PL210127B1

PL210127B1 - Salts of R-, S- and R, S panthotenic acids, production method of salts of R-, S- and R, S panthotenic acids and their application for production of R-, S- and R, S calcium panthetonian

Info

Publication number: PL210127B1
Application number: PL381433A
Authority: PL
Inventors: Marek Włostowski; Maria Majkowska-Hajne
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2011-12-30
Also published as: PL381433A1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia. R-pantotenian wapnia o wzorze 1 to witamina B5.The subject of the invention is novel salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids, their preparation and their use for the preparation of R-, S- and R, S-pantothenate of calcium. Calcium R-pantothenate of formula 1 is vitamin B5.

Znany jest sposób wytwarzania pantotenianu wapnia w wyniku dwuetapowego procesu, w którym na początku wytwarza się sól wapniową β-alaniny, którą w następnym etapie poddaje się reakcji z pantolaktonem o wzorze 2.There is known a method for the production of calcium pantothenate in a two-step process, in which the calcium salt of β-alanine is first produced, which is then reacted with pantolactone of formula 2 in the next step.

W opisie patentowym JP 7135652 przedstawiono sposób otrzymywania soli wapniowej β-alaniny poprzez reakcję β-alaniny z tlenkiem lub wodorotlenkiem wapnia. Reakcję prowadzi się w wodzie, a powstającą sól krystalizuje się i suszy. Tak otrzymaną sól poddaje się reakcji z pantolaktonem, w bezwodnym metanolu, w temperaturze 60°C. Uzyskany tak surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z metanolu, jak to opisano w opisie patentowym GB 1124619.JP 7135652 describes a method of obtaining β-alanine calcium salt by reacting β-alanine with calcium oxide or hydroxide. The reaction is carried out in water, and the salt formed is crystallized and dried. The salt thus obtained is reacted with pantolactone in anhydrous methanol at a temperature of 60 ° C. The crude product obtained in this way is purified by crystallization from methanol as described in GB 1,124,619.

Wymóg prowadzenia reakcji z pantolaktonem w bezwodnych warunkach wynika z tego, że obecność wody powoduje częściową hydrolizę soli wapniowej, a to w zasadniczy sposób obniża zarówno wydajność procesu, jak i czystość otrzymywanego produktu. Starano się zatem wyeliminować wodę prowadząc reakcję otrzymywania β-alaninianu wapnia w metanolu, wykorzystując alkoholan wapnia uzyskiwany przez działanie metalicznego wapnia lub wodorku wapniowego na alkohol. Taki sposób prowadzenia procesu powoduje poważne trudności ze względu na konieczność stosowania dużych ilości alkoholu, jako że sole wapniowe są słabo rozpuszczalne w alkoholach. Ponadto w procesie wydziela się wodór, co stanowi dodatkowy problem technologiczny. Próbą ominięcia tego problemu jest metoda znana z opisu patentowego US 3935256, zgodnie z którą najpierw otrzymuje się β-alaninian sodowy poprzez reakcję metanolu z sodem i następnie dodanie β-alaniny; tak otrzymaną sól sodową poddaje się reakcji z pantolaktonem, otrzymując pantotenian, z którego, przez dodanie chlorku wapnia, uzyskuje się pantotenian wapnia. Metoda ta niewątpliwie redukuje ilości stosowanych rozpuszczalników, ale w miejsce umiarkowanie reaktywnego wapnia wprowadza niezwykle niebezpieczny i uciążliwy sód.The requirement to carry out the reaction with pantolactone under anhydrous conditions is due to the fact that the presence of water causes partial hydrolysis of the calcium salt, and this significantly lowers both the efficiency of the process and the purity of the product obtained. Therefore, efforts were made to eliminate water by carrying out the reaction of obtaining calcium β-alaninate in methanol using calcium alkoxide obtained by the action of metallic calcium or calcium hydride on alcohol. This method of carrying out the process causes serious difficulties due to the need to use large amounts of alcohol, since the calcium salts are poorly soluble in alcohols. In addition, the process releases hydrogen, which is an additional technological problem. An attempt to overcome this problem is the method known from US Patent No. 3,935,256, according to which sodium β-alaninate is first obtained by reacting methanol with sodium and then adding β-alanine; the sodium salt thus obtained is reacted with pantolactone to obtain pantothenate from which calcium pantothenate is obtained by adding calcium chloride. This method undoubtedly reduces the amount of solvents used, but in place of moderately reactive calcium, it introduces extremely dangerous and troublesome sodium.

