PL210093B1 - Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL210093B1 PL210093B1 PL381510A PL38151007A PL210093B1 PL 210093 B1 PL210093 B1 PL 210093B1 PL 381510 A PL381510 A PL 381510A PL 38151007 A PL38151007 A PL 38151007A PL 210093 B1 PL210093 B1 PL 210093B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- defined above
- general formula
- formula
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KZVMXWSLJJDIGD-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1(COC(C(C)(C)C)=O)COC(C(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1(COC(C(C)(C)C)=O)COC(C(C)(C)C)=O)=O KZVMXWSLJJDIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- -1 thiocyanatomethyl group Chemical group 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 5
- XHVRQOOXGBHNFA-UHFFFAOYSA-N (+)-thaliphylline Natural products O1C(C(=CC=23)OC)=CC=2CCN(C)C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 XHVRQOOXGBHNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- AMPISGGJMWIXPY-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1(CO)CCC(=O)N1 AMPISGGJMWIXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOJKEZICCBRGKP-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCC1(CCC(N1)=O)COC(C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCC1(CCC(N1)=O)COC(C(C)(C)C)=O JOJKEZICCBRGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDZDDVCOHHHDO-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2(COC3(CCCCC3)OC2)N1 Chemical compound O=C1CCC2(COC3(CCCCC3)OC2)N1 DIDZDDVCOHHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZSVZFHBHZCPV-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1)=O SUZSVZFHBHZCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,5-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CC([N+](=O)[O-])COC11CCCCC1 CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KSSNDBTVZHMEJL-UHFFFAOYSA-N chloroimino(sulfanylidene)methane Chemical compound ClN=C=S KSSNDBTVZHMEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- YCYJOFJSDOVCAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound ClC(C(=O)OCC)N1C(CCC1)=O YCYJOFJSDOVCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów, będących pochodnymi pirolidyn-2-onu, o wzorze ogólnym 1, w którym oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę aminową lub hydroksylową. Związki te (mogące istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) są azaanalogami nukleozydów i podobnie jak nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez analogów nukleozydów, w których pier ś cień furanozy został zastąpiony pierścieniem pirolidynowym (Yokoyama, M.; Momotake, A.; Synthesis, 1999, 1541-1544; C. Simons, „Nucleoside Mimetlcs Their Chemistry and Biological Properties”, s. 68-70, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; Ichikawa, E.; Kato K.; Curr Med. Chem., 2001, 8, 385 -423 385; Merino P.; Curr Med. Chem. - Anti-Infective Agents, 2002, 1, 389-411). Wśród analogów tego typu znajdują się przykłady pochodnych pirolidyn-2-onu jako azaanalogu cukru (Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395); Jin, L. R.; Ye, J. L.; Xie, Y; Shi, J. H.;
Huang, P. Q.; Jung, K. E.; Lim, H.; Chem. Lett., 1999, 7, 687-688; Jin, L. R.; Ye, J. L.; Xie, Y; Shi, J.
H.; Huang, P. Q.; Jung, K. E.; Lim, H.; Chin. Chem. Lett., 1999, 10, 543-546; PϋschI, A.; Boesen, T.; Zuccarello, G.; Dahl, O.; Pitsch, S.; Nielsen, P. E.; J. Org. Chem., 2001, 66, 707-712; Mironiuk-Puchalska, E.; Kołaczkowska, E.; Sas, W.; Tetrahedron Lett., 2002, 43, 8351-8354; Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K.; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002, 32, 343-353). W literaturze jest brak przykładów takich azanukleozydów - pochodnych pirolidyn-2-onu, w których łącznikiem między atomem azotu z pierścienia pirolldyn-2-onu i zasadą nukleinową jest grupa metylenowa. Opisane są przykłady tego typu azanukleozydów, w których jeden z atomów wodoru w grupie metylenowej jest zastąpiony grupą tiocyjanianometylową (Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K.; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002, 32, 343-353) lub etoksykarbonylową [Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395]. Pierwszy, z wymienionych powyżej, typ azanukleozydów otrzymuje się w wyniku N-glikozylowania 1-winylopirolidyn-2-onu persililowaną adeniną lub tyminą w obecności chloroizotiocyjanianu i kwasu Lewisa (Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K.; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002, 32, 343-353). Z kolei drugi typ azanukleozydów otrzymuje się w wyniku amidometylowania 1-[1-chloro-1-(etoksykarbonylo)metylo]pirolidyn-2-onem persililowanego uracylu i jego 5-podstawionych pochodnych [Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395)]. Próba wykorzystania tej metody do syntezy azanukleozydów - pochodnych pirolidyn-2-onu, w których łącznikiem między atomem azotu z pierścienia pirolidyn-2-onu i zasadą nukleinową jest grupa metylenowa poprzez zastąpienie 1-[1-chloro-1-(etoksykarbonylo)metylo]pirolidyn-2-onu 1-(chlorometylo)pirolidyn-2-onem nie daje spodziewanych rezultatów; w tej rekcji otrzymuje się wyłącznie 1,3-dipodstawione pochodne odpowiedniego uracylu [Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395)].
