PL209953B1 - Zastosowanie pochodnej benzimidazo [2,1-b] [3] benzazepiny - Google Patents
Zastosowanie pochodnej benzimidazo [2,1-b] [3] benzazepinyInfo
- Publication number
- PL209953B1 PL209953B1 PL369864A PL36986402A PL209953B1 PL 209953 B1 PL209953 B1 PL 209953B1 PL 369864 A PL369864 A PL 369864A PL 36986402 A PL36986402 A PL 36986402A PL 209953 B1 PL209953 B1 PL 209953B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- mixture
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- -1 3-1H-indolyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical group C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- IFIVWYSLYSAPSR-UHFFFAOYSA-N 12H-benzimidazolo[1,2-c][3]benzazepine Chemical class C1=CC=CC2=C1N1C(C=C3C(=CC1)C=CC=C3)=N2 IFIVWYSLYSAPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2N[11CH]=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 0.000 claims description 2
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical group C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 abstract description 5
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 abstract description 4
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QTQPVLDZQVPLGV-UHFFFAOYSA-N oxomemazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)C2=C1 QTQPVLDZQVPLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 abstract description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 abstract description 4
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KUBONGDXTUOOLM-UHFFFAOYSA-N N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 KUBONGDXTUOOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 abstract description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 abstract description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 abstract description 2
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 abstract description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 abstract description 2
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 abstract description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 abstract description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 abstract description 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 abstract description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N diphenylpyraline Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000879 diphenylpyraline Drugs 0.000 abstract description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 abstract description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 abstract description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 abstract description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 abstract description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 abstract description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 abstract description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 abstract description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 abstract description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 abstract description 2
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 abstract description 2
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003045 oxomemazine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 abstract description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229950005829 temelastine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 abstract description 2
- YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dimethylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=C(C)C(=O)OC=2C=C1OCCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 abstract 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 abstract 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N carebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950010123 carebastine Drugs 0.000 abstract 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 abstract 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 abstract 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 abstract 1
- ZSQANMZWGKYDER-JXMROGBWSA-N clocinizine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 ZSQANMZWGKYDER-JXMROGBWSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003826 clocinizine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 abstract 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001640 dimetotiazine Drugs 0.000 abstract 1
- VWNWVCJGUMZDIU-UHFFFAOYSA-N dimetotiazine Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 VWNWVCJGUMZDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 abstract 1
- HTMIBDQKFHUPSX-UHFFFAOYSA-N methdilazine Chemical compound C1N(C)CCC1CN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 HTMIBDQKFHUPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004056 methdilazine Drugs 0.000 abstract 1
- RSKQGBFMNPDPLR-UHFFFAOYSA-N niaprazine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C)CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 RSKQGBFMNPDPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002686 niaprazine Drugs 0.000 abstract 1
- CHOBRHHOYQKCOU-UHFFFAOYSA-N phenbenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 CHOBRHHOYQKCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950003863 phenbenzamine Drugs 0.000 abstract 1
- 229950010674 picumast Drugs 0.000 abstract 1
- 229950011533 tiotidine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 abstract 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VKSSKWFHRVBVAD-UHFFFAOYSA-N trifluoro(hydroxysulfanyl)methane Chemical compound OSC(F)(F)F VKSSKWFHRVBVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLKFHNCBBKKHGM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 GLKFHNCBBKKHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical class C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- FLZVDOMJQNBRPJ-UHFFFAOYSA-N (1,2-dibenzylpiperidin-4-yl)-[1-(2-phenylethyl)benzimidazol-2-yl]methanol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)C(CC1CC=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 FLZVDOMJQNBRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVAKMEJNSFNIMY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibenzylpiperidin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 QVAKMEJNSFNIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYNDYGXGHZASC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethenyl)benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C=CC1=CC=CC=C1 IRYNDYGXGHZASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZQZQJXCXOPDW-UHFFFAOYSA-N 10h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(=O)C=CN=C3NC2=C1 CGZQZQJXCXOPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SRVUPICOOHNSET-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-1h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2N2C1=NC(C)=C(CCO)C2=O SRVUPICOOHNSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCUXEIQKWISSZ-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-4-ylidene-11,12-dihydrobenzimidazolo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C3=CC=CC=C3N=C21 WMCUXEIQKWISSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOJZVZKXGMGAQ-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-4-ylidene-11,12-dihydrobenzimidazolo[2,1-b][3]benzazepine;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C3=CC=CC=C3N=C21 OAOJZVZKXGMGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001016841 Homo sapiens Histamine H1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CGIAGAFWHHPHAT-UHFFFAOYSA-N [1-(2-phenylethyl)benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-ylmethanone;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N=1C2=CC=CC=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1CCNCC1 CGIAGAFWHHPHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGIKWRMBPSTMX-OBBOLZQKSA-N [1-[(z)-2-phenylethenyl]benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N=1C2=CC=CC=C2N(\C=C/C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1CCNCC1 KPGIKWRMBPSTMX-OBBOLZQKSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- JADXRRRQAKFBME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-(2-phenylethyl)benzimidazole-2-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 JADXRRRQAKFBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYIZSKSUKGOAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[hydroxy-[1-(2-phenylethyl)benzimidazol-2-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(O)C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 SUYIZSKSUKGOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZISULERDBYGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C=O)CC1 SNZISULERDBYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- HRKZEUPYFXLVQW-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylethane Chemical compound CCSO HRKZEUPYFXLVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanol Chemical compound CSO VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- SZBYFFNNWQXCBW-AQTBWJFISA-N tert-butyl 4-[1-[(z)-2-phenylethenyl]benzimidazole-2-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1\C=C/C1=CC=CC=C1 SZBYFFNNWQXCBW-AQTBWJFISA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny jako antagonisty receptora his tarninowego.
Dotychczas ujawniono zastosowanie pochodnej benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny jako antagonisty receptora histaminowego do zmniejszania ciśnienia śródczaszkowego (ICP), w szczególności w celu zapobiegania i leczenia podwyż szonego ciś nienia ś ródczaszkowego i/lub wtórnego niedokrwienia, w szczególności spowodowanych uszkodzeniem mózgu, a dokładniej spowodowanych urazowym (TBI) i nieurazowym uszkodzeniem mózgu.
