RU2459802C2 - Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина - Google Patents
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459802C2 RU2459802C2 RU2009131595/04A RU2009131595A RU2459802C2 RU 2459802 C2 RU2459802 C2 RU 2459802C2 RU 2009131595/04 A RU2009131595/04 A RU 2009131595/04A RU 2009131595 A RU2009131595 A RU 2009131595A RU 2459802 C2 RU2459802 C2 RU 2459802C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- phenylisoserine
- methyl ester
- salt
- phenylisoseramide
- Prior art date
Links
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 2
- DYMAHAHIYPAYNL-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DYMAHAHIYPAYNL-JGVFFNPUSA-N 0.000 abstract 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 diterpenoid taxane Chemical class 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HALONVPKHYIEQU-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- OUYVSZLXQFIUEG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(Br)C1=CC=CC=C1 OUYVSZLXQFIUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 0 CCCC(C)Oc1ccc(C(*([C@]2c3ccccc3)Nc3c(C)cccc3)O[C@]2O)c(*)c1 Chemical compound CCCC(C)Oc1ccc(C(*([C@]2c3ccccc3)Nc3c(C)cccc3)O[C@]2O)c(*)c1 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу энантиоселективного получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина формулы (I),
которая представляет собой структурный элемент, подходящий для использования в синтезе производных таксанов. Способ включает следующие стадии:
а) обработка рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI)
энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты;
b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты;
c) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I). Изобретение также относится к промежуточному соединению, а именно к (2R,3S)-3-фенилизосеринамиду в форме соли (-) дибензоилвинной кислоты. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к полусинтезу таксанов, в частности к получению ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):
которая представляет собой структурный элемент для использования в синтезе паклитаксела и доцетаксела.
Уровень техники
Паклитаксел (II) представляет собой встречающийся в природе дитерпеноидный таксан, с низкой концентрацией присутствующий в нескольких видах медленно растущего тисового дерева (род Taxus, семейство Taxaceae), который был одобрен для использования при лечении на поздней стадии рефракторного рака яичников, рака молочной железы и саркомы Капоши
Доцетаксел (III) представляет собой синтетический дитерпеноидный таксан, который был одобрен для использования при лечении рака молочной железы, локально распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких (в комбинации с цисплатином) и рака предстательной железы (в комбинации с преднизоном)
Вследствие сложности структуры таксанового ядра полный синтез паклитаксела и доцетаксела является очень длительным и дорогостоящим, поэтому он непригоден для реализации в промышленных масштабах. До сих пор крупномасштабное получение данных соединений осуществляли в результате проведения полусинтеза из подходящих исходных материалов, таких как 10-деацетилбаккатин III (IV) (здесь и далее в настоящем документе обозначаемый как 10-DAB III):
который является биогенетическим предшественником паклитаксела, и энантиомерно чистый предшественник 3-фенилизосеринильной боковой цепи в положении С-13. В документе US 2005/0049297, выданном на имя заявителя, описывается реакция между 10-DAB, защищенным в положении 7, и соединением формулы (V):
которое, в свою очередь, получают из ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):
Соединение (V) содержит легкоудаляемую группу, защищающую азот (2-нитрофенилсульфанильный фрагмент), и поэтому может быть использовано для синтеза как паклитаксела, так и доцетаксела, что действительно удобно с точки зрения промышленности.
Способы синтеза энантиомерно чистого метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина описаны в литературе.