Zgodnie z patentem US 2845456 reakcję pantolaktonu z β-alaniną prowadzi się w metanolu, w obecności dimetyloaminy, a następnie dodaje się tlenek wapnia. Metoda ta wprowadza do środowiska reakcji gazową dimetyloaminę. która po reakcji musi być odebrana i usunięta z produktu.According to US patent 2,845,456, the reaction of pantolactone with β-alanine is carried out in methanol in the presence of dimethylamine, followed by the addition of calcium oxide. This method introduces gaseous dimethylamine into the reaction medium. which, after the reaction, must be collected and removed from the product.

Pewnym uproszczeniem procesu otrzymywania pantotenianu wapnia jest metoda znana z opisu patentowego PL 192758, w której metaliczny wapń stosowany w niewielkim niedomiarze dodaje się do mieszaniny β-alaniny i stosowanego w nadmiarze pantolaktonu, w alkoholu, w temperaturze do 65°C. Ta metoda wymaga jednak żmudnego zawracania alkoholu z nadmiarowymi reagentami do cyklu produkcyjnego.A certain simplification of the process of obtaining calcium pantothenate is the method known from the patent description PL 192758, in which the metallic calcium used in a slight amount is added to the mixture of β-alanine and pantolactone used in excess, in alcohol, at a temperature of up to 65 ° C. However, this method requires painstaking recycling of the alcohol with excess reagents to the production cycle.

Przedstawione wyżej problemy zostały rozwiązane dzięki uzyskaniu nowych soli kwasów R-, Si R,S- pantotenowych, które stanowią dogodny produkt przejściowy w procesie otrzymywania R-, Si R,S- pantotenianu wapnia.The problems presented above have been solved thanks to the obtaining of new salts of R-, Si R, S-pantothenic acids, which are a convenient intermediate product in the process of obtaining R-, Si R, S-calcium pantothenate.

Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych według wynalazku mają strukturę przedstawioną wzorem ogólnym 5, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub R1, R2, R3 tworzą układ jedno- lub dwu-cykliczny o 3-7 członowych pierścieniach, zawierający w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony grupą alkilową o 1-2 atomach węgla albo atom tlenuThe salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids according to the invention have the structure represented by the general formula in which the pantothenic acid has the R or S configuration or R, S and wherein R1, R2 are the same or different and represent an alkyl group of 1-5 carbon atoms or an alicyclic group with 3-6 membered rings, and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group of 1-5 carbon atoms or R1, R2, R3 form a one- or two-cyclic system with 3-7 membered rings, containing in each ring at least one nitrogen atom and optionally a nitrogen atom substituted with an alkyl group of 1-2 carbon atoms or an oxygen atom

Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych według wynalazku mają strukturę przedstawioną wzorem ogólnym 6, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R4 jest alkilem, cykloalkilem lub aryloalkilem, zaś R5, R6, R7 mogą być takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi lub R4, R5, R6, R7 tworzą układ jedno- lub dwu-cykliczny o 3-7 członowych pierścieniach zawierający, w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony alkilem o 1-2 atomach węgla albo atom tlenu.The salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids according to the invention have the structure represented by the general formula 6 wherein the pantothenic acid has the R or S or R, S configuration and wherein R4 is alkyl, cycloalkyl or arylalkyl and R5, R6, R7 may be the same or different and represent an alkyl group with 1-5 carbon atoms or an alicyclic group with 3-6 membered rings or R4, R5, R6, R7 form a one- or two-cyclic system with 3-7 membered rings containing, in each ring at least one nitrogen atom and optionally an alkyl substituted nitrogen atom with 1-2 carbon atoms or an oxygen atom.