W publikacji zgłoszenia patentowego nr WO 02/100862A ujawniono, ż e podstawione tetracykliczne pochodne imidazolu o wzorze ogólnym (I) wykazują aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 i/lub H2. W publikacji tej wykazano, że związki są przydatne do zmniejszania ciśnienia śródczaszkowego (ICP), w szczególności do zapobiegania i leczenia podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub wtórnego niedokrwienia, w szczególności spowodowanego uszkodzeniem mózgu, a dokł adniej spowodowanych urazowym (TBI) i nieurazowym uszkodzeniem mózgu.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że podstawione tetracykliczne pochodne imidazolu o wzorze ogólnym (I) wykazują właściwości modulowania działania układu immunologicznego u ssaka, hamowania nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnych oraz zapobiegania chorobom alergicznym i stanom jelitowo-żołądkowym.
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny o wzorze (I)
w którym: m wynosi 1; n wynosi 1;
a oznacza podwójne wią zanie; b oznacza pojedyncze wią zanie; c oznacza pojedyncze wią zanie;
X oznacza -CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-;
Y oznacza -CH2-CH2-;
Z oznacza atom azotu;
R1 oznacza atom wodoru, benzyl, 3-1H-indolil, 2-metylonaftyl, metyl lub 2-metylocykloheksyl;
2
R2 oznacza atom wodoru lub metyl;
-A-B- oznacza -CH=CH-CH=CH-;
-C-D- oznacza -CH=CH-CH=CH-;
R3 oznacza metyl;
R4 i R5 razem z atomem azotu i wodoru pierścienia, do którego są przyłączone wiązaniami między tymi atomami tworzą 1H-benzimidazol podstawiony na atomie azotu jednego pierścienia przez etyl, pirydylo-2-metyl, etoksyetyl, 6-metylopirazynylo-2-metyl, metoksyetoksymetyl, 2-dimetylo-aminoetyl, etoksykabonylometyl, 2-hydroksy-2-etoksyetyl, 2-metylokarbonylo-aminoetyl, 2-etoksyetyl, 2,3-dihydrotiazol lub 1,2-dihydro-pirydynę ewentualnie podstawioną 2 atomami chloru; jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą i stereochemicznych postaci izomerycznych do wytwarzania leku do modulacji działania układu immunologicznego u ssaka, do hamowania nadwrażliwości
PL 209 953 B1 i/lub reakcji zapalnych i do leczenia i/lub zapobiegania chorobom alergicznym i stanom żołądkowojelitowych.
Korzystną do zastosowania pochodną o wzorze (I) jest 3-[2-[4-(11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-ylo)-2-(fenylometylo)-1-piperydynylo]etylo]-2,10-dimetylopirymido-[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub z zasadą i stereochemiczne postacie izomeryczne.
Szczególnie korzystną pochodną do zastosowania według wynalazku jest pochodna o wzorze (I) w postaci następującej soli addycyjnej: hydratu (1:1) (E)-2-butenodionianu (2:3) 3-[2-[4-(11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-5-ylo)-2-(fenylometylo)-1-piperydynylo]etylo]-2,10-dimetylo-pirymido-[1,2-a]benzimidazol-4 (10H)-onu i jego stereoizomerycznych postaci.
Szczególnie korzystną pochodną o wzorze (I) do zastosowania według wynalazku jest enancjomer (Α)[(2α,4β)(Α)], enancjomer (Β)[(2α,4β)(Α)] lub ich mieszanina.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują postacie terapeutycznie aktywnej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, którą związki o wzorze (I) są zdolne tworzyć. Wymienione sole addycyjne z kwasami mogą być wytworzone metodą traktowania zasadowej postaci związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, np. kwasami nieorganicznymi, np. kwasem fluorowcowodorowym, w szczególności kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, kwasem siarkowym, azotowym i fosforowym; kwasami organicznymi, np. kwasem octowym, hydroksyoctowym, propanowym, mlekowym, pirogronowym, szczawiowym, malonowym, bursztynowym, maleinowym, fumarowym, jabłkowym, winowym, cytrynowym, metanosulfenowym, etanosulfenowym, kwasem benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowym, p-aminosalicylowym i 4,4'-metylenobis-(3-hydroksy-2-naftaleno-karboksylowym).
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można także poddać konwersji w ich terapeutycznie aktywną nietoksyczną zasadową postać soli addycyjnej metodą traktowania odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie postacie soli zasadowych obejmują, np. sole amoniowe, sole metalu alkalicznego i ziem alkalicznych, w szczególności sole litu, sodu, potasu, magnezu i wapnia, sole z organicznymi zasadami, jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hybramina, i sole z aminokwasami, jak np. arginina i lizyna.
Odwrotnie, powyższe kwasy lub zasadowe postacie soli addycyjnej można przekształcić w postacie wolne, traktując odpowiednią zasadą lub kwasem.
Określenie sól addycyjna stosowany w opisie tego zgłoszenia obejmuje także solwaty związków o wzorze (I) jak również ich sole, możliwe do wytworzenia. Takie solwaty stanowią np. hydraty i solwaty z alkoholami.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć postacie N-tlenkowe, które obejmują te związki o wzorze (I), w którym jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tzw. N-tlenku, a zwłaszcza takie N-tlenki, w których jeden lub wiele atomów azotu grupy piperydynylowej we wzorze (1) jest N-utlenionych.
Określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” stosuje się tu do wszystkich możliwych postaci izomerycznych, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeśli nie w wskazano inaczej, chemiczne oznaczenie związków dotyczy mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, powyżej przedstawionych mieszanin zawierających wszystkie diastereomery i enancjomery o podstawowej strukturze cząsteczkowej. Szczególnie, stereogeniczne centra mogą mieć konfigurację R- lub S-; podstawniki dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodników mogą mieć albo konfigurację cis- albo trans-. Związki zawierające wiązania podwójne mogą mieć konfigurację stereochemiczną E lub Z, przy tych wiązaniach podwójnych. Postacie stereoizomeryczne związków o wzorze (I) są oczywiście, zgodnie z zamiarem, objęte zakresem wynalazku.
