PL210094B1 - Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL210094B1 PL210094B1 PL381511A PL38151107A PL210094B1 PL 210094 B1 PL210094 B1 PL 210094B1 PL 381511 A PL381511 A PL 381511A PL 38151107 A PL38151107 A PL 38151107A PL 210094 B1 PL210094 B1 PL 210094B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen
- azanucleosides
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- -1 trimethylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUZSVZFHBHZCPV-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1)=O SUZSVZFHBHZCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KZVMXWSLJJDIGD-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1(COC(C(C)(C)C)=O)COC(C(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCN1C(CCC1(COC(C(C)(C)C)=O)COC(C(C)(C)C)=O)=O KZVMXWSLJJDIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XHVRQOOXGBHNFA-UHFFFAOYSA-N (+)-thaliphylline Natural products O1C(C(=CC=23)OC)=CC=2CCN(C)C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 XHVRQOOXGBHNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOJKEZICCBRGKP-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCC1(CCC(N1)=O)COC(C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCC1(CCC(N1)=O)COC(C(C)(C)C)=O JOJKEZICCBRGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DIDZDDVCOHHHDO-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2(COC3(CCCCC3)OC2)N1 Chemical compound O=C1CCC2(COC3(CCCCC3)OC2)N1 DIDZDDVCOHHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBMRNXDMRFGNV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound ClCN1CCCC1=O KEBMRNXDMRFGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPLJTNXOKFJRO-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-2-one Chemical compound C=CN1C=CC=CC1=O NFPLJTNXOKFJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,5-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CC([N+](=O)[O-])COC11CCCCC1 CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPISGGJMWIXPY-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1(CO)CCC(=O)N1 AMPISGGJMWIXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KSSNDBTVZHMEJL-UHFFFAOYSA-N chloroimino(sulfanylidene)methane Chemical compound ClN=C=S KSSNDBTVZHMEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- YCYJOFJSDOVCAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound ClC(C(=O)OCC)N1C(CCC1)=O YCYJOFJSDOVCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów, będących pochodnymi pirolidyn-2-onu, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę tert-butylokarbonylową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową. Związki te (mogące istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) są azanukleozydami i podobnie jak nukleozydy, mogą wykazywać wł a ś ciwoś ci przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji ś rodków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez analogów nukleozydów, w których pier ścień furanozy został zastąpiony pierścieniem pirolidynowym (Yokoyama, M.; Momotake, A.; Synthesis, 1999, 1541-1544; C. Simons, „Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties, s. 68-70, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; Ichikawa, E.; Kato K; Curr Med. Chem., 2001, 8, 385 -423 385; Merino P.; Curr Med. Chem. - Anti-Infective Agents, 2002, 1, 389-411). Wśród analogów tego typu znajdują się przykłady pochodnych pirolidyn-2-onu jako azaanalogu cukru (Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395); Jin, L. R.; Ye, J. L.; Xie, Y; Shi, J. H.;
Huang, P. Q.; Jung, K. E.; Lim, H.; Chem. Lett., 1999, 7, 687-688; Jin, L. R.; Ye, J. L.; Xie, Y; Shi, J. H.;
Huang, P. Q.; Jung, K. E.; Lim, H.; Chin. Chem. Lett., 1999, 10, 543-546; PϋschI, A.; Boesen, T.; Zuccarello, G.; Dahl, O.; Pitsch, S.; Nielsen, P. E.; J. Org. Chem., 2001, 66, 707-712; Mironiuk-Puchalska, E.; Kołaczkowska, E.; Sas, W.; Tetrahedron Lett., 2002, 43, 8351-8354; Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K,; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002, 32, 343-353). W literaturze jest brak przykładów takich azanukleozydów - pochodnych pirolidyn-2-onu, w których łącznikiem między atomem azotu z pierścienia pirolidyn-2-onu i zasadą nukleinową jest grupa metylenowa. Opisane są takie przykłady, w których jeden z atomów wodoru w grupie metylenowej jest zastąpiony grupą 2-tiocyjanianometylową (Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K.; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002. 32, 343-353) lub etoksykarbonylową [Zheltonogova, E. A.; Oteneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395]. Pierwszy, z wymienionych powyżej, typ pochodnych otrzymuje się w wyniku N-glikozylowania 1-winylopiroIidyn-2-onu persililowaną adeniną lub tyminą w obecności chloroizotiocyjanianu i kwasu Lewisa (Chmielewski, J.; Huan, M.; Topmiller, K; Ward, J.; Church, K. M.; Synth. Commun., 2002, 32, 343-353). Z kolei drugi typ pochodnych otrzymuje się w wyniku amidometylowania 1-[1-chloro-1-(etoksykarbonylo)metylo]pirolidyn-2-onem persililowanego uracylu i jego 5-podstawionych pochodnych [Zheltonogova, E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin, I. Yu.; Shipov, A. G.; Baukov, Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR, 1990, 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990. 