PL210086B1 - Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia - Google Patents
Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapniaInfo
- Publication number
- PL210086B1 PL210086B1 PL386291A PL38629108A PL210086B1 PL 210086 B1 PL210086 B1 PL 210086B1 PL 386291 A PL386291 A PL 386291A PL 38629108 A PL38629108 A PL 38629108A PL 210086 B1 PL210086 B1 PL 210086B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- calcium
- pantothenate
- crystallization
- panthothenate
- racemization
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims description 23
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 47
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 27
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940115458 pantolactone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- FAPWYRCQGJNNSJ-CTWWJBIBSA-L calcium;3-[[(2s)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-CTWWJBIBSA-L 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- FAPWYRCQGJNNSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium DL-pantothenate Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 13
- SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N pantolactone Chemical compound CC1(C)COC(=O)C1O SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N pantolactone Natural products CC1(C)OC(=O)CC1O SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 D-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyryl Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OTOIIPJYVQJATP-UHFFFAOYSA-N pantoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(O)=O OTOIIPJYVQJATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SERHXTVXHNVDKA-SCSAIBSYSA-N (3s)-3-hydroxy-4,4-dimethyloxolan-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)[C@H]1O SERHXTVXHNVDKA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SERHXTVXHNVDKA-BYPYZUCNSA-N (R)-pantolactone Chemical compound CC1(C)COC(=O)[C@@H]1O SERHXTVXHNVDKA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229940115459 (r)- pantolactone Drugs 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia, przydatny do wykorzystania przemysłowego.
Kwas pantotenowy (witamina B5) pełni niezwykle ważną funkcję w organizmach żywych. W naturze występuje tylko (R)-enancjomer (D-enancjomer). Pantotenian wapnia (sól wapniowa N-(D-2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutyrylo)-e-alaniny; prowitamina B5) jest związkiem optycznie czynnym. Może więc występować w formie (R) (+) lub (S) (-) (D lub L). W wyniku znanych syntez chemicznych z racemicznego kwasu pantenowego (2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutanowego) lub jego pochodnej (pantolaktonu, 4,5-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylofuran-2(3H)-onu) otrzymuje się racemiczną sól kwasu pantotenowego w racemicznym pantotenianie tylko połowa związku jest czynna biologicznie (S)-pantotenian wapnia jest balastem.
Zarówno racemiczny jak i biologicznie czynny (R)-pantotenian wapnia są produkowane według klasycznej metody odpowiednio z (R,S)- lub (R)-pantolaktonu. Po reakcji produkty; racemiczny i (R)-pantotenian wapnia wydzielane są przez krystalizację z alkoholu (metanol, etanol, izopropanol) lub z metanolu z dodatkiem wody.
Pantotenian wapnia, racemat i oba (R)- i (S)-enancjomery krystalizują w zależności od warunków krystalizacji (rozpuszczalnika, temperatury) w różnych postaciach (α, β, γ), jak również w postaci hydratów i solwatów z alkoholami i wodą oraz w postaci amorficznej. Kryształy solwatów otrzymuje się w wyniku krystalizacji z roztworów wodnych niższych alkoholi, co opisano w doniesieniach literaturowych [Inagaki. M. Chem Pharm. Bull. 1977 25, 1001-1009].
