanoilo)))-GLP-1 (7-37).
PL 209 734 B1
Korzystnie, związki GLP-1 obejmują analogi GLP-1, w których główny łańcuch takich analogów lub fragmentów zawiera aminokwas inny niż alanina w pozycji 8 (analogi pozycji 8). Łańcuch główny może również obejmować L-histydynę, D-histydynę, lub zmodyfikowane formy histydyny, takie jak dezaminohistydyna, 2-amino-histydyna, β-hydroksy-histydyna, homohistydyna, α-fluorometylo-histydyna, lub α-metylo-histydyna w pozycji 7. Korzystnie analogi pozycji 8 zawierają jedną lub więcej dodatkowych zmian w pozycjach 12, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 33 i 37 w porównaniu z odpowiednim aminokwasem natywnego GLP-1(7-37)OH. Korzystniej analogi pozycji 8 zawierają jeden lub więcej dodatkowych zmian w pozycjach 16, 18, 22, 25 i 33 w porównaniu z odpowiednim aminokwasem natywnego GLP-1(7-37)OH.
Analogiem GLP-1 może być GLP-1(7-37)OH, którego aminokwas w pozycji 12 wybiera się z grupy obejmującej tryptofan lub tyrozynę. Korzystniej poza substytucją w pozycji 12, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 12 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy.
Analogiem GLP-1 może być GLP-1(7-37)OH, którego aminokwas w pozycji 16 jest wybrany z grupy obejmującej tryptofan, izoleucynę, leucynę, fenyloalaninę lub tyrozynę. Korzystniej poza substytucją w pozycji 16, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 16 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Korzystnie również poza substytucją w pozycjach 16 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Korzystnie również poza substytucją w pozycjach 16 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być GLP-1(7-37)OH, którego aminokwas w pozycji 18 jest wybrany z grupy obejmującej tryptofan, tyrozynę, fenyloalaninę, lizynę, leucynę, lub izoleucynę, a korzystnie tryptofan, tyrozynę i izoleucynę. Korzystniej poza substytucją w pozycji 18, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza podstawieniami w pozycjach 18 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest zastępowany przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 18 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 18 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być również GLP-1(7-37)OH, którego aminokwas w pozycji 19 jest wybrany z grupy obejmującej tryptofan lub fenyloalaninę, korzystnie tryptofan. Korzystniej poza substytucją w pozycji 19, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę i korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 19 18, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 19 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 19 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być ponadto GLP-1(7-37)OH, w którym aminokwasem w pozycji 20 jest fenyloalanina, tyrozyna lub tryptofan. Korzystniej poza substytucją w pozycji 20, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 20 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 20 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 20 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być także GLP-1(7-37)OH, w którym aminokwas w pozycji 25 jest wybrany z grupy obejmującej walinę, izoleucynę i leucynę, a korzystnie walinę. Korzystniej poza substytucją w pozycji 25, aminokwas w pozycji 8 jest podstawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 25 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 25 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 25 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być też GLP-1(7-37)OH, w którym aminokwas w pozycji 27 jest wybrany z grupy obejmującej izoleucynę lub alaninę. Korzystniej poza substytucją w pozycji 27, aminokwas w pozycji 8 jest zastępowany przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioniPL 209 734 B1 nę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 27 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 27 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 27 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Analogiem GLP-1 może być także GLP-1(7-37)OH, w którym aminokwasem w pozycji 33 jest izoleucyna. Korzystniej poza substytucją w pozycji 33, aminokwas w pozycji 8 jest postawiony przez glicynę, walinę, leucynę, izoleucynę, serynę, treoninę lub metioninę, a korzystniej walinę lub glicynę. Jeszcze korzystniej poza substytucją w pozycjach 33 i 8, aminokwas w pozycji 22 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 33 i 8, aminokwas w pozycji 30 jest podstawiony przez kwas glutaminowy. Również korzystnie poza substytucją w pozycjach 33 i 8, aminokwas w pozycji 37 jest podstawiony przez histydynę.
Związki GLP-1 mogą być modyfikowane w jednej lub w większej liczbie spośród następujących pozycji: 8, 12, 16, 18, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 33 i 37. Takie związki GLP-1 wykazują zwiększoną siłę w porównaniu z GLP-1(7-37)OH i obejmują sekwencję aminokwasów o wzorze VIII (SEKW. NR ID.: 9). Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser- Asp^aa^-SeiLKaa18-Xaa’9Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-LeuXaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37 wzór VIII (SEKW. NR ID.: 9) w którym:
Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę; Xaa8 oznacza Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa12 oznacza Phe, Trp lub Tyr;
Xaa16 oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe lub Tyr;
Xaa18 oznacza Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val;
Xaa19 oznacza Tyr, Trp lub Phe;
Xaa20 oznacza Leu, Phe, Tyr lub Trp;
Xaa oznacza Gly, Glu, Asp lub Lys;
9S
Xaa oznacza Ala, Val, Ile lub Leu;
Xaa oznacza Glu, Ile lub Ala;
TO
Xaa oznacza Ala lub Glu;
Xaa oznacza Val lub Ile; oraz
Xaa oznacza Gly, His, NH2, lub nie występuje.
Pewne korzystne związki GLP-1 o wzorze VIII obejmują
GLP-1 (7-3 7)OH, GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Vals-GLP-1(7-37)OH, Val8-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-GLP-1(7-37)OH, Leu8-GLP-1(7-36)NH2, ne8-GLP-l(7-37)OH, Ile8-GLP-1(7-36)NH2, Ser8-GLP-1(7-37)OH,
PL 209 734 B1
Ser8-GLP-1(7-3Ó)NH2, Thr8-GLP-1(7-37)OH, Thr8-GLP-1(7-36)NH2,
Val8-Tyri2-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Tyrie-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2,
Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP- 1(7-36)NH2, Leu8-GIu22-GLP-1 (7-37)OH, Leu8-Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH. Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, He8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Thr8-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Ser8-Asp22-GLP-1 (7-37)OH, Ser8-Asp22-GLP-1(7-3Ó)NH2, Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Ser8-Lys22-GLP-l(7-37)OH,Ser8-Lys22-GLP-l(7-36)NH2,Thr8-Lys22-GLP-l(7-37)OH, Thr8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Glu22-GLP-1 (7-3 6)NH2, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-37)OH,
Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH,
Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-l(7-36)NH2, Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH,
Gly8-Glu30-GLP-l(7-36)NH2, Leu8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Leus-Glu30-GLP-l(7-36)NH2,
Iles-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Ile8-Glu30-GLP-l(7-36)NH2, Ser8-Glu30-GLP-1(7-37)OH,
Ser8-Glu30-GLP-l(7-36)NH2, Thr8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Thr8-Glu30-GLP-l(7-36)NH2,
Val8-His37-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH,
Gly8-His37-GLP-l(7-36)NH2,Leu8-His37-GLP-l(7-37)OH, Leu8-His37-GLP-1(7-36)NH2)
Ile8-His37-GLP-1(7-37)OH, He8-His37-GLP-l(7-36)NH2?Ser8-His37-GLP-l(7“37)OH,
Ser8-His37-GLP-l(7-36)NH2,Thr8-His37-GLP-l(7-37)OH, Thr8-His37-GLP-1(7-36)NH2.
Pewne związki GLP-1 o wzorze VIII o wielu podstawieniach obejmują GLP-1(7-37)OH, w którym w pozycji 8 znajduje się walina lub glicyna, w pozycji 22 znajduje się kwas glutaminowy, w pozycji 16 znajduje się tyrozyna, leucyna lub tryptofan, w pozycji 18 znajduje się tyrozyna, lub izoleucyna, w pozycji 25 znajduje się walina, a w pozycji 33 znajduje się izoleucyna. Inne korzystne związki GLP-1 obejmują następujące:
Val8-Tyr16-GLP-1 (7-37)OH,
Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1(7-37)OH5 Val8-Tyr16-Phe19-GLP-1(7-37)OH, Val8-TyrI6-Glu22-GLP-l(7-37)OH, Val8-Tip16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-LeuI6-Glu22-GLP-l(7-37)OH, Val8-Ile16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, ValB-Phe16-Glu22-GLP-l(7-37)OH,Val8-Trp18-Glu22-GLP-l(7-37)OH, Vals-Tyri8-G]u22-GLP-l(7-37)OH/Val8-Phe18-Glu22-GLP-l(7-37)OH,oiaz Val8-Iłe18-Glu22-GLP-1 (7-37)OH.
