PL210928B1 - Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereof - Google Patents
Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereofInfo
- Publication number
- PL210928B1 PL210928B1 PL384858A PL38485800A PL210928B1 PL 210928 B1 PL210928 B1 PL 210928B1 PL 384858 A PL384858 A PL 384858A PL 38485800 A PL38485800 A PL 38485800A PL 210928 B1 PL210928 B1 PL 210928B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gas
- liquid
- microfoam
- foam
- diameter
- Prior art date
Links
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 title claims description 25
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 title claims description 24
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 161
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 120
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 claims description 40
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 claims description 40
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 34
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 80
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 35
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 7
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000008152 sclerosing solution Substances 0.000 description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 206010001526 Air embolism Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N harman Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIQNVMCHWHTBT-UHFFFAOYSA-N 5-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC(C1)=O UDIQNVMCHWHTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100160821 Bacillus subtilis (strain 168) yxdJ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000588 Klippel-Trenaunay-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034642 Klippel-Trénaunay syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012948 angioosteohypertrophic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- GWMCCSHRGNLRIR-UHFFFAOYSA-N chromium;propane-1,2,3-triol Chemical compound [Cr].OCC(O)CO GWMCCSHRGNLRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229940031124 ethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 26.05.2000 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:Patent Office of the Republic of Poland (22) Date of filing: May 26, 2000 (62) Number of the application from which the separation took place:
351877 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:351877 (86) Date and number of the international application:
26.05.2000, PCT/GB00/002045 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:26.05.2000, PCT / GB00 / 002045 (87) Date and publication number of the international application:
07.12.2000, WO00/72821 (51) Int.Cl.12/07/2000, WO00 / 72821 (51) Int.Cl.
A61K 9/12 (2006.01)A61K 9/12 (2006.01)
A61M 5/31 (2006.01)A61M 5/31 (2006.01)
B65D 83/16 (2006.01)B65D 83/16 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54) Zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowejThe patent description was reprinted due to the errors noted (54) The use of a composition of an aqueous solution of polidocanol and a gas phase
PL 210 928 B1PL 210 928 B1
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej. Wynalazek jest szczególnie odpowiedni do zastosowania do wytwarzania mikropianki do leczenia różnych stanów chorobowych dotyczących naczyń krwionośnych, szczególnie żylaków i innych zaburzeń, obejmujących wadę rozwojową żył.The invention relates to the use of a composition of an aqueous solution of polidocanol and a gas phase. The invention is particularly suitable for use in the production of microfoam for the treatment of various blood vessel disease states, particularly varicose veins and other disorders including vein malformation.
Obliteracja żylaków opiera się na iniekcji do żyły ciekłych substancji obliterujących żylaki, które wywołują między innymi lokalną reakcję zapalną, sprzyjając eliminacji tych nieprawidłowych żył. Gdy substancję do obliteracji żylaków wstrzykuje się w postaci ciekłej, miesza się ona z krwią znajdującą się w żyle i rozcieńcza się w nieznanej proporcji. Efekty są niepewne, z powodu przedawkowania lub podania zbyt małej dawki i ograniczają się do krótkich odcinków żylaków. Gdy wymiar żylaków poddawanych terapii zmniejsza się, to rozcieńczenie jest mniejsze i otrzymywane wyniki są bardziej przewidywalne.Varicose obliteration is based on the injection into the vein of liquid substances that sclerose varicose veins, which cause, inter alia, a local inflammatory reaction, favoring the elimination of these abnormal veins. When a substance for sclerosing varicose veins is injected as a liquid, it mixes with the blood in the vein and is diluted in an unknown proportion. The effects are uncertain, due to overdosing or underdosing, and are limited to short stretches of varicose veins. When the size of the treated varicose veins is reduced, the dilution is less and the results are more predictable.
Aż do niedawna, obliteracja była techniką wybieraną w przypadkach małych i średnich żylaków, a te o ś rednicach równych lub wię kszych niż 7 mm leczono metodą zabiegu operacyjnego. Obliteracja i zabieg operacyjny uzupełniały się wzajemnie, lecz leczenie obliteracyjne traktowano, jako jeszcze nieodpowiednie w przypadkach dużych żylaków. W przypadkach tych dużych żylaków, jeśli wstrzykiwano substancję do obliteracji żylaków, jej stężenie w żyle, jej rozkład homogeniczny we krwi i czas, przez który pozostawała w kontakcie z wewnętrznymi ściankami traktowanego naczynia, nie były znane.Until recently, obliteration was the technique of choice for small and medium-sized varicose veins, and those with diameters equal to or greater than 7 mm were treated by surgery. Obliteration and surgery complemented each other, but obliteration treatment was regarded as still inadequate in cases of large varicose veins. In the cases of these large varicose veins, when the sclerosing substance was injected, its concentration in the vein, its homogeneous distribution in the blood, and the length of time it remained in contact with the inner walls of the treated vessel were unknown.
W 1946, Orbach wstrzykiwał kilka centymetrów sześciennych powietrza do małych ż ylaków i potwierdzał wyparcie krwi wewnątrz naczynia, które było zajęte przez wstrzykiwane powietrze. Roztwór do obliteracji żylaków wprowadzony bezpośrednio potem był bardziej skuteczny, jeśli wstrzykiwano go do krwi. Jednakże w grubych żylakach, gdy wstrzykuje się powietrze, opisane zjawisko wypierania krwi przez wstrzykiwane powietrze nie występuje, a powietrze tworzy pęcherzyk wewnątrz żyły, co powoduje, że metoda jest nieskuteczna w tych naczyniach.In 1946, Orbach injected a few cubic centimeters of air into small varicose veins and confirmed the displacement of the blood inside the vessel that was occupied by the injected air. The varicose sclerosis solution introduced immediately afterwards was more effective if injected into the blood. However, in thick varicose veins, when air is injected, the described phenomenon of blood displacement by the injected air does not occur and the air forms a bubble inside the vein, making the method ineffective in these vessels.
Ten sam autor przedstawił kilka lat później koncepcję wstrzykiwania pianki otrzymanej metodą potrząsania pojemnika zawierającego tetradecylosiarczan sodu, który jest anionowym detergentem obliterującym żylaki, posiadającym dobrą zdolność do pienienia. Sposób miał małe zastosowanie z powodu duż ych wymiarów tworzonych pę cherzyków i był niebezpieczny z powodu efektów ubocznych powodowanych przez azot atmosferyczny, który jest tylko słabo rozpuszczalny we krwi. Obie metody miały ograniczony zasięg praktyczny, znajdując zastosowanie tylko w przypadkach małych żylaków.The same author presented a few years later the concept of injecting a shaking foam with sodium tetradecyl sulfate, which is an anionic sclerosing detergent with good foaming ability. The process was of little use because of the large size of the bubbles formed and was dangerous because of the side effects caused by atmospheric nitrogen, which is only slightly soluble in blood. Both methods had a limited practical scope, being used only in cases of small varicose veins.
Zastosowanie mikropianki do wstrzykiwania, odpowiedniej do użytku terapeutycznego, jest obecnie rozwinięte i opisane w europejskim opisie patentowym nr 0656203 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5676962 (wprowadzonych tu na zasadzie odsyłacza). Te opisy patentowe opisują mikropiankę wytwarzaną z substancji do obliteracji żylaków, która, po wstrzyknięciu do żyły, wypiera krew i zapewnia kontakt środka obliterującego żylaki ze śródbłonkiem naczynia, w znanym stężeniu i przez moż liwy do kontrolowania czas, wywoł ują c obliterację cał ego zaję tego segmentu.The use of injectable microfoam suitable for therapeutic use is now developed and described in European Patent No. 0656203 and U.S. Patent No. US No. 5,676,962 (incorporated herein by reference). These patents describe a microfoam made from a varicose sclerosant which, when injected into a vein, displaces blood and brings the sclerosing agent into contact with the vascular endothelium, at a known concentration and for a controllable time, causing the entire lesion to obliterate. segment.
Zalety zastosowania tej pianki są takie, że umożliwia ona określenie stężenia środka obliterującego żylaki w naczyniu krwionośnym, ponieważ mikropianka wypiera krew i nie jest przez nią rozcieńczona w takim samym zakresie jak byłaby zwykła ciecz. Ponadto umożliwia ona zapewnienie homogenicznego rozkładu produktu obliteracji w żyle oraz kontrolę czasu, przez który utrzymuje się ona w kontakcie z wewnę trznymi ś ciankami ż ył y. Ż aden spoś ród tych czynników nie jest znany dokł adnie, ani możliwy do kontrolowania przy stosowaniu środków obliterujących żylaki w postaci zwykłej cieczy.The advantages of using this foam are that it makes it possible to determine the concentration of the sclerosing agent in the blood vessel, since the microfoam displaces the blood and is not diluted by it to the same extent as a normal liquid. In addition, it makes it possible to ensure a homogeneous distribution of the sclerosant product in the vein and to control the amount of time it stays in contact with the inner walls of the vein. None of these factors is precisely known or controlled with sclerosing agents. varicose veins in the form of ordinary liquid.
Wytwarzanie takiej mikropianki można prowadzić z zastosowaniem kompozycji zawierającej roztwór dowolnej substancji do obliteracji żylaków, szczególnie polidokanolu, soli metalu alkalicznego tetradecylosiarczanu na przykład soli sodowej, roztworów hipertonicznych glukozy lub glukozy i solanki, glicerolu chromowego, oleinianu etanoloaminy, soli sodowej morhuato lub roztworów jodu.The preparation of such a microfoam can be carried out using a composition containing a solution of any sclerosant, especially polidocanol, an alkali metal salt of tetradecyl sulfate for example sodium salt, hypertonic glucose or glucose and saline solutions, chromium glycerol, ethanolamine oleate, sodium morhuato or iodine solutions.
Jednakże ta znana metoda wymaga wytwarzania mikropianki przez lekarza, farmaceutę lub asystenta bezpośrednio przed podaniem pacjentowi. Taka procedura dopuszcza zróżnicowanie środków, zależnie od osoby przygotowującej, pod względem zawartości gazu, wymiaru pęcherzyków i trwał oś ci, a wszystkie wymagają uwagi ze wzglę du na stan leczonego. Wymaga ona takż e duż ego stopnia skupienia i wiedzy, która może być niełatwa do odtworzenia w trudnych warunkach, tj. gdy jest tylko krótki czas na przygotowanie pianki.However, this known method requires the preparation of the microfoam by a physician, pharmacist or assistant immediately prior to administration to the patient. Such a procedure allows for a variety of agents depending on the preparer with respect to gas content, bubble size and axis duration, all of which require attention with respect to the condition of the subject being treated. It also requires a high degree of concentration and knowledge which may not be easy to reproduce under difficult conditions, i.e. when there is only a short time to prepare the foam.
Sposób wskazany szczegółowo we wcześniej wymienionych opisach patentowych wymaga szybkiego ubijania szczotką w celu wytworzenia pianki o prawidłowych właściwościach. Inne opisywaneThe method detailed in the aforementioned patents requires rapid tamping with a brush in order to produce a foam with the correct properties. Others described
PL 210 928 B1 stosowane techniki nie pozwalają na wytworzenie takiej jednorodnej, mikropianki trwałej lub do wstrzykiwania i szczególnie obejmują operacje, w których barbotuje się gaz, na przykład podawany do wewnątrz środka używanego do obliteracji żylaków, na przykład metodą przepływu do strzykawki wypełnionej środkiem używanym do obliteracji żylaków z obszaru wokół boku tłoka strzykawki.The techniques used do not allow the preparation of such a homogeneous, permanent or injectable microfoam and particularly include operations where gas is bubbled, e.g. obliteration of varicose veins from the area around the side of the syringe plunger.
Ponadto problemem przy stosowaniu powietrza, jako gazu do wytwarzania pianki jest fakt, że nie powinno się niepotrzebnie wprowadzać dużych objętości azotu do organizmów pacjentów, szczególnie, gdy duże naczynia są wyłączane po wypełnieniu pianką. Pozostaje możliwość gazowego zatoru azotem.In addition, a problem with using air as a foam gas is that it should not unnecessarily introduce large volumes of nitrogen into the patient's body, especially when large vessels are turned off after being filled with foam. There remains the possibility of a gas embolism with nitrogen.
Rozpuszczalność gazów fizjologicznych w płynach na bazie wody, takich jak krew, zmienia się znacznie. Podczas gdy azot jest prawie dwukrotnie mniej rozpuszczalny w wodzie niż tlen w warunkach standardowych, ditlenek węgla jest ponad pięćdziesiąt razy bardziej rozpuszczalny w płynach na bazie wody niż azot i ponad dwadzieścia pięć razy bardziej rozpuszczalny niż tlen.The solubility of physiological gases in water-based fluids such as blood varies considerably. While nitrogen is almost twice as soluble in water as oxygen under standard conditions, carbon dioxide is more than fifty times more soluble in water-based fluids than nitrogen and more than twenty-five times more soluble than oxygen.
T a b l i c a 1: Rozpuszczalności gazów w wodzie w warunkach standardowychT a b l i c a 1: Gas solubility in water under standard conditions
Dostrzeżono, że wytwarzanie takiej mikropianki z gazów wprowadzających duże ilości gazu łatwo rozpraszanego we krwi, takiego jak ditlenek węgla, byłby pożądany w celu minimalizacji niebezpieczeństwa wytworzenia zatoru gazowego. Jednakże, praktycy dostrzegają też, że jest to trudne zadanie, z uwagi na dużą rozpuszczalność ditlenku węgla w wodzie.It has been found that producing such a microfoam from gases introducing large amounts of gas readily dispersible in the blood, such as carbon dioxide, would be desirable in order to minimize the risk of creating a gas embolism. However, practitioners also recognize that this is a difficult task due to the high solubility of carbon dioxide in water.
Byłoby także pożądane wytworzenie względnie trwałej mikropianki o jednorodnych właściwościach tj. łatwo wytwarzalnej, raczej przez zastosowanie względnie prostego i niezawodnego mechanizmu, niż wymagającego zastosowania mieszania lub ubijania z dużą szybkością, którego czas działania może wpływać na właściwości pianki.It would also be desirable to produce a relatively stable microfoam with uniform properties, i.e., easily fabricated, by employing a relatively simple and reliable mechanism, rather than requiring the use of high-speed mixing or whipping, the duration of which can affect the properties of the foam.
Szczególnie pożądane jest, aby tak wytwarzaną mikropiankę można było przepuszczać przez igłę, o grubości odpowiedniej do wstrzykiwania do naczyń krwionośnych, bez znaczącego przekształcania z powrotem do jej oddzielnych składników gazowych i ciekłych i/lub zmiany właściwości takich jak znaczne zwiększenie wielkości pęcherzyka.It is particularly desirable that the microfoam so produced can be passed through a needle having a thickness suitable for injection into blood vessels, without significantly converting back into its separate gaseous and liquid components and / or changing properties such as significantly increasing bubble size.
Taka igła może mieć bardzo małą średnicę, na przykład igła o grubości 30 ma średnicę wewnętrzną 0,14 mm. Może ona być większa, jak na przykład igła o grubości 18 do 22 (średnica wewnętrzna 0,838 do 0,394 mm), lub igła o grubości 19 do 21 (średnica wewnętrzna 0,686 mm).Such a needle may have a very small diameter, for example a 30 gauge needle has an inside diameter of 0.14 mm. It may be larger, such as an 18 to 22 gauge needle (inner diameter 0.838 to 0.394 mm), or a 19 to 21 gauge needle (inner diameter 0.686 mm).
Szybkość, przy której przepuszcza się piankę przez igłę może być taka, aby każda pianka mogła ulec rozbiciu, lecz pożądane jest, aby wytwarzać piankę, która nie ulegnie rozbiciu w warunkach zwykłej iniekcji, tj. przy szybkościach zgodnych z kontrolowanym wprowadzaniem pianki do żyły. Np. powinna wytrzymać iniekcję z szybkością 0,1 do 0,5 ml/sekundę, korzystniej 0,3 do 1 ml/sekundę przez igłę o grubości 19 do 21.The speed at which the foam is passed through the needle may be such that any foam is capable of breaking, but it is desirable to produce a foam that does not break under normal injection conditions, i.e. at rates compatible with the controlled injection of the foam into the vein. For example, it should withstand injection at a rate of 0.1 to 0.5 ml / second, more preferably 0.3 to 1 ml / second through a 19 to 21 gauge needle.
Ponadto pożądane jest zbudowanie urządzenia, które jest sterylne z punktu widzenia wytwarzanej pianki, szczególnie w odniesieniu do mikroorganizmów i pirogenów.Furthermore, it is desirable to build a device that is sterile with regard to the foam produced, especially with regard to microorganisms and pyrogens.
Szczególnie pożądane jest zbudowanie szczelnego urządzenia, które pracuje wytwarzając piankę o ustalonych właściwościach, odpowiednich dla danej procedury leczenia bez ingerencji technicznej lekarza wykonującego procedurę lub jego asystentów.It is particularly desirable to construct a sealed device that works to produce a foam with predetermined properties suitable for a given treatment procedure without the technical intervention of the practitioner or his assistants.
Jedną formą urządzenia, które mogłoby potencjalnie mieć te pożądane właściwości byłby pojemnik dozujący, typu do wytwarzania pianki. Jednakże do wytworzenia mikropianki, która ma być wstrzykiwana ludziom lub zwierzętom, niepożądane jest stosowanie typowego gazowego propelenta używanego zazwyczaj w pojemnikach dozujących, na przykład takiego jak izopropan. Oznacza to, że gaz, z którego ma być wytwarzana pianka, sam musi być sprężony, w celu umożliwienia wytwarzania pianki.One form of device that could potentially have these desired properties would be a dispensing container of the foam-producing type. However, for the preparation of microfoam to be injected into humans or animals, it is undesirable to use conventional gaseous propellants typically used in dispensing containers, such as isopropane. This means that the gas from which the foam is to be produced must itself be compressed in order to enable the production of the foam.
PL 210 928 B1PL 210 928 B1
Stwierdzono, że gazy rozpuszczalne w wodzie takie jak ditlenek węgla nie umożliwiają wytworzenia trwałej pianki w procesie przygotowania jedynie metodą przepuszczania przez standardowy zawór dozujący pod ciśnieniem, takiej jakiej można byłoby oczekiwać po przekształceniu roztworu detergentu, takiego jak jeden wybrany spośród polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu, w piankę. Stwierdzono, że gdy taki gaz stosuje się pod ciśnieniem, jako propelent roztworu środka obliterującego żylaki poprzez typowy zawór dozujący, wytworzona pianka, choć początkowo posiada co najmniej w pewnym zakresie budowę mikropianki, nie jest dostatecznie trwała do zastosowania do leczenia naczyń krwionośnych, co opisano w europejskim opisie patentowym nr 0656203 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5676962. Ponadto takiej pianki nie daje się przepuścić przez igłę strzykawki bez znaczącego powrotu do fazy ciekłej i gazowej. Fachowcy w dziedzinie zauważą, że technika mikropianki wykorzystuje zdolność gazu raczej do dostarczania roztworu środka używanego do obliteracji żylaków do ścianki leczonego naczynia, niż do umożliwiania jego rozcieńczania we krwi w postaci fazy ciekłej.Water-soluble gases such as carbon dioxide have been found not to produce a stable foam by the preparation process merely by passing through a standard pressure metering valve, such as would be expected when converting a detergent solution, such as one selected from polidocanol or sodium tetradecyl sulfate, to foam. It has been found that when such a gas is applied under pressure as a propellant for a varicose sclerosing solution through a conventional metering valve, the foam produced, while initially having at least some degree of microfoam structure, is not sufficiently durable for use in treating blood vessels as described in European Patent No. 0656203 and U.S. Patent No. US No. 5,676,962. Moreover, such foam cannot be passed through a syringe needle without appreciable recovery in the liquid and gas phases. It will be appreciated by those skilled in the art that the microfoam technique takes advantage of the ability of the gas to deliver a solution of the sclerosing agent to the wall of the vessel being treated, rather than allowing it to be diluted in the blood as a liquid phase.
Stan techniki wśród urządzeń dozujących zdolnych do wytwarzania pianki wskazano opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3471064, opisującym urządzenie, w którym powietrze wprowadza się do cieczy zdolnej do pienienia poprzez szereg małych otworów w zanurzonej rurce urządzenia. Takie urządzenie nie działa sterylnie, ponieważ w istocie jego zawartość jest otwarta do atmosfery. Właściwości tak wytworzonej pianki mogą ulegać zmianom w zależności od ilości wprowadzonego powietrza. Inne urządzenie opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3428222, a wykorzystuje ono element spieniający na bazie knota w odkształcalnym pojemniku, który ponownie zasysa powietrze w celu wytworzenia pianki.The state of the art among dispensing devices capable of producing a foam is shown in US Patent No. US No. 3,471,064, which describes an apparatus in which air is introduced into a foaming liquid through a series of small openings in a dip tube of the apparatus. Such a device is not sterile because its contents are in fact open to the atmosphere. The properties of the foam produced in this way may change depending on the amount of air introduced. Another device is described in U.S. Patent No. US No. 3,428,222 which uses a wick-based foaming member in a deformable container that re-draws air to produce foam.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3970219 opisuje uszczelnione urządzenia dozujące, w którym można zastosować farmakologicznie obojętne gazy do spieniania i wyrzucania ciekłych kompozycji, opisuje on urządzenia wytwarzające piankę metodą przejścia propelenta poprzez materiał posiadający pory o średnicy 0,01 do 3 mm z niższej komory do przechowywania propelenta gazowego do górnej komory do przechowywania pianki. Ciecz do spienienia znajduje się w górnej komorze lub jest absorbowana na materiale porowatym przez wytrząsanie pojemnika, albo jest zasysana z niższej komory. Ten opis wskazuje, że ciecz z pianki w górnej komorze spływa do niższej komory tak, że pęcherzyki o cieńszych ściankach są wyrzucane, a także wskazuje, że propelent gazowy powinien być „mniej rozpuszczalny”, taki jak azot, fluoropochodna węglowodoru lub węglowodór, w przypadku spieniania płynów na bazie wody.U.S. Patent Specification US No. 3,970,219 describes sealed dispensing devices that can use pharmacologically inert gases to froth and eject liquid compositions, it describes devices that produce foam by passing a propellant through material having pores of 0.01 to 3 mm from the lower gas propellant storage chamber to upper compartment for storing foam. The foaming liquid is either in the upper chamber or is absorbed onto the porous material by shaking the container, or is sucked from the lower chamber. This description indicates that the foam liquid in the upper chamber drains into the lower chamber so that bubbles with thinner walls are ejected, and that the propellant gas should be "less soluble" such as nitrogen, a fluorocarbon or hydrocarbon when foaming water-based liquids.
Podobne urządzenia do dystrybucji pęcherzyków stosuje się w sprzęcie do zastosowania w „przyjaznych dla środowiska” urządzeniach dozujących, które pracują z zastosowaniem powietrza pod niskim ciśnieniem, tj. z zastosowaniem pompki ręcznej. Znane jest jedno urządzenie tego typu odpowiednie do prostych preparatów na bazie wody, a także inne urządzenie tego typu, które znajduje zastosowanie do preparatów kosmetycznych do pielęgnacji włosów lub skóry. Takie urządzenie jest dostarczane także, jako dodatkowa opcja do pompki ręcznej, jako dysza spieniająca. To urządzenie jest sprzedawane, jako odpowiednie do zastosowania do „wytwarzania twojej własnej pianki oczyszczającej lub pianki do golenia”.Similar bubble distribution devices are used in equipment for use in "environmentally friendly" dispensing devices that operate with low pressure air, ie, using a hand pump. One device of this type is known, suitable for simple water-based preparations, as well as another device of this type, which is applicable to cosmetic preparations for the care of hair or skin. Such a device is also supplied as an additional option to the hand pump, as a foaming nozzle. This device is marketed as being suitable for use in "making your own cleansing foam or shaving foam".
Jednakże zgłaszający stwierdzili, że z zastosowaniem dostępnych samych urządzeń typu pompki ręcznej, które w żadnym przypadku nie są sterylne, nie da się wytworzyć dobrej mikropianki o duż ych zawartościach ditlenku wę gla, z uwagi na odgazowywanie, nawet stosują c wprowadzanie znaczących ilości glicerolu, który poza tym stabilizuje mikropiankę. Ponadto, gdy stosuje się znaczące przeciwciśnienie na wylocie takiego urządzenia, takie jak po przyłączeniu do wylotu strzykawki, która ma być napełniona pianką do wstrzykiwania, urządzenie zacina się. Zastosowanie małej szybkości wypychania w tym urządzeniu może powodować zwilżanie w dyszy, które prowadzi do tworzenia się dużych pęcherzyków, a to z powodu pułapkowania powietrza. W każdym przypadku tak wytworzona pianka, z tlenem lub ditlenkiem węgla, ma tendencję do znacznego wysuszenia, co powoduje konieczność zastosowania dużego stężenia środka używanego do obliteracji żylaków i tendencję do rozbijania podczas przejścia przez igłę.However, applicants have found that using the available hand pump devices themselves, which are by no means sterile, it is not possible to produce a good microfoam with high carbon dioxide content, due to degassing, even using the incorporation of significant amounts of glycerol, which in addition, it stabilizes the microfoam. In addition, when a significant back pressure is applied to the outlet of such a device, such as when attached to the outlet of a syringe to be filled with injection foam, the device becomes jammed. The use of a slow ejection rate in this device can cause wetting in the nozzle which leads to the formation of large bubbles due to air entrapment. In any event, the foam thus produced, with oxygen or carbon dioxide, tends to dry considerably, necessitating a high concentration of sclerosant and a tendency to break as it passes through the needle.
Nie jest korzystne niepotrzebne stosowanie dużego stężenia środka używanego do obliteracji żylaków w roztworze, ponieważ mogłoby to prowadzić do przedawkowania w przypadku awarii urządzenia przygotowującego i dostarczenia bardziej gęstej mikropianki, tj. zawierającej większą niż zamierzona ilość cieczy.It is not preferable to unnecessarily use a high concentration of sclerosant in the solution as this could lead to overdosing in the event of failure of the prep and delivering a denser microfoam, i.e. containing more liquid than intended.
Występuje, zatem, zapotrzebowanie na opracowanie kompozycji stosowanej do wytwarzania jednorodnej mikropianki do wstrzykiwania, zawierającej względnie małe stężenie środka obliterującegoThere is therefore a need to develop a composition used for the preparation of homogeneous injectable microfoam containing a relatively low concentration of sclerosing agent.
PL 210 928 B1 żylaki i znaczącą ilość gazu dyspergującego we krwi, która pozwala na wytworzenie mikropianki w sterylny sposób, bez lotnych ciekł ych propelentów lub potrzeby, aby operator był bezpoś rednio zaangażowany w kontrolę jej parametrów.Varicose veins and a significant amount of blood dispersant gas which allows the preparation of the microfoam in a sterile manner, without volatile liquid propellants or the need for the operator to be directly involved in controlling its parameters.
Dla celu niniejszego zgłoszenia terminy mają następujące definicje:For the purpose of this application, the terms have the following definitions:
Fizjologicznie dopuszczalny gaz dyspergujący we krwi oznacza gaz, który jest zdolny do całkowitego w zasadzie rozpuszczenia lub zaabsorbowania przez krew. Ciekły środek używany do obliteracji żylaków oznacza ciecz, która jest zdolna do obliteracji naczyń krwionośnych po wstrzyknięciu do światła naczynia.Physiologically acceptable blood dispersant gas is a gas that is capable of being substantially completely dissolved or absorbed in blood. A liquid sclerosant is a liquid that is capable of sclerosing blood vessels when injected into the lumen of the vessel.
Stwardnienie lub leczenie obliteracyjne żylaków dotyczy leczenia naczyń krwionośnych, polegające na ich wyłączeniu.Sclerosing or sclerosing treatment of varicose veins refers to the treatment of blood vessels by turning them off.
Aerozol oznacza dyspersję cieczy w gazie.Aerosol is the dispersion of a liquid in a gas.
Większa część gazu oznacza ponad 50% objętościowych.Most of the gas is more than 50% by volume.
Mniejsza część gazu oznacza poniżej 50% objętościowych.Less gas is less than 50 vol.%.
Mniejsza ilość jednej cieczy w innej cieczy oznacza poniżej 50% ogólnej objętości.Less amount of one liquid in another liquid means less than 50% of the total volume.
Ciśnienie atmosferyczne oznacza wskazanie 10 kPa.Atmospheric pressure indicates 10 kPa.
Okres półtrwania mikropianki oznacza czas potrzebny, aby połowa cieczy w mikropiance powróciła do postaci niespienionej fazy ciekłej.The half life of the microfoam is the time taken for half of the liquid in the microfoam to revert to the non-foamed liquid phase.
Istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej, składającej się z wodnego roztworu polidokanolu o stężeniu 0,5 do 5% objętościowych spienianego z fazą gazową , zawierającą co najmniej 50% objętościowych tlenu, a resztę stanowi ditlenek węgla lub ditlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji występującej w powietrzu, przy czym stosunek gazu do cieczy jest w zakresie od 7:1 do 12:1, przetwarzanej w mikropiankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml, nadającą się w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia do przepuszczania przez igłę o grubości 21 bez powrotu do gazu i cieczy w stopniu większym niż 10% w odniesieniu do ilości cieczy powracającej do niespienionej fazy ciekłej i mającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia okres półtrwania co najmniej 2 minuty, zmierzony czasem odsączenia połowy cieczy w mikropiance jako niespienionej cieczy przez lejek o ś rednicy szyjki 2 cm i dł ugoś ci przebytej drogi cm, oraz zawierającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia pęcherzyki gazu, z których co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm ma średnicę nie większą niż 150 μ^ι, a co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków ma średnicę nie większą niż 280 μm, do wytwarzania środka do leczenia obliteracyjnego żylaków naczyń krwionośnych.The essence of the invention is the use of a composition of an aqueous solution of polidocanol and a gas phase, consisting of an aqueous solution of polidocanol with a concentration of 0.5 to 5% by volume foamed with the gas phase, containing at least 50% by volume of oxygen, the rest being carbon dioxide or carbon dioxide, nitrogen and trace gases in the proportion found in air, the gas to liquid ratio ranging from 7: 1 to 12: 1, processed into microfoam with a density of 0.07 to 0.19 g / ml, suitable under standard temperature conditions and a pressure to pass through a 21 gauge needle without recycle to gas and liquid to a degree greater than 10% with respect to the amount of liquid returning to the non-foamed liquid phase and having, under standard conditions of temperature and pressure, a half-life of at least 2 minutes, measured with the drain time of half liquid in the microfoam as a non-foamed liquid through a funnel with a neck diameter of 2 cm and distance traveled cm, and with at standard temperatures and pressures, gas bubbles of which at least 50% by number of gas bubbles with a diameter of at least 25 μm are not more than 150 μ ^ ι and at least 95% by number of these bubbles are not greater than 280 μm, up to the manufacture of an agent for the treatment of obliteration of varicose veins.
W zastosowaniu kompozycji korzystnie gaz kompozycji zawiera od 60 do 90% objętościowych tlenu i 40 do 10% objętościowych dwutlenku węgla.In the use of the composition, it is preferred that the gas of the composition comprises from 60 to 90% by volume oxygen and 40 to 10% by volume carbon dioxide.
W zastosowaniu kompozycji stężenie w niej polidokanolu w cieczy jest od 1 do 3% objętościowych.In the use of the composition, the concentration of polidocanol in the liquid therein is from 1 to 3% by volume.
W zastosowaniu kompozycji wodny roztwór polidokanolu w niej zawarty jest wytworzony z solanki buforowanej fosforanem o pH 6,0 do pH 8,0.In the use of the composition, the aqueous polidocanol solution contained therein is prepared from phosphate buffered saline at a pH of 6.0 to a pH of 8.0.
W zastosowaniu kompozycji ten wodny roztwór zawiera niewielką ilość alkoholu.In the use of the composition, this aqueous solution contains a small amount of alcohol.
W zastosowaniu kompozycji mikropianka z niej wytworzona ma gęstość od 0,09 do 0,16 g/ml.In the use of the composition, the microfoam produced therefrom has a density of 0.09 to 0.16 g / ml.
W zastosowaniu kompozycji korzystnie mikropianka z niej wytworzona ma gęstość od 0,11 to 0,14 g/ml.In the use of the composition, preferably the microfoam made therefrom has a density of 0.11 to 0.14 g / ml.
Zastosowanie kompozycji do wytworzenia mikropianki mającej mniejszą gęstość niż mikropianki wcześniej znane, i dlatego zawierającej mniej aktywnego środka na jednostkę objętości (ml) niż to było znane. Pomimo tego, w zastosowaniu mikropianka wytworzona z kompozycji nadal zapewnia wypieranie krwi, ponieważ zawiera gazy dyspergujące we krwi, które zawierają od 10 do 90% objętościowych ditlenku węgla, co powoduje, że ma zdolność do rozpuszczania lub dyspergowania we krwi odmiennie do pianek na bazie powietrza. Te wybrane niższe gęstości mikropianki umożliwiają wtryskiwanie mikropianki bez pogorszenia jej właściwości, dlatego, że ta mikropianka może być przepuszczana przez igłę o wielkości właściwej do wprowadzania do naczyń krwionośnych i nie podlega przekształceniu z powrotem do jej oddzielnych składników gazowych i ciekłych. Nie ulegają też zmianie jej podstawowe parametry, a więc np. wielkość pęcherzyka.Use of a composition to produce a microfoam having a lower density than previously known microfoams, and therefore containing less active agent per unit volume (ml) than known. Despite this, in use, the microfoam made from the composition still provides blood displacement because it contains blood dispersant gases that contain from 10 to 90% by volume of carbon dioxide, making it capable of dissolving or dispersing in blood unlike air based foams. . These selected lower densities of the microfoam enable the injection of the microfoam without deteriorating its properties, because the microfoam can be passed through a needle sized suitable for insertion into blood vessels and does not undergo conversion back into its separate gaseous and liquid components. Its basic parameters, such as the bubble size, do not change either.
Przykładowe realizacje wynalazku są uwidocznione na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia widok przekroju przykładowego poprzecznego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji, fig. 2 widok przekroju poprzecznego innego przykładowego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji, fig. 3 - widok przekroju poprzecznego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji typu strzykawka, wraz z zestawem sit umieszczonym w poprzek jej komory dozującej, fig. 4 - widok przekroju poprzecznego kolejnego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji typu strzykawka, wraz z porowatąExemplary embodiments of the invention are illustrated in the drawing, in which Fig. 1 is a cross-sectional view of an exemplary cross-sectional view of an apparatus for producing a foam from the composition, Fig. 2 a cross-sectional view of another exemplary apparatus for producing a foam from the composition, Fig. 3 - a cross-sectional view of a production apparatus of foams from a syringe-type composition, with a set of sieves placed across its dispensing chamber, Fig. 4 - cross-sectional view of another device for producing foam from a syringe-type composition, together with the porous
PL 210 928 B1 membraną zamocowaną na wewnętrznym pręcie tłoka, fig. 5 - wykres kolumnowy i wykres ilustrujący rozkład średnic pęcherzyków gazu w korzystnym przykładzie mikropianki o gęstości 0,13 g/ml utworzonej z kompozycji zawierającej tlen/powietrze/polidokanol, fig. 6 - wykres ilustrujący rozkład średnic pęcherzyków gazu w mikropiankach o gęstościach 0,09 g/ml i 0,16 g/ml, fig. 7 - wykres pokazujący wpływ przepuszczenia korzystnej przez igłę o grubości 21 w porównaniu do kontrolnej świeżej mikropianki i poddanej podobnemu starzeniu, fig. 8 - wykres kolumnowy i wykres pokazujący wpływ przepuszczenia 2% objętościowo roztworu suchej mikropianki o gęstości 0,045 g/ml w polidokanolu, w taki sposób jak z zastosowaniem bełkotki według stanu techniki (zawór Swedspray, wkładka i głowica Ecosol), przez igłę o grubości 21, fig. 9 - wykres pokazujący wpływ przepuszczenia 1% objętościowo roztworu suchej mikropianki o gęstości 0,045 g/ml w polidokanolu, w taki sposób jak z zastosowaniem bełkotki według stanu techniki (zawór Swedspray, wkładka i głowica Ecosol), przez igłę o grubości 21, fig. 10 - rzut pionowy urządzenia do wytwarzania pianki w postaci strzykawki napełniającej według czwartego przykładu, fig. 11 - widok z góry urządzenia według fig. 10.Fig. 5 is a bar graph and a graph illustrating the gas bubble diameter distribution in the preferred example of a microfoam with a density of 0.13 g / ml formed from an oxygen / air / polidocanol composition, Fig. 6 - Figure 7 - graph showing the effect of passing the preferred through a 21 gauge needle compared to a control fresh microfoam and subjected to similar aging, Figure 7 is a graph showing the distribution of gas bubble diameters in microfoam with densities of 0.09 g / ml and 0.16 g / ml, 8 - bar graph and graph showing the effect of passing a 2% by volume solution of dry microfoam with a density of 0.045 g / ml in polidocanol, such as using a prior art bubbler (Swedspray valve, insert and Ecosol head) through a 21 gauge needle. , Fig. 9 is a graph showing the effect of passing a 1% by volume solution of dry microfoam with a density of 0.045 g / ml in polidocanol, such as with a bubbler according to the prior art (Swedspray valve, insert and Ecosol head), through a 21 gauge needle, Fig. 10 - elevation view of the device for producing foam in the form of a filling syringe according to the fourth example, Fig. 11 - top view of the device of Fig. 10.
Kompozycja do wytwarzania mikropianki do obliteracji naczyń krwionośnych składa się z wodnego roztworu polidokanolu o stężeniu 0,5 do 5% objętościowych spienionego z fazą gazową, która zawiera co najmniej 50% objętościowych tlenu, a resztę stanowi ditlenek węgla lub ditlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji występującej w powietrzu, przy czym stosunek gazu do cieczy jest w zakresie od 7:1 do 12:1.The composition for the preparation of microfoam for obliteration of blood vessels consists of an aqueous solution of polidocanol at a concentration of 0.5 to 5% by volume foamed with a gas phase that contains at least 50% by volume oxygen with the rest being carbon dioxide or carbon dioxide, nitrogen and trace gases in the ratio of air, the gas to liquid ratio being in the range from 7: 1 to 12: 1.
Mikropianka do usuwania naczyń krwionośnych i wad rozwojowych naczyń zawiera fizjologicznie dopuszczalny gaz, który łatwo dysperguje we krwi, oraz wodny roztwór ciekłego środka stosowanego do obliteracji żylaków. Mikropianka ma gęstość od 0,07 do 0,19 g/ml i można ją przepuszczać przez igłę o grubości 21 bez powrotu do gazu i cieczy w stopniu większym niż 10%, w odniesieniu do ilości cieczy powracającej do niespienionej fazy ciekłej. Mikropianka przechodząc przez wymienioną igłę, nie zawraca do niespienionej cieczy w stopniu większym niż 5% w przeliczeniu na zawartość cieczy, korzystnie nie większym niż 2%.Microfoam for removing blood vessels and vascular malformations contains a physiologically acceptable gas that readily disperses in the blood and an aqueous solution of a liquid sclerosant. Microfoam has a density of 0.07 to 0.19 g / ml and can be passed through a 21 gauge needle without recycle to gas and liquid by more than 10%, based on the amount of liquid returned to the non-foamed liquid phase. The microfoam, when passing through said needle, does not return to the unfoamed liquid by more than 5% of the liquid content, preferably by no more than 2%.
Mikropianka wytworzona ze wskazanej kompozycji ma zdolność do przechodzenia przez igłę z zachowaniem co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm, nie jest większych niż 200 μm. Dogodnie mierzy się to w warunkach otoczenia, korzystnie w warunkach standardowych.Microfoam made from said composition is able to pass through a needle with at least 50% of the number of gas bubbles with a diameter of at least 25 µm, not greater than 200 µm. It is conveniently measured under ambient conditions, preferably under standard conditions.
Co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu w miokropiance ma średnicę nie większą niż 150 μ^ι, a co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków ma średnicę nie większą niż 280 μ^ι. Korzystnie, co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy 25 μ^ι lub większej ma średnicę nie większą niż 120 μm i jeszcze korzystniej, co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę, co najwyżej 250 μ^ι.At least 50% by number of the gas bubbles in the myocorticoid are not greater than 150 μ ^ ι in diameter, and at least 95% by number of these bubbles are not greater than 280 μ ^ ι in diameter. Preferably, at least 50% by number of gas bubbles with a diameter of 25 µm or greater have a diameter of not greater than 120 µm, and even more preferably, at least 95% by number of these gas bubbles are of a diameter of at most 250 µm.
Korzystnie mikropianka ma okres półtrwania co najmniej 2 minuty, zmierzony czasem odsączenia połowy cieczy w mikropiance jako niespienionej cieczy przez lejek o średnicy szyjki 2 cm i długości przebytej drogi 10 cm, korzystniej 2,5 minuty i najkorzystniej 3 minuty. Test przeprowadza się w temperaturze otoczenia lub w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia. Najdogodniej lejek wstępnie równoważy się w łaźni wodnej o temperaturze 25°C przed osuszeniem i nałożeniem pianki. Umieszczenie strzykawki wypełnionej mikropianką do góry dnem bez tłoka, powyżej lejka wprowadzonego do wyskalowanego naczynia umożliwia dogodny pomiar tego parametru.Preferably, the microfoam has a half life of at least 2 minutes, as measured by the time that half the liquid in the microfoam drains as a non-foamed liquid through a funnel with a neck diameter of 2 cm and a travel distance of 10 cm, more preferably 2.5 minutes and most preferably 3 minutes. The test is performed at ambient temperature or under standard temperature and pressure conditions. Most conveniently, the funnel is pre-equilibrated in a 25 ° C water bath prior to drying and applying the foam. Placing the syringe filled with microfoam upside down without plunger, above the funnel inserted into the graduated vessel allows convenient measurement of this parameter.
Korzystnie gęstość mikropianki wynosi od 0,09 do 0,16 g/ml, korzystniej 0,11 g/ml do 0,14 g/ml.Preferably the density of the microfoam is from 0.09 to 0.16 g / ml, more preferably 0.11 g / ml to 0.14 g / ml.
W korzystnym przykładzie wykonania gęstość mikropianki, będąca miarą stosunku ciecz/gaz, wynosi od 0,13 do 0,14 g/ml, a okres półtrwania wynosi co najmniej 2,5 minuty, przy czym w takim czasie wymiary pęcherzyków nie wykraczają poza wielkości przedstawione powyżej.In a preferred embodiment, the density of the microfoam, which is a measure of the liquid / gas ratio, is from 0.13 to 0.14 g / ml and the half-life is at least 2.5 minutes, during which time the bubble dimensions do not exceed those shown. above.
Gaz zawarty w mikropiance może zawierać poniżej 40% objętościowych azotu. Korzystnie gaz składa się z co najmniej z 50% objętościowych tlenu lub ditlenku węgla, korzystniej 75% objętościowych lub więcej tlenu lub ditlenku węgla i najkorzystniej co najmniej 99% objętościowych tlenu lub ditlenku węgla, na przykład praktycznie w 100% objętościowych z tlenu lub ditlenku węgla. Korzystnie tlen lub ditlenek węgla ma czystość farmaceutyczną.The gas contained in the microfoam may contain less than 40% nitrogen by volume. Preferably, the gas consists of at least 50 vol.% Oxygen or carbon dioxide, more preferably 75 vol.% Or more oxygen or carbon dioxide, and most preferably at least 99 vol.% Oxygen or carbon dioxide, for example practically 100 vol.% Oxygen or carbon dioxide. . Preferably the oxygen or carbon dioxide is pharmaceutical grade.
Jako środek stosowany do obliteracji żylaków jest stosowany wodny roztwór polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu.As a sclerosing agent for varicose veins, an aqueous solution of polidocanol or sodium tetradecyl sulfate is used.
Gdy środkiem stosowanym do obliteracji żylaków jest wodny roztwór polidokanolu, stężenie polidokanolu wynosi od 0,5 do 4% objętościowych w cieczy, korzystnie 1 do 3% objętościowych polidokanolu i najkorzystniej 2% objętościowe w cieczy.When the sclerosing agent is an aqueous solution of polidocanol, the concentration of the polidocanol is from 0.5 to 4% by volume in the liquid, preferably 1 to 3% by volume of the polidocanol, and most preferably 2% by volume in the liquid.
Środek stosowany do obliteracji żylaków może być przygotowywany w wodzie, ale korzystniej w roztworze solanki, szczególnie w 10 do 70 mM solance buforowanej fosforanem, na przykład 50 mMThe sclerosant may be prepared in water, but more preferably in a saline solution, particularly 10 to 70 mM phosphate buffered saline, for example 50 mM.
PL 210 928 B1 solance buforowanej fosforanem, a korzystnie o pH 6,0 do pH 8,0 na przykład około pH 7,0. Korzystnie wodny roztwór zawiera małą ilość alkoholu, korzystnie 96% etanolu, na przykład pomiędzy 2 i 6% objętościowych, korzystniej około 4% objętościowych 96% etanolu.Phosphate buffered saline, preferably at a pH of 6.0 to a pH of 8.0, for example around pH 7.0. Preferably the aqueous solution contains a small amount of alcohol, preferably 96% ethanol, for example between 2 and 6% by volume, more preferably about 4% by volume 96% ethanol.
Dodanie glicerolu do wcześniej wymienionego środka stosowanego do obliteracji żylaków wydłuża okres półtrwania uzyskanej pianki. Jednakże z glicerolem związana jest tendencja do to blokowania oczek sita w przypadku stosowania sita opisanego powyżej, stąd też należy używać go ostrożnie, jeśli urządzenie do wytwarzania ma być wielokrotnego użytku lub gdy stosuje się koncepcję worka na zaworze.The addition of glycerol to the aforementioned sclerosant increases the half-life of the resulting foam. However, glycerol has a tendency to block the mesh of the screen when the screen described above is used, hence it should be used with care if the manufacturing equipment is to be reusable or when the valve bag concept is used.
Mikropiankę wytwarza się z kompozycji w procesie, który polega na tym, że przepuszcza się mieszaninę fizjologicznie dopuszczalnego gazu dyspergującego we krwi i wodnego ciekłego środka używanego do obliteracji żylaków poprzez jeden lub więcej kanałów mających co najmniej jeden wymiar przekroju poprzecznego od 0,1 do 30 μm. Jednocześnie reguluje się stosunek gazu do cieczy do uzyskania mikropianki mającej gęstość pomiędzy 0,07 g/ml do 0,19 g/ml i okres półtrwania co najmniej 2 minuty.Microfoam is prepared from the composition by a process which involves passing a mixture of a physiologically acceptable blood dispersant gas and an aqueous liquid sclerosant through one or more channels having at least one cross-sectional dimension from 0.1 to 30 μm. . At the same time, the gas to liquid ratio is controlled until a microfoam is obtained having a density between 0.07 g / ml to 0.19 g / ml and a half-life of at least 2 minutes.
Stosunek gaz/ciecz w mieszaninie reguluje się do uzyskania mikropianki o gęstości od 0,09 g/ml do 0,16 g/ml, korzystniej od 0,11 g/ml do 0,14 g/ml i w której 50% lub więcej liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm ma średnicę mniejszą niż 200 μm.The gas / liquid ratio in the mixture is adjusted to obtain a microfoam with a density of from 0.09 g / ml to 0.16 g / ml, more preferably from 0.11 g / ml to 0.14 g / ml, and wherein 50% or more by number gas bubbles with a diameter of at least 25 µm have a diameter of less than 200 µm.
Uzyskuje się mikropiankę, która ma okres półtrwania co najmniej 2,5 minuty, korzystniej co najmniej 3 minuty. Okres półtrwania może wynosić nawet 1 lub 2 godziny albo więcej, lecz korzystnie wynosi poniżej 60 minut, korzystniej poniżej 15 minut i najkorzystniej poniżej 10 minut.A microfoam is obtained that has a half life of at least 2.5 minutes, more preferably of at least 3 minutes. The half-life may be as high as 1 or 2 hours or more, but is preferably less than 60 minutes, more preferably less than 15 minutes and most preferably less than 10 minutes.
Okres półtrwania dogodnie mierzy się przez wypełnianie naczynia znaną objętością i masą pianki oraz zapewnienie odpływu cieczy do wyskalowanego naczynia. Ilość zebrana w jednostce czasu umożliwia obliczenie okresu półtrwania tj. konwersji mikropianki z powrotem do jego składników ciekłego i gazowego. Korzystnie prowadzi się to w standardowej temperaturze i ciśnieniu, lecz w praktyce wystarczą warunki otoczenia w klinice lub laboratorium.Half-life is conveniently measured by filling the vessel with a known volume and weight of foam and draining the liquid into the graduated vessel. The amount collected per time unit makes it possible to calculate the half-life, i.e. the conversion of the microfoam back to its liquid and gaseous components. This is preferably carried out at standard temperature and pressure, but clinic or laboratory ambient conditions will suffice in practice.
Uzyskuje się mikropiankę, w której co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków mających średnicę, co najmniej 25 μm ma średnicę nie większą niż 150 μm, a korzystnie co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 280 μm. Jeszcze korzystniej co najmniej 50% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 130 μm i jeszcze korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 250 μm.A microfoam is obtained in which at least 50% by number of its bubbles having a diameter of at least 25 µm have a diameter of not more than 150 µm, and preferably at least 95% by number of these gas bubbles have a diameter of not more than 280 µm. Even more preferably at least 50% by number of these gas bubbles are not greater than 130 µm in diameter, and even more preferably at least 95% by number of these gas bubbles are not greater than 250 µm in diameter.
W korzystnych przykładach wykonania, mieszanina gazu i ciekłego środka używanego do obliteracji żylaków występuje w postaci aerozolu, dyspersji pęcherzyków w cieczy lub makropianki. Przez makropiankę rozumie się piankę, której zmierzone pęcherzyki gazu mają największe wymiary w milimetrach, na przykład co najmniej 1 mm i większe od tych, jakie można wytwarzać metodą delikatnego mieszania dwóch faz przez wytrząsanie. Korzystnie gaz i ciecz dostarcza się w postaci aerozolu, gdy źródło sprężonego gazu i urządzenie do mieszania obu składników znajduje się w miejscu zastosowania. Korzystne może być rozwiązanie, w którym najpierw wytwarza się makropiankę, w przypadku, gdy ciecz i gaz łączy się ze sobą tylko w miejscu zastosowania.In preferred embodiments, the mixture of gas and liquid sclerosant is in the form of an aerosol, a dispersion of bubbles in liquid, or a macrofoam. By macrofoam is meant a foam whose measured gas bubbles have the largest dimensions in millimeters, for example at least 1 mm, and larger than those which can be produced by gently mixing the two phases by shaking. Preferably, the gas and liquid are supplied in the form of an aerosol when the pressurized gas source and the mixing device for the two components are at the site of application. It may be advantageous to first produce the macrofoam in case the liquid and gas are brought into contact only at the point of use.
Stosowany stosunek gazu do cieczy w mieszaninie jest ważny z punktu widzenia regulacji budowy wytwarzanej mikropianki, aby jej trwałość była optymalna z uwagi na sposób i warunki, w których się go przeprowadza. Dla optymalnej mikropianki korzystnie miesza się 1 gram ciekłego środka stosowanego do obliteracji żylaków z od 6,25 do 14,3 objętościami gazu w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia, korzystniej 7 do 12 objętościami w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia.The gas to liquid ratio used in the mixture is important from the point of view of regulating the structure of the produced microfoam so that its durability is optimal in view of the method and conditions in which it is carried out. For optimal microfoam, preferably 1 gram of a liquid sclerosant is mixed with from 6.25 to 14.3 volumes of gas under standard temperature and pressure conditions, more preferably 7 to 12 volumes under standard temperature and pressure conditions.
Do wytwarzania mikropianki stosuje się w kompozycję zawierającą fizjologicznie dopuszczalny gaz dyspergujący we krwi zawierający większą część ditlenku węgla i/lub tlenu. Dogodnie może on zawierać mniejszą część azotu lub innego fizjologicznie dopuszczalnego gazu. Choć ilość azotu, który może występować jest taka jak występuje w powietrzu, można stosować ditlenek węgla i/lub tlen bez obecności azotu.For the production of microfoam, a composition containing a physiologically acceptable blood dispersant gas containing a major part of carbon dioxide and / or oxygen is used. It may conveniently contain a minor portion of nitrogen or other physiologically acceptable gas. While the amount of nitrogen that may be present is that in air, carbon dioxide and / or oxygen may be used in the absence of nitrogen.
Stosowany gaz może być mieszaniną ditlenku węgla i innych gazów fizjologicznych, szczególnie zawiera 3% objętościowych lub więcej ditlenku węgla, korzystniej od 10 do 90% objętościowych ditlenku węgla, najkorzystniej 30 do 50% objętościowych ditlenku węgla. Innym składnikiem tego gazu jest korzystnie tlen, a korzystna jest tylko mniejsza zawartość azotu. Najkorzystniej innym składnikiem jest tlen.The gas used may be a mixture of carbon dioxide and other physiological gases, particularly containing 3 vol.% Or more carbon dioxide, more preferably 10 to 90 vol.% Carbon dioxide, most preferably 30 to 50 vol.% Carbon dioxide. The other component of this gas is preferably oxygen, with only a lower nitrogen content being preferred. Most preferably, the other component is oxygen.
Można stosować gaz zawierający 50% objętościowych lub więcej tlