PL210044B1 - Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny - Google Patents
Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoserynyInfo
- Publication number
- PL210044B1 PL210044B1 PL385118A PL38511808A PL210044B1 PL 210044 B1 PL210044 B1 PL 210044B1 PL 385118 A PL385118 A PL 385118A PL 38511808 A PL38511808 A PL 38511808A PL 210044 B1 PL210044 B1 PL 210044B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- phenylisoserine
- phenylisoserine hydrochloride
- separated
- organic solvent
- Prior art date
Links
- OTJZSGZNPDLQAJ-KZYPOYLOSA-N (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 OTJZSGZNPDLQAJ-KZYPOYLOSA-N 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical class CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYHTXLVGJCGODN-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical class CC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BYHTXLVGJCGODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- -1 methyl N-acetyl- (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionate Chemical compound 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny. Wynalazek dotyczy oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny z mieszaniny pohydrolitycznej, którą stanowi mieszanina otrzymana po hydrolizie estrów kwasu N-acetylo-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionowego prowadzonej w wodnym roztworze chlorowodoru, a także oczyszczania wydzielonego z roztworu surowego osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny jest β-amino-a-hydroksykwasem, którego wzór strukturalny jest następujący:
HC1 NH2 O
OH
Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny stanowi fragment większej cząsteczki o nazwie zwyczajowej paclitaxel i stanowi surowiec do jego wytwarzania. Paclitaxel jest substancją biologicznie czynną wyodrębnioną z kory cisa Taxus brevifolia rosnącego u wybrzeży Pacyfiku w USA. Związek ten wykazuje wysoką aktywność w leczeniu chorób nowotworowych raka jajnika, sutka oraz płuc.
Pozyskiwanie tego leku ze źródeł naturalnych, jak również pełna synteza paclitaxelu jak dotąd nie znalazły praktycznego zastosowania. Dogodnym rozwiązaniem jest otrzymywanie paclitaxelu metodą półsyntetyczną. Metoda ta polega na pozyskiwaniu z igieł cisa Taxus baccata diterpenowego fragmentu cząsteczki paclitaxelu, tzw. 10-deacetylobakatyny III, który kondensuje się N-benzoilo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryną„ którą łatwo można otrzymać z chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
Znane metody otrzymywania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny składają się zwykle z kilku etapów reakcji chemicznych. Często ostatnim etapem syntezy jest hydroliza estrów kwasu N-acetylo-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionowego do chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny. Proces hydrolizy zachodzi w środowisku wodnego roztworu kwasu solnego w temperaturze 95-100°C i prowadzi bezpośrednio do utworzenia chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny. Związki chemiczne zawierające w swojej cząsteczce grupy aminokwasowe, szczególnie przy obecności dodatkowych grup, na przykład nitrylowej, hydroksylowej, nitrowej, są wrażliwe na wysoką temperaturę. Wysoka temperatura oraz długi czas hydrolizy, szczególnie w skali technicznej, powoduje tworzenie się niepożądanych produktów ubocznych. Oczyszczenie chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny do odpowiedniej zawartości procentowej, a przede wszystkim do wysokiej czystości enancjomerycznej nie jest proste. Wymagania stawiane produktom farmaceutycznym są bardzo wysokie, co do jakości i czystości oraz zawartości i identyfikacji zanieczyszczeń. W polskim opisie patentowym nr P-378 858, do oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny zastosowano przemywanie acetonem, natomiast przed hydrolizą ester etylowy kwasu N-acetylo-2-hydroksy-3-fenylopropionowego oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej. W artykule Tetrahedron Letters, 2003, 44: 407-409 opisano oczyszczanie metodą krystalizacji z izopropanolu. W opisie patentowym nr US 5 663 693 zastosowano odmywanie zanieczyszczeń z osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny acetonem. Zgodnie z publikacją w J. Org. Chem. 56, 1991, 1682 N-benzylową pochodną (2R,3S)-3-fenyloizoseryny można oczyszczać stosując kolumnę chromatograficzną wypełnioną żelem krzemionkowym.
Przedmiotem wynalazku jest nowy, prosty sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny z mieszaniny poreakcyjnej po hydrolizie lub po wydzieleniu w postaci surowego zanieczyszczonego produktu.
Sposób według wynalazku pozwala na uzyskanie produktu o czystości chemicznej co najmniej 99% (HPLC) i zawartości enancjomerycznej co najmniej 99% ee.
Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny, z zastosowaniem rozpuszczalnika organicznego, według wynalazku polega na tym, że mieszaninę zawierającą chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny, otrzymaną po hydrolizie estrów kwasu N-acetylo-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionowego lub roztwór w kwasie solnym zanieczyszczonego chlorowodorku (2R,3S 35)-3-fenyloizoseryny, zadaje się rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie w temperaturze otoczenia, oddziela fazę organiczną, zaś do fazy wodnej dodaje się węgla aktywowanego i mieszaninę poddaje się wrzeniu, następnie, po usunięciu węgla, odparowuje się wodę, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny zadaje się rozpuszczalnikiem
PL 210 044 B1 organicznym i miesza się w temperaturze nie przekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika, następnie, po ochłodzeniu, oddziela się kryształy czystego chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
Jako rozpuszczalniki organiczne korzystnie stosuje się węglowodory alifatyczne nasycone lub nienasycone zawierające od 5 do 12 atomów węgla, zwłaszcza heksan, heptan lub dekan, węglowodory aromatyczne, zwłaszcza benzen, toluen, ksylen, etery, zwłaszcza eter dietylowy, diizopropylowy, dibutylowy, estry, zwłaszcza octany etylu, propylu, izopropylu, butylu, lub chlorowcowęglowodory, zwłaszcza chlorek metylenu, chloroform, trichloroetan, czterochlorek węgla.
Ekstrakcję zanieczyszczeń z surowego osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny korzystnie prowadzi się w temperaturze 30-55°C.
Kryształy czystego chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyIoizoseryny korzystnie oddziela się przez filtrację.
Z ł ugów pokrystalizacyjnych, po ich zatężeniu, korzystnie jest wydzielić drugi rzut produktu, tj. chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny i ewentualnie oczyszczać go.
Dwustopniowe oczyszczanie produktu sposobem według wynalazku pozwala uzyskać chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o wysokiej czystości prostym i ekonomicznym sposobem, nawet wówczas, gdy w czasie całego procesu wytwarzania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny nie wydziela się i nie oczyszcza produktów pośrednich.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I g nie oczyszczonego N-acetylo-(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu umieszczano w kolbie okrągłodennej, dodano 57 ml 10% roztworu kwasu solnego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór po hydrolizie ochłodzono do temperatury otoczenia i trzykrotnie ekstrahowano 10 ml toluenu. Do fazy wodnej dodano 0,8 g węgla aktywowanego i utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu zawartość kolby sączono i odparowywano do sucha pod próżnią 5,7 kPa w temperaturze 50°C. Uzyskano 14,1 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 95,5% (HPLC) i temperaturze topnienia 222-223°C. Wydajność hydrolizy wynosiła 77%. Następnie, surowy osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny umieszczono w kolbie okrągłodennej, dodano 12 g octanu etylu i mieszano mieszadłem magnetycznym pod chłodnicą zwrotną w łaźni wodnej o temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po tym czasie zawartość kolby pozostawiono na 12 godzin w celu powolnego ochłodzenia. Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny odsączono otrzymując 10,8 g białego osadu o zawartości 99,1% (HPLC), temperaturze topnienia 223-224°C i czystości enancjomerycznej 99% ee.
Filtrat zatężono do połowy i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskano 2,5 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 98,5% (HPLC), temperaturze topnienia 222-224°C i czystości enancjomerycznej 99% ee. Wydajność oczyszczania - 94%.
P r z y k ł a d II g kremowego, surowego osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 85,9% (HPLC), temperaturze topnienia 213-215°C i czystości enancjomerycznej 95,6% ee, rozpuszczono w 65 ml 10% roztworu kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahowano 10 ml eterem diizopropylowym w temperaturze otoczenia. Do fazy wodnej dodano 0,8 g wę gla aktywowanego i utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu zawartość kolby sączono i odparowywano do sucha pod próżnią 5,7 kPa w temperaturze 60°C. Uzyskano 18,4 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 94,9% (HPLC) i temperaturze topnienia 220-223°C. Osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny umieszczono w kolbie okrągłodennej, dodano 12 g chlorku metylenu i mieszano mieszadłem magnetycznym pod chłodnicą zwrotną w łaźni wodnej o temperaturze 30°C przez 2 godziny. Po tym czasie zawartość kolby pozostawiono na 12 godzin w celu powolnego ochłodzenia. Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny odsączono, otrzymując 17,2 g białego osadu o zawartości 99,0%) (HPLC), temperaturze topnienia 223-225°C i czystości enancjomerycznej 99% ee.
Filtrat zatężono do połowy i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskano 0,6 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 98,5%) (HPLC), temperaturze topnienia 222-224°C i czystości enancjomerycznej 99% ee. Wydajność oczyszczania - 89%.
P r z y k ł a d III g kremowego osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 85,9% (HPLC), temperaturze topnienia 213-215°C i czystości enancjomerycznej 95,6%) ee rozpuszczono w 65 ml 10%) roztworu kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahowano 10 ml eteru diizopropylowego. Do fazy wodnej dodano 0,8 g węgla aktywowanego i utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu
PL 210 044 B1 zawartość kolby sączono i odparowywano do sucha pod próżnią 5,7 kPa w temperaturze 50°C. Uzyskano 18,0 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 94,9% (HPLC) i temperaturze topnienia 220-223°C. Osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny umieszczono w kolbie okrągłodennej, dodano 15 g toluenu i mieszano mieszadłem magnetycznym pod chłodnicą zwrotną w łaźni wodnej o temperaturze 50°C przez 2 godziny. Po tym czasie zawartość kolby pozostawiono na 12 godzin w celu powolnego ochłodzenia. Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny odsączono otrzymując 15,5 g białego osadu o zawartości 99,0% (HPLC), temperaturze topnienia 223-225°C i czystości enancjomerycznej 99% ee.