60, 1390-1395)]. Próba wykorzystania tej metody do syntezy azanukleozydów - pochodnych pirolidyn-2-onu, w których łącznikiem między atomem azotu z pierścienia pirolidyn-2-onu i zasadą nukleinową jest grupa metylenowa poprzez zastąpienie 1-[1-chloro-1-(etoksykarbonylo)metylo]pirolidyn-2-onu 1-(chlorometylo)pirolidyn-2-onem nie daje spodziewanych rezultatów; w tej reakcji otrzymuje się wyłącznie 1,3-dipodstawione pochodne odpowiedniego uracylu [Zheltonogova. E. A.; Oleneva, G. I.; Shapovalenko, E. P.; Belavin. I. Yu.; Shipov. A. G.; Baukov. Yu. I.; J. Gen. Chem. USSR. 1990. 60, 1245-1249 (Zh. Obshch. Khim., 1990, 60, 1390-1395)]. Brak jest w literaturze danych świadczących o próbach przeniesienia tej metody na purynowe zasady nukleinowe.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe purynowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę tert-butylokarbonylową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową można otrzymać w dwuetapowym procesie z 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 i persililowanej purynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową; a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę aikilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową. W pierwszym etapie otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym Piv oznacza grupę tert-butylokarbonylową K oznacza grupę hydroksylową grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę [-NH(R3)], w której R3 ma podane wyżej znaczenie, a L oznacza atom wodoru lub grupę [-NH(R4)], w której R4 ma podane wyżej znaczenie w reakcji 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 z persililowaną purynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3
PL 210 094 B1 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu, w chlorku etylenu lub toluenie, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu lub chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika. W drugim etapie wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w podwyż szonej temperaturze otrzymując azanukteozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a R oznacza atom wodoru. Można też produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddać działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanotowym, w temperaturze pokojowej otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a R oznacza grupę tert-butylokarbonylową.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d I.
1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 otrzymuje się w pięcioetapowym procesie z 3-nitro-1,5-dioksadispiro[5.5]undekanu.
Otrzymywanie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2.
Etap 1. 3-[3-Nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-3-yio]propionian metylu
Do wrzącej mieszaniny 3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanu (3 g, 14.91 mmol), metanolu (25 cm3) i tetrametyloguanidyny (0,52 g, 4,47 mmol, 0,56 cm3) dodaje się akrylan metylu (1,93 g, 22,4 mmol, 2,0 cm3), w czterech równych porcjach co godzinę. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny od dodania ostatniej porcji akrylanu metylu. Oddestylowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu (35 cm3). Roztwór przemywa się 1% HCI (10 cm3), solanką (25 cm3), suszy (MgSO4) i sączy przez warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik oddestylowuje się z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 2,92 g produktu (68%), tt. 54-56°C. δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.50 (m, 6 H), 1.63 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 2.18 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 3.95 (d, 2 H, 2JH-H 12.9), 4.47 (d,2H, 2JH-H 12.9).
Etap 2. 1-Aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-on
Mieszaninę 3-[3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-3-ylo]propionianu metylu (5,2 g, 18,10 mmol), metanolu (100 cm3) i palladu osadzonego na węglu aktywnym (10% Pd, 1,5 g) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 50 atm, w temperaturze 60°C, przez 24 godziny. Katalizator odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się mieszaniny heksan-octan etylu.
Otrzymuje się 2,33 g produktu (57%), tt. 184-186°C. δH (CDCI3, 200 MHz) 1.42-1.82 (m, 12 H), 2.38 (m, 2 H), 3.26 (d, 2 H, 2Jhh = 11.5), 3.79 (d, 2 H, 2JH-h = 11.5), 7.02 (sbr, 1 H, NH). δc (CDCI3, 50 MHz) 22.63, 25.67, 26.07, 28.64, 29.27, 36.15, 56.13, 67.86, 98.67, 176.29. HRMS (ESI, MEOH) 248.1257 obl. dla C12H19NO3Na (M+Na)+, ozn. 248,1246,
Etap 3. 5,5-Bis(hydroksymetylo)piroridyn-2-on
Mieszaninę 1-aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-onu (1,81 g, 8,0 mmol), metanolu (45 cm3) i żywicy jonowymiennej (Dovex-50 (H+), 5,55 g) wytrząsa się przez 3 dni, w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5).