Znanym sposobem rozdziału racematów jest rozdział przez krystalizację frakcjonującą, która jest możliwa pod warunkiem, że racemat składa się z mieszaniny kryształów poszczególnych enancjomerów. W przypadku pantotenianu wapnia warunek ten spełniają np. kryształy solwatu metanolowo-wodnego. Metoda wykorzystuje dużą różnicę rozpuszczalności pomiędzy racematem pantotenianu wapnia, a jego solwatami (R)- i (S)-enancjomerów *4MeOH*1H2O w roztworach metanolowowodnych. Nasycony roztwór racematu jest roztworem przesyconym dla enancjomeru. W doniesieniach literaturowych [Inagaki, M, Tukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1976, 2-7, 3097-3102; GB 1,124,619] jako rozpuszczalnik rozdziału enancjomerów stosowano metanol 98% i 95% (z dodatkiem wody), a proces prowadzono w temperaturze 9-10°C. Stosowano 20-35%) roztwory racemicznego pantotenianu wapnia w 98% metanolu i zawartości wody w układzie krystalizacyjnym 1-3%. Jako zaszczepkę stosowano kryształy (R)- lub (S)-enancjomeru *4MeOH*1H2O, w ilości 0,5% w stosunku do racemicznego pantotenianu w układzie krystalizacyjnym. Opisana metoda wymaga utrzymania bardzo rygorystycznego reżimu technologicznego i nie daje gwarancji powtarzalności. Sprawdzono, że nawet w warunkach laboratoryjnych otrzymywane kryształy (R)-enancjomeru często nie spełniały wymagań czystości optycznej, zawierały również (S)-enancjomer, zaś czysty optycznie produkt można było otrzymać z wydajnością około 15%. Obserwowano, że szybkość krystalizacji była tak duża, że nieodfiltrowany w porę produkt w bardzo krótkim czasie tracił czystość optyczną. W celu otrzymania dobrego jakościowo produktu niezbędne były dodatkowe operacje związane z rekrystalizacją (rozpuszczenie, krystalizacja, filtracja, suszenie). Wprowadzenie wyżej opisanej metody do praktyki przemysłowej jest, więc praktycznie niemożliwe
Metoda rozdziału przez krystalizację frakcjonującą mogłaby być bardziej atrakcyjna pod względem technologicznym, gdyby można było połączyć ją z racemizacją odpadowego (S)-pantotenianu wapnia, jednak ze względu na rozkład substancji w roztworach wodnych, brak odporności termicznej, słabą rozpuszczalność enancjomerów w rozpuszczalnikach organicznych i krystalizację związku w różnych formach krystalizacyjnych, przeprowadzenie racemizacji (S)-pantotenianu wapnia jest bardzo trudne. Można w wyniku ogrzania w wodzie przeprowadzić hydrolizę pantotenianu wapnia, wydzielić β-alaninę i (S)-pantolakton, a następnie przeprowadzić racemizację tego ostatniego do (R,S)-pantolaktonu Aby (R,S)-pantolakton zastosować ponownie do syntezy pantotenianu wapnia, należy go wydzielić i oczyścić, zwykle przez destylację. Metoda ta jest, więc uciążliwa i niesie znaczne straty obu surowców.
Z opisu patentowego DE 1.593,832 znany jest sposób racemizacji L-pantotenianu wapnia (S-pantotenianu wapnia) polegający na tym, że roztwór L-pantotenianu wapnia w alkoholu alifatycznym, z dodatkiem alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ogrzewa się w temperaturze wrzenia mieszaniny, przy zawartości wody w środowisku reakcji nie wyższej niż 1,5% w stosunku do L-pantotenianu wapnia. Sposobem według patentu DE można otrzymać racemiczny pantotenian wapnia
PL 210 086 B1 z wydajnością nieprzekraczająca 80%. Z punktu widzenia przydatności tej metody w procesach przemysłowych jest to wydajność niezadowalająca.
Wyżej wymienione sposoby rozdziału racematu przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją nie stanowią możliwej do wykorzystania przemysłowego metody otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia.
Celem wynalazku było opracowanie bezpiecznego i powtarzalnego procesu otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia przez krystalizację frakcjonującą, z wykorzystaniem racemizacji Ważne jest dobranie takich warunków, aby związek nie ulegał przemianom krystalicznym, nie ulegał rozpadowi i zapewniona była odpowiednia szybkość krystalizacji i racemizacji.
Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia z (R,S)-pantotenianu wapnia przez krystalizację trakcjonującą z racemizacją (S)-pantotenianu wapnia według wynalazku polega na tym, że z roztworu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia o stężeniu 28-31% i zawartości wody 20-30% prowadzi się naprzemiennie krystalizację (R)- i (S)-pantotenianu wapnia w temperaturze od 5 do 15°C, po zaszczepieniu porcją zmikronizowanych zaszczepek solwatu (R)- lub (S)-enancjomeru *4MeOH*1H2O w iloś ci od 0,1% do 1% w stosunku do pantotenianu wapnia, w temperaturze od 5 do 15°C, do osiągnięcia skręcalności obserwowanej roztworu o wartości 1,4-1,7° przeciwnej co do znaku do skręcalności zaszczepek, oddziela się kryształy enancjomeru (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, dodaje się (R,S)-pantotenian wapnia w ilości uzupełniającej wykrystalizowany (R)-pantotenian wapnia do zawartości nie większej niż 31% i zawartości wody 20-30% i powtarza się kolejno cykle zaszczepiania, krystalizacji i wydzielania enancjomerów, przy czym wydzielony (S)-pantotenian wapnia kieruje się do racemizacji, a następnie zawraca się do krystalizacji.