Zgodnie z nomenklaturą CAS, gdy dwa stereogeniczne centra o znanej konfiguracji bezwzględnej występują w cząsteczce, to deskryptor R lub S jest przypisany (na bazie zasady sekwencji Cahn'aIngold'a-Prelog'a) do centrum chiralnego o najniższym numerze, tj. centrum odniesienia. Konfiguracja innego stereogenicznego centrum jest wskazana przy użyciu względnych deskryptorów [R*,R*] lub [R*,S*], przy czym R* jest zawsze wyspecyfikowane jako centrum odniesienia i [R*,R*] wskazuje centra o takiej samej chiralności, a [R*,R*] wskazuje centra o odmiennej chiralności. Np. jeśli centrum chiralne o najniższym numerze w cząsteczce ma konfigurację S, oraz drugie centrum - R, to deskryptor stereochemii był by wyspecyfikowany jako S-[R*,S*]. Jeśli stosuje się oznaczenie „α” i „β”: to pozycja podstawnika o najwyższym priorytecie na asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym posiadająca najniższy numer w pierścieniu, jest arbitralnie zawsze w pozycji „α” przeciętnej płaszczyzny określonej przez układ pierścieniowy. Pozycja podstawnika o najwyższym priorytecie na innym
PL 209 953 B1 asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym w stosunku do pozycji podstawnika o najwyższym priorytecie na atomie odniesienia, oznaczona jest jako „α”, jeśli znajduje się po tej samej stronie przeciętnej płaszczyzny określonej przez układ pierścieniowy, albo „e”,jeśli znajduje się po przeciwnej stronie przeciętnej płaszczyzny określonej przez układ pierścieniowy.
Jak zdefiniowano powyżej, wiązanie przy c oznacza wiązanie pojedyncze, to związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie zawierają co najmniej dwa centra stereogeniczne. Gdy R1 ma inne znaczenie niż atom wodoru, monocykliczny N-pierścień we wzorze (I) ma kolejne centrum stereogeniczne. Może to prowadzić do 8 różnych struktur stereochemicznych.
Związki o wzorze (I) jakie wytworzono sposobami opisanymi poniżej, można syntetyzować w postaci racemicznej mieszaniny enancjomerów, które można oddzielać od siebie znanymi fachowcom w dziedzinie metodami rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereomerycz-nych na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te sole diastereomeryczne są później rozdzielane, np. metodą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery są uwalniane działaniem ługu. Alternatywnym sposobem rozdzielania enancjo-merycznych form związków o wzorze (I) jest metoda chromatografii cieczowej z zastosowaniem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste stereoizomery mogą także pochodzić od odpowiadających czystych, izomerycznych substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek ten może być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. Według tych metod, korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste formy substancji wyjściowych.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych.
Pochodne czynnych farmakologicznie związków o wzorze (I), które in vivo ulegają rozkładowi z wytworzeniem tych związków nazywamy typowo prolekami. Proleki, zazwyczaj, (lecz nie zawsze) oddziałują słabiej na receptor niż związki, do których są rozkładane. Proleki są szczególnie przydatne, gdy pożądany związek ma właściwości chemiczne lub fizyczne utrudniające jego podawanie lub sprawia, że jest ono nieefektywne. Przykładowo, pożądany związek może być zaledwie słabo rozpuszczalny, może być słabo transportowany przez nabłonek śluzówkowy, lub może mieć niepożądany krótki okres półtrwania w osoczu. Dalsze omówienie proleków można znaleźć w publikacjach: Stella'ego, V. J. i in., „Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, i Drugs, 1985, 29, str. 455-473.
Proleki czynnych farmakologicznie związków są związkami o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami lub zasadami i ich stereochemicznymi postaciami izomerycznymi, posiadającymi grupę kwasową, którą poddano estryfikacji lub amidowaniu. Takie estryfikowane grupy kwasowe obejmują grupy o wzorze -COORx, w którym Rx oznacza C1-6alkil, fenyl, benzyl lub jedną spośród następujących grup:
Grupy amidowane obejmują grupy o wzorze - CONRyRz, w którym RY oznacza H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl i Rz oznacza -OH, H, C1-6alkil, fenyl lub benzyl.
Związki o wzorze (I) mające grupę aminową można przeprowadzić w pochodne z zastosowaniem ketonu lub aldehydu, takiego jak formaldehyd z wytworzeniem zasady Mannich'a. Zasada ta będzie hydrolizować w roztworze wodnym w reakcji pierwszego rzędu.
Związki o wzorze (I) można na ogół wytworzyć w szeregu etapów, z których każdy jest znany specjaliście w dziedzinie. Sposób wytwarzania tych związków ujawniono w zgłoszeniu będącym jednocześnie przedmiotem postępowania, który załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Niezależnie od ich zastosowania do zmniejszania ICP, związki o wzorze (I) i ich pochodne znajdują zastosowanie od wytwarzania leku do leczenia chorób, w których pośredniczą receptory histaminowe H1 i H2, do modulacji działania układu immunologicznego u ssaka, w celu hamowania nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnych, do leczenia i zapobiegania chorób alergicznych takich jak nieżyt nosa, pokrzywka, astma, anafilaksja itp. i do leczenia stanów żołądkowe-jelitowych takich jak
PL 209 953 B1 wrzody, dyspepsja, różne wskazania zarzucania wstecznego treści, itp. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonisty receptora histaminowego o wzorze (I) i jego pochodnych do wytwarzania leku do modulacji działania układu immunologicznego u ssaka, w celu hamowania nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnych i do leczenia i zapobiegania chorobom alergicznym i stanom żołądkowojelitowym.
Według wynalazku, antagonistami receptora histaminowego H1 i/lub H2 są związki o wzorze (I) i ich pochodne.
Do tej pory, antagonistów receptora histaminowego H1 stosowano powszechnie do modulacji działania układu immunologicznego ssaka i do hamowania nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnych. W szczególności, antagonistę receptora histaminowego H1 wybiera się spośród takich jak akrywastatyna, alimemazyna, antazolina, astemizol, azatadyna, azelastyna, bromfeniramina, buklizyna, karbinoksamina, karebastyna, cetyryzyna, chlor cyklizyna, chlorfeniramina, cynaryzyna, klemastyna, klemizol, klocinizyna, klonidyna, cyklizyna, cyproheptadyna, deskarboetoksyoratydyna, dekschiorfeniramina, dimenhydrynat, dimetynden, dimetotiazyna, difenhydramina, difenylopiralina, doksylamina, ebastyna, efletiryzyna, epinastyna, feksofenadyna, hydroksyzyna, ketotifen, lewokabastyna, loratydyna, meklizyna, mechitazyna, metdilazyna, mianseryna, mizolastyna, niaprazyna, noberastyna, norastemizol, oksatomid, oksomemazyna, fenbenzamina, feniramina, pikumast, prometazyna, mepiramina, temelastyna, terfenadyna, alimemazyna, trypelenamina i tryprolidyna, ich pochodne i Mieszaniny dowolnych dwóch lub więcej spośród nich.