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pirymidynowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę aminową lub hydroksylową można otrzymać w dwuetapowym procesie z 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 i persililowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę [-OSi(CH3)3], lub grupę [N(R2)Si(CH3)3], w której R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową. W pierwszym etapie otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę [NH(R2)], w której R2 ma podane wyżej znaczenie w reakcji 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika. W drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i Z ma podane wyżej znaczenie poddaje się działaniu
PL 210 093 B1 amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w podwyższonej temperaturze otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę hydroksylową lub aminową. 1,5,5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 otrzymuje się w pięcioetapowym procesie z 3-nitro-1,5-dioksadispiro[5.5]undekanu.
W odmianie sposobu wedł ug wynalazku nowe pirymidynowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilować łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę aminową można otrzymać w dwuetapowym procesie z 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 i persililowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę [N(R2)Si(CH3)3], w której R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową. W pierwszym etapie otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Z oznacza grupę [NH(R2)], w której R2 ma podane wyżej znaczenie a reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika. W drugim etapie wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i Z mają podane wyżej znaczenie, poddaje się kolejno działaniu wodoru w obecności katalizatora palladowego w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym, i amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w podwyższonej temperaturze otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a X oznacza grupę aminową. 1,5,5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 otrzymuje się w pięcioetapowym procesie z 3-nitro-1,5-dioksadispiro[5.5]undekanu.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d I.
Otrzymywanie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2.
Etap 1. 3-[3-Nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-3-ylo]propionian metylu
Do wrzącej mieszaniny 3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanu (3 g, 14.91 mmol), metanolu (25 cm3) i tetrametyloguanidyny (0,52 g, 4,47 mmol, 0,56 cm3) dodaje się akrylan metylu (1,93 g, 22,4 mmol, 2,0 cm3), w czterech równych porcjach co godzinę. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny od dodania ostatniej porcji akrylanu metylu. Oddestylowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu (35 cm3). Roztwór przemywa się 1% HCI (10 cm3), solanką (25 cm3), suszy (MgSO4) i sączy przez warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik oddestylowuje się z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 2,92 g produktu (68%), tt. 54-56°C. δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.50 (m, 6 H), 1.63 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 2.18 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 3.95 (d, 2 H, 2JH-H 12.9), 4.47 (d, 2 H, 2JH-H 12.9).
Etap 2. 1-Aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-on
Mieszaninę 3-[3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-3-ylo]propionianu metylu (5,2 g, 18,10 mmol), metanolu (100 cm3) i palladu osadzonego na węglu aktywnym (10% Pd, 1,5 g) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 50 atm, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Katalizator odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się mieszaniny heksan-octan etylu.
Otrzymuje się 2,33 g produktu (57%), tt. 184-186°C. δH (CDCI3, 200 MHz) 1.42-1.82 (m, 12 H), 2.38 (m, 2 H), 3.26 (d, 2 H, 2Jhh = 11.5), 3.79 (d, 2 H, 2JH-h = 11.5), 7.02 (sbr, 1 H, NH). δc (CDCI3, 50 MHz) 22.63, 25.67, 26.07, 28.64, 29.27, 36.15, 56.13, 67.86, 98.67, 176.29. HRMS (ESI, MEOH) 248.1257 obl. dla C12H19NO3Na (M+Na)+ ozn. 248.1246.