PL 209 734 B1
Związki GLP-1 również obejmują związki Exendin. Exendin-3 i Exendin-4 są biologicznie czynnymi peptydami po raz pierwszy wydzielonymi z jadu jaszczurek Helodermatidae i wykazano, że wiążą receptor GLP-1 i stymulują zależne od cAMP wytwarzanie H+ w komórkach okładzinowych ssaka. Exendin-3 i Exendin-4 są 39-aminokwasowymi peptydami, które są w przybliżeniu homologiczne w 53% z GLP-1. Dział ają jako silne substancje agonistyczne aktywności GLP-1. W szczególnoś ci, N-końcowo skrócona pochodna Exendin, znana jako Exendin(9-39 aminokwasów), jest inhibitorem Exendin-3, Exendin-4 i GLP-1.
Związek Exendin typowo obejmuje polipeptyd o sekwencji aminokwasowej Exendin-3, Exendin-4, lub jego analog lub fragment. Exendin-3 i Exendin-4 są ujawnione w opisie patentowym US nr 5424286.
Exendin-3 ma sekwencję aminokwasową przedstawioną jako SEKW. NR ID.: 10: His7-Ser-Asp-Glyi0-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp!5-Leu-Ser-Lys-Głn-Met20Glu-Glu-Glu-Ala-Val25-Arg-Leu-Phe-He-Glu30-Trp-Leu-Lys-AsnGly35-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly40-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser45-NH2 (SEKW. NR ID.: 10)
Exendin-4 ma sekwencję aminokwasową przedstawioną jako SEKW. Nr ID.: 11: His7-Gly-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Leu-Ser-Lys-Gln~ Met20-Glu-Glu-Glu-Ala-Val25-Arg-Leu-Plie-Ile-Glu30-Trp-LeuLys-Asn-Gly35-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly40-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser45NH2 (SEKW. NR ID.: 11)
Związki GLP-1 obejmują również fragmenty Exendin, które są polipeptydami otrzymanymi po odcięciu jednego lub większej liczby aminokwasów z końca N i/lub C Exendin lub analogu Exendin. Ponadto, związki GLP-1 obejmują polipeptydy Exendin, w których dodano jeden lub większą liczbę aminokwasów do końca N i/lub C Exendin lub jego fragmentów. Związki Exendin tego typu mają do około 45 aminokwasów.
Związki GLP-1 również obejmują „analogi Exendin”. Analog Exendin ma dostateczną homologię z Exendin-4, Exendin-3, lub ich fragmentem, tak że wykazuje on aktywność insulinotropową. Aktywność fragmentów i/lub analogów Exendin można oceniać stosując testy in vitro, takie jak te opisane w przykładzie 1.
Analog Exendin ma sekwencję aminokwasową Exendin-4 lub jego fragmentu, zmodyfikowaną tak, że od jednego, dwu, trzech, czterech lub pięciu aminokwasów różni się od aminokwasów w odpowiedniej pozycji Exendin-4 lub fragmentu Exendin-4. W stosowanej niniejszym nomenklaturze do oznaczania związków Exendin, zastępujący aminokwas i jego pozycję wskazano przed macierzystą strukturą. Np., Val8-Exendin-4 oznacza związek Exendin, w którym glicyna normalnie występująca w pozycji 8 Exendin-4 została zastąpiona waliną.
Inna grupa związków GLP-1 jest złożona z analogów GLP-1/Exendin-4 o wzorze IX (SEKW. NR ID.: 12).
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp·
Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-R37 wzór IX (SEKW. NR ID.: 12) w którym:
PL 209 734 B1
-y
Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę;
Q
Xaa oznacza Gly, Ala lub Val;
Xaa16 oznacza Leu lub Val;
Xaa oznacza Lys lub Ser;
Xaa19 oznacza Gin lub Tyr;
Xaa“ oznacza Met lub Leu;
Xaa oznacza Glu lub Gin;
9T
Xaa oznacza Glu lub Gin;
9S
Xaa oznacza Val lub Ala;
Fi
Xaa oznacza Arg lub Lys;
Xaa oznacza Leu lub Glu;
Xaa oznacza Glu lub Ala;
d o
Xaa oznacza Val lub Lys;
Xaa34 oznacza Asn lub Lys;
Xaa oznacza Gly lub Arg; i .
R oznacza Gly, Pro, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, lub nie występuje.
Dalsze analogi Exendin, które mogą być stosowane w rozwiązaniach według wynalazku opisano w publikacjach patentowych PCT WO 99/25728 (Beeley, i in.); WO 99/25727 (Beeley, i in.); WO 98/05351 (Young, i in.); WO 99/40788 (Young, i in.); WO 99/07404 (Beeley, i in.); i WO 99/43708 (Knudsen, i in.).
Inna grupa związków GLP-1 ma sekwencję aminokwasową o wzorze X (SEKW. NR ID.; 13) Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-LeuXaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47 wzór X (SEKW. NR ID.: 13) w którym:
PL 209 734 B1
Xaa7 oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę lub a-metylo-histydynę;
o
Xaa oznacza Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa12 oznacza Phe, Trp lub Tyr;
Xaa16 oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe lub Tyr;
Xaa18 oznacza Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val;
Xaa19 oznacza Tyr, Trp lub Phe;
Xaa20 oznacza Leu, Phe, Tyr lub Trp;
Xaa oznacza Gly, Glu, Asp lub Lys;
Xaa oznacza Ala, Val, Ile lub Leu;
Xaa27 oznacza Glu, Ile lub Ala;
Xaa30 oznacza Ala lub Glu;
Xaa33 oznacza Val lub Ile;
Xaa34 oznacza Lys, Asp, Arg lub Glu;
Xaa oznacza Gly, Pro lub Arg;
Xaa37 oznacza Gly, Pro lub Ser;
•2 0 t
Xaa oznacza Ser, Pro lub His;
Xaa39 oznacza Ser, Arg, Thr, Trp lub Lys;
Xaa40 oznacza Ser lub Gly;
Xaa41 oznacza Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, lub Gly;
Xaa42 oznacza Pro, Ala, NH2, lub nie występuje;
Xaa43 oznacza Pro, Ala, NH2, lub nie występuje;
Xaa44 oznacza Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2, lub nie występuje;
Xaa45 oznacza Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 lub nie występuje;
Xaa46 oznacza His, Ser, Arg, Lys, NH2 lub nie występuje; i Xaa47 oznacza His, Ser, Arg, Lys, NH2 lub nie występuje;
pod warunkiem, że jeśli Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, lub Xaa47 nie występuje, każdy aminokwas w dół od niego nie wystę puje i pod warunkiem, ż e peptyd GLP-1 nie ma nastę pują cego aminokwasowego przedłużenia C-końcowego rozpoczynającego się na Xaa36: Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Inna grupa związków GLP-1 ma sekwencję aminokwasów o wzorze XI (SEKW. NR ID.: 14)
PL 209 734 B1
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-Tyr-Lys-GluXaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-GlyXaa3ó-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45Xaa46-Xaa47 wzór XI (SEKW. NR ID.: 14) w którym:
Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezamino-histydynę, 2-amino-histydynę, β-hydroksy-histydynę, homohistydynę, α-fluorometylo-histydynę, lub a-metylo-histydynę;
o
Xaa oznacza Gly, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr;
Xaa16 oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe lub Tyr;
Xaa oznacza Gly, Glu, Asp lub Lys;
Xaa oznacza Ala, Val, Ile lub Leu;
Xaa oznacza Val lub Ile;
Xaa34 oznacza Lys, Asp, Arg lub Glu;
·? z
Xaa oznacza Gly, Pro lub Arg; .
Xaa oznacza Gly, Pro lub Ser;
0
Xaa oznacza Ser, Pro lub His;
Xaa oznacza Ser, Arg, Thr, Trp lub Lys;
Xaa40 oznacza Ser lub Gly;
Xaa41 oznacza Ala, Asp, Arg, Glu, Lys lub Gly;
Xaa42 oznacza Pro lub Ala;
Xaa43 oznacza Pro lub Ala;
Xaa44 oznacza Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2 lub nie występuje;
Xaa45 oznacza Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 lub nie występuje;
Xaa46 oznacza His, Ser, Arg, Lys, NH2 lub nie występuje; i
Xaa47 oznacza His, Ser, Arg, Lys, NH2 lub nie występuje; pod warunkiem, że jeśli Xaa44, Xaa45, Xaa46 lub Xaa47 nie występuje, każdy z aminokwas w dół od niego nie występuje i ponadto pod warunkiem, że peptyd GLP-1 nie ma następującego aminokwasowego przedłużenia C-terminalnego rozpoczynającego się na Xaa36: Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
PL 209 734 B1
Korzystne związki GLP-1 o wzorze X i wzorze XI obejmują walinę lub glicynę w pozycji 8 i kwas glutaminowy w pozycji 22.