Do tej pory, antagonistów receptora his tarninowego H2 stosuje się powszechnie u ssaków cierpiących na pewne stany żołądkowo-jelitowe, takie jak wrzody, dyspepsja, różne wskazania zarzucania wstecznego treści, itp. W szczególności, antagonistę receptora histaminowego H2 wybiera się spośród takich jak ranitydyna, cymetydyna, famotydyna, nizatydyna, tiotydyna, zolantydyna, ich pochodne i mieszaniny dowolnych dwóch lub więcej spośród nich.
Dodatkowo, antagoniści receptora histaminowego mogą wykazywać aktywność zarówno antagonisty receptora histaminowego H1 jak i/lub receptora histaminowego H2, tak jak ritanseryna lub związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami, ich stereochemiczne formy izomeryczne i ich N-tlenek.
Podczas gdy wszystkie związki powodują wyraźne obniżenie ICP, wykazano, że następujące związki nie wpływają na obniżenie ciśnienia krwi lub działanie to jest nieznaczne: ketotifen, chlorcyklizyna, prometazyna, mepiramina, difenylohydramina, chlorfeniramina i zolantydyna.
Do oceny aktywności antagonisty receptorów histaminowych obecnych związków można posłużyć się badaniami in vitro, stosując odpowiednie badania z modelowaniem receptorowym.
Do oceny aktywności biologicznej związków o wzorze (I) zastosowano niżej przedstawiony test określania aktywności antagonisty receptora histaminowego H1 i H2 in vitro.
Antagonistę receptora histaminowego o wzorze (I) i obecnie znanych antagonistów receptora histaminowego H1, H2 i H1/H2 można do podawania komponować w różne postacie farmaceutyczne. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje stosowane typowo do systemowego podawania leków. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych, konkretny związek w skutecznej ilości, ewentualnie w formie soli addycyjnej, jako substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może występować w wielu postaciach, zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, w szczególności, do podawania doustnego lub do podania pozajelitowego w zastrzyku. Przykładowo, przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować każdy z typowych środków farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub nośniki w postaci stałej takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, lubrikanty, spoiwa, rozdrabnianie środki itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku, których oczywiście stosuje się nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, co najmniej w dużej części, chociaż można włączyć inne składniki np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć roztwory do wstrzykiwania, w których np. nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w przypadku, których można
PL 209 953 B1 stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. Włącza się także preparaty w postaci stałej, które w zamierzeniu na krótko przed użyciem przeprowadza się w postać płynną.
Szczególnie korzystne jest, dla łatwości podawania i równomierności dawkowania, wytworzenie wymienionych wcześniej kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania. Stosowany tu termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich, jako dawki jednostkowe, każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczoną do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (obejmujące tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, czopki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania itp., oraz oddzielone ich wielokrotności. Najkorzystniej, dla łatwości szybkiego podawania, wymienioną wcześniej kompozycję farmaceutyczną komponuje się w postaci roztworu lub zawiesiny do wstrzykiwania lub perfuzji.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Część doświadczalna
Pewne związki o bezwzględnie stereochemicznej konfiguracji stereogenicznego atomu (atomów) węgla nie były doświadczalnie określone. W tych przypadkach, formy izomeryczne, które wydzielono, jako pierwsze określono, jako „A”, a następne, jako „B”, bez odniesienia do faktycznej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże, powyższe formy izomeryczne „A” i „B” mogą być jednoznacznie scharakteryzowane przez fachowca w dziedzinie, znanymi metodami takimi jak np. dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego.
Np. dla pirymido [1, 2-a]benzimidazol-4 (10H)-onu, 3-[2-[4-(11,12-dihydro-6H-benziinidazo [2,1-b][3]benzazepin-6-ylo)-2-(fenylometylo)-1-piperydynylo]etylo]-2,10-dimetylu, możliwych jest 8 izomerycznych form o budowie stereochemicznej przedstawionej poniżej:
| formy CIS | (2α,4α) (A) | (A) [(2α,4α) (A)] |
| (B) [(2α,4α) (A)] | ||
| (2α,4α) (B) | (A) [(2α,4α) (B)] | |
| (B) [(2α,4α) (B)] | ||
| formy TRANS | (2α, 4β) (A) | (A) [(2α,4β) (A)] |
| (B) [(2α,4ρ) (A)] | ||
| (2α, 4β) (B) | (A) [(2α,4β) (B)] | |
| (B) [(2α,4β) (B)] |
Przedstawiony poniżej i powyżej termin, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid, „DIPE” oznacza eter di izopropylowy, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „MIBK” oznacza izobutylometyloketon, „DIPA” oznacza diizopropyloaminę.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Wytwarzanie związku pośredniego 1
PL 209 953 B1
Zastosowano suchą aparaturę szklaną. Mieszaninę chlorku (metoksymetylo)trifenylofosfoniowego (0,35 mola) w THF (sita molekularne) (2 1) mieszano w temperaturze -50°C w atmosferze (strumieniu) azotu. Kroplami dodano BuLi, 2,5M/heksan (0,35 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze -25°C przez 30 minut. Kroplami dodano roztwór 1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynonu (0,35 mola) w THF w temperaturze -25°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano w temperaturze w tej temperaturze przez noc i poddano rozkładowi wodą . Organiczny Rozpuszczalnik odparowano. Wodny koncentrat ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostał o ść oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na ż elu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/ CH3OH 95/5 do 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano: 113 g a-[1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1-(2-fenyloetylo)-1H-benzimidazol-2-metanolu (związek pośredni 3) (79%).
d) Przygotowanie związku pośredniego 4
[(2α, 4β) (A)]
Mieszaninę związku pośredniego 3 (0,22 mola) w kwasie trifluorometanosulfenowym (750 ml) mieszano w temperaturze 110°C przez 7 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano na lód, alkalizowano stosując 50% roztwór NaOH i ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Mieszaninę odsączono i osad i przesącz oczyszczono oddzielnie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5 do 95/5). Cztery czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osady odsączono i osuszono. Otrzymano: 16 g frakcji 1 [(2a,4e)(A)]-6-[1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynylo]-11,12-dihydro-6H-berizimidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek pośredni 4) (14,6%), 19,5 g frakcji 2 [(2a,4e)(B)]-6-[1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynylo]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny (17,8%), 8,66 g frakcji 3 [(2a,4a)(A)]-6-[1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynylo]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]-benzazepiny (7,9%) i 7,74 g frakcji 4 [(2a,4a)(B)]-6-[1,2-bis(fenylometylo)-4-piperydynylo]-11,12-dihydro-6H-benzimidazo [2,1-b][3]benzazepiny (8,9%).