Etap 3. 5,5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on
Mieszaninę 1-aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-onu (1,81 g, 8,0 mmol), metanolu (45 cm3) i żywicy jonowymiennej (Dovex-50 (H+), 5,55 g) wytrząsa się przez 3 dni, w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5).
Otrzymuje się 0,8 g produktu (69%). SH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.76 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 7.29 (sbr, 1H). δc (DMSO-d6, 50 MHz) 25.03, 30.41, 63.95, 64.78, 177.10. HRMS (ESI, MEOH) 434.0992 obl. dla C17H21N3O7NaS (M+Na)+, ozn. 434.1000.
Etap 4. 5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on
Mieszaninę 5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-onu (0,8 g, 5,51 mmol), pirydyny (45 cm3) i chlorku piwaloilu ( 2,55 g, 21,15 mmol, 2,6 cm3) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dobę.
PL 210 093 B1
Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 1/2 objętości i wylewa do wody (100 cm3). Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3) i rozdziela fazy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się kolejno: 1% HCl (50 m3), solanką 5% NaHCO3 (60 cm3), solanką i suszy (MgSO4) Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5).
Otrzymuje się 1,62 g produktu (94%), tt. 133-135°C. δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.21 (s, 18 H), 2.04 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H, 2J„_„ 11.4), 4.22 (d, 2 H, Jh 11.4), 5.79 (sbr, 1 H, NH). δc (CDCI3, 50 MHz) 26.62, 27.26, 29.45, 39.04, 60.64, 66.36, 177.08, 178.09. HRMS (ESI, MEOH) 336.17814 obl. dla C16H27NO5Na (M+Na)+, ozn. 336.1776.
Etap 5. 1,5,5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2
Do mieszaniny 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu (0,53 g, 1,67 mmol), dimetyloformamidu (6 cm3) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,112 g, 3,34 mmol) dodaje się piwalonian chlorometylu (0,755 2g, 5,01 mmol, 0,72 cm3); mieszaninę pozostawia się na 3 doby w temperaturze pokojowej. Roztwór wylewa się do wody (30 cm3), a mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (5 x 10 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się solanką i osuszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform).
Otrzymuje się 2.78 g produktu (75%), tt. 92-93°C. δH (CDCI3, 200 MHz) 1.19 (s, 18 H), 1.20 (s, 9 H), 2.01 (m, 2 H, H-4), 2.53 (m, 2 H, H-3), 4.10 (d, 2 H, 2JH-H 11.7, H-5a, H-5b), 4.25 (d, 2 H, 2JH-H 11.7, H-5a, H-5b), 5.42 (s, 2 H, H-1a). δc (CDCI3, 50 MHz) 25.56 (C-4), 27.15, 27.23, 29.07 (C-3), 38.82, 39.00, 63.66 (C-5), 65.48 (C-5a, C-5b), 65.73 (C-1a), 175.60 (C-2), 177.81 (C=O), 177.90 (C=O). HRMS (ESI, MEOH) 450.24622 obl. dla C22H37NO7Na (M+Na)+ ozn. 450.2442.
1-{[5,5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Etap 1. 1-{[5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Do roztworu persililowanego uracylu [przygotowanego z uracylu (224 mg, 2.0 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (428 mg, 1.0 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (378 mg, 1,7 mmol, 307 μθ i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 9/1, v/v).
Wydajność 61% (265 mg). δΜ (CDCI3, 200 MHz) 1.16 (s, 18 H), 2.05 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 4.13 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 4.38 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 5.27 (s, 2 H), 5.69 (dd, 1 H, 4JH-H 2.4, 3JH-H 8.0), 7.85 (d, 1 H, 4JHH 8.0), 8.71 (sbr, 1 H, NH). δ0 (CDCI3, 50 MHz) 25.56, 27.26, 29.39, 39.04, 50.46, 64.45, 64.93, 10.40, 144.90, 151.00, 162.91, 177.68, 177.98. HRMS (ESI, MEOH) 460.20542 obl. dla C21H31N3O7Na (M+Na)+ ozn. 460.2044.
Etap 2. Zawiesinę 200 mg 1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu w mieszaninie metanol (4 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (2 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 9/1, v/v).