В работе Natural Product Letters vol. 6, pp. 147-152 описана реакция между бензальдегидом и метиловым сложным эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии метоксида натрия с образованием рацемического метилового сложного эфира транс-3-фенилглицидной кислоты, который превращают в рацемический цис-изомер в результате раскрытия эпоксидного кольца под действием газообразной HCl в бензоле и последующего смыкания эпоксида в результате проведения обработки препаратом Amberlite 400 (OH-). После этого рацемический цис-эпоксид подвергают обработке под действием КОН в этаноле до получения калиевой соли, к которой добавляют HCl для высвобождения рацемической цис-фенилглицидной кислоты. Обработка D-(+)-эфедрином приводит к получению смеси диастереомерных солей, из которой в результате проведения фракционной кристаллизации при использовании ацетона с 30%-ным выходом может быть извлечена соль, образованная из цис-(2R,3S)-3-фенилглицидной кислоты и (+)-эфедрина. Кислотная обработка соли эфедрина делает возможным получение оптически активной фенилглицидной кислоты, которая может быть подвергнута обработке аммиаком до получения кислоты (2R,3S)-3-фенилизосерина. Масштабирование данного способа является проблематичным, поскольку, как также сообщали авторы, цис-фенилглицидная кислота является нестабильной, и разделение ее оптических изомеров успешно происходит только при быстром проведении операции, что в общем случае является очень трудным для достижения в промышленном масштабе.
В работе Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001) описана подобная методика получения рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты. После этого способ включает обработку рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты аммиаком до получения рацемического трео-3-фенилизосеринамида, который гидролизуют гидроксидом бария до получения рацемической кислоты трео-3-фенилизосерина и бензоилируют до получения рацемической кислоты трео-N-бензоил-3-фенилизосерина. Разделение оптических изомеров рацемической смеси осуществляют в результате проведения фракционной кристаллизации при использовании S-(-)-метилбензиламина до получения кислоты (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерина. Данное соединение непригодно для использования при получении метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I), поскольку удаление бензоильной группы требует использования жестких условий (то есть 6 н. HCl, кипячение с обратным холодильником, 48 часов) и может оказать неблагоприятное влияние на стереохимию молекулы.
В документе US 6025516 рацемический метиловый сложный эфир транс-3-фенилглицидной кислоты вводят в реакцию с аммиаком до получения рацемического эритро-3-фенилизосеринамида, который подвергают обработке добавкой, разделяющей оптические изомеры, такой как винная, дибензоилвинная, молочная, миндальная или камфорсульфоновая кислота, до получения смеси диастереомерных солей. После проведения перекристаллизации из подходящих растворителей может быть извлечен (2S,3S)-3-фенилизосеринамид в энантиомерно чистой форме. Однако стереогенный центр С-2 все еще находится в S-конфигурации, и для обращения конфигурации необходимо проведение дополнительных стадий: аминогруппа должна быть защищена ацетильным фрагментом, а группа 2-ОН должна быть превращена в свое метансульфоновое производное с образованием оксазолинового соединения, которое подвергают обработке под действием HCl в этаноле до получения желательного метилового сложного эфира кислоты (2R,3S)-3-фенилизосерина.
Поэтому все еще сохраняется потребность в улучшенном способе получения метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина, который бы устранял вышеуказанные недостатки.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):
который включает следующие стадии:
а) разделение оптических изомеров рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI):
с энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной (2R,3S)-3-фенилизосеринамидом и кислотой;
b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и органической кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной (2R,3S)-3-фенилизосеринамидом и неорганической кислотой;
с) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации соли, образованной из метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина и уксусной кислоты (I).
Стадию (а) предпочтительно проводят при использовании энантиомерно чистой (+)-винной кислоты или ее производного, такого как (-)-дибензоилвинная кислота, в этаноле в качестве растворителя при температуре кипячения с обратным холодильником. Гидрохлорид (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и соли, образованные из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и винной или дибензоилвинной кислоты, являются новыми и представляют собой дополнительную цель настоящего изобретения.
Стадию (b) предпочтительно проводят при использовании серной или хлористоводородной кислоты в этаноле в качестве растворителя при температуре в диапазоне от 40 до 45°С. Обработку хлористоводородной кислотой или серной кислотой на стадии с) предпочтительно проводят в метаноле в качестве растворителя при комнатной температуре, а кристаллизацию конечного продукта предпочтительно проводят при использовании смеси этилацетата и гептана в качестве растворителя. Соль, образованная метиловым сложным эфиром (2R,3S)-3-фенилизосерина и уксусной кислотой, (I) характеризуется энантиомерной и хроматографической степенями чистоты, большими чем 99,0%.
Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (VI) может быть получен так, как это описывается, например, в работе Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001), в результате проведения обработки рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты (VIIa):
газообразным аммиаком в метаноле.
Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (VIIa), в свою очередь, может быть получен в соответствии с известными способами, например, так, как это описывается в работе Natural Product Letters vol. 6, pp. 147-152. В соответствии с одним предпочтительным вариантом реализации изобретения после проведения реакции Дарзена между бензальдегидом и метиловым сложным эфиром хлоруксусной кислоты до получения рацемического метилового сложного эфира транс-3-фенилглицидной кислоты (VIIb):
соединение (VIIb) подвергают обработке безводной галогенводородной кислотой в ароматическом апротонном растворителе до получения рацемического трео-галогенгидрина (VIII):
где Х представляет собой атом галогена,
который превращают в соединение (VIIa) в результате проведения обработки органическим или неорганическим основанием, предпочтительно карбонатом натрия в воде.
Способ изобретения является в особенности выгодным с промышленной точки зрения, поскольку он делает возможным непосредственное проведение разделения оптических изомеров трео-фенилизосеринамида более простым образом, чем способами, известными из предшествующего уровня техники, в частности способом, раскрытым в документе US 6025516, который требует обращения конфигурации стереогенного центра в положении 2.
Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
ПРИМЕРЫ
Получение 1 - Рацемический метиловый сложный эфир 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (справочный пример)
Смесь бензальдегида (212,0 г, 2,0 моль) и метилхлорацетата (282,0 г, 2,6 моль) в метаноле (320,0 г) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В течение периода времени продолжительностью в 2 часа добавляли метоксид натрия (466,0 г раствора в метаноле с концентрацией 30% (масс.), 2,5 моль) и смесь перемешивали еще в течение 60 минут при 0°С. После этого температуре смеси давали возможность достичь 22°С и еще в течение 2 часов проводили перемешивание при данной температуре. После медленного добавления уксусной кислоты (30,0 г, 0,5 моль) последовательно добавляли толуол (465,0 г) и воду (670,0 г). Водную фазу отделяли, а органический слой перегоняли для удаления воды и метанола. После удаления 170,0 г дистиллята смеси давали возможность охладиться до 25°С. В течение периода времени продолжительностью в 4 часа добавляли HBr (120,0 г, 1,5 моль) при сохранении температуры, равной 25°С. После завершения добавления проводили покапельное добавление смеси 15,0 г бикарбоната натрия в 300,0 г воды при сохранении температуры в диапазоне от 25 до 30°С. После этого водный слой отделяли, добавляли толуол (175,0 г) и для удаления влаги 115,0 г толуола отгоняли. Смесь охлаждали до 20°С и последовательно добавляли толуол (115,0 г) и гептан (260,0 г). После введения затравки в виде 0,5 г рацемического метилового сложного эфира 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты смесь медленно охлаждали до 0°С и в течение еще 3 часов перемешивали. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали 200,0 г гептана и высушивали в вакууме при 45°С. Выход: 234,0 г (0,9 моль, 45%).
1Н ЯМР CDCl3 (δ): 3,23 (1H), 3,79 (3H), 4,40 (1H), 5,31 (1H), 7,22 (3H), 7,48 (2H).
Получение 2 - Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (справочный пример)
Рацемический метиловый сложный эфир 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (VII) (259,1 г, 1,0 моль) суспендировали в воде (700,0 г) и смесь нагревали вплоть до 50°С. В течение периода времени продолжительностью в 1 час медленно добавляли раствор карбоната натрия (112,4 г) в воде (660,0 г). Смесь в течение еще 60 минут перемешивали и добавляли толуол (365,0 г), давая возможность смеси охладиться до комнатной температуры. Водный слой отделяли, а органический остаток промывали водой (180,0 г). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла. Выход: 157,4 г (0,88 моль, 88%).