Sposób wytwarzania soli kwasów R-, S- i R, S- pantotenowych o wzorze ogólnym 5 i o wzorze ogólnym 6, w których R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie według wynalazku polega na tym, że β-alaninę poddaje się reakcji z R lub S lub R,S pantolaktonem o wzorze 2. w rozpuszczalniku, w obecności alkilowej pochodnej guanidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2The method of preparing the salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of general formula 5 and general formula 6, in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meaning according to the invention consists in the following: β-alanine is reacted with R or S or R, S with pantolactone of formula 2. in a solvent in the presence of an alkyl guanidine derivative of general formula 3, wherein R1, R2

PL 210 127 B1 i R3 maj ą wyżej podane znaczenie lub w obecnoś ci alkilowej pochodnej amidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze 10-60°C.PL 210 127 B1 and R3 are as defined above or in the presence of the alkyl amidine derivative of the general formula 4 in which R4, R5, R6 and R7 are as defined above, at a temperature of 10-60 ° C.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol o 1-4 atomach węgla.Preferably the solvent is an alcohol with 1 to 4 carbon atoms.

Korzystnie jako pochodną guanidyny stosuje się 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG) lub 1,3,7-triazabicyklo[4.4,0]dec-5-en lub 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.Preference is given to using 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG) or 1,3,7-triazabicyclo [4.4,0] dec-5-ene or 7-methyl-1,3,7-triazabicyclo [4] as the guanidine derivative. , 4.0] dec-5-ene.

Korzystnie jako pochodną amidyny stosuje się DBU-1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en lub DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en. Korzystnie wszystkie reagenty stosuje się w ilościach stechiometrycznych lub nieznacznie od nich odbiegających do 10%.Preferably, DBU-1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene is used as the amidine derivative. Preferably, all reagents are used in stoichiometric amounts or slightly deviating from them, up to 10%.

Korzystnie produkty wyodrębnia się przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.Preferably, the products are isolated by distilling off the solvent under reduced pressure.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli kwasów R-, S- i R,S-pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6 do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia.The invention also relates to the use of the salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of formula 5 and formula 6 for the preparation of calcium R-, S- and R, S-pantothenate.

Korzystnie sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6 stosuje się do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia na drodze reakcji tych soli z chlorkiem wapnia, uwodnionym lub bezwodnym, w środowisku bezwodnego lub zawierającego do 5% wody alkoholu o 1-4 atomach węgla.Preferably the salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of formula 5 and formula 6 are used in the preparation of R-, S- and R, S- calcium pantothenate by reacting these salts with calcium chloride, either hydrated or anhydrous, in in an anhydrous or water-containing alcohol of up to 5% with 1-4 carbon atoms.

Sole kwasów pantotenowych według wynalazku mogą być przechowywane albo ponownie rozpuszczone w alkoholu i przeprowadzone w sole wapniowe lub inne sole. Sole według wynalazku oczyszcza się od nadmiaru nieprzereagowanych substratów poprzez odpędzenie alkoholu i dodanie acetonu, w którym substraty są dobrze rozpuszczalne, zaś sole słabo albo wcale. Przemywanie acetonem nie jest konieczne, ale to proste postępowanie umożliwia wyodrębnienie soli kwasu pantotenowego z niejonową zasadą w bardzo czystej postaci.The salts of the pantothenic acids of the invention can be stored or redissolved in alcohol and converted to calcium or other salts. The salts according to the invention are purified from excess unreacted substrates by stripping the alcohol and adding acetone, in which the substrates are well soluble and the salts are poorly or not soluble. Washing with acetone is not necessary, but this simple procedure makes it possible to isolate the pantothenic acid salt with the nonionic base in a very pure form.