Otrzymuje się 0,8 g produktu (69%). SH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.76 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 7.29 (sbr, 1H). δc (DMSO- d6, 50 MHz) 25.03, 30.41, 63.95, 64.78, 177.10. HRMS (ESI, MEOH) 434.0992 obl. dla C17H21N3O7NaS (M+Na)+, ozn. 434.1000.
Etap 4. 5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on
Mieszaninę 5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-onu (0,8 g, 5,51 mmol), pirydyny (45 cm3) i chlorku piwaloilu ( 2,55 g, 21,15 mmol, 2,6 cm3) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dobę. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 1/2 objętości i wylewa do wody (100 cm3). Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3) i rozdziela fazy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się kolejno: 1% HCI (50 cm3), solanką 5% NaHCO3 (60 cm3), solanką i suszy (MgSO4) Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5).
Otrzymuje się 1,62 g produktu (94%), tt. 133-135°C. δH (CDCI3, 200 MHz) 1.21 (s, 18 H), 2.04 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H, 2JH-h 11.4), 4.22 (d, 2 H, 2JH-h 11.4), 5.79 (sbr, 1 H, NH). δc (CDCI3, 50 MHz) 26.62, 27.26, 29.45, 39.04, 60.64, 66.36, 177.08, 178.09. HRMS (ESI, MEOH) 336.17814 obl. dla C16H27NO5Na (M+Na)+, ozn. 336.1776.
PL 210 094 B1
Etap 5. 1,5,5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2
Do mieszaniny 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu (0,53 g, 1,67 mmol), dimetyloformamidu (6 cm3) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,112 g, 3,34 mmol) dodaje się piwalonian chlorometylu (0,755 2g, 5,01 mmol, 0,72 cm3); mieszaninę pozostawia się na 3 doby w temperaturze pokojowej. Roztwór wylewa się do wody (30 cm3), a mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (5 x 10 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się solanką i osuszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform).
Otrzymuje się 2.78 g produktu (75%), tt 92-93°C. δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.19 (s, 18 H), 1.20 (s, 9 H), 2.01 (m, 2 H, H-4), 2.53 (m, 2 H, H-3), 4.10 (d, 2 H, 2JH-H 11.7, H-5a, H-5b), 4.25 (d, 2 H, 2JH-H 11.7, H-5a, H-5b), 5.42 (s, 2 H, H-1a). δc (CDCI3, 50 MHz) 25.56 (C-4), 27.15, 27.23, 29.07 (C-3), 38.82, 39.00, 63.66 (C-5), 65.48 (C-5a, C-5b), 65.73 (C-1a), 175.60 (C-2), 177.81 (C=O), 177.90 (C=O). HRMS (ESI, MEOH) 450.24622 obl. dla C22H37NO7Na (M+Na)+, ozn. 450.2442.
6-Amino-9-{[5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryna
Etap 1. 6-(BenzoiIoamino)-9-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryna Do roztworu persililowanej N6-benzoiloadeninę [przygotowanej z N6-benzoiloadeniny (957 mg, 4.0 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (1,627 g, 8.0 mmol, 1,98 cm3)] w acetonitrylu (12 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwalolioksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (856 mg, 2.0 mmol) oraz chlorek cyny(IV) (1M roztwór w chlorku metylenu, 4 cm3) i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 doby. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej chloroform-aceton (9/1 - 6/4, v/v).
Wydajność 45% (506 mg). δH (CDCI3, 200 MHz) 1.07 (s, 18 H), 2.04 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 4.15 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 4.43 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 5.74 (s, 2 H), 7.57 (m, 3 H), 8.02 (m, 2 H), 8.52 (s,
H), 8.79 (s, 1 H), 9.09 (sbr, 1 H, NH). δ0 (CDCI3, 50 MHz) 25.47, 27.07, 29.18, 38.88, 46.79, 64.73, 121.95, 127.98, 128.92, 132.86, 133.70, 144.71, 149.68, 151.46, 152.88, 164.62, 177.16, 177.56, HRMS (ESI, MeOH) 587.25885 obl. dla C29H36N6O6Na (M+Na)+ ozn. 587.2576.
Etap 2. Zawiesinę 146 mg 6-(benzoiloamino)-9-{[5,5-bis(piwaIoiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryny w mieszaninie metanol (4 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (2 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 60°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik (woda i metanol) oraz nadmiar amoniaku oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej chloroform-metanol (9/1, v/v).