1Н ЯМР CDCl3 (δ): 3,58 (3H), 3,83 (1H), 4,290 (1H), 5,01 (3H), 7,39 (5H).
Получение 3 - Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (справочный пример)
Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (VIII) (430,0 г, 2,41 моль) растворяли в метаноле (2000,0 г), после этого медленно добавляли 400,0 г газообразного аммиака (23,5 моль) при сохранении температуры, равной 25°С, и смесь нагревали вплоть до 60°С и в течение еще 18 часов перемешивали. Затем получающуюся в результате суспензию охлаждали до 10°С и в течение еще 60 минут перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали 200,0 г метанола и высушивали в вакууме при 55°С. Выход: 324,4 г (2,1 моль, 75%).
1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 1,79 (2H), 3,88 (1H), 4,12 (1H), 5,35 (1H), 7,25 (7H).
Получение 4 - Соль, образованная из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и дибензоилвинной кислоты
Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (IX) (120,0 г, 0,67 моль) и (-)-дибензоилвинную кислоту (240,1 г, 0,67 моль) суспендировали в этаноле (1080,0 г). Суспензию в течение 2 часов кипятили с обратным холодильником, после этого охлаждали до комнатной температуры и в течение еще 60 минут перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом (400,0 г) и высушивали в вакууме при 50°С. Выход: 180,6 г (0,34 моль, 50%).
1Н ЯМР CD3OD (δ): 4,36 (1H), 4,55 (1H), 5,92 (2H), 7,42 (91H), 7,63 (2H), 8,15 (4H).
Получение 5 - Гидрохлорид (2R,3S)-3-фенилизосеринамида
Соль, образованную из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и дибензоилвинной кислоты, (Х) (180,6 г, 0,34 моль) суспендировали в этаноле (535,0 г) и смесь нагревали до 42°С. После этого к суспензии медленно добавляли 46,2 г концентрированной хлористоводородной кислоты (32%) при сохранении температуры, равной приблизительно 45°С. После завершения добавления смесь в течение периода времени продолжительностью в 1 час охлаждали до 0°С и в течение еще 1 часа перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом (100,0 г) и высушивали в вакууме при 80°С. Выход: 60,5 г (0,28 моль, 82,0%).
1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 4,21 (1H), 4,39 (1H), 6,57 (1H), 7,40 (5H), 8,54 (3H).
Получение 6 - Ацетат метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I)
Гидрохлорид метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (XI) (20,0 г, 0,092 моль) суспендировали в метаноле (140,0 г). Медленно добавляли 7,0 г газообразной HCl при сохранении температуры, равной приблизительно 25°С. После завершения добавления смесь в течение еще 3 часов нагревали при кипячении с обратным холодильником. После отгонки 85,0 г метанола смесь охлаждали до комнатной температуры. После добавления 220,0 г этилацетата добавляли 20,0 г триэтиламина (0,2 моль) при сохранении температуры, равной 25°С. После отгонки 195,0 г растворителя добавляли еще 195,0 г этилацетата. Суспензию отфильтровывали при 50°С и осадок промывали 50,0 г этилацетата. Фильтрат охлаждали до 40°С и медленно добавляли 9,0 г уксусной кислоты (0,15 моль) вплоть до получения осадка. Смесь охлаждали до 0°С и в течение еще 2 часов перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали 30,0 г этилацетата и высушивали в вакууме при 50°С. Выход: 20,3 г (0,08 моль, 87%).
1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 1,89 (3H), 3,52 (3H), 4,09 (2H), 5,01 (3H), 7,31 (5H).
Claims (4)
1. Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I)
который включает следующие стадии:
а) обработка рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI)
энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты;
b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты;
c) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I).
который включает следующие стадии:
а) обработка рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI)
энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты;
b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты;
c) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I).
2. Способ по п.1, где энантиомерно чистой органической кислотой стадии а) является (+)-винная кислота или (-)-дибензоилвинная кислота, а растворителем является этанол.