PL 209 953 B1
e) Przygotowanie związku pośredniego 5
Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,0305 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez noc stosując Pd/C 10% (1 g) jako katalizator. Po zakończeniu pochłaniania H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano: 11,66 g [(2a,4e)(A)]-11,12-dihydro-6-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek pośredni 5) (94%).
P r z y k ł a d A3
a) Przygotowanie związku pośredniego 10
OH
Mieszaninę DIPA (0,1 mol) w THF (100 ml) mieszano w atmosferze (strumieniu) azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -70°C i BuLi, 2,5M/heksan (40 ml) dodano porcjami. Temperaturę pozostawiono, aby osiągnąć -30°C, mieszając przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -70°C. Roztwór 1-(fenyloetylo)-1H-benzimidazol (0,1 mol) w THF (50 ml) kroplami dodano w tej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C. 4-formylo-1-piperydynokarboksylan etylu (0,1 mol) dodano kroplami i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 30 minut. Mieszaninę poddano rozkładowi wodą, następnie odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, a następnie ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano: 38 g 4-[hydroksy[1-(2-fenylo-etylo)-1H-benzimidazol-2-ylo]metylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 10).
b) Przygotowanie związku pośredniego 11
PL 209 953 B1
Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,011 mola) i MnO2 (15 g) w CH2CI2 (150 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. MnO2 odsączono na dekalicie. Reakcję przeprowadzono po raz drugi z zastosowaniem składników w identycznych objętościach. Mieszaninę mieszano przez noc. MnO2 odsączono na dekalicie. Przesącz odparowano. Otrzymano: 4,5 g 4-[[1-(2-fenylo-etylo)-1H-benzimidazol-2-ylo]karbonylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 11).
c) Przygotowanie związku pośredniego 12
Mieszaninę związku pośredniego 11 (0,011 mola) i HBr, 48% (wodny roztwór) (25 ml) mieszano przez 10 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym 2-propanolu, ochłodzono i uzyskany osad odsączono i osuszono.
Próbkę (1 g) krystalizowano z etanolu. Kryształy odsączono i osuszono. Otrzymano: 0,5 g dibromowodorku [1-(2-fenylo-etylo)-1H-benzimidazol-2-ylo](4-piperydynylo)metanonu (związek pośredni 12) (temperatura topnienia. 261,9°C).
d) Przygotowanie związku pośredniego 13
Kwas trifluorometanosulfonowy (150 ml) mieszano w atmosferze (strumieniu) azotu. Związek pośredni 12 (0,1 mol) dodano porcjami i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze 100°C (w strumieniu azotu). Mieszanin ę reakcyjną ochł odzono, wylano do lodu (1 kg) i uzyskaną mieszaninę mieszano, oziębiano i zobojętniono stosując NaOH 50%, po czym ekstrahowano CH2CI2. Otrzymano osad. Warstwę organiczną oddzielono. Osad odsączono i krystalizowano z CH3CN. Kryształy odsączono i krystalizowano ponownie z CH3CN. Kryształy odsączono i osuszono. Otrzymano: 3,0 g trifluorometanosulfonianu 11,12-dihydro-6-(4-piperydynylideno)-6H-benzimidazo-[2,1-b][3]benzazepiny (2:3). Organiczną ciecz oddzielono i połączono z warstwami macierzystymi, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (37 g) rozpuszczono w mieszaninie woda/etanol, alkalizowano stosując 50% NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w mieszaninie 2-propanon/DIPE, nastę pnie odsą czono i osuszono. Otrzymano: 16,2 g 11,12-dihydro-6-(4-piperydynylideno)-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek pośredni 13) (temperatura topnienia 180,3°C).
P r z y k ł a d A4
a) Przygotowanie związku pośredniego 14
PL 209 953 B1
Zastosowano suchą aparaturę szklaną. Mieszaninę DIPA (1,1 mol) w THF (czysty do analiz) (uprzednio osuszono stosując sita molekularne) (3000 ml) mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze (strumieniu) azotu. BuLi 1,5M w heksanie (1,05 mol) dodano kroplami w temperaturze -70°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 20 minut. Kroplami dodano 1-(fenylo-etylo)-1H-benzimidazol (1 mol) rozpuszczony w THF w temperaturze -78°C i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Kroplami dodano 1-(1,1-dimetylo)-1,4-piperydynodikarboksylan 4-etylu (1,1 mola) rozpuszczony w THF w temperaturze -70°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez noc i rozłożono stosując H2O. Organiczny rozpuszczalnik odparowano. Wodny koncentrat ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano: 350 g związku pośredniego 14 (81%).
b) Przygotowanie związku pośredniego 15
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Do roztworu związku pośredniego 14 (0,0150 mol) w THF (90 ml) kroplami dodano chlorek metylomagnezu (0,0165 mola; 8,2 ml, 2,0 M/THF) i mieszano w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę. Organiczny rozpuszczalnik odparowano i wodny koncentrat ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6 g) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano: 4,3 g związku pośredniego 15 (64%).
c) Przygotowanie związku pośredniego 16
Mieszaninę związku pośredniego 15 (0,0076 mola) w kwasie trifluorometanosulfenowym (29 ml) mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Mieszaninę alkalizowano stosując K2CO3. Warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą w kolumnowej chromatografii stosując krótka otwartą kolumnę, na żelu krzemionkowym (eluent:
PL 209 953 B1
CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano: 2 g związku pośredniego 16 (79%).
P r z y k ł a d A5
a) Przygotowanie związku pośredniego 17
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Do roztworu związku pośredniego 14 (0,0400 mola) w THF (200 ml) dodano chlorek fenylomagnezu (0,0440 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę. Dodano wodę. Organiczny rozpuszczalnik odparowano i wodny koncentrat ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Tę pozostałość połączono w analogicznie otrzymana substancją i całość (20 g) krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano: 20 g związku pośredniego 17 (98%).
b) Przygotowanie związku pośredniego 18
Mieszaninę związku pośredniego 17 (0,0360 mola) w kwasie trifluorometanosulfenowym (120 ml) mieszano przez 24 godziny, ogrzewając od temperatury 0°C do temperatury pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i alkalizowano stosując 50% roztwór NaOH, a następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odsączono, następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując krótką otwartą kolumnę, na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano: 11 g związku pośredniego 18 (78%) (temperatura topnienia 270,7°C).