Sole zasad niejonowych z kwasami pantotenowymi mogą być przechowywane w formie roztworów, olei oraz jako substancje stałe, trwałe w temperaturze pokojowej. Tak otrzymane sole jonowe kwasów pantotenowych można używać do różnych reakcji jako trwałe źródło nietrwałych kwasów pantotenowych.Salts of non-ionic bases with pantothenic acids can be stored in the form of solutions, oils and as solids, stable at room temperature. The thus obtained pantothenic acid ion salts can be used for various reactions as a stable source of unstable pantothenic acids.

Pantotenian wapnia można otrzymać przez bezpośrednie dodanie do roztworu alkoholowego soli niejonowej z kwasem pantotenowym (po przereagowaniu pantolaktonu) chlorku wapnia w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu z roztworu krystalizuje pantotenian wapnia lub jego solwaty z alkoholem i, ewentualnie, wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się pantotenian wapnia z wydajnością 95-98%. O ile w przypadku stosowania na etapie otwierania pantolaktonu takich soli jak sodowa czy wapniowa obecność wody znacznie obniżała wydajność procesu, głównie poprzez reakcje uboczne, to w przypadku soli niejonowych ten problem nie występuje ze względu na ich znacznie niższą zasadowość. Są one również bezpieczne w porównaniu do tak niebezpiecznych w stosowaniu w przemyśle metali jak sód czy wapń. Zasady niejonowe są na ogół wysokowrzącymi cieczami.Calcium pantothenate can be obtained by directly adding calcium chloride non-ionic salt (after pantolactone has reacted) to the alcohol solution at room temperature. Upon cooling, the solution of calcium pantothenate or its solvates crystallizes with alcohol and, optionally, water. After drying, calcium pantothenate is obtained with a yield of 95-98%. While in the case of using such salts as sodium or calcium in the pantolactone opening step, the presence of water significantly lowered the efficiency of the process, mainly through side reactions, this problem does not occur in the case of non-ionic salts due to their much lower alkalinity. They are also safe compared to such dangerous to use in the metal industry as sodium or calcium. Generally, nonionic bases are high-boiling liquids.

Koszty procesu można dodatkowo obniżyć poprzez zagęszczenie ługów po wydzieleniu pantotenianu wapnia, ich alkalizowanie i wydzielenie poprzez ekstrakcję i/lub destylację zasady niejonowej. Taką regenerację zasady niejonowej można przeprowadzić z 80-92% wydajnością, co dodatkowo obniża koszty procesu.The process costs can be further reduced by thickening the lyes after the separation of calcium pantothenate, their alkalinization and separation by extraction and / or distillation of a non-ionic base. This regeneration of the non-ionic base can be performed in 80-92% efficiency, which further reduces the cost of the process.

W sposobie według wynalazku nie zaleca się stosowania nadmiaru zasady niejonowej w przypadku stosowania chiralnych kwasów pantotenowych, natomiast można stosować niewielkie nadmiary pantolaktonu. W przypadku stosowania R,S pantolaktonu niewielki nadmiar może być wskazany, tak samo jak niewielki nadmiar chlorku wapnia w przypadku otrzymywania soli wapniowej. Jako alkohol najlepiej sprawdza się metanol.In the process of the invention, it is not advisable to use an excess of the nonionic base when using chiral pantothenic acids, while slight excesses of pantolactone can be used. A slight excess may be indicated when R, S pantolactone is used, as well as a slight excess calcium chloride when calcium salt is obtained. Methanol works best as alcohol.