Wydajność 71% (87 mg), tt. 171-172°C. δH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.92 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H),
3.29 (dd, 2 H, 3JH-H 11.6, 3JH-H 4.9), 3.44 (dd, 2 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 5.1), 4.89 (t, 2 H, 3JH-H 5.0, OH), 5.12 (s, 2 H), 5.59 (d, 1 H, 3JH-H 8.0), 7.55 (d, 1 H, 3JH-H 8.0), 11.26 (sbr, 1H, NH). δ0 (DMSO-d6, 50 MHz) 23.76, 29.43, 49.35, 61.97, 67.71, 101.72, 144.21, 150.86, 163.36, 177.61. HRMS (ESI, MEOH) 292.09039 obl. dla C11H15N3O5Na (M+Na)+, ozn. 292.0917.
P r z y k ł ad II.
1-{[5,5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Etap. 1. 1-{[5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Do roztworu persililowanej tyminy [przygotowanej z tyminy (252 mg, 2.0 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (428 mg, 1.0 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (378 mg, 1,7 mmol, 307 μθ i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3), nasycony wodny
PL 210 093 B1 roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą Chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 9/1, v/v).
Wydajność 75% (339 mg). δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.10 (s, 18 H, 3 x CH3), 1.83 (d, 3 H, 4JH-H 1.2, CH3), 2.00 (m, 2 H, H-4'), 2.48 (m, 2 H, H-5'), 4.11 (d, 2 H, 2JH-H 12.0, H-3'a, H-3'b), 4.33 (d, 2 H, 2JH-H 12.0, H-3'a', H-3'b'), 5.23 (s, 2 H, H-1'), 7.58 (q, 4Jh-h 1.2, H-6), 9.62 (sbr, 1 H, NH). δc (CDCI3, 50 MHz) 12.39 (CH3), 25.33 (C-4'), 27.08, 29.38 (C-5'), 38.87, 49.94 (C-1'), 64.26 (C-3'a, C-3'b), 64.87 (C-3'), 111.92 (C-5), 140.28 (C-6), 151.33 (C-2), 164.05 (C-4), 177.54 (C=O), 177.80 (C-6'). HRMS (ESI, MEOH) 474.22107 obl. dla C22H33N3O7Na (M+Na)+, ozn. 474.2228.
Etap 2. Zawiesinę 200 mg 1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-5-metylo-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu w mieszaninie metanol (4 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (2 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 9/1, v/v).
Wydajność 66% (83 mg), tt. 228-230°C. δH (DMSO-d6. 200 MHz) 1.92 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H),
3.29 (dd, 2 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 4.9), 3.44 (dd, 2 H, 2JH-H11.6, 3JH-H 5.1), 4.89 (t, 2 H, 3JH-H 5.0, OH), 5.12 (s, 2 H), 5.59 (d, 1 H, 3JHH 8.0), 7.55 (d, 1 H, 3JH-H 8.0), 11.26 (sbr, 1H, NH). δC (DMSO-d6, 50 MHz) 23.76, 29.43, 49.35, 61.97, 67.71, 101.72, 144.21, 150.86, 163.36, 177.61. HRMS (ESI, MEOH) 292.09039 obi. dla C11H15N3O5Na (M+Na)+ ozn. 292.0917.
P r z y k ł ad III.
1-{[5,5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-5-fluoro-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Etap. 1. 1-{[5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-yl]metylo}-5-fluoro-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Do roztworu persililowanego 5-fluorouracylu [przygotowanego z 5-fluorouracylu (260 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (428 mg, 1.0 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (378 mg, 1,7 mmol, 307 μΐ) i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 m3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 m3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 98/2, v/v).
Wydajność 52% (237 mg). δH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.09 (s, 18 H), 2.02 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 4. 11 (d, 2 H, 2JH-H 11.8), 4.26 (d, 2 H, 2JH-H 11.8), 5.15 (s, 2 H), 7.88 (d, 1 H, 3JH-H 6.8), 12.00 (sbr, 1 H, NH). δC (DMSO- d6, 50 MHz) 24.72, 26.54, 28.77, 50.41, 63.74, 64.17, 128.81 (d, JC-F 30.5), 139.34 (d, 1JC-F 230.5), 149.46, 156.89 (d, 2JC-F 22.0), 176.69, 177.25. HRMS (ESI, MEOH) 478.196 obl. dla C21H30Na3O7FNa (M+Na)+, ozn. 478.1968.