Korzystnie zaszczepkę wprowadza się, jako zawiesinę w metanolu.
Korzystnie stosuje się zaszczepkę o średniej wielkości kryształów 2-10 μm.
Korzystnie racemizację (S)-pantotenianu wapnia prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w bezwodnym metanolu wobec metanolanu wapnia jako katalizatora w ilości 10-13% mol, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h, w temperaturze 15-25°C, a następnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości od 3 do 7°, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.
Korzystnie racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.
Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do pantotenianu wapnia.
Korzystnie w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.
Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.
Korzystnie neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.
Korzystnie (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.
Krystalizację prowadzono przy pomiarze kąta skręcania płaszczyzny polaryzacji światła (skręcalność obserwowana) A0 roztworu macierzystego w polarymetrze, przy zastosowaniu światła lampy sodowej 589 nm.
Optymalne warunki otrzymywania (R)-, lub (S)-enancjomeru z maksymalną wydajnością i czystością obejmują: stężenie PTTCa w układzie krystalizacyjnym 28-31°C, stężenie wody w układzie krystalizacyjnym 23-26%, temperatura 7-9°C W takich warunkach osiągnięto wydajność krystalizacji czystego optycznie (ee>97%) produktu 26-33% (w jednym cyklu). Uzupełnienie procesu krystalizacji frakcjonującej o racemizację (S)-pantotenianu wapnia w metanolu wobec metanolanu wapnia z wydajnością 87-94% (z dodatkiem pantolaktonu) lub 82-90% (bez dodatku pantolaktonu) i ponowne wprowadzenie tak otrzymanego (R,S)-pantotenianu wapnia do krystalizacji frakcjonującej pozwoliło na znaczące podwyższenie wydajności procesu: do 83% (po 13 cyklach krystalizacji (R)- i (S)-enancjomeru oraz zawrotach po racemizacji (S)-enancjomeru).
Tak prowadzony proces zapewnia stabilność układu i bezpieczną filtrację produktu bez ograniczeń czasowych, dzięki czemu może być zrealizowany w warunkach przemysłowych. Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1 - otrzymywanie (R-PTTCa) z (R,S)-PTTCa przez krystalizację
W reaktorze 2 dm3 umieszczono 232,0 g wody, 350,0 g metanolu i PTTCa (300,0 g, 0,629 mol, 15% (R)-PTTCa i 85% (R,S)-PTTCa, ok. α0 +1,4°). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 35°C przez 10-15 min, do rozpuszczenia się pantotenianu wapnia Nierozpuszczoną substancję odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami metanolu (40 cm3 31,6 g) i przemywki dołączono do roztworu macierzystego. Otrzymano 982 g roztworu (zawartość PTTCa 29,7%, zawartość wody 24,0%,), który schłodzono do
PL 210 086 B1
8°C mieszając (300 min-1) i zaszczepiono zawiesiną zmikronizowanego solwatu (R)-PTTCa (1,5 g, 0,003 mol) w 3 g metanolu rozpoczynając krystalizację (R)-PTTCa. Monitorowano przebieg krystalizacji oznaczając kąt skręcania płaszczyzny polaryzacji (skręcalność obserwowana) α0 ługów macierzystych. Po 175 min osiągnięto kąt α0 -1,51°, otrzymany osad odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami (40 cm3 31,6 g) zimnego metanolu i wysuszono w temperaturze od 20 do 80°C pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 8 h. Otrzymano 81,7 g (0,17 mol) czystego (R)-pantotenianu wapnia ([a]D) +27,0°). Przemywki zatężono i połączono z filtratem roztworu macierzystego otrzymując 869 g roztworu (zawartość PTTCa 25,1%, zawartość wody 25,6%, α0 -1,42°).
P r z y k ł a d 2 - otrzymywanie (R)-PTTCa z (R,S)-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-PTTCa bez dodatku pantolaktonu
Pierwszy stopień krystalizacji z (R,S)-PTTCa i wydzielenie (R)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 1.