Szczególnie korzystnie jest stosować jako zasadę niejonową 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG). R,S-pantotenian 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny jest ciałem stałym. W przypadku prowadzenia reakcji z optycznie czynnym pantolaktonem. jednym z problemów jest izomeryzacja pantolaktonu spowodowana działaniem zasady. Proces ten jest jedną z przyczyn obniżania wydajności procesów otrzymywania pantotenianu wapnia z zastosowaniem silnie zasadowych związków, jak alkoholany sodu czy wapnia lub sam sód i wapń, jako że R,S-pantotenian wapnia jest znacznie lepiej rozpuszczalny niż enancjomerycznie czysty pantotenian. Stosowane zwykłe w procesie alkoholany sodu i wapnia powodują znacznie wyż szą racemizację , niż zasady niejonowe, a z tych ostatnich szczególnie uprzywilejowaną jest TMG, przy stosowaniu której proces racemizacji stanowi nie więcej niż 2% ogólnej wydajności enanancjomerycznie czystego pantotenianu wapnia.1,1,3,3-Tetramethylguanidine (TMG) as the nonionic base is particularly preferably used. R, 1,1,3,3-Tetramethylguanidine 1,1,3,3-pantothenate is a solid. When reacting with optically active pantolactone. one of the problems is the isomerization of pantolactone due to the action of the base. This process is one of the reasons for lowering the efficiency of calcium pantothenate processes with the use of strongly basic compounds such as sodium or calcium alkoxides or sodium and calcium alone, as calcium R, S-pantothenate is much more soluble than enantiomerically pure pantothenate. The common sodium and calcium alkoxides used in the process cause a much higher racemization than non-ionic bases, and TMG is particularly preferred of the latter, where the racemization process does not account for more than 2% of the total yield of enanantiomerically pure calcium pantothenate.

PL 210 127 B1PL 210 127 B1

TMG jest związkiem dostępnym na rynku odczynników chemicznych podobnie jak inne zasady niejonowe, takie jak DBU 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en, DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en czy też 1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en i jego pochodna 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.TMG is a commercially available chemical reagent like other non-ionic bases such as DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5 en or 1,3,7-triazabicyclo [4,4,0] dec-5-ene and its derivative 7-methyl-1,3,7-triazabicyclo [4,4,0] dec-5-ene.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.The subject of the invention is presented in more detail in the examples of use.

P r z y k ł a d 1.P r z k ł a d 1.

Do mieszaniny 8,91 g (0,1 mola) β-alaniny i 13.0 g (0,1 mola) R,S-pantolaktonu w 40 ml metanolu dodano 12,1 g (0,1 mola) 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny. Mieszając ogrzewano roztwór w ciągu 10 godzin w temp. 45°C, kontrolując chromatograficznie stopień przereagowania. Po uzyskaniu stopnia przereagowania powyżej 98%, oddestylowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 50 ml acetonu. Z roztworu wypadły białe, bezpostaciowe kryształy R,Spantotenianu 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny, które odsączono na lejku ze szkła porowatego, przemyto 10 ml acetonu i suszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano się 32,3 g soli o tt=105-107°C. Wydajność 95,0%. Analiza elementarna dla wzoru C14H30N4O5, Mcz = 334,4 obliczono: C=50, 28%, H=9,04%, N=16,75%; otrzymano: C=50,19%, H=9,09%, N=16,69%To a mixture of 8.91 g (0.1 mol) of β-alanine and 13.0 g (0.1 mol) of R, S-pantolactone in 40 ml of methanol was added 12.1 g (0.1 mol) 1.1.3. 3-tetramethylguanidines. While stirring, the solution was heated for 10 hours at 45 ° C, while the conversion was controlled by chromatography. After the conversion was obtained above 98%, methanol was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of acetone was added to the residue. White, amorphous crystals of R, 1,1,3,3-tetramethylguanidine spantothenate fell out of the solution and were filtered on a porous glass funnel, washed with 10 ml of acetone and dried at 30 ° C in vacuo. The yield was 32.3 g of salt, mp 105-107 ° C. Yield 95.0%. Elemental analysis for the Formula C14H30N4O5, Mw = 334.4 Calculated: C = 50, 28%, H = 9.04%, N = 16.75%; found: C = 50.19%, H = 9.09%, N = 16.69%

P r z y k ł a d 2.P r z k ł a d 2.