Etap 2. Zawiesinę 138 mg 1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-5-fluoro-1H,3H-pirymidyn-2,4-dionu w mieszaninie metanol (3 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (1.5 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 9/1, v/v).
Wydajność 40% (35 mg). δH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.92 (m, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 3.42 (m, 4 H), 4.92 (sbr, 2 H, OH), 5.10 (s, 2 H), 7.74 (d, 1 H, 3Jhf 6.8), 11.82 (sbr, 1 H, NH). δc (DMSO-d6, 50 MHz) 23.95, 29.55, 50.01, 62.07, 67.88, 128.46 (d, 2JC-F 33.0), 139.58 (d, 1JC-F 228.8), 149.60, 157.38 (d, 2JC-F 25.4), 178.03. HRMS (ESI, MEOH) 310.08097 obl. dla C11H14N3O5FNa (M+Na)+ ozn. 310.0824.
P r z y k ł ad IV
4-Amino-1-{[5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H-pirymidyn-2-on
Metoda 1.
Etap 1. 4-(Benzoiloamino)-1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H-pirymidyn-2-on
Do roztworu persililowanej N4-benzoilocytozyny [przygotowanej z N4-benzoilocytozyny (430 mg, 2.0 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (428 mg, 1.0 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (378 mg, 1,7 mmol, 307 i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3), na6
PL 210 093 B1 sycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą, solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 9/1, v/v).
Wydajność 59% (321 mg). δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.10 (s, 18 H), 2.00 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H),
4.17 (d, 2 H, 2JH-H 11.8), 4.37 (d, 2 H, 2JH-H 11.8), 5.43 (s, 2 H), 7.42-7.59 (m, 4 H), 7.90 (m, 2 H), 8.22 (d, 1 H, JH-H 7.4), 9.93 (sbr, 1 H, NH). δC (CDCI3, 50 MHz) 25.34, 27.10, 29.33, 38.86, 64.33, 64.97, 97.80, 127.92, 128.91, 132.94, 133.23. 149.65, 155.43, 162.99, 166.99, 17747, 177.86.
Etap 2. Zawiesinę 190 mg 4-(benzoilamino)-1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H-pirymidyn-2-onu w mieszaninie metanol (4 cm3) (25% wodny roztwór amoniaku (2 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 8/2, v/v).
Wydajność 43% (41 g), tt. 222-224°C. δH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.91 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H),
3.30 -3.50 (m, 4 H), 4.93 (t, 3JH-H 5.2), 5.69 (d, 1 H, 3JH-H 7.4), 7.07 (sbr, 1 H, NH), 7.23 (sbr, 1 H, NH), 7.57 (d, 1 H, 3Jhh 7.4). δC (DMSO-d6, 50 MHz) 24.48, 30.23, 51.80, 62.93, 68.82, 94.88, 145.99, 156.58, 166.57, 178.49. HRMS (ESI, MEOH) 291.10638 obl. dla C11H16N4O4Na (M+Na)+, ozn. 291.1074.
Metoda 2.
Etap 1. 4-(Benzoiloksykarbonyloamino)-1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H-pirymidyn-2-on
Do roztworu persililowanej (N4-(benzyloksykarbonylo)cytozyny [przygotowanej z N4-(benzyloksykarbonylo)cytozyny (245 mg, 1.0 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (407 mg, 2.0 mmol, 0.5 cm3)] w acetonitrylu (5 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (214 mg, 0.5 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (222 mg, 1,0 mmol, 180 μΙ) i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny do33 daje się octan etylu (30 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 9/1, v/v).
Wydajność 37% (106 mg). δH (CDCI3, 200 MHz) 1.12 (s, 18 H), 2.00 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H),
4.18 (d, 2 H, 2JH-H 12.0), 4.37 (d, 2 H, 2JH-H 12.0), 5.21 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.21 (d, 1 H, 3JH-H 7.4), 7.36 (m, 5 H), 8.18 (d, 1 H, 3JHH 7.4). δC (CDCl3, 50 MHz) 25.37, 27.18, 29.37, 38.95, 51.69, 64.35, 65.08, 67.99, 95.99, 128.23, 128.76, 135.12, 149.52, 152.40, 155.48, 163.11, 177.54, 177.92.
