PL210127B1 - Sole kwasów R-, S- i R, S- pantotenowych, sposób wytwarzania soli kwasów R-, S- i R, S- pantotenowych i ich zastosowanie do wytwarzania R-, S- i R, S-pantotenianu wapnia - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia. R-pantotenian wapnia o wzorze 1 to witamina B5.

Znany jest sposób wytwarzania pantotenianu wapnia w wyniku dwuetapowego procesu, w którym na początku wytwarza się sól wapniową β-alaniny, którą w następnym etapie poddaje się reakcji z pantolaktonem o wzorze 2.

W opisie patentowym JP 7135652 przedstawiono sposób otrzymywania soli wapniowej β-alaniny poprzez reakcję β-alaniny z tlenkiem lub wodorotlenkiem wapnia. Reakcję prowadzi się w wodzie, a powstającą sól krystalizuje się i suszy. Tak otrzymaną sól poddaje się reakcji z pantolaktonem, w bezwodnym metanolu, w temperaturze 60°C. Uzyskany tak surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z metanolu, jak to opisano w opisie patentowym GB 1124619.

Wymóg prowadzenia reakcji z pantolaktonem w bezwodnych warunkach wynika z tego, że obecność wody powoduje częściową hydrolizę soli wapniowej, a to w zasadniczy sposób obniża zarówno wydajność procesu, jak i czystość otrzymywanego produktu. Starano się zatem wyeliminować wodę prowadząc reakcję otrzymywania β-alaninianu wapnia w metanolu, wykorzystując alkoholan wapnia uzyskiwany przez działanie metalicznego wapnia lub wodorku wapniowego na alkohol. Taki sposób prowadzenia procesu powoduje poważne trudności ze względu na konieczność stosowania dużych ilości alkoholu, jako że sole wapniowe są słabo rozpuszczalne w alkoholach. Ponadto w procesie wydziela się wodór, co stanowi dodatkowy problem technologiczny. Próbą ominięcia tego problemu jest metoda znana z opisu patentowego US 3935256, zgodnie z którą najpierw otrzymuje się β-alaninian sodowy poprzez reakcję metanolu z sodem i następnie dodanie β-alaniny; tak otrzymaną sól sodową poddaje się reakcji z pantolaktonem, otrzymując pantotenian, z którego, przez dodanie chlorku wapnia, uzyskuje się pantotenian wapnia. Metoda ta niewątpliwie redukuje ilości stosowanych rozpuszczalników, ale w miejsce umiarkowanie reaktywnego wapnia wprowadza niezwykle niebezpieczny i uciążliwy sód.

Zgodnie z patentem US 2845456 reakcję pantolaktonu z β-alaniną prowadzi się w metanolu, w obecności dimetyloaminy, a następnie dodaje się tlenek wapnia. Metoda ta wprowadza do środowiska reakcji gazową dimetyloaminę. która po reakcji musi być odebrana i usunięta z produktu.

Pewnym uproszczeniem procesu otrzymywania pantotenianu wapnia jest metoda znana z opisu patentowego PL 192758, w której metaliczny wapń stosowany w niewielkim niedomiarze dodaje się do mieszaniny β-alaniny i stosowanego w nadmiarze pantolaktonu, w alkoholu, w temperaturze do 65°C. Ta metoda wymaga jednak żmudnego zawracania alkoholu z nadmiarowymi reagentami do cyklu produkcyjnego.

Przedstawione wyżej problemy zostały rozwiązane dzięki uzyskaniu nowych soli kwasów R-, Si R,S- pantotenowych, które stanowią dogodny produkt przejściowy w procesie otrzymywania R-, Si R,S- pantotenianu wapnia.

Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych według wynalazku mają strukturę przedstawioną wzorem ogólnym 5, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub R1, R2, R3 tworzą układ jedno- lub dwu-cykliczny o 3-7 członowych pierścieniach, zawierający w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony grupą alkilową o 1-2 atomach węgla albo atom tlenu

Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych według wynalazku mają strukturę przedstawioną wzorem ogólnym 6, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R4 jest alkilem, cykloalkilem lub aryloalkilem, zaś R5, R6, R7 mogą być takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi lub R4, R5, R6, R7 tworzą układ jedno- lub dwu-cykliczny o 3-7 członowych pierścieniach zawierający, w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony alkilem o 1-2 atomach węgla albo atom tlenu.

Sposób wytwarzania soli kwasów R-, S- i R, S- pantotenowych o wzorze ogólnym 5 i o wzorze ogólnym 6, w których R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie według wynalazku polega na tym, że β-alaninę poddaje się reakcji z R lub S lub R,S pantolaktonem o wzorze 2. w rozpuszczalniku, w obecności alkilowej pochodnej guanidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2

PL 210 127 B1 i R3 maj ą wyżej podane znaczenie lub w obecnoś ci alkilowej pochodnej amidyny o wzorze ogólnym 4, w którym R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze 10-60°C.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol o 1-4 atomach węgla.

Korzystnie jako pochodną guanidyny stosuje się 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG) lub 1,3,7-triazabicyklo[4.4,0]dec-5-en lub 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.