Do mieszaniny 8,91 g (0,1 mola) β-alaniny i 13,0 g (0,1 mola) R-pantolaktonu w 60 ml metanolu dodano 15,2 g (0,1 mola) DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en). Prowadzono reakcję w temperaturze 35°C kontrolując stopień przereagowania. Po uzyskaniu stopnia przereagowania 98%. ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano w jednej porcji 7,6 g (0,0517 mola) dwuwodnego chlorku wapnia i mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono do -10°C i tak trzymano aż do pełnego wykrystalizowania produktu. Osad odsączono, przemyto szybko ochłodzonym do -10°C metanolem i suszono pod próżnią. Otrzymano 23,0 g (wydajność 95,8%) R-pantotenianu wapnia o skręcalności właściwej +26,84° i zawartości 98,2% R-pantotenianu wapnia.To a mixture of 8.91 g (0.1 mol) of β-alanine and 13.0 g (0.1 mol) of R-pantolactone in 60 ml of methanol was added 15.2 g (0.1 mol) of DBU (1.8- diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene). The reaction was carried out at 35 ° C and the conversion was monitored. After achieving a conversion of 98%. cooled to room temperature and 7.6 g (0.0517 mol) of calcium chloride dihydrate were added in one portion and stirred for 30 minutes, then cooled to -10 ° C and kept there until the product was fully crystallized. The precipitate was filtered off, washed quickly with methanol cooled to -10 ° C and dried in vacuo. The obtained result was 23.0 g (yield 95.8%) of calcium R-pantothenate with specific rotation + 26.84 ° and the content of 98.2% calcium R-pantothenate.

P r z y k ł a d 3.P r z k ł a d 3.

W 60 ml metanolu rozpuszczono 33,1 g (0,1 mola) R-pantotenianu DBN (1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en) otrzymanego jak w przykładzie 1 i dodano w temperaturze 35°C 7,8 g (0,053 mola) CaCl₂^2H₂O. Mieszano aż do rozpuszczenia chlorku wapnia i jeszcze przez 20 minut. Całość ochłodzono do -10°C i tak trzymano przez 5 godzin. Otrzymany osad odsączono, przemyto zimnym (-10°C) metanolem i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 22,6 g (wydajność 94,2%) R-pantotenianu wapnia o skręcalności +26,50° i zawartości R-pantotenianu wapnia 98,0%.33.1 g (0.1 mol) of DBN R-pantothenate (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) prepared as in Example 1 were dissolved in 60 ml of methanol and added at 35 ° C. 7.8 g (0.053 mol) CaCl ₂ 2 H ₂ O. Stirring until calcium chloride was dissolved and another 20 minutes. It was cooled to -10 ° C and held there for 5 hours. The resulting precipitate was filtered off, washed with cold (-10 ° C) methanol and dried at 50 ° C under reduced pressure. The obtained was 22.6 g (94.2% yield) of calcium R-pantothenate with rotation + 26.50 ° and calcium R-pantothenate content of 98.0%.

P r z y k ł a d 4.P r z k ł a d 4.

Postępując jak w przykładzie 1 po uzyskaniu przereagowania 98% dodano 7,8 g (0,053 mola) CaCl₂^2H₂O i kontynuując jak w przykładzie 3 uzyskano 21,8 g (wydajność 90,8%) R,S-pantotenianu o zawartości 98,1% R,S-pantotenianu.Proceeding as in Example 1, after obtaining a conversion of 98%, 7.8 g (0.053 mol) of CaCl ₂ 2 H ₂ O were added and continuing as in Example 3, 21.8 g (yield 90.8%) of 98.1% R, S-pantothenate.