W drugim stopniu krystalizacji, w reaktorze 2 dm3 do ługów macierzystych z poprzedniego cyklu dodawano (R,S)-PTTCa (ok. 89,0 g, 0,187 mol). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 35°C, przez 10-15 min (do rozpuszczenia się pantotenianu wapnia) i oczyszczono przez filtrację jak w przykładzie 1. Otrzymano 986 g roztworu (zawartość PTTCa 30,2%, zawartość wody 26,1%, α0 -1,22°), który schłodzono do 8°C mieszając (300 min-1), zaszczepiono zawiesiną zmikronizowanego solwatu (S)-PTTCa (2,4 g, 0,005 mol) w 4,8 g metanolu i prowadzono krystalizację (S)-PTTCa, aż do osiągnięcia kąta α0 ługów macierzystych (skręcalność obserwowana) α0 +1,5°. Otrzymany osad odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami (40 cm3 31,6 g) zimnego metanolu i wysuszono jak w przykładzie 1. Otrzymano 80,4 g (0,17 mol) czystego (S)-pantotenianu wapnia (([a]D) -26,5°). Przemywki zatężono i połączono z filtratem roztworu macierzystego otrzymując 853 g roztworu (zawartość PTTCa 25,8%, zawartość wody 26,1%, α0 +1,46°)
Racemizacją (S)-PTTCa (bez dodatku pantolaktonu)
Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.
3
160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm3 ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodoru, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca. Otrzymany roztwór oraz otrzymane z krystalizacji 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (S)-PTTCa (zaw. wody <0,5%) ogrzewano w 500 cm3 reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 105-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciśnieniowego, po ochłodzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok 1,6 cm3) i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu, klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h. Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 86,8 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,7%, 0,145 mol, wydajność 85,0%), który został użyty do rozdziału enancjomerów przez krystalizację frakcjonującą.
Cykle rozpuszczania-krystalizacji powtórzono trzynastokrotnie naprzemiennie zaszczepiając odpowiednim enancjomerem PTTCa, otrzymując (R)-PTTCa w każdym nieparzystym i (S)-PTTCa w każdym parzystym cyklu, który po przeprowadzeniu racemizacji był zawracany do krystalizacji razem z (R,S)-PTTCa, metanolem i wodą w takich ilościach aby zapewnie stałe stężenia PTTCa, metanolu i wody w węźle krystalizacji. Kolejne oznaczania w ługach macierzystych α0, oraz zawartości wody i pantotenianu wapnia są potrzebne do właściwego powtarzalnego przeprowadzenia procesu tzn. do określenia ilości (R,S)-PTTCa. metanolu i wody, które dodawano w każdym cyklu w celu utrzymania wielkości monitorowanych w bezpiecznym zakresie i otrzymania produktu właściwej czystości optycznej Razem do krystalizacji wprowadzono 1327,6 g (2,79 mol) (R,S)-PTTCa Otrzymano 1062,1 g (2,23 mol) (R)-PTTCa (wydajność 80%) o czystości optycznej ee 97,1%.
P r z y k ł a d 3 - otrzymywanie (R)-PTTCa z (R,S)-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-PTTCa z dodatkiem pantolaktonu
Pierwszy stopień krystalizacji (R,S)-PTTCa i wydzielenie (R)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 1.
Drugi stopień krystalizacji (R,S)-PTTCa i wydzielenie (S)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 2.
PL 210 086 B1
Racemizacja (S)-PTTCa (z dodatkiem pantolaktonu)
Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.
3
160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm3 ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodom, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca. Otrzymany roztwór oraz otrzymane z krystalizacji 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (S)-PTTCa (zaw. wody - 0,5%) i 3,51 g (0,007) (R,S)-pantolaktonu ogrzewano w 500 cm3 reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 105'-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciśnieniowego, po ochłodzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc. Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok. 1,6 cm3) i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu, klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 94,13 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,3%, 0,158 mol, wydajność 93,3%), który został użyty do rozdziału enancjomerów przez krystalizację frakcjonującą.