3. Способ по п.1 или 2, где стадию b) проводят при использовании серной или хлористоводородной кислоты в этаноле в качестве растворителя.
4. (2R,3S)-3-фенилизосеринамид в форме соли (-)дибензоилвинной кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07003642A EP1961735B1 (en) | 2007-02-22 | 2007-02-22 | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt |
| EP07003642.1 | 2007-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009131595A RU2009131595A (ru) | 2011-02-27 |
| RU2459802C2 true RU2459802C2 (ru) | 2012-08-27 |
Family
ID=38230004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009131595/04A RU2459802C2 (ru) | 2007-02-22 | 2008-02-11 | Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8106231B2 (ru) |
| EP (1) | EP1961735B1 (ru) |
| JP (1) | JP5352478B2 (ru) |
| KR (1) | KR101499817B1 (ru) |
| CN (1) | CN101675028B (ru) |
| AT (1) | ATE449062T1 (ru) |
| AU (1) | AU2008217318B2 (ru) |
| CA (1) | CA2679159C (ru) |
| DE (1) | DE602007003312D1 (ru) |
| DK (1) | DK1961735T3 (ru) |
| ES (1) | ES2333266T3 (ru) |
| IL (1) | IL200537A (ru) |
| MX (1) | MX2009008985A (ru) |
| PL (1) | PL1961735T3 (ru) |
| PT (1) | PT1961735E (ru) |
| RU (1) | RU2459802C2 (ru) |
| SI (1) | SI1961735T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008101608A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2380871T3 (pl) * | 2010-04-15 | 2013-06-28 | Indena Spa | Sposób wytwarzania pochodnych izoserynowych |
| EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2103258C1 (ru) * | 1992-03-10 | 1998-01-27 | Рон-Пуленк Роре С.А. | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА И ЕГО АНАЛОГОВ, ПРОИЗВОДНЫХ α -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНОНА |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2275378A (en) * | 1937-09-10 | 1942-03-03 | Rohm & Haas | Polyalkylene ether disulphonyl halides and a process of making them |
| US4695589A (en) * | 1976-06-25 | 1987-09-22 | Sterling Drug Inc. | Alpha-(aminoalkyl-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols |
| FR2415640A1 (fr) * | 1978-01-27 | 1979-08-24 | Nativelle Sa Ets | Derives d'amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JPH06271512A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Toray Ind Inc | 光学活性トランス−１，２−ジアミノ−４−シクロヘキセンの製造方法 |
| DE01924282T1 (de) * | 2001-03-23 | 2007-04-19 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten |
| CA2450545A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 3-phenylisoserine |
| WO2004063141A1 (ja) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Toray Fine Chemicals Co,. Ltd. | 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法 |
| FR2861073B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006008170A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester |
| AR057061A1 (es) * | 2005-06-16 | 2007-11-14 | Altana Pharma Ag | Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos |
| JP2009114065A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-05-28 | Kaneka Corp | （２ｒ，３ｒ）および（２ｓ，３ｓ）−３−フェニルイソセリン誘導体の製造法 |
-
2007
- 2007-02-22 AT AT07003642T patent/ATE449062T1/de active
- 2007-02-22 PT PT07003642T patent/PT1961735E/pt unknown
- 2007-02-22 DK DK07003642.1T patent/DK1961735T3/da active
- 2007-02-22 SI SI200730119T patent/SI1961735T1/sl unknown
- 2007-02-22 EP EP07003642A patent/EP1961735B1/en active Active
- 2007-02-22 DE DE602007003312T patent/DE602007003312D1/de active Active
- 2007-02-22 PL PL07003642T patent/PL1961735T3/pl unknown
- 2007-02-22 ES ES07003642T patent/ES2333266T3/es active Active
-
2008