P r z y k ł a d 5.P r z k ł a d 5.

Postępując jak w przykładzie 2 po uzyskaniu stopnia przereagowania 98% przerwano reakcję i metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 30 ml acetonu w temperaturze 40°C, a następnie schłodzono do -10°C, zdekantowano aceton znad otrzymanego oleju i olej suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Otrzymano z wydajnością 86% w postaci bezbarwnego oleju R-pantotenian 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu.Proceeding as in Example 2, after a conversion of 98% was obtained, the reaction was stopped and methanol was distilled off under reduced pressure. The oily residue was dissolved in 30 ml of acetone at 40 ° C, then cooled to -10 ° C, the acetone was decanted from the oil obtained and the oil was dried under reduced pressure at 40 ° C for 2 hours. The yield was 86% in the form of colorless oil 1,8-diazabicyclo [5,4.0] undec-7-ene R-pantothenate.

Analiza elementarna dla wzoru C18H33N3O5, Mcz=371,46 obliczono C=58,20%, H=8,95%, N=11,31%: otrzymano C=58,04%, H=9,01%, N=11,12%.Elemental analysis for the formula C18H33N3O5, Mw = 371.46 Calculated C = 58.20%, H = 8.95%, N = 11.31%: found C = 58.04%, H = 9.01%, N = 11.12%.

Claims

1. Salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of general formula 5 in which the pantothenic acid has the R or S configuration or R, S and in which R1, R2 are the same or different and represent an alkyl group of 1- 5 carbon atoms or an alicyclic group with 3-6 membered rings, and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 carbon atoms, or R1, R2, R3 form a one- or two-cyclic system with 3-7 membered rings containing in each at least one nitrogen atom in the ring and optionally a nitrogen atom substituted with an alkyl group of 1-2 carbon atoms or an oxygen atom.

2. Salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of general formula 6 in which the pantothenic acid has the R or R, S configuration and in which R4 is an alkyl, cycloalkyl or aralkyl group, and

PL 210 127 B1

R5, R6, R7 may be the same or different and represent an alkyl group with 1-5 carbon atoms or an alicyclic group with 3-6 membered rings or R4, R5, R6, R7 form a 3-7 membered monocyclic or bicyclic group in any way rings containing at least one nitrogen atom in each ring and optionally a 1-2 alkyl substituted nitrogen atom or an oxygen atom.

3. The method for the preparation of salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of general formula 5 and general formula 6, in R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined above, characterized in that β -alanine is reacted with R- or S- or R, S-pantolactone of the formula 2 in a solvent in the presence of an alkyl guanidine derivative of the general formula in which R1, R2 and R3 are as defined above or in the presence of an alkyl derivative amidines of general formula 4 in which R4, R5, R6 and R7 are as defined above, at a temperature of 10-60 ° C.

4. The method according to p. The process of claim 3, wherein the solvent is an alcohol with 1-4 carbon atoms.

5. The method according to p. The process of claim 3, characterized in that 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG) or 1,3,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene or 7-methyl-1,3,7- is used as the guanidine derivative. triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene.

6. The method according to p. The process of claim 3, wherein the amidine derivative is DBU-1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene.

7. The method according to p. The process of claim 3, wherein the reagents are used in stoichiometric amounts or in amounts greater than or less than 10% of the stoichiometric amounts.

8. The method according to p. The process of claim 3, wherein the reaction products are isolated by distilling off the solvent under reduced pressure.

9. Use of the salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of formula 5 and formula 6 for the preparation of calcium R-, S- and R, S-pantothenate.

Use according to claim 1 9, characterized in that the salts of R-, S- and R, S-pantothenic acids of formula 5 and formula 6, in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined above, are used for the preparation Calcium R-, S- and R, S-pantothenate by reacting these salts with calcium chloride, hydrated or anhydrous, in anhydrous or water containing up to 5% alcohol of 1-4 carbon atoms.