Cykle rozpuszczania-krystalizacji powtórzono trzynastokrotnie naprzemiennie zaszczepiając odpowiednim enancjomerem PTTCa, otrzymując (R)-PTTCa w każdym nieparzystym i (S)-PTTCa w każdym parzystym cyklu, który po przeprowadzeniu racemizacji był zawracany do krystalizacji razem z (R,S)-PTTCa, metanolem i wodą w takich ilościach aby zapewnić stałe stężenia PTTCa, metanolu i wody w węźle krystalizacji. Kolejne oznaczania w ługach macierzystych α0, oraz zawartości wody i pantotenianu wapnia są potrzebne do właściwego powtarzalnego przeprowadzenia procesu tzn. do określenia ilości (R,S)-PTTCa, metanolu i wody, które dodawano w każdym cyklu w celu utrzymania wielkości monitorowanych w bezpiecznym zakresie i otrzymania produktu właściwej czystości optycznej Razem do krystalizacji wprowadzono 1279,6 g (2,69 mol) (R,S)-PTTCa. Otrzymano 1062,1 g (2,23 mol) (R)-PTTCa (wydajność 83%) o czystości optycznej ee 97,1%.
Claims (10)
1. Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia z (R,S)-pantotenianu wapnia przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-pantotenianu wapnia, z roztworu metanolowo-wodnego, z zastosowaniem zaszczepki z solwatu metanolowo-wodnego (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, znamienny tym, że z roztworu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia o stężeniu 28-31% i zawartoś ci wody 20-30% prowadzi się naprzemiennie krystalizację (R )- i (S )-pantotenianu wapnia w temperaturze 5-15°C, po zaszczepieniu porcją zmikronizowanych zaszczepek w iloś ci 0,1-1,0% w stosunku do (R,S)-pantotenianu wapnia, w temperaturze 5-15°C, do osiągnięcia skręcalności roztworu o wartości 1,4-1,7° przeciwnej co do znaku skręcalności zaszczepek, oddziela się kryształy enancjomeru (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, dodaje się (R,S)-pantotenian wapnia w ilości uzupełniającej wykrystalizowany (R)-pantotenian wapnia do zawartości nie większej niż 31%, wodę do zawartości nie większej niż 30% i powtarza się kolejno cykle zaszczepiania, krystalizacji i wydzielania enancjomerów, przy czym wydzielony (S)-pantotenian wapnia kieruje się do racemizacji, a następnie zawraca się do krystalizacji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zaszczepkę o średniej wielkości kryształów 2-10 μm.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zaszczepkę wprowadza się, jako zawiesinę w metanolu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racemizację (S)-pantotenianu wapnia prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w bezwodnym metanolu, wobec metanolanu wapnia jako katalizatora w ilości 10-13% mol, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h. w temperaturze 15-25°C, a następnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości 3-7%, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.
PL 210 086 B1
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do (S)-pantotenianu wapnia.
7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.
8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.
9. Sposób według zastrz 4, znamienny tym, że neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.
10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386291A PL210086B1 (pl) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386291A PL210086B1 (pl) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386291A1 PL386291A1 (pl) | 2010-04-26 |
| PL210086B1 true PL210086B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=42989774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386291A PL210086B1 (pl) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210086B1 (pl) |
-
2008
- 2008-10-15 PL PL386291A patent/PL210086B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386291A1 (pl) | 2010-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| EP1592663B1 (de) | Verfahren zur herstellung von d-threo-2-phenyl-2-piperidin-2-yl-essigs ureestern | |
| WO2014034957A1 (ja) | （ｒ）－１，１，３－トリメチル－４－アミノインダンの製造方法 | |
| PL210086B1 (pl) | Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| CA2128521A1 (en) | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| WO2010089343A1 (en) | Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives | |
| CA2575912C (en) | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid | |
| JP4104319B2 (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造方法 | |
| EP0915080A1 (en) | Process for preparing optically active amines and optically active carboxylic acids, and intermediates for preparation | |
| FR2964965A1 (fr) | Procede de racemisation et d'acetylation de la leucine | |
| JPH0413659A (ja) | 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| JPH05279326A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JP2884703B2 (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 | |
| JPH02306942A (ja) | 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 | |
| CA2273012A1 (fr) | Procede de dedoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol | |
| JPH0225455A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPS6056942A (ja) | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学活性ν−メチルエフェドリンエステル及びその塩 | |
| Pallavicini et al. | Resolution of 1-phenyl-2-(p-tolyl) ethylamine via diastereomeric salt formation | |
| PL210087B1 (pl) | Sposób racemizacji (S)-pantotenianu wapnia | |
| IE66490B1 (en) | Process for racemate resolution of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| EP1484315A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine | |
| EP1484314A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives | |
| JPS58124749A (ja) | （±）−エリトロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ−ルの光学分割法 | |
| JPH0419215B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131015 |