Filtrat zatężono do połowy i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskano 1,5 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 98,4%) (HPLC), temperaturze topnienia 222-224°C i czystości enancjomerycznej 99% ee. Wydajność oczyszczania - 85%.
P r z y k ł a d IV g nie oczyszczonego N-acetylo-(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu umieszczano w kolbie okrągłodennej, dodano 57 ml 10%) roztworu kwasu solnego i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór po hydrolizie ochłodzono do temperatury otoczenia i trzykrotnie ekstrahowano 10 ml toluenu. Do fazy wodnej dodano 0,8 g węgla aktywowanego i utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu zawartość kolby sączono i odparowywano do sucha pod próżnią 5,7 kPa w temperaturze 50°C. Uzyskano 14,4 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 95,8% (HPLC) i temperaturze topnienia 222-223°C. Wydajność hydrolizy wynosiła 78%. Następnie, surowy osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny umieszczono w kolbie okrągłodennej, dodano 15 g toluenu i mieszano mieszadłem magnetycznym pod chłodnicą zwrotną w łaźni wodnej o temperaturze 60°C przez 2 godziny. Po tym czasie zawartość kolby pozostawiono na 12 godzin w celu powolnego ochłodzenia. Chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny odsączono otrzymując 11,8 g białego osadu o zawartości 99,1% (HPLC), temperaturze topnienia 223-224°C i czystoś ci enancjomerycznej 99%) ee.
Filtrat zatężono do połowy i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskano 1,5 g osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny o zawartości 98,5% (HPLC), temperaturze topnienia 222-224°C i czystości enancjomerycznej 99% ee. Wydajność oczyszczania - 92%.
Claims (5)
1. Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny, z zastosowaniem rozpuszczalnika organicznego, znamienny tym, że mieszaninę zawierającą chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny, otrzymaną po hydrolizie estrów kwasu N-acetylo-3-amino-3-fenylo-2-hydroksypropionowego lub roztwór w kwasie solnym zanieczyszczonego chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny, zadaje się rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie w temperaturze otoczenia, oddziela fazę organiczną, zaś do fazy wodnej dodaje się węgla aktywowanego i mieszaninę poddaje się wrzeniu, następnie, po usunięciu węgla, odparowuje się wodę, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym osad chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny zadaje się rozpuszczalnikiem organicznym i miesza się w temperaturze nie przekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika, nastę pnie, po ochłodzeniu, oddziela się kryształy czystego chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się węglowodory alifatyczne nasycone lub nienasycone zawierające od 5 do 12 atomów węgla, zwłaszcza heksan, heptan lub dekan, węglowodory aromatyczne zwłaszcza benzen, toluen, ksylen, etery, zwłaszcza eter dietylowy, diizopropylowy, dibutylowy, estry, zwłaszcza octany etylu, propylu, izopropylu, butylu lub chlorowcowęglowodory, zwłaszcza chlorek metylenu, chloroform, trichloroetan, czterochlorek węgla.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakcję zanieczyszczeń z surowego osadu chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny prowadzi się w temperaturze 30-55°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kryształy czystego chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny oddziela się przez filtrację.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że z ługów pokrystalizacyjnych, po ich zatężeniu, wydziela się i ewentualnie oczyszcza chlorowodorek (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385118A PL210044B1 (pl) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385118A PL210044B1 (pl) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385118A1 PL385118A1 (pl) | 2009-11-09 |
| PL210044B1 true PL210044B1 (pl) | 2011-11-30 |
Family
ID=42987226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385118A PL210044B1 (pl) | 2008-05-07 | 2008-05-07 | Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210044B1 (pl) |
-
2008
- 2008-05-07 PL PL385118A patent/PL210044B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385118A1 (pl) | 2009-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| US8367847B2 (en) | Production of monatin enantiomers | |
| US6281368B1 (en) | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III | |
| US6495705B2 (en) | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| KR20170126893A (ko) | 3-페닐이소세린 유도체의 제조 방법 | |
| US8859812B2 (en) | Compound reagents and method for synthesizing enantiomerically enriched amino acids | |
| RU2459802C2 (ru) | Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина | |
| EP2197273A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| CN102887876B (zh) | 一种改进的多西紫杉醇的半合成方法 | |
| CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法 | |
| KR20080054986A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CN112661727B (zh) | 一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法 | |
| KR100524145B1 (ko) | 고순도의 키랄 3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법 | |
| KR101117512B1 (ko) | ４，１０β?디아세톡시?２α?벤조일옥시?５β，２０?에폭시?１，１３α?디하이드록시?９?옥소?１９?노르사이클로프로파［ｇ］탁스?１１?엔의 제조 방법 | |
| EP2152697A2 (en) | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof | |
| HK1121735B (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt | |
| AU2002316547A1 (en) | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes | |
| HK1135102A (en) | Method of preparing docetaxel and intermediates used therein |