- 2008-02-11 WO PCT/EP2008/001015 patent/WO2008101608A1/en not_active Ceased
- 2008-02-11 CA CA2679159A patent/CA2679159C/en active Active
- 2008-02-11 KR KR1020097017393A patent/KR101499817B1/ko active Active
- 2008-02-11 CN CN2008800056940A patent/CN101675028B/zh active Active
- 2008-02-11 AU AU2008217318A patent/AU2008217318B2/en active Active
- 2008-02-11 MX MX2009008985A patent/MX2009008985A/es active IP Right Grant
- 2008-02-11 JP JP2009550666A patent/JP5352478B2/ja active Active
- 2008-02-11 RU RU2009131595/04A patent/RU2459802C2/ru active
- 2008-02-11 US US12/527,887 patent/US8106231B2/en active Active
-
2009
- 2009-08-20 IL IL200537A patent/IL200537A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2103258C1 (ru) * | 1992-03-10 | 1998-01-27 | Рон-Пуленк Роре С.А. | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА И ЕГО АНАЛОГОВ, ПРОИЗВОДНЫХ α -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНОНА |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Peter G.M.Wuts et al, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, p.2117-2123. Kearns J. et al, Tetrahedron Letters, 1984, v.35, no.18, p.2845-2848. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101675028B (zh) | 2013-01-30 |
| MX2009008985A (es) | 2009-09-02 |
| HK1121735A1 (en) | 2009-04-30 |
| PL1961735T3 (pl) | 2010-04-30 |
| AU2008217318B2 (en) | 2013-01-17 |
| US20100168460A1 (en) | 2010-07-01 |
| CA2679159C (en) | 2015-11-03 |
| AU2008217318A1 (en) | 2008-08-28 |
| ES2333266T3 (es) | 2010-02-18 |
| IL200537A (en) | 2013-03-24 |
| JP2010519262A (ja) | 2010-06-03 |
| CN101675028A (zh) | 2010-03-17 |
| CA2679159A1 (en) | 2008-08-28 |
| PT1961735E (pt) | 2009-12-21 |
| US8106231B2 (en) | 2012-01-31 |
| ATE449062T1 (de) | 2009-12-15 |
| KR101499817B1 (ko) | 2015-03-06 |
| DE602007003312D1 (de) | 2009-12-31 |
| EP1961735B1 (en) | 2009-11-18 |
| SI1961735T1 (sl) | 2010-01-29 |
| DK1961735T3 (da) | 2010-03-29 |
| RU2009131595A (ru) | 2011-02-27 |
| WO2008101608A1 (en) | 2008-08-28 |
| EP1961735A1 (en) | 2008-08-27 |
| JP5352478B2 (ja) | 2013-11-27 |
| KR20090113859A (ko) | 2009-11-02 |
| IL200537A0 (en) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159237C2 (ru) | Промежуточные продукты для полусинтеза таксанов и способы их получения | |
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| JP2004043439A (ja) | β−ラクタム | |
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| JP2010523647A (ja) | 安定した無水結晶形ドセタキセル及びその製造方法 | |
| CN1429197A (zh) | 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法 | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| CA2679159C (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt | |
| JP2003342269A (ja) | タキサン類の還元方法 | |
| JP2010513267A (ja) | ドセタキセルの製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| HK1121735B (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt | |
| EP1749816A1 (en) | Production method of optically active diphenylalanine compounds | |
| JP4661272B2 (ja) | キラルな４−メチル−４−［（アリールカルボオキシ）エチル］−オキセタン−２−オンおよびキラルメバロノラクトンの製造方法 | |
| KR101117512B1 (ko) | ４，１０β?디아세톡시?２α?벤조일옥시?５β，２０?에폭시?１，１３α?디하이드록시?９?옥소?１９?노르사이클로프로파［ｇ］탁스?１１?엔의 제조 방법 | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 | |
| CA2236293C (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation | |
| PL210044B1 (pl) | Sposób oczyszczania chlorowodorku (2R,3S)-3-fenyloizoseryny | |
| EP2285792A2 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| TW200529819A (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof | |
| JP2004175758A (ja) | β−ケトエステルを用いてアルキル化物を立体選択的に製造するための方法 |