Wydajność 69% (52 mg), tt. >190°C (rozkład). δH (DMSO-d6, 200 MHz) 1.89 (m, 2 H), 2.29 (m,
H), 3.30 (d, 2 H, 2JH-H 12.6), 3.45 (d, 2 H, 2JH-H 12.6), 5.12 (sbr, 2 H, OH), 5.51 (s, 2 H), 7.30 (sbr, 2 H, NH2), 8.07 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). δ0 (DMSO- d6, 50 MHz) 23.98, 29.33, 47.04, 62.42, 67.82, 118.00, 141.17, 148.83, 152.48, 156.07, 177.30. HRMS (ESI, MeOH) 293.13567 obl. dla C12H17N6O3 (M+H)+, ozn. 293.1369.
P r z y k ł a d II.
2-Amino-9-{[5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo]-1H,9H-puryn-6-on
Etap 1. 2-(Acetyloamino)-6-(difenyloaminokarbonyloksy)-9-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)-pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryna
Do roztworu persililowanej N4-acetyio-O6-(difenylokarbamoilo}guaniny [przygotowanej z N4-acetylo-O6-(difenylokarbamoiIo)guaniny (1,55 g, 4.0 mmol) i N,O-bis(tnmetylosililo)acetamidu (1,627 g, 8.0 mmol, 1,98 cm3)] w toluenie (20 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 (856 mg, 2.0 mmol) oraz trifluorometanosulfonian trimetylosililu (756 mg, 3,4 mmol, 610 μθ i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 1 godzinę i chłodzi do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje się octan etylu (100 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2 cm3) i całość miesza przez 30 minut, a następnie sączy przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją wodą solanką i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej chloroform-aceton (9/1, v/v).
Wydajność 40% (578 mg). δH (CDCI3, 200 MHz) 1.07 (s, 18 H), 2.04 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 4.24 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 4.40 (d, 2 H, 2JH-H 12.1), 5.56 (s, 2 H), 7.21-7.43 (m, 10 H), 8.38 (m, 1 H),
PL 210 094 B1
8.47 (sbr, 1 H, NH). δC (CDCI3, 50 MHz) 25.17, 27.12, 29.13, 38.92, 47.34, 64.57, 65.01, 120.11, 127.06, 129.27, 141.86, 145.85, 150.32, 152.28, 154.47, 156.34, 169.79, 177.14, 177.86.
Etap 2. Zawiesinę 290 mg 2-(acetyloamino)-6-(difenyloaminokarbonyloksy)-9-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryny w mieszaninie metanol (5 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (5 cm3) ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym na łaźni olejowej, w temperaturze 70°C, przez 3 doby. Rozpuszczalnik (woda i metanol) oraz nadmiar amoniaku oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej chloroformmetanol (9/1, v/v).
Wydajność 81% (101 mg), tt. >155 (subl.). δμ (DMSO-d6, 400 MHz) 1.90 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H),
3.28 (dd, 2 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 5.4), 3.40 (dd, 2 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 4.6), 4.89 (t, 2 H, 3JH-H 5.0, OH),
5.28 (s, 2 H), 6.47 (sbr, 2 H, NH2), 7.58 (s, 1 H), 10.13 (sbr, 1 H, NH). δC (DMSO- d6, 50 MHz) 23.89, 29.30, 38.12, 46.51, 62.31, 67.77, 115.78, 137.24, 150.60, 153.68, 156.82, 177.06. HRMS (ESI, MeOH) 331.11252 obl. dla C12H16N6O4Na (M+Na)+, ozn. 331.1131.
P r z y k ł a d III.
2-Amino-9-{[5-(hydroksymetylo)-5-(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-1H,9H-puryn-6-on
Etap 1. 2-(Acetyloamino)-6-(difenyloaminokarbonyloksy)-9-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)-pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryna
Związek otrzymuje się w taki sam sposób jak Przykładzie II etap 1.
Etap 2. Zawiesinę 288 mg 2-(acetyloamino)-6-(difenyloaminokarbonyloksy)-9-{[5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on-1-ylo]metylo}-9H-puryny w mieszaninie metanol (5 cm3) / 25% wodny roztwór amoniaku (5 cm3) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 4 doby. Rozpuszczalnik (woda i metanol) oraz nadmiar amoniaku oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej chloroform-metanol (8/2, v/v).