Czynniki dostarczające odpowiednie do stosowania w rozwiązaniach według wynalazku
Czynniki dostarczające odpowiednie do stosowania w rozwiązaniach według wynalazku można wytwarzać metodami chemii organicznej znanymi w dziedzinie i jak opisano w publikacjach WO 90/36480; WO 96/30036; opisie patentowym US nr 5643957; opisie patentowym US nr 6242495.
Wiele czynników dostarczających można łatwo wytwarzać z aminokwasów, w tym, między innymi, kwasu aminokaprylowego, kwasu butyrylohydroksyaminowego, kwasu aminofenylomasłowego, kwasu aminofenyloheksanowego, kwasu aminofenylopropionowego, kwasu aminosalicylowego, kwasu aminofenylobursztynowego, kwasu aminononanowego, kwasu aminonikotynowego, kwasu aminowalerianowego, kwasu aminofenylooctowego, kwasu aminokapronowego, kwasu aminoundekanowego, kwasu aminoheptanowego, kwasu aminohydroksybenzoesowego i kwasu aminodekanowego.
Przykładowo czynniki dostarczające można wytwarzać w reakcji pojedynczego kwasu z odpowiednim środkiem, który reaguje z wolnym ugrupowanie aminowym obecnym w aminokwasach, z wytworzeniem amidów. Grupy zabezpieczające można stosować, aby uniknąć niechcianych reakcji ubocznych, jak wiedzą specjaliści w dziedzinie.
Czynniki dostarczające można oczyszczać przez rekrystalizację lub przez frakcjonowanie na stałych wypełnieniach kolumn. Odpowiednie układy rozpuszczalników rekrystalizacji obejmują acetonitryl, metanol i tetrahydrofuran. Frakcjonowanie można prowadzić na odpowiedni stałych wypełnieniach kolumn, takich jak tlenek glinu, stosując mieszaniny metanol/n-propanol jako fazę ruchomą; wypełnieniach kolumn z odwróconymi fazami z użyciem mieszaniny kwas trifluorooctowy/acetonitryl jako fazy ruchomej; i wypełnieniach do jonowymiennej chromatografii z użyciem wody jako fazy ruchomej. Gdy prowadzi się anionowymienną chromatografię, korzystnie stosuje się gradient 0-500 mM chlorku sodu.
Czynniki dostarczające, które znajdują zastosowanie w rozwiązaniach według wynalazku opisano w opisach patentowych US nr 5541155; 5693338; 5976569; 5643957; 5955503; 6100298; 5650386; 5866536; 5965121; 5989539; 6001347; 6071510; 5820881 i 6242495; oraz w publikacjach WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; i WO 00/40203. Specjalista również zauważy, że można wytwarzać warianty czynników dostarczających, które mogą znaleźć zastosowanie w rozwiązaniach według wynalazku.
Przykłady czynników dostarczających przedstawiono w Tabeli 1. Korzystnymi czynnikami dostarczającymi są czynniki o nr 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51, 52 i 54.
PL 209 734 B1
T a b e l a 1. Czynniki dostarczają ce
Czynnik dostarczający nr Struktura
1
2 , HCr^sXO
3 γ—io
4 0 OH
5 OH O ćó-Γ
6 O OH HOr^—
7 0 0 I «y—k
8 0 0
9 OH O (Y»—T· Cl
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
Czynnik dostarczający nr Struktura
19 Na+
20 chiralny ÓW
21 a„ Ο*ΉΗ ó 0 Na+
22 H„VXrY?
23 j γυ'ίΛΡ
24 h CK3
25 _„JO 0
26 O
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
Czynnik dostarczający nr Struktura
27 Πι
CL·
0
28 Q o
O o^ch3 .
29 Ύ 0 0
Λ Na+
U
30 HO UO CH, =¾
II o
31 H3%H j
A
0
32
0 Νχ^0
33 Άί
0 u
34 0,
o u
35 ΗΟχ^χΧ^ΧΧ 0 ί!'Ό
36 j o X -A-O 0Λ0
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
Czynnik dostarczający nr Struktura
37 H^Cs^zGHg chiralny HVS<8 °s
38 chiralny
39 >0-/0
40 Oi'L OH
41 0 hi0.· ’P CHS
42 “ϊ^ίΛο
43 O
44 a rr^° HCK^X> 0
45 \ o chiralny 0>-O □
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
Czynnik dostarczający nr Struktura
46 chiralny 0 ΎΛ)
47 chiralny ΎΧ o
48 fi O chiralny
49 chiralny cfi
50 0 F
51 γ—
52 HOx o“r-^
53
PL 209 734 B1 cd. tabeli 1
Czynnik dostarczający nr Struktura
54
O HO
55 fi Cto. -O
o
56 α i) chiralny
V’· 3
Doustne preparaty zawierające związek GLP-1 i czynnik dostarczający można stosować do leczenia wielu chorób i stanów. Związki GLP-1 przede wszystkim wywierają biologiczne działanie przez działanie na receptor GLP-1. Osobnicy z chorobami i/lub stanami, które reagują korzystnie na stymulację receptora GLP-1 lub podawanie związków GLP-1, można więc leczyć doustnymi preparatami według wynalazku. Tacy osobnicy są określani jako „potrzebujący terapii związkami GLP-1” lub „potrzebujący stymulacji receptora GLP-1”. Obejmuje to osobników z insulinoniezależną cukrzycą, insulinozależną cukrzycą, udarem (patrz publikacja WO 00/16797), zawałem serca (patrz publikacja WO 98/08531), otyłością (patrz publikacja WO 98/19698), katabolicznymi zmianami po operacji chirurgicznej (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6006753), funkcjonalną niestrawnością i zespołem nadwrażliwości jelita grubego (patrz publikacja WO 99/64060). Również obejmuje to osobników wymagających zapobiegawczej terapii związkiem GLP-1, np., osobników zagrożonych rozwojem insulinoniezależnej cukrzycy (patrz publikacja WO 00/07617). Osobnicy z upośledzoną tolerancją glukozy lub glikemią na czczo, których masa ciała wynosi około 25% powyżej normalnej masy ciała dla wzrostu i budowy ciała osobnika, osobnicy z częściowo wyciętą trzustką, osobnicy mający jedno lub dwoje rodziców z insulinoniezależną cukrzycą, osobnicy, u których wystąpiła cukrzyca ciążowa i osobnicy, którzy mieli ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, są zagrożeni rozwojem insulinoniezależnej cukrzycy.
Niniejszy wynalazek można lepiej zrozumieć odnosząc się do następujących przykładów. Przykłady te są reprezentatywne dla konkretnych postaci wykonania wynalazku i nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Określanie insulinotropowej aktywności
Produkt trawienia kolagenazą tkanki trzustkowej oddziela się na gradiencie Ficolla (27%, 23%, 20,5%, i 11% w zrównoważonym roztworze soli Hanka, pH 7,4). Wyspy trzustkowe zbiera się z miejsca przejścia 20,5%/11%, przemywa i ręcznie oczyszcza z zewnętrznej i innej tkanki pod stereomikroskopem. Wyspy trzustkowe inkubuje się przez noc w pożywce RPMI 1640 uzupełnionej 10% płodowej surowicy wołowej i zawierającej 11 mM glukozy w temperaturze 37°C i w środowisku 95% powietrza/5% CO2. Badany związek GLP-1 przygotowuje się w zakresie stężeń, korzystnie 3 nM do 30 nM w pożywce RPMI zawierającej 10% płodowej surowicy wołowej i 16,7 mM glukozy. Około 8 do 10 wydzielonych wysp przenosi się następnie pipetą do łącznej objętości 250 μl pożywki zawierającej związek GLP-1 w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania. Wyspy trzustkowe inkubuje się w obecności związku GLP-1 w temperaturze 37°C, 95% powietrza, 5% CO2 przez 90 minut. Następnie
PL 209 734 B1 próbki pożywki bez wysp zbiera się i porcję 100 μΙ testuje na ilość obecnej insuliny metodą testu radioimmunologicznego stosując zestaw Equate Insulin RIA Kit (Binax, Inc., Portland, ME).
P r z y k ł a d 2
Trwałość GLP-1 w obecności DPP IV
Trwałość każdej cząsteczki GLP-1 można określić przez inkubację cząsteczki GLP-1 w ludzkim osoczu. Osocze (800 μΙ), otrzymane od zdrowych ochotników, inkubuje się w temperaturze 37°C z 300 pmol/l cząsteczek GLP-1 przez okres do sześciu godzin. Następnie poddaje się HPLC z odwróconymi fazami i RIA według Deacona, i in., w J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 952-957 (1995).