P r z y k ł a d A6
a) Przygotowanie związku pośredniego 19
Mieszaninę 1-(2-fenyloetenylo)-1H-benzimidazolu (0,04 mola) w THF (100 ml) mieszano w atmosferze (strumieniu) azotu i ochłodzono do temperatury -70°C. Kroplami dodano BuLi, 2,5 M/heksan (0,04 mola) w temperaturze -70°C i mieszanie kontynuowano przez 3 0 minut w tej samej temperaturze.
PL 209 953 B1
Kroplami dodano roztwór 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynodikarboksylanu 4-etylu (0,04 mola) w THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym poddano rozkładowi wodą, a następnie ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3CN 97/3, a następnie 94/6). Dwie frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Drugą frakcję krystalizowano z DIPE/CH3CN. Kryształy odsączono i osuszono. Otrzymano: 7,0 g (Z)-4-[[1-(2-fenylo-etenylo)-1H-benzimidazol-2-ylo]karbonylo]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (41%) (związek pośredni 19) (temperatura topnienia 155,8°C).
b) Przygotowanie związku pośredniego 20
Mieszaninę związku pośredniego 19 (0,043 mola) w kwasie tri-fluorooctowym (130 ml) mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wylano do eteru dietylowego. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono. Otrzymano: 18 g trifluorooctanu (Z)-[1-(2-fenyloetenylo)-1H-benzimidazol-2-ylo]-(4-piperydynylo)metanonu (1:1) (związek pośredni 20) (94,0%) (temperatura topnienia 202,2°C).
c) Przygotowanie związku pośredniego 21
Mieszaninę związku pośredniego 20 (0,0276 mola), AICI3 (0,187 mola) i NaCl (0,187 mola) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 150°C (stop), po czym rozłożono w mieszaninie lodu, wody i 50% roztwór NaOH. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość (4,3 g) oczyszczono stosując filtr szklany na żelu krzemionkowyin (eluent: CH2CI2/(CH3OH/MH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu (E)-2-butendiowego (2:3) w etanolu. Sól odsączono i osuszono. Otrzymano: 1,8 g (E)-2-butenodionianu 6-(4-piperydynylideno)-6H-benzimidazo[2,14)][3]-benzazepiny (2:3) (13,4%) (związek pośredni 21) (temperatura topnienia 229,4°C).
P r z y k ł a d A7
a) Przygotowanie związku pośredniego 22
Mieszaninę 2-amino-1H-benzimidazolu (0,04 mola), 3-acetylodihydro-2(3H)-furanonu (0,53 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (4 g) w ksylenie (930 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze
PL 209 953 B1 wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym ochłodzono. Osad odsączono i mieszano w H2O (200 ml), Na2CO3 (5 g) i CH2CI2 (500 ml). Osad odsączono, ogrzewano w temperaturze wrzenia w CH3OH, po czym odsączono i osuszono. Otrzymano: 47,4 g 3-(2-hydroksyetylo)-2-metylo-pirymido[1,2-a]-benzimidazol-4(10H)-onu (związek pośredni 22).
b) Przygotowanie związku pośredniego 23
Mieszaninę związku pośredniego 22 (0,025 mola) i K2CO3 czysty do analiz (0,03 mola) w DMF (70 ml) mieszano w temperaturze 50°C. Kroplami dodano jodek metylu (0,03 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia w CH3OH. Osad odsączono i osuszono, pozostałość oczyszczono metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano. Otrzymano: 2, 08 g 3-(2-hydroksyetylo)-2,10-dimetylopirymido-[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-onu (związek pośredni 23).
c) Przygotowanie związku pośredniego 24
Mieszaninę związku pośredniego 23 (0,02 mola) i SOCI2 (0,06 mola) w CHCI3 (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 4 godziny i nastę pnie ochł odzono. Dodano H2O. Mieszaninę alkalizowano stosując K2CO3 i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Połączoną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono. Otrzymano: 3,44 g związku pośredniego 24.
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1
Wytwarzanie związku 1
i wytwarzanie zwią zku 2
PL 209 953 B1
T a b l i c a 1:
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
PL 209 953 B1
T a b l i c a 2
PL 209 953 B1
| Zw. Nr. | Przykł. | R1 | Dane fizyczne | |
| Nr. | lÓ r4 | i stereochemia | ||
| 81 | B2 | 2-benzyl | -CH=CH-CH=CH- | [(2α,4β) (A)] |
| 82 | B2 | 2-enzyl | -CH=CH-CH=CH- | [(2a,4p) (B)] |
| 83 | B2 | 2-metylonaftyl | -CH=CH-S- | [(20,4PXA)] |
| 84 | B2 | 2-metylonaftyl | -CH=CH-S- | [(2α,4β) (B)] |
| 87 | B2 | 3-metyl | -CH=CH-S- | A-trans |
| 88 | B2 | 3-metyl | -CH=CH-S- | A-trans] |
| 89 | B2 | 3-metyl | -CH=CH-CH=CH- | [(3α,4β) (B)] |
| 90 | B2 | 3-metylo-(4-fluorofenyl) | -CH=CH-S- | [(2α,4β) (A)] |
| 94 | B2 | 3-metyl | -CH=CH-CH=CH- | [(3α,4β) (A)] |
| 102 | B2 | 2-benzyl | -CH=C(Cl)-CH=C(Cl)- | [(2q,4q)(B)] |
| 104 | B2 | 4-metyl | -CH=CH-S- | |
| 105 | B2 | 2-metu;p-cykloheksyl | -CH=CH-CH=CH- |
T a b l i c a 3:
| Zw. Nr. | Przykł. Nr. | R2 | 1^5^ g4 | Dane fizyczne i stereochemia |
| 6 | B4 | a) -Me | -CH=CH-CH=CH- | Hydrat (1:1) |
| 110 | B4 | a) -Me | -CH=CH-S- |
PL 209 953 B1
C. Przykłady farmakologiczne
C1. Określanie aktywności antagonisty receptora histaminowego H1 i H2 in vitro.
Dla wybranych związków przeprowadzono in vitro badania wiązania z receptorem z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie liganda, stosując preparat tkankowy wzbogacony konkretnym receptorem, tj. receptorem histaminowym H1 lub H2. W przypadku Receptora histaminowego H1 posłużono się komórkami CHO, trwale transfekowanym ludzkim receptorem histaminowym H1. W przypadku komórek kory mózgowej świnki morskiej badano jedynie difenhydraminę. Reakcję hamowania kompetycyjnego [3H]mepiramina przez badane związki prowadzono inkubując znakowany radioaktywnie Ugand w małym (nM) stężeniu z małą próbką preparatu tkankowego (0,2-5 ml; 1-5 mg tkanki) w buforowanym medium i związkami w różnych stężeniach, rozpuszczonymi w DMSO, obejmującymi co najmniej 4 rzędy wielkości wokół wartości pIC50, otrzymanej z krzywej hamowania. Aktywność antagonisty receptora histaminowego H2 badano w zasadniczo taki sam sposób jak aktywność antagonisty receptora histaminowego H1, stosując komórki prążkowia świnki morskiej oraz [125I]APT jako znakowany radioaktywnie ligand w stężeniu 0,1 nM. Inkubację prowadzono 150 minut w temperaturze 22°C.