Etap 2. Mieszaninę 250 mg 4-(benzoiloksykarbonyloamino)-1-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H-pirymidyn-2-onu, metanolu (10 cm3) i palladu osadzonego na węglu aktywnym (10% Pd, 20 mg) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Katalizator odsącza się, a do przesączu dodaje 25% wodny roztwór amoniaku (4 cm3). Mieszaninę ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform-aceton, 8/2, v/v).
Wydajność 48% (56 mg), tt. 222-224°C.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę aminową lub hydroksylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 poddaje się reakcji z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę [-OSi(CH3)3], lub grupę [N(R2)Si(CH3)3], w której R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie
PL 210 093 B1 trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymując produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę [NH(R2)], w której R2 ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w podwyż szonej temperaturze otrzymują c azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów wę gla od C1 do C3, a X oznacza grupę hydroksylową lub aminową .
2. Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, a X oznacza grupę aminową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 poddaje się reakcji z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę [N(R2)Si(CH3)3], w której R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymując produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a Z oznacza grupę [NH(R2)], w której R2 ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, poddaje się kolejno działaniu wodoru w obecności katalizatora palladowego w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym, i amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodnometanolowym, w podwyższonej temperaturze otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma podane wyżej znaczenie, a X oznacza grupę aminową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381510A PL210093B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381510A PL210093B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381510A1 PL381510A1 (pl) | 2008-07-21 |
| PL210093B1 true PL210093B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=43035712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381510A PL210093B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210093B1 (pl) |
-
2007
- 2007-01-10 PL PL381510A patent/PL210093B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381510A1 (pl) | 2008-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4476802B2 (ja) | ロックト核酸誘導体の製造 | |
| US7569575B2 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| US5922867A (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with β configuration | |
| HU215543B (hu) | Fényérzékeny védőcsoportot tartalmazó nukleozidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| KR20180041225A (ko) | GalNAc 클러스터 포스포라미다이트 | |
| US5672698A (en) | Preparation of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine from 5-methyluridine | |
| AU2002303187B2 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| KR20130008547A (ko) | β-디하이드로푸란 유도 화합물, β-디하이드로푸란 유도 화합물 또는 β-테트라하이드로푸란 유도 화합물의 제조 방법, β-글리코사이드 화합물, β-글리코사이드 화합물의 제조 방법, 그리고, 4''-에티닐 ｄ4Ｔ 및 그 유연 화합물의 제조 방법 | |
| PL210093B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów | |
| EP0298982B1 (en) | Protecting groups for organic synthesis | |
| Liu et al. | Stereoselective N-glycosylation with N4-acyl cytosines and efficient synthesis of gemcitabine | |
| PL210094B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów | |
| EP2170837B1 (en) | Process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl)-phenyl)-2-methylpropionic acid | |
| US20030236397A1 (en) | Process for preparing beta-L-2'deoxy-thymidine | |
| EP0635517A1 (en) | Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives | |
| JPH0580451B2 (pl) | ||
| Takasu et al. | Chemical modification of the sugar moiety of pyrimidine nucleosides via a 4', 5'-epoxyuridine intermediate | |
| Hirota et al. | REACTIVITY OF 2”, 3"-ANHYDRO PYRIMIDINE NUCLEOSIDES | |
| MXPA03011298A (es) | Compuestos 5'-nor-1-homo-n-carbonucleosidos y proceso de obtencion de los mismos. | |
| GB1577527A (en) | Process for producing 5-fluorouracil derivative with a catalyst | |
| Hari et al. | The ability of 1-aryltriazole-containing nucleobases to recognize a TA base pair in triplex DNA | |
| EP2258709A1 (en) | 2'-hydroxyl-protected ribonucleoside derivative and manufacturing method of same | |
| Alexander et al. | Synthesis of Acyclic Nucleotide Analogues Derived from N 3-Substituted Isoguanine | |
| HK1241368A1 (en) | Method for preparing ibrutinib | |
| JP2005132775A (ja) | フラノシルアデニン誘導体及びその製造方法、並びに３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン化合物及びその製造方法。 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120110 |