Korzystnie jako pochodną amidyny stosuje się DBU-1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en lub DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en. Korzystnie wszystkie reagenty stosuje się w ilościach stechiometrycznych lub nieznacznie od nich odbiegających do 10%.

Korzystnie produkty wyodrębnia się przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli kwasów R-, S- i R,S-pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6 do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia.

Korzystnie sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6 stosuje się do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia na drodze reakcji tych soli z chlorkiem wapnia, uwodnionym lub bezwodnym, w środowisku bezwodnego lub zawierającego do 5% wody alkoholu o 1-4 atomach węgla.

Sole kwasów pantotenowych według wynalazku mogą być przechowywane albo ponownie rozpuszczone w alkoholu i przeprowadzone w sole wapniowe lub inne sole. Sole według wynalazku oczyszcza się od nadmiaru nieprzereagowanych substratów poprzez odpędzenie alkoholu i dodanie acetonu, w którym substraty są dobrze rozpuszczalne, zaś sole słabo albo wcale. Przemywanie acetonem nie jest konieczne, ale to proste postępowanie umożliwia wyodrębnienie soli kwasu pantotenowego z niejonową zasadą w bardzo czystej postaci.

Sole zasad niejonowych z kwasami pantotenowymi mogą być przechowywane w formie roztworów, olei oraz jako substancje stałe, trwałe w temperaturze pokojowej. Tak otrzymane sole jonowe kwasów pantotenowych można używać do różnych reakcji jako trwałe źródło nietrwałych kwasów pantotenowych.

Pantotenian wapnia można otrzymać przez bezpośrednie dodanie do roztworu alkoholowego soli niejonowej z kwasem pantotenowym (po przereagowaniu pantolaktonu) chlorku wapnia w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu z roztworu krystalizuje pantotenian wapnia lub jego solwaty z alkoholem i, ewentualnie, wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się pantotenian wapnia z wydajnością 95-98%. O ile w przypadku stosowania na etapie otwierania pantolaktonu takich soli jak sodowa czy wapniowa obecność wody znacznie obniżała wydajność procesu, głównie poprzez reakcje uboczne, to w przypadku soli niejonowych ten problem nie występuje ze względu na ich znacznie niższą zasadowość. Są one również bezpieczne w porównaniu do tak niebezpiecznych w stosowaniu w przemyśle metali jak sód czy wapń. Zasady niejonowe są na ogół wysokowrzącymi cieczami.

Koszty procesu można dodatkowo obniżyć poprzez zagęszczenie ługów po wydzieleniu pantotenianu wapnia, ich alkalizowanie i wydzielenie poprzez ekstrakcję i/lub destylację zasady niejonowej. Taką regenerację zasady niejonowej można przeprowadzić z 80-92% wydajnością, co dodatkowo obniża koszty procesu.

W sposobie według wynalazku nie zaleca się stosowania nadmiaru zasady niejonowej w przypadku stosowania chiralnych kwasów pantotenowych, natomiast można stosować niewielkie nadmiary pantolaktonu. W przypadku stosowania R,S pantolaktonu niewielki nadmiar może być wskazany, tak samo jak niewielki nadmiar chlorku wapnia w przypadku otrzymywania soli wapniowej. Jako alkohol najlepiej sprawdza się metanol.

Szczególnie korzystnie jest stosować jako zasadę niejonową 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG). R,S-pantotenian 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny jest ciałem stałym. W przypadku prowadzenia reakcji z optycznie czynnym pantolaktonem. jednym z problemów jest izomeryzacja pantolaktonu spowodowana działaniem zasady. Proces ten jest jedną z przyczyn obniżania wydajności procesów otrzymywania pantotenianu wapnia z zastosowaniem silnie zasadowych związków, jak alkoholany sodu czy wapnia lub sam sód i wapń, jako że R,S-pantotenian wapnia jest znacznie lepiej rozpuszczalny niż enancjomerycznie czysty pantotenian. Stosowane zwykłe w procesie alkoholany sodu i wapnia powodują znacznie wyż szą racemizację , niż zasady niejonowe, a z tych ostatnich szczególnie uprzywilejowaną jest TMG, przy stosowaniu której proces racemizacji stanowi nie więcej niż 2% ogólnej wydajności enanancjomerycznie czystego pantotenianu wapnia.

PL 210 127 B1

TMG jest związkiem dostępnym na rynku odczynników chemicznych podobnie jak inne zasady niejonowe, takie jak DBU 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en, DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en czy też 1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en i jego pochodna 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.

P r z y k ł a d 1.

Do mieszaniny 8,91 g (0,1 mola) β-alaniny i 13.0 g (0,1 mola) R,S-pantolaktonu w 40 ml metanolu dodano 12,1 g (0,1 mola) 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny. Mieszając ogrzewano roztwór w ciągu 10 godzin w temp. 45°C, kontrolując chromatograficznie stopień przereagowania. Po uzyskaniu stopnia przereagowania powyżej 98%, oddestylowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 50 ml acetonu. Z roztworu wypadły białe, bezpostaciowe kryształy R,Spantotenianu 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny, które odsączono na lejku ze szkła porowatego, przemyto 10 ml acetonu i suszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano się 32,3 g soli o tt=105-107°C. Wydajność 95,0%. Analiza elementarna dla wzoru C14H30N4O5, Mcz = 334,4 obliczono: C=50, 28%, H=9,04%, N=16,75%; otrzymano: C=50,19%, H=9,09%, N=16,69%

P r z y k ł a d 2.