Wydajność 45% (72 mg), tt. >212°C (rozkład.). δH (DMSO-d6, 400 MHz) 0.92 (s, 9 H), 1.76-1.90 (m, 1 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 3.45 (dd, 1 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 4.4), 3.62 (dd, 1 H, 2JH-H 11.6, 3JH-H 5.6), 3.90 (d, 1 H, 2JH-H 11.8), 4.10 (d, 1 H, 2JH-H 11.8), 5.16 (d, 1 H, 2JH-H 14.4), 5.22 (t, 1 H, 3JH-H 5.0), 5.43 (d, 1 H, 2Jhh 14.4), 6.43 (sbr, 2 H, NH2), 7.60 (s, 1 H), 10.59 (sbr, 1 H, NH). δC (DMSO-d6, 50 MHz) 24.56, 26.63, 29.16, 38.12, 46.00, 62.01, 65.11, 65.68, 115.66, 137.27, 150.49, 153.64, 156.74, 176.66, 176.90. HRMS (ESI, MeOH) 415.17004 obl. dla C17H246N6O5Na (M+Na)+ ozn. 415.1688.
Claims (1)
- Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę tert-butylokarbonylową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 poddaje się reakcji z persililowanąpurynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu, w chlorku etylenu lub toluenie, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trifluorometanosulfonianu trimetylosililu lub chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymując produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym Piv oznacza grupę tert-butylokarbonylową, K oznacza grupę hydroksylową grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę [-NH(R3)], w której R3 ma podane wyżej znaczenie, a L oznacza atom wodoru lub grupę [-NH(R4)], w której R4 ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w podwyższonej temperaturze otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, w temperaturze pokojowej otrzymując azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a R oznacza grupę tert-butylokarbonylową
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381511A PL210094B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381511A PL210094B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381511A1 PL381511A1 (pl) | 2008-07-21 |
| PL210094B1 true PL210094B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=43035713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381511A PL210094B1 (pl) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210094B1 (pl) |
-
2007
- 2007-01-10 PL PL381511A patent/PL210094B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381511A1 (pl) | 2008-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4476802B2 (ja) | ロックト核酸誘導体の製造 | |
| US7569575B2 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| EP0159264B1 (en) | Antiviral compounds | |
| CA2237730C (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with .beta.-configuration | |
| Havelkova et al. | The Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of 2-, 6-or 8-halopurines with boronic acids leading to 2-, 6-or 8-aryl-and-alkenylpurine derivatives | |
| Martin et al. | Expanding the borononucleotide family: synthesis of borono-analogues of dCMP, dGMP and dAMP | |
| JP2011001372A (ja) | イノシン誘導体及びその製造方法 | |
| Hari et al. | Synthesis and properties of thymidines with six-membered amide bridge | |
| CA2029301A1 (en) | Deoxyfluoronucleoside process | |
| EP2537839B1 (en) | B-dihydrofuran deriving compound, method for producing b-dihydrofuran deriving compound or b-tetrahydrofuran deriving compound, b -glycoside compound, method for producing b-glycoside compound, and method for producing 4'-ethynyl d4t and analogue compounds thereof | |
| Matyugina et al. | Synthesis of 3-hetarylpyrroles by Suzuki–Miyaura cross-coupling | |
| Toti et al. | Synthesis and evaluation of 5′-modified thymidines and 5-hydroxymethyl-2′-deoxyuridines as Mycobacterium tuberculosis thymidylate kinase inhibitors | |
| JP4524040B2 (ja) | プリン誘導体の製法およびその中間体 | |
| IL324170A (en) | Synthesis of 3'-rna oligonucleotides | |
| PL210094B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych purynowych azanukleozydów | |
| Basava et al. | A novel bis (pinacolato) diboron-mediated N–O bond deoxygenative route to C6 benzotriazolyl purine nucleoside derivatives | |
| KR900002709B1 (ko) | 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법 | |
| PL210093B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pirymidynowych azanukleozydów | |
| EP2170837B1 (en) | Process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl)-phenyl)-2-methylpropionic acid | |
| CN103788160A (zh) | (2r,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)- 2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途 | |
| MXPA03011298A (es) | Compuestos 5'-nor-1-homo-n-carbonucleosidos y proceso de obtencion de los mismos. | |
| JPH0296589A (ja) | ヌクレオシド類 | |
| Takasu et al. | Chemical modification of the sugar moiety of pyrimidine nucleosides via a 4', 5'-epoxyuridine intermediate | |
| Dang et al. | A new regio-defined synthesis of PMEA | |
| EP2258709A1 (en) | 2'-hydroxyl-protected ribonucleoside derivative and manufacturing method of same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120110 |