P r z y k ł a d 3
Komponowanie czynnika dostarczającego numer 15
W przybliżeniu 600 mg czynnika dostarczającego numer 15 odważono do fiolek szklanych typu I, do których dodano 3 ml zasady (0,1 N NaOH, pH 12,7) do uzyskania końcowego stężenia 200 mg/ml. Odczyn pH ustalono na 7,1 i stężenie oszacowano jako 171 mg/ml. Czynnika dostarczający numer 15 rozcieńczono następnie do 150 mg/ml wodą Milli-Q®.
P r z y k ł a d 4
Komponowanie czynnika dostarczającego numer 40
Czynniki dostarczające 40 i 9 były nierozpuszczalne przy żądanym stężeniu 150 mg/ml w sposobie z przykładu 1. Dalsze rozcieńczenie zasadą do pH 11,5 również nie dało żądanego stężenia 150 mg/ml. Dodanie współrozpuszczalników również nie spowodowało solubilizacji żadnego z czynników dostarczających do żądanego stężenia 150 mg/ml. Testowane współrozpuszczalniki obejmowały etanol, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, glikofurol, etoksydiol, glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy) 300, i poliwinylopirolidon.
Jednakże, dla czynnika dostarczającego numer 40, 150 mg odważono do fiolki typu I, dodano 1 ml wody Milli-Q® i odczyn pH ustalono przez dodanie 10 N NaOH. W taki sposób uzyskano roztwór 150 mg/ml dla czynnika dostarczającego numer 40 (pH 8,22).
P r z y k l a d 5
Komponowanie czynnika dostarczającego numer 9
Wskutek nierozpuszczalności w wodzie czynnika dostarczającego numer 9, preparat zawiesiny wytworzono w stężeniu 4% wagowych/objętościowych (wody) tworzącego zawiesiny środka, hydroksypropylometylocelulozy (Klucel®). W przybliżeniu 1,7 ml tworzącego zawiesiny środka dodano do szklanej fiolki typu I zawierającej 300 mg czynnika dostarczającego numer 9. Preparat ochłodzono na lodzie przez 3 minuty, a następnie sonifikowano na łodzie przez 30 minut stosując Misonix Sonicator® Ultrasonic Processor XL (mikrokońcówka 3/16 cala). Sonifikowanie dało zmniejszenie średnich rozmiarów cząstek czynnika dostarczającego numer 9 z 48 urn do 8 ..m (analizator rozmiarów cząstek Coulter® LS Particie Size Analyzer) przy pH 7,98. Preparat rozcieńczono następnie do 150 mg/ml środkiem tworzącym zawiesiny.
P r z y k ł a d 6
Inne czynniki dostarczające: Wszystkie inne czynniki dostarczające przygotowano jak opisano w przykładach 3 i 4 powyżej, poza czynnikami dostarczającymi o numerach 10, 11, 12, 16, 18, 22, 25, 27, 33 i 52, które przygotowano jak opisano w przykładzie 5 powyżej. Czynniki dostarczające 46 i 54 przygotowano w dwu odrębnych kompozycjach: jedna według przykładu 3 lub 4 i druga według przykładu 5.
P r z y k ł a d 7
Badania trwałości:
Badania trwałości prowadzono dla czynników dostarczających o numerach 9, 15 i 40. Czynniki dostarczające świeżo przygotowano jak opisano wyżej odpowiednio dla uzyskania żądanego stężenia 150 mg/ml. Próbki podzielono na trzy porcje 2 ml i przechowywano w temperaturze -20°C, 4°C i otoczenia przez trzy dni. Wywołanie i analizy testu HPLC przeprowadzono na koniec okresu przechowywania. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2. Dane trwałości dla czynników dostarczających 9, 15 i 40
Temperatura Czynnik dostarczający nr 40 (mg/ml) Czynnik dostarczający nr 15 (mg/ml) Czynnik dostarczający nr 9 (mg/ml)
-20°C 134,0 135,5 153,2
4°C 135,1 138,2 148,6
temp. otoczenia 135,3 137,4 146,0
PL 209 734 B1
P r z y k ł a d 8
Komponowanie związku GLP-1
Roztwór Val8-Glu22-GLP-1 przygotowano przez rozpuszczanie związku GLP-1 w destylowanej wodzie z wytworzeniem stężenia 7 mg/ml. pH powoli podnoszono do 10,5 2N NaOH, a następnie inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano pewną objętość buforu Tris 1M, pH 8,0 otrzymując końcowe stężenie buforu 20 mM Tris, i pH ustawiono na pH 7,8 1N lub 5N HCl. Roztwór przesączono następnie przez słabo wiążący białko filtr strzykawkowy 0,22 μΜ (Millex GV, Millipore) i stężenie związku GLP-1 określono metodą spektroskopii UV. Roztwór rozcieńczono do końcowego stężenia 5,5 mg/ml stosując 20 mM bufor Tris, pH 7,8. Roztwór peptydu przechowywano następnie w porcjach 1,0 ml w temperaturze -70°C do użycia.
P r z y k ł a d 9
Końcowe preparaty
Końcowej preparaty świeżo wytworzono w przybliżeniu 30 minut do 1 godziny przed dawkowaniem in vivo przez połączenie 4,5 ml czynnika dostarczającego z 0,5 ml związku GLP-1. Końcowe preparaty dawkowano doustnym zgłębnikiem w ilości 2 ml/kg (1,1 mg/kg związku GLP-1, 300 mg/kg czynnika dostarczającego) samcom szczurów Sprague Dawley wyposzczonym przez 12 godzin przed dawkowaniem. Podskórną dawkę samego związku GLP-1 użyto jako kontrolną (0,011 mg/kg). Średnie farmakokinetyczne parametry przedstawiono w następującej tabeli.
T a b e l a 3. Średnie farmakokinetyczne parametry i biodostępność dla czynników dostarczających 9, 15 i 40
Czynnik dostarczający nr Preparat Tmax (min) Cmax (pg/ml) AUC (pg*min/ml) %Fa
roztwór 10±0 3781 ±1097 93635±18531
roztwór NCb NC b NCb NCb
40 roztwór 6±3 6304±4929 94215±66732 1,01
15 roztwór 5±0 25660±12522 254291±129387 2,72
9 Zawiesina Klucela 7±3 2637±2695 28144±38576 0,30
a Biodostępność względem dawkowania podskórnego b NC = nie obliczone, poniż ej poziomu detekcji
Z powyższych danych, oblicza się procent biodostępności dla doustnego podawania Val8-Glu22-GLP-1 w preparacie z czynnikiem dostarczającym numer 15, wynoszący 2,72%, Val8-Glu22-GLP-1 w preparacie z czynnikiem dostarczającym numer 40 wynoszący 1,01%, i Val8Glu22-GLP-1 w preparacie z czynnikiem dostarczającym numer 9 wynoszący 0,3%.
Dane farmakokinetyczne dla wszystkich czynników dostarczających przedstawiono w tabeli 4, poniżej.
PL 209 734 B1
T a b e l a 4. Dane farmakokinetyczne Tmax, Cmax i AUC dla czynników dostarczających 1 do 56.
Nr Czynnik dostarczający nr Pep- tyd Preparat Tmax (min) Cmax (pg/ml) AUC (pg*min/ ml)
A NA Aa roztwór Tris 10±0 3781 93635
B NA ββ roztwór Tris NCC NCC NCC
1 Ί—JC A roztwór Tris NCC NCC NCC
2 A roztwór Tris^ 5±0 875 7202
3 Ί—ίΥ A roztwór Tris^ 5±0 24505,8 237422,3
4 O 0 'ί''λΟ A roztwór Tris 5±0 297,2 NCC
5 A zawiesina Tris 5±0 4022 40984
6 0 0»l A zawiesina Tris 5±0 3184 37926
7 A1-—' A roztwór Tris 5±0 17576 204611
8 v—V A roztwór Tris 5±0 13247,1 173548,6
9 6 o A zawiesina Klucel zawiesina Klucel 7±3 5±0 2637 1619 28144 9889
10 >-c Cl A zawiesina Klucel NCC NCC NCC
PL 209 734 B1 cd. tabeli 4
11 0—ξ i° o A zawiesina Klucel zawiesina Klucel 11 ±6 6±3 4760 1243,1 71350 12167,1
12 Μ o’ 0 7 Ma* A zawiesina Klucel 7±3 4225 35239
13 0 ^Λχ I Cli, A zawiesina Tris^ zawiesina Tris1 8±3 8±3 23297,1 6265 279725,0 82398
14 ύ A roztwór Trise 6±3 12177,9 160066,6
15 0 w·' w·' A roztwór Tris 5±0 25660 254291
16 a5 A zawiesina Klucel 5±0 2113 19972
17 ίΜο A roztwór Tris^ NCC NCC NCC
18 A0d° A zawiesina Klucel NCC NCC NO0
19 A zawiesina Tris 5±0 20704,9 290106,4
20 % Λ A zawiesina Tris 5±0 1895 21948
21 d A zawiesina Tris 6±3 5833 57166
22 a~cA? A zawiesina Klucel NCC NCC NCC
PL 209 734 B1 cd. tabeli 4
23 ιΐΎ A roztwór Tris^ 5*0 1930 15747
24 ν-Ί Ο..,α, A roztwór Tris 13*3 1885,3 21559,2
C. 1
25 A zawiesina Klucel NCC NCC NC0
26 ο. χ A roztwór Tris 5*0 12841,0 113480,1
27 0. Λ. J-S. 0 „A A roztwór KlucelS 5*0 27893 299137,2
28 η A roztwór Tris 10*7 4220 59543
™α zawiesina Tris 9*8 1404 13116
29 γ. o ΥΓ Na* A roztwór Tris 10*7 5262 62303
30 =¾ A roztwór Tris 5*0 4174 35259
γ Y^AZ
ο
31 ΗΟ. Τ ο Ά c A roztwór Tris 5*0 3724 30164
32 Υ^ ™λθ A zawiesina Tris 6*3 10315,9 130175,6
33 Ο N A zawiesina Klucel 5*0 232,1 NCC
34 °γ /\/X 0 ^-¼ A zawiesina Tris 9*8 756,1 6964,2
35 0ν/\ 0 o o V o A roztwór Tris NCe NCe NCe
PL 209 734 B1 cd. tabeli 4
36 ł V. Ο 0 A roztwór Tris 5±0 4752 42036 | i
37 ΟγΎ'Ό A roztwór Tris NCC NCC NCC
38 ο „ A roztwór Tris 9±3 556 5669
39 A roztwór Tris 6±3 815 6087
40 0 A roztwór Tris 6±3 6304 94215
41 A roztwór Tris 5±0 2117,0 21679,1
42 Ύ-y A roztwór Tris NCC NCC NCC
43 Λ^Χ^ΖγΟ A zawiesina Tris 5±0 962 7281
44 „JuXrV° A roztwór Tris 6±3 4227 55671
45 ν cNralny Fo A roztwór Tris*1 6±3 975,1 13468,0
46 Ok r Υ'ΛΟ A roztwór Tris roztwór Klucel 6±3 5±0 1746,1 544,2 19304,1 4789,7
47 Ok ~ ’ίΜο A roztwór Tris NCC NCC NCC
PL 209 734 B1 cd. tabeli 4
48 :p ctwałny Ό A roztwór Tris 5±0 649,2 6068,5
49 clar«lny cA i A zawiesina Tris 5±0 165,7 NCC
50 i I Si A roztwór Tris^ NCC NCC NCC
51 -γ™- A roztwór Tris 5±0 1076 10838
52 -.jssrr·1? A zawiesina Klucel NCC NCC NCC
53 SSj A zawiesina Tris ó±3 27467 337360
54 N —-N 0 A zawiesina Klucel zawiesina Tris 6±3 5±0 18771.5 65729.5 218240,8 684087,3
55 σί: b A roztwór Tris 6±3 2398,9 20177,7
56 α chirniny S A roztwór Tris 6±3 3689,8 48324,4
15 °Y_-__ ęr. j \ 0 O* Hu* B roztwór Tris 5±0 8122 82656
* użyty peptyd: HVEGTFTSDVSSYLEEQAAK.EFIAWLVK.GRG b użyty peptyd: HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS c NC: nie obliczone z powodu niedostatecznych danych d preparat dawkowany jako roztwór z kilkoma nierozpuszczonymi/włóknistymi cząstkami ' preparat dawkowany jako mętny roztwór f preparat dawkowany jako roztwór z kilkoma nierozpuszczonymi cząstkami g preparat dawkowany jako mętny roztwór o dużej lepkości preparat dawkowany jako roztwór z a kilkoma przejrzystymi cząstkami ' preparat dawkowany jako niejednorodna, raczej zbrylona zawiesina
PL 209 734 B1
LISTA SEKWENCJI <110> Eli Lilly & Company <120> SPOSÓB PODAWANIA CZĄSTECZEK GLP-1 <130> Χ15557 <160> 14 <170> Patentin wersja 3.1 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa - Gly lub jest wycięty <220>
<221> MOD__RES <222> (30)..(30) .
<223> AMIDOWANIE, jeśli Xaa w pozycji 31 jest wycięty <400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Xaa
20 25 30
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> Sztuczne
<220>
<223> Konstrukt syntetyczny
<220>
<221> misc feature
<222> (2) . . (2)
<223> Xaa oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys
<220>
<221> misc_feature <222> (3). . (3!
<223> Xaa oznacza Glu, Asp, lub Lys <220>
PL 209 734 B1 <221> misc_feature <222> (5)..(5)
<223> Xaa oznacza Thr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys
<220>
<221> misc feature
<222> (8).. (8)
<223> Xaa oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys
<220>
<221> misc feature
<222> (10) .. (10)
<223> Xaa oznacza Val, Ala, Gly, Ser, Thr , Leu, He, Tyr, Glu, Asp, Trp
lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa oznacza Ser, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, Trp, Tyr, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa oznacza Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp, Gin, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa oznacza Leu, Ala, Gly, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, Met, Trp, Tyr, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa oznacza Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (17)..(17)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Gin, Asn, Arg, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (18)..(18) <223> Xaa oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp, lub
Lys <220>
<221> misc_feature <222> (19) .. (19) .
<223> Xaa oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa oznacza Lys, Arg, Gin, Glu, Asp, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa oznacza Leu, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (24) .. (24) <223> Xaa oznacza Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (25)..(25) <223> Xaa oznacza Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> miscfeature <222> (26)..(26) <223> Xaa oznacza Leu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (27) . . (27) <223> Xaa oznacza Val, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (28) . . (28) <223> Xaa oznacza Asn, Lys, Arg, Glu, Asp, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (29)..(29)
PL 209 734 B1
<223> Xaa oznacza Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub Lys
<220>
<221> misc feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa oznacza Gly, Arg, Lys, Glu, Asp, lub His
<220>
<221> misc feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa oznacza Pro, Gly, Ala, Ser, . Thr, , Leu, Ile, Val, Glu, Asp, lub
Lys, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (32)..(32)
<22 3> Xaa oznacza Ser, Arg, Lvs, Glu, Asp, lub His, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa oznacza Ser, Arg, Lys, Glu, Asp, lub His, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (34)..(34)
<223> Xaa oznacza Gly, Asp, Glu, lub Lys, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (35) . . (35)
<223> Xaa oznacza Ala, Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp, lub Lys, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (36)..(36)
<223> Xaa oznacza Ser, Pro, Lys, Glu, lub Asp, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (37)..(37)
<223> Xaa oznacza Ser, Pro, Glu, Asp, lub Lys, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa oznacza Gly, Pro, Glu, Asp, lub Lys, lub jest wycięty
<220>
<221> misc feature
<222> (39)..(39)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Ala, Ser, Val, Glu, Asp, lub Lys, lub jest wycięty <220>
<221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223>: AMIDOWANIE: Ala, Ser, Val, Glu, Asp, lub Lys w tej pozycji mogą być amidowane.
<220>
<221> misc_feature <222> (31)..(38) <223> Gdy aminokwas w tej pozycji jest wycięty, wszystkie dalsze aminokwasy są wycięte.
<400> 2
His Xaa Xaa Gly Xaa Phe Thr Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohistydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc_feature <222> )(2)..C2) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa oznacza Thr, Ser, Arg, Lys, Trp, Phe, Tyr, Glu, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (5)..(5)
PL 209 734 B1 <223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
Ala <220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
Xaa oznacza Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys, lub His misc_feature (6) . . (6)
Xaa oznacza His, Trp, Phe, lub Tyr misc_feature {10)..(10)
Xaa oznacza Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Tyr,
Glu lub
(24!..(24)
Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser, lub His misc_feature (25}..(25)
PL 209 734 B1
<223> Xaa oznacza Asp, Glu, Ser, Thr, Arg, Trp, lub Lys
<220>
<221> misc feature
<222> (27) . . (27)
<223> Xaa oznacza Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly, lub Glu
<220>
<221> misc feature
<222> (28) . . (28)
<223> Xaa oznacza Glu, Lys, lub Asp
<220>
<221> misc feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa oznacza Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe , Asp, Gly, Pro, His,
lub Glu
<220>
<221> misc feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa oznacza Thr, Ser, Asp, Trp, Tyr, Phe, Arg, Glu lub His
<220>
<221> misc feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly
Gly-Pro, lub jest wycięty
<4O0> 3
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xct.il Leu Glu G1y
1 5 10 15
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
<210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezarainohistydynę, 2-arainohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc feature
PL 209 734 B1 <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa oznacza Asp, Glu, Arg, Thr, Ala, Lys, lub His <220>
<221> misc__feature <222> (6)..(6) <223> Xaa oznacza His, Trp, Phe, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (10) .. (10) <223> Xaa oznacza Leu, Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu, lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg, lub Cys <220>
<221> misc_£eature <222> (17)..(17) <223> Xaa oznacza His, Asp, Lys, Glu, lub Gin <220>
<221> misc_feature <222> (18) .. (18) <223> Xaa oznacza Glu, His, Ala, lub Lys <220>
<221> misc^feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Asp, Lys, Glu, lub His <220>
<221> raisc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa oznacza Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (24) . . (24) <223> Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (27) .. (27)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Asp, Arg, Val, Lys, Ala, Gly, lub Glu <220>
<221> misc-feature <222> (28)..(28) <223> Xaa oznacza Glu, Lys, lub Asp <220>
<221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> Xaa oznacza Thr, Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His, lub Glu <220>
<221> misc_feature <222> (30)..(30) <223> Xaa oznacza Arg, Glu, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, lub jest wycięty <400> 4
Xaa Xaa Glu Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
i 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
<210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylo histydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2).. (2) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Met, lub Thr <220>
<221> misc feature
PL 209 734 B1
PL 209 734 B1 <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohistydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220> .
<221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa oznacza Gly, Asp, Glu, Gin, Asn, Lys, Arg, lub Cys <220>
<221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa oznacza His, Asp, Lys, Glu, lub Gin <220>
<221> misc_feature <222> (18)..(18) <223> xaa oznacza Ala, Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Xaa oznacza Ala, Glu, Asp, Ser, lub His <220>
<221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa oznacza Lys, Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, Gly, Gly-Pro, lub jest wycięty <400> 6
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val ser Ser Tyr Leu Glu Xaa
1 S 10 15
Xaa Xaa Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Val Lys Gly Arg Xaa
20 25 30
<210> 7 <211> 31 <212> PRT
PL 209 734 B1 <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2)..(2)
<223> Xaa oznacza Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa-metyloalaninę
<220>
<221> misc feature
<222> (15).. (15)
<223> Xaa oznacza Glu, Gin, Ala, Thr, Ser, i Gly
<22O>
<221> misc feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa oznacza Glu, Gin, Ala, Thr, Ser i Gly
<220>
<221> misc_feature <222> (31) . . (31) <223> Xaa oznacza Gly-OH <400> 7
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Xaa Gly
1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Xaa Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Xaa
20 25 30
<210> 8 <211> 30 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala jest zmodyfikowana jedną z następujących grup: 4-imidazopropio nyl, 4-imidazoacetyl, lub 4-imidazo-alfa, alfa-dimetylo-acetyl
PL 209 734 B1 <220>
<221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Lys lub Arg <220>
<221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Lys ma nierozgałęzioną C6-C10 acylową grupę podstawnika, lub jest niepodstawiona <220>
<221> misc_feature <222> (30)..(30) <223> Xaa oznacza Gly-OH lub jest wycięty <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> AMIDOWANIE, jeśli Xaa w pozycji 30 jest wycięty <400> 8
Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gin 15 10 15
Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Xaa
25 30 <210> 9 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę,
2-aminohistydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metyl histydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser, lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (6)..(6)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Phe, Trp, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (12) .. (12) <223> Xaa oznacza Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val <220>
<221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa oznacza Tyr, Trp, lub Phe <220>
<221> misc_feature <222> (14) .. (14) <223> Xaa oznacza Leu, Phe, Tyr, lub Trp <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa oznacza Gly, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Ala, Val, Ile, lub Leu <220>
<221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa oznacza Glu, Ile, lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Xaa oznacza Ala lub Glu <220>
<221> misc_feature <222> (27) .. (27) <223> Xaa oznacza Val lub Ile <220>
<221> :r.isc__feature <222> (31)..(31) <223> Xaa oznacza Gly, His, NH2, lub jest wycięty
PL 209 734 B1 <220>
<221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDOWANIE, jeśli Xaa w pozycji 31 jest wycięty <400> 9
Xaa Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa
1 5 10 15
Gin Ala Xaa Lys Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Lys Gly Arg Xaa
20 25 30
<210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma sp.
<220>
<221> MISCFEATURE <222> (39)..(39) <223> Exendin-3 <220>
<221> mod_res <222> (39)..(39) <223> Ser w pozycji 39 może być amidowana <400> 10
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> <220> Heloderma sp.
<221> MISC FEATURE
<222> (39) ..(39)
<223> <220> Exendin-4
<221> MOD RES
<222> (39) ..(39)
<223> Ser w pozycji 39 może być amidowana
<400> 11
PL 209 734 B1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 12 <211> 31 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Gly, Ala, lub Val <220>
<221> misc_feature <222> (10).. (10) <223> Xaa oznacza Leu lub Val <220>
<221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa oznacza Lys lub Ser <220>
<221> misc_feature <222> (13).. (13) <223> Xaa oznacza Gin lub Tyr <220>
<221> misc feature <222> (14)..(14) <223> Xaa oznacza Met lub Leu <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Glu lub Gin <220>
<221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa oznacza Glu lub Gin <220>
<221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Val lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (20) . . (20) <223> Xaa oznacza Arg lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa oznacza Leu lub Glu <220>
<221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Xaa oznacza Glu lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (27) . . (27) <223> Xaa oznacza Val lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (28)..(28) <223> Xaa oznacza Asn lub Lys <220>
<221> misc feature <222> (30)..(30) <223> Xaa oznacza Gly lub Arg <220>
<221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa oznacza Gly, Pro, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, lub nie występuje <400> 12
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa
10 15
PL 209 734 B1
Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 20 25 30 <210> 13 <211> 41 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa oznacza Phe, Trp, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (10) .. (10) <223> Xaa oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (12) .. (12) <223> Xaa oznacza Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val <220>
<221> misc_feature <222> (13) .. (13) <223> Xaa oznacza Tyr, Trp, lub Phe <220>
<221> misc_feature <222> (14) .. (14) <223> Xaa oznacza Leu, Phe, Tyr, lub Trp <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16)
PL 209 734 B1 <223> Xaa oznacza Gly, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Ala, Val, He, lub Leu <220>
<221> misc_feature <222> (21)..(21) <223> Xaa oznacza Glu, Ile, lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> Xaa oznacza Ala lub Glu <220>
<221> misc_feature <222> (27) .. (27) <223> Xaa oznacza Val lub Ile <220>
<221> misc_feature <222> (28) .. (28) <223> Xaa oznacza Lys, Asp, Arg, lub Glu <220>
<221> misc_feature <222> (30)..(30) <223> Xaa oznacza Gly, Pro, lub Arg <220>
<221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa oznacza Gly, Pro, lub Ser <220>
<221> misc_feature <222> (32) . . (32) <223> Xaa oznacza Ser, Pro, lub His <220>
<221> miscfeature <222> (33)..(33) <223> Xaa oznacza Ser, Arg, Thr, Trp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (34)..(34) <223> Xaa oznacza Ser lub Gly
PL 209 734 B1 <220>
<221> misc_feature <222> (35)..(35) <223> Xaa oznacza Ala, Asp, Arg, Glu, Lys, lub Gly <220>
<221> misc_feature <222> (36)..(36) <223> Xaa oznacza Pro, Ala, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (37)..(37) <223> Xaa oznacza Pro, Ala, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (38)..(38) <223> Xaa oznacza Pro, Ala, Arg, Lys, His, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (39)..(39) <223> Xaa oznacza Ser, His, Pro, Lys, Arg, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (40)..(40) <223> Xaa oznacza His, Ser, Arg, Lys, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (41)..(41) <223> Xaa oznacza His, Ser, Arg, Lys, lub nie występuje <220>
<221> MOD_RES <222> (35)..(41) <223> AMIDOWANIE, jeśli aminokwas następujący bezpośrednio za nim jest wycięty <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (36)..(40) <223> Jeśli Xaa w tej pozycji jest wycięty, wszystkie dalsze aminokwasy są wycięte <400> 13
Xaa Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa 15 10 15
PL 209 734 B1
Gin Ala Xaa Lys 20 Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa
25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40
<210> 14 <211> 41 <212> PRT <213> Sztuczne <220>
<223> Konstrukt syntetyczny <220>
<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa oznacza L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohi stydynę, beta-hydroksyhistydynę, homohistydynę, alfa-fluorometylohistydynę lub alfa-metylohistydynę <220>
<221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa oznacza Gly, Val, Leu, Ile, Ser, lub Thr <220>
<221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa oznacza Val, Trp, Ile, Leu, Phe, lub Tyr <220>
<221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa oznacza Gly, Glu, Asp, lub Lys <220>
<221> misc_feature <222> (19)..(19) <223> Xaa oznacza Ala, Val, Ile, lub Leu <220>
<221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> Xaa oznacza Val lub Ile <220>
<221> misc_feature <222> (28) . . (28) <223> Xaa oznacza Lys, Asp, Arg, lub Glu <220>
PL 209 734 B1 <221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
<223>
<220>
<221>
<222>
lub Lys <223> Xaa oznacza Ala, Asp, Arg, Glu, <220>
<221> misc feature <222> (36)..(36) <223> Xaa oznacza Pro lub Ala <220>
<221> misc_feature <222> (37) . . (37) <223> Xaa oznacza Pro lub Ala <220>
<221> miscfeature <222> (38) . . (38) <223> Xaa oznacza Pro, Ala, Arg, Lys, <220>
<221> misc feature <222> (39)..(39) <223> Xaa oznacza Ser, His, Pro, Lys, <220>
<221> misc feature
Lys, lub Gly
His, lub nie występuje
Arg, lub nie występuje
PL 209 734 B1 <222> (40)..(40) <223> Xaa oznacza His, Ser, Arg, Lys, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (41)..(41) <223> Xaa oznacza His, Ser, Arg, Lys, lub nie występuje <220>
<221> misc_feature <222> (38)..(40) .
<223> Jeśli Xaa w tej pozycji jest wycięty, wszystkie dalsze aminokwasy są wycięte <220>
<221> MOD_RES <222> (37)..(41)
<223> AMIDOWANIE, jeśli Xaa następujący bezpośrednio za nim jest wycięty
<400> 14
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ser Tyr Lys Glu Xaa
1 5 10 15
Gin Ala Xaa Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
40
PL 209 734 B1

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 o SEKW. NR ID.: 2 i czynnik dostarczający wybrany spośród czynników 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 i 56 o wzorach jak przedstawiono poniżej:
    nr czynnik dostarczający 1 Aq 2 3 ί-Ao 4 Ab 5 H'o 0 (½ A 6 7 0 0 I 8 Ί—M 9 k--1· Cl
    PL 209 734 B1 10 α o Na* Na+ -0 o 11 J d 0 0 12 Na+ p Λ Na+ JD~ . 0 13 ΗΟ^χ 0 H γ CH, 14 ho^ 0 o o'CH* 15 0 ę ^-0 p Na+ o“Na+ 16 0 Ύ 17 °x 0 0 XĄ chiralny 0 18 H'O' V yO 0 19 Na+ οΣχ 0 1 'So 20 H'o ό Y )
    PL 209 734 B1 21 Η ł_b ą _ζ=\^__ o u Na 22 .JuaTT?
    23 ϊ ryM? „<A«A> 0 o.CH_ 24 1 25 26 0 27 0 28 H p/\/^ 29 5·—l' · 30 3? ° jO HOrcroJU 0 31 ' h’c'nh O 32 Ί---^0 33 NT 34 1-¼
    PL 209 734 B1 35 n °V° 36 jQ 0 0 37 38 chiralny 39 Ογχπ 0 40 Ok % . 0 41 ΆΟγ i U 42 ύΌ 43 ΗΟ-ΚζΥζΥζΑ/^γθ 0 44 1 Ο° 45 chiralny ΧΑ 0 46 QjL chiralny Y-Y 47 ^Yll chiralny rko 48 chiralny 49 Y chiralny OY 50
    PL 209 734 B1 51 °γ—Λ-έ 52 53 Ο 54 •γ^Λ'λΡ ο ο .
    55 01¾ 56 chiralny νΑο
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik dostarczający jest wybrany spośród czynników 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 51, 52 i 54.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 3.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 7.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 8.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 9.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 10.
  8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 13.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 15.
  10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 19.
  11. 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 27.
  12. 12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 53.
  13. 13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnikiem dostarczającym jest czynnik 54.
  14. 14. Preparat według jednego z zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że obejmuje ponadto jedną lub więcej zaróbek wybranych spośród farmaceutycznie dopuszczalnego buforu, środka tworzącego zawiesiny, współrozpuszczalnika, konserwantu i środka izotonizującego.
  15. 15. Preparat według jednego z zastrz. 1 do 14, znamienny tym, że jest w postaci stałej, takiej jak tabletka, kapsułka, cząstka lub proszek.
  16. 16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że związek GLP-1 ma sekwencję HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG.
  17. 17. Preparat jak określono w jednym z zastrz. 1 do 16 do zastosowania jako lek.
  18. 18. Zastosowanie preparatu jak określono w jednym z zastrz. 1 do 16 do wytwarzania leku do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy.
  19. 19. Zastosowanie preparatu jak określono w jednym z zastrz. 1 do 16 do wytwarzania leku do leczenia otyłości.
  20. 20. Zastosowanie preparatu jak określono w jednym z zastrz. 1 do 16 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia wybranego spośród cukrzycy insulinozależnej, udaru, zawału serca, zmian katabolicznych po operacji chirurgicznej, funkcjonalnej niestrawności i zespołu nadwrażliwości jelita.
PL371736A 2002-02-20 2003-02-07 Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie PL209734B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35818402P 2002-02-20 2002-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371736A1 PL371736A1 (pl) 2005-06-27
PL209734B1 true PL209734B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=27765952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371736A PL209734B1 (pl) 2002-02-20 2003-02-07 Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
US (5) US20050148497A1 (pl)
EP (2) EP2409569B1 (pl)
JP (2) JP4417113B2 (pl)
KR (2) KR20040085205A (pl)
CN (1) CN1332711C (pl)
AU (1) AU2003208945B2 (pl)
BR (1) BR0307727A (pl)
CA (1) CA2473340C (pl)
ES (1) ES2614603T3 (pl)
IL (2) IL163278A (pl)
MX (1) MXPA04008068A (pl)
NZ (1) NZ534125A (pl)
PL (1) PL209734B1 (pl)
RU (1) RU2332229C2 (pl)
WO (1) WO2003072195A2 (pl)
ZA (1) ZA200406626B (pl)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7084279B1 (en) * 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PL209734B1 (pl) * 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
DE60335608D1 (de) * 2002-02-27 2011-02-17 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
EP1658285B1 (en) 2003-08-20 2007-05-02 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
ATE350369T1 (de) 2003-08-20 2007-01-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4- rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
WO2005112977A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
PL1786784T3 (pl) 2004-08-20 2011-04-29 Mannkind Corp Kataliza syntezy diketopiperazyn
CA2577953A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Reckitt Benckiser N.V. Detergent dispensing device
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
GB0427603D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2007011958A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
EP1960507A1 (en) * 2005-11-07 2008-08-27 Reckitt Benckiser N.V. Dosage element
KR101529318B1 (ko) 2005-12-19 2015-06-16 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
US20100065084A1 (en) * 2006-01-21 2010-03-18 Reckitt Benckiser N.V. Multi-Dosing Detergent Delivery Device
IN2015DN00888A (pl) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
KR101438839B1 (ko) * 2006-04-14 2014-10-02 맨카인드 코포레이션 글루카곤 유사 펩타이드 1 （ｇｌｐ-1） 약제학적 제제
WO2008014232A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
JP5577094B2 (ja) * 2006-08-31 2014-08-20 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するための化合物及び組成物
GB0621570D0 (en) * 2006-10-30 2006-12-06 Reckitt Benckiser Nv Multi-dosing detergent delivery device
GB0621569D0 (en) * 2006-10-30 2006-12-06 Reckitt Benckiser Nv Mounting device
GB0621578D0 (en) * 2006-10-30 2006-12-13 Reckitt Benckiser Nv Multi-dosing detergent delivery device
GB0621574D0 (en) * 2006-10-30 2006-12-06 Reckitt Benckiser Nv Multi-dosing detergent delivery device
WO2008053179A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Reckitt Benckiser Production (Poland) Sp.Zo.O. Compressed detergent composition
EP2086382A1 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Reckitt Benckiser N.V. Multi-dosing detergent delivery device
GB0621576D0 (en) 2006-10-30 2006-12-06 Reckitt Benckiser Nv Device status indicator
GB0621572D0 (en) * 2006-10-30 2006-12-06 Reckitt Benckiser Nv Multi-dosing detergent delivery device
GB0710229D0 (en) * 2007-05-30 2007-07-11 Reckitt Benckiser Nv Detergent dosing device
GB0710231D0 (en) * 2007-05-30 2007-07-11 Reckitt Benckiser Nv Refill device for multi-dosing detergent delivery device
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
US7960336B2 (en) * 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8563527B2 (en) * 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8889618B2 (en) 2008-11-07 2014-11-18 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
CN104721825B (zh) 2009-06-12 2019-04-12 曼金德公司 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
JP6006118B2 (ja) 2009-12-16 2016-10-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アナログ及び誘導体
AU2011213175A1 (en) * 2010-02-04 2014-02-20 Michael M. Goldberg Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
ES2965469T3 (es) 2012-03-22 2024-04-15 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
AU2013366692B2 (en) 2012-12-21 2017-11-23 Sanofi Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
EP3033112B1 (en) 2013-08-15 2020-10-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives, and uses thereof
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
UA127495C2 (uk) 2015-12-23 2023-09-13 Амджен Інк. Виділений антигензв'язуючий білок, який специфічно зв'язується з поліпептидом рецептора шлункового інгібіторного пептиду (gipr) людини, та фармацевтична композиція, яка його містить
IL313587A (en) 2017-01-17 2024-08-01 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using glp-1 receptor agonists conjugated to antagonists for gastric inhibitory peptide receptor (gipr)
EA201992502A1 (ru) 2017-06-20 2020-04-22 Эмджен Инк. Способ лечения или уменьшения интенсивности метаболических нарушений с применением белков, связывающих рецептор гастроингибиторного пептида (gipr), в комбинации с агонистами glp-1
EP3642238A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 Amgen Inc. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using antagonistic binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr)/glp-1 receptor agonist fusion proteins
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
JP6898518B2 (ja) 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
JP7761567B2 (ja) 2020-02-18 2025-10-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医薬製剤

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US554155A (en) * 1896-02-04 Hose-band
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
CA1320905C (en) * 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
DE3729209A1 (de) 1987-09-01 1989-03-09 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes
US6143866A (en) * 1989-07-18 2000-11-07 Amgen, Inc. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same
JP2911496B2 (ja) * 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5122539A (en) * 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US6077509A (en) * 1990-03-30 2000-06-20 Autoimmune, Inc. Peptide fragments of myelin basic protein
US5780599A (en) * 1990-07-13 1998-07-14 Novo Nordisk A/S Growth hormone crystals and a process for production of growth hormone crystals
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5837822A (en) * 1992-01-27 1998-11-17 Icos Corporation Humanized antibodies specific for ICAM related protein
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
EP0969016A2 (en) 1992-06-15 2000-01-05 Scios Inc. Glucagon-like peptide and insulinotropin derivates
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
SE9302278D0 (sv) * 1992-10-28 1993-07-02 Kabi Pharmacia Ab Growth hormone
US5888511A (en) * 1993-02-26 1999-03-30 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS
HU225496B1 (en) 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US6461643B2 (en) * 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU6819294A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5958409A (en) * 1993-07-30 1999-09-28 Kennedy Institute Of Rheumatology Method for treating multiple sclerosis
WO1995005848A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
CA2137206A1 (en) 1993-12-09 1995-06-10 John A. Galloway Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5574018A (en) * 1994-07-29 1996-11-12 Amgen Inc. Conjugates of vitamin B12 and proteins
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
ATE234625T1 (de) 1994-12-23 2003-04-15 Novo Nordisk As Glp-1 zusammensetzungen mit verlängerter wirkdauer
US5565558A (en) * 1994-12-30 1996-10-15 Mccully; Kilmer S. Thioretinaco ozonide and enhanced biological activity of thioretinaco ozonide in combination with interferon
WO1996028470A2 (en) * 1995-03-09 1996-09-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Peptide analogues of human myelin basic protein useful in treating multiple sclerosis
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6001347A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5849322A (en) * 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US6184223B1 (en) * 1995-10-27 2001-02-06 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
US5716946A (en) * 1996-02-13 1998-02-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Multiple sclerosis treatment
IL126318A (en) 1996-03-29 2004-09-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ATE493998T1 (de) 1996-08-08 2011-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) * 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
ATE383169T1 (de) * 1997-02-07 2008-01-15 Emisphere Tech Inc Komponente und zusammensetzungen zur verabreichung von wirkstoffen
US5981488A (en) 1997-03-31 1999-11-09 Eli Lillly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
ES2293688T5 (es) 1997-08-08 2011-05-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos análogos de la exendina.
MXPA00004670A (es) 1997-11-14 2003-07-14 Amylin Pharmaceuticals Inc Compuestos agonistas de exendina novedosos.
ATE383867T1 (de) 1997-11-14 2008-02-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Neuartige exendin agonisten
US6380357B2 (en) * 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US6334213B1 (en) 1998-01-20 2001-12-25 Preview Systems Merging of separate executable computer programs to form a single executable computer program
EP1054594B1 (en) 1998-02-13 2007-07-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
US6009856A (en) * 1998-05-27 2000-01-04 Caterpillar Inc. Fuel injector isolation
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
US6121249A (en) * 1998-07-01 2000-09-19 Donald L. Weissman Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins
ATE251465T1 (de) 1998-07-31 2003-10-15 Novo Nordisk As In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
JP2002534363A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ポリマー性デリバリー剤及びデリバリー剤化合物
RU2247575C9 (ru) * 1999-01-14 2005-11-10 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способы подавления глюкагона
ES2251976T3 (es) 1999-02-11 2006-05-16 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos y composiciones de oxadiazol para aportar agentes activos.
MXPA01008611A (es) 1999-02-26 2003-06-24 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
ES2235854T3 (es) 1999-04-05 2005-07-16 Emisphere Technologies, Inc. Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos.
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
BR0010750A (pt) * 1999-05-17 2002-02-26 Conjuchem Inc Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração
MXPA02004092A (es) 1999-11-05 2003-02-12 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
ES2298168T3 (es) 1999-12-16 2008-05-16 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
US7151191B2 (en) 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP4716641B2 (ja) * 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
ES2306719T3 (es) 2000-06-29 2008-11-16 Emisphere Technologies, Inc. Compuestos y composiciones para la administracion de principios activos.
NZ527157A (en) * 2001-03-01 2005-04-29 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering bisphosphonates
AU2002316200A1 (en) 2001-06-08 2002-12-23 Emisphere Technologies, Inc. Compound and composition for delivering active agents
AU2002360387B2 (en) 2001-11-13 2008-08-07 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents
PL209734B1 (pl) 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
CA2511530C (en) 2003-01-06 2013-07-09 Emisphere Technologies, Inc. Night-time oral insulin therapy
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US20110178006A1 (en) 2011-07-21
US20090286735A1 (en) 2009-11-19
AU2003208945A1 (en) 2003-09-09
ES2614603T3 (es) 2017-06-01
EP1478233A2 (en) 2004-11-24
CN1332711C (zh) 2007-08-22
NZ534125A (en) 2006-11-30
IL163278A (en) 2014-02-27
US20140005106A1 (en) 2014-01-02
JP5657230B2 (ja) 2015-01-21
EP2409569A3 (en) 2012-04-18
BR0307727A (pt) 2005-01-25
EP2409569A2 (en) 2012-01-25
EP2409569B1 (en) 2017-08-16
JP2010006836A (ja) 2010-01-14
AU2003208945B2 (en) 2008-05-01
KR20040085205A (ko) 2004-10-07
KR20110058863A (ko) 2011-06-01
RU2004127916A (ru) 2005-04-10
WO2003072195A3 (en) 2004-03-25
US8492330B2 (en) 2013-07-23
JP2005524658A (ja) 2005-08-18
WO2003072195A2 (en) 2003-09-04
IL230315A (en) 2016-11-30
ZA200406626B (en) 2005-11-30
EP1478233B1 (en) 2016-11-09
MXPA04008068A (es) 2004-11-26
US7939494B2 (en) 2011-05-10
US20150202296A1 (en) 2015-07-23
JP4417113B2 (ja) 2010-02-17
PL371736A1 (pl) 2005-06-27
EP1478233A4 (en) 2009-09-02
CA2473340A1 (en) 2003-09-04
CA2473340C (en) 2014-12-09
US20050148497A1 (en) 2005-07-07
RU2332229C2 (ru) 2008-08-27
CN1635832A (zh) 2005-07-06
KR101165431B1 (ko) 2012-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209734B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
JP7354350B2 (ja) グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法
CN106715466B (zh) 作为选择性胰高血糖素受体激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物
US8785381B2 (en) Oral GLP-1 formulations
JP7461997B2 (ja) 制御放出および持続的放出のためのｅｌｐ融合タンパク質
US9764003B2 (en) Use of long-acting GLP-1 peptides
JP2015500823A (ja) Ｇｌｐ−１アゴニスト
CN115243708A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合烯烃共激动剂
HK1166449B (en) Method for administering glp-1 molecules
HK1166449A (en) Method for administering glp-1 molecules