Wszystkie związki według wynalazku wykazały aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 o wartości pIC50 5 lub większej. Kilka związków wykazało aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 o wartości pIC50 6 lub większej. Związki te wymieniono w tablicy 9. Ponadto zaobserwowano, że dostępny na rynku typowy antagonista receptora histaminowego H1 (difenhydramina) wykazuje jedynie nieznacznie większą aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 niż wiele związków według niniejszego wynalazku. Ponadto, wykazano, że dostępni na rynku antagoniści receptora H2 (ranitydyna i cymetydyna) wykazują aktywności względem receptora histaminowego H2 w zakresie (umiarkowanie wysoki) aktywności względem receptora histaminowego H2 związków według niniejszego wynalazku. Wybrane związki przedstawione w tablicy 9, obejmujące dostępne na rynku związki, również badano w doświadczeniach in vivo na ich zdolność do zmniejszenia ICP.
T a b l i c a 9: Wyniki badania aktywności antagonisty receptora histaminowego H1 i H2
| Nr związku | Aktywność antagonisty receptora H1 (pIC50) | Aktywność antagonisty receptora H2 (piCsc) |
| 1 | 2 | 3 |
| 14 | 7,6 | |
| 94 | 7,0 | |
| 104 | 7,0 | |
| 46 | 6,9 | |
| 110 | 6,9 | |
| 1 (badany także in vivo) | 6,7 | 6,0 |
| 6 | 6,7 | |
| 23 | 6,7 | |
| 78 | 6,7 | |
| 81 | 6,7 | |
| 82 | 6,7 | |
| 50 | 6,6 | |
| 55 | 6,6 | |
| 87 | 6,6 | |
| 12 | 6,5 | |
| 13 | 6,5 | |
| 15 (badany także in vivo) | 6,5 |
PL 209 953 B1 cd. tablicy 9
| 1 | 2 | 3 |
| 45 (badany także in vivo) | 6,5 | |
| 48 | 6,5 | |
| 49 | 6,5 | |
| 53 | 6,5 | |
| 54 | 6,5 | |
| 83 | 6,5 | |
| 88 | 6,5 | |
| 20 | 6,4 | |
| 32 (badany także in vivo) | 6,4 | |
| 47 (badany także in vivo) | 6,4 | |
| 57 | 6,4 | |
| 58 | 6,4 | |
| 105 | 6,4 | |
| 29 | 6,3 | |
| 51 | 6,3 | |
| 84 | 6,3 | |
| 17 (badany także in vivo) | 6,2 | |
| 27 | 6,2 | |
| 37 | 6,2 | |
| 2 (badany także in vivo) | 6,1 | |
| 30 (badany także in vivo) | 6,1 | |
| 35 | 6,1 | |
| 56 | 6,1 | |
| 89 | 6,1 | |
| 90 | 6,1 | |
| 9 (badany także in vivo) | 6,0 | |
| 31 | 6,0 | |
| 41 | 6,0 | |
| 44 (badany także in vivo) | 6,0 | |
| 102 | 6,0 | |
| Ranitydyna (badana także in vivo) | 5,5 | |
| Cymetydyna | _ | 5,9 |
| Difenhydramina (badana także in vivo) | 7,2 |
PL 209 953 B1
Claims (4)
1. Zastosowanie pochodnej benzimidazo[2,1-b][3]benzazepiny o wzorze (I) w którym: m wynosi 1; n wynosi 1;
a oznacza podwójne wiązanie; b oznacza pojedyncze wiązanie; c oznacza pojedyncze wiązanie;
X oznacza -CH2-CH2- lub -CH2-CH2-CH2-;
Y oznacza -CH2-CH2-;
Z oznacza atom azotu;
R1 oznacza atom wodoru, benzyl, 3-1H-indolil, 2-metylonaftyl, metyl lub 2-metylocykloheksyl;
2
R2 oznacza atom wodoru lub metyl;
-A-B- oznacza -CH=CH-CH=CH-;
-C-D- oznacza -CH=CH-CH=CH-;
R3 oznacza metyl;
R4 i R5 razem z atomem azotu i wodoru pierścienia, do którego są przyłączone wiązaniami między tymi atomami tworzą 1H-benzimidazol podstawiony na atomie azotu jednego pierścienia przez etyl, pirydylo-2-metyl, etoksyetyl, 6-metylopirazynylo-2-metyl, metoksyetoksymetyl, 2-dimetylo-aminoetyl, etoksykabonylometyl, 2-hydroksy-2-etoksyetyl, 2-metylokarbonylo-aminoetyl, 2-etoksyetyl, 2,3-dihydrotiazol lub 1,2-dihydro-pirydynę ewentualnie podstawioną 2 atomami chloru; jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą i stereochemicznych postaci izomerycznych do wytwarzania leku do modulacji działania układu immunologicznego u ssaka, do hamowania nadwrażliwości i/lub reakcji zapalnych i do leczenia i/lub zapobiegania chorobom alergicznym i stanom żołądkowojelitowych.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie pochodną o wzorze (I) jest 3-[2-[4-(11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-ylo)-2-(fenylometylo)-1-piperydynylo]etylo-2,10-dimetylopirymido[1,2-a]benzimidazol-4(10H)-on, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub z zasadą i stereochemiczne postacie izomeryczne.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, gdzie pochodna o wzorze (I) jest w postaci następującej soli addycyjnej: hydratu (1:1) (E)-2-butenodionianu (2:3) 3-[2-[4-(11,12-dihydro-6H-benzimidazo[2,1-b][3]benzazepin-6-ylo)-2-(fenylometylo)-1-piperydynylo]etylo]-2,10-dimetylopirymido[1,2-a]benzimidazol-4 (10H)-onu i jego stereoizomerycznych postaci.
4. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, gdzie pochodna o wzorze (I) jest enancjomer (A) [(2α,4α) (A)], enancjomer (B) [(2α,4α)(Α)] lub ich mieszanina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01204574 | 2001-11-23 | ||
| PCT/EP2002/013180 WO2003044023A1 (en) | 2001-11-23 | 2002-11-22 | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369864A1 PL369864A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL209953B1 true PL209953B1 (pl) | 2011-11-30 |
Family
ID=8181317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369864A PL209953B1 (pl) | 2001-11-23 | 2002-11-22 | Zastosowanie pochodnej benzimidazo [2,1-b] [3] benzazepiny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7732437B2 (pl) |
| EP (2) | EP1832287B1 (pl) |
| JP (2) | JP4505226B2 (pl) |
| KR (1) | KR100967601B1 (pl) |
| CN (2) | CN100379744C (pl) |
| AT (2) | ATE370149T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002356715B2 (pl) |
| CA (2) | CA2690483C (pl) |
| CY (2) | CY1107472T1 (pl) |
| DE (2) | DE60221891T2 (pl) |
| DK (2) | DK1451196T3 (pl) |
| ES (2) | ES2290364T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20040427B1 (pl) |
| HU (1) | HU229118B1 (pl) |
| IL (4) | IL162109A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04004867A (pl) |
| NO (1) | NO333656B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ532718A (pl) |
| PL (1) | PL209953B1 (pl) |
| PT (2) | PT1451196E (pl) |
| RU (1) | RU2311418C2 (pl) |
| SI (2) | SI1451196T1 (pl) |
| UA (1) | UA76803C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003044023A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200403923B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2690483C (en) | 2001-11-23 | 2012-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure |
| TWI290140B (en) | 2003-08-25 | 2007-11-21 | Schering Corp | 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders |
| CN103987932A (zh) * | 2011-12-20 | 2014-08-13 | 丰田自动车株式会社 | 电加热式催化剂的故障检测装置 |
| US9717726B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-08-01 | Maregade Rx, LLC | Product and method for treating diarrhea |
| EP3558296B1 (en) | 2016-12-23 | 2023-06-28 | Maregade RX, LLC | Low dose product and method for treating diarrhea |
| US10947253B2 (en) | 2019-08-05 | 2021-03-16 | Ankh Life Sciences Limited | Fused polycyclic dimers |
| US12129265B2 (en) | 2020-07-21 | 2024-10-29 | Ankh Life Sciences Limited | Therapeutic agents and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU223465B1 (hu) * | 1992-12-04 | 2004-07-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Allergia elleni triazolo(pirrolo, tieno vagy furán)-azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| TW429256B (en) | 1995-12-27 | 2001-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| US6544979B1 (en) * | 1997-09-18 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| US7476662B2 (en) * | 2001-06-12 | 2009-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| CA2690483C (en) | 2001-11-23 | 2012-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure |
-
2002
- 2002-11-22 CA CA2690483A patent/CA2690483C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 MX MXPA04004867A patent/MXPA04004867A/es active IP Right Grant
- 2002-11-22 CN CNB028230140A patent/CN100379744C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 DK DK02803410T patent/DK1451196T3/da active
- 2002-11-22 US US10/494,006 patent/US7732437B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 UA UA20040604966A patent/UA76803C2/uk unknown
- 2002-11-22 PL PL369864A patent/PL209953B1/pl unknown
- 2002-11-22 PT PT02803410T patent/PT1451196E/pt unknown
- 2002-11-22 DE DE60221891T patent/DE60221891T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 KR KR1020047005513A patent/KR100967601B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 DK DK07107669T patent/DK1832287T3/da active
- 2002-11-22 AT AT02803410T patent/ATE370149T1/de active
- 2002-11-22 CN CNB2006100841411A patent/CN100478031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-22 EP EP07107669A patent/EP1832287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 IL IL16210902A patent/IL162109A0/xx unknown
- 2002-11-22 SI SI200230617T patent/SI1451196T1/sl unknown
- 2002-11-22 NZ NZ532718A patent/NZ532718A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 HR HRP20040427AA patent/HRP20040427B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 AT AT07107669T patent/ATE423599T1/de active
- 2002-11-22 SI SI200230813T patent/SI1832287T1/sl unknown
- 2002-11-22 PT PT07107669T patent/PT1832287E/pt unknown
- 2002-11-22 ES ES02803410T patent/ES2290364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 HU HU0402357A patent/HU229118B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 WO PCT/EP2002/013180 patent/WO2003044023A1/en not_active Ceased
- 2002-11-22 JP JP2003545660A patent/JP4505226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 AU AU2002356715A patent/AU2002356715B2/en not_active Ceased
- 2002-11-22 EP EP02803410A patent/EP1451196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 DE DE60231351T patent/DE60231351D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 NZ NZ550723A patent/NZ550723A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 RU RU2004118838/04A patent/RU2311418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 ES ES07107669T patent/ES2321987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 CA CA2467097A patent/CA2467097C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-20 ZA ZA2004/03923A patent/ZA200403923B/en unknown
- 2004-05-20 IL IL162109A patent/IL162109A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 NO NO20042618A patent/NO333656B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-14 CY CY20071101471T patent/CY1107472T1/el unknown
- 2007-12-27 IL IL188457A patent/IL188457A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-30 IL IL194992A patent/IL194992A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009023575A patent/JP4991770B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-05-25 CY CY20091100559T patent/CY1109108T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1637663A3 (ru) | Способ получени производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов | |
| HU228128B1 (hu) | Tachikinin-receptor antagonista hatású 1-(1,2-diszubsztituált piperidinil)-4-szubsztituált piperidinszármazékok | |
| EP2148873B1 (en) | 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
| AU2006307930A1 (en) | Piperidin-4-YL-pyridazin-3-ylamine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
| EP2148879B1 (en) | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
| PL184489B1 (pl) | Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny | |
| CN1172482A (zh) | 抗精神病的4－(1h－吲哚基－1－基)－1－取代哌啶衍生物 | |
| PL209953B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej benzimidazo [2,1-b] [3] benzazepiny | |
| SK287113B6 (sk) | Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom | |
| AU2008240727A1 (en) | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
| CZ361292A3 (en) | Piperidylmethyl substituted derivatives of chroman | |
| KR20070090941A (ko) | 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 유도체의 알파-2ｃ아드레날린수용체 길항제로의 용도 | |
| ES2475240T3 (es) | Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento | |
| AU2002319232A1 (en) | Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine | |
| HK1012187B (en) | N-acyl-2-substituted-4-(benzimidazolyl- or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists | |
| HK1073309B (en) | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure | |
| HK1139058B (en) | Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group |