Do mieszaniny 8,91 g (0,1 mola) β-alaniny i 13,0 g (0,1 mola) R-pantolaktonu w 60 ml metanolu dodano 15,2 g (0,1 mola) DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en). Prowadzono reakcję w temperaturze 35°C kontrolując stopień przereagowania. Po uzyskaniu stopnia przereagowania 98%. ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano w jednej porcji 7,6 g (0,0517 mola) dwuwodnego chlorku wapnia i mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono do -10°C i tak trzymano aż do pełnego wykrystalizowania produktu. Osad odsączono, przemyto szybko ochłodzonym do -10°C metanolem i suszono pod próżnią. Otrzymano 23,0 g (wydajność 95,8%) R-pantotenianu wapnia o skręcalności właściwej +26,84° i zawartości 98,2% R-pantotenianu wapnia.

P r z y k ł a d 3.

W 60 ml metanolu rozpuszczono 33,1 g (0,1 mola) R-pantotenianu DBN (1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en) otrzymanego jak w przykładzie 1 i dodano w temperaturze 35°C 7,8 g (0,053 mola) CaCl₂^2H₂O. Mieszano aż do rozpuszczenia chlorku wapnia i jeszcze przez 20 minut. Całość ochłodzono do -10°C i tak trzymano przez 5 godzin. Otrzymany osad odsączono, przemyto zimnym (-10°C) metanolem i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 22,6 g (wydajność 94,2%) R-pantotenianu wapnia o skręcalności +26,50° i zawartości R-pantotenianu wapnia 98,0%.

P r z y k ł a d 4.

Postępując jak w przykładzie 1 po uzyskaniu przereagowania 98% dodano 7,8 g (0,053 mola) CaCl₂^2H₂O i kontynuując jak w przykładzie 3 uzyskano 21,8 g (wydajność 90,8%) R,S-pantotenianu o zawartości 98,1% R,S-pantotenianu.

P r z y k ł a d 5.

Postępując jak w przykładzie 2 po uzyskaniu stopnia przereagowania 98% przerwano reakcję i metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 30 ml acetonu w temperaturze 40°C, a następnie schłodzono do -10°C, zdekantowano aceton znad otrzymanego oleju i olej suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Otrzymano z wydajnością 86% w postaci bezbarwnego oleju R-pantotenian 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu.

Analiza elementarna dla wzoru C18H33N3O5, Mcz=371,46 obliczono C=58,20%, H=8,95%, N=11,31%: otrzymano C=58,04%, H=9,01%, N=11,12%.

Claims (10)

1. Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze ogólnym 5, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R1, R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub R1, R2, R3 tworzą układ jedno- lub dwu-cykliczny o 3-7 członowych pierścieniach zawierający w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony grupą alkilową o 1-2 atomach węgla albo atom tlenu.

2. Sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze ogólnym 6, w którym kwas pantotenowy ma konfigurację R lub S lub R,S i w którym R4 jest grupą alkilową, cykloalkilową lub aryloalkilową, zaś

PL 210 127 B1

R5, R6, R7 mogą być takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę alicykliczną z pierścieniami 3-6 członowymi lub R4, R5, R6, R7 tworzą w dowolny sposób układ jednolub dwucykliczny o 3-7 członowych pierścieniach zawierający w każdym pierścieniu co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie atom azotu podstawiony alkilem o 1-2 atomach węgla albo atom tlenu.

3. Sposób wytwarzania soli kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze ogólnym 5 i o wzorze ogólnym 6, w R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że β-alaninę poddaje się reakcji z R- lub S- lub R,S- pantolaktonem o wzorze 2, w rozpuszczalniku, w obecności alkilowej pochodnej guanidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie lub w obecności alkilowej pochodnej amidyny o wzorze ogólnym 4, w którym, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze 10-60°C.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol o 1-4 atomach węgla.

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako pochodną guanidyny stosuje się 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG) lub 1.3,7-triazabicyklo[4.4.0]dec-5-en lub 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4.4,0]dec-5-en.

6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako pochodną amidynową stosuje się DBU-1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en lub DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en.

7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reagenty stosuje się w ilościach stechiometrycznych lub w ilościach większych lub mniejszych do 10% od ilości stechiometrycznych.

8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że produkty reakcji wyodrębnia się przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.

9. Zastosowanie soli kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6 do wytwarzania R-, S- i R,S-pantotenianu wapnia.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że sole kwasów R-, S- i R,S- pantotenowych o wzorze 5 i o wzorze 6, w których R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, stosuje się do wytwarzania R-, S- i R,S- pantotenianu wapnia na drodze reakcji tych soli z chlorkiem wapnia, uwodnionym lub bezwodnym, w środowisku bezwodnego lub zawierającego do 5% wody alkoholu o 1-4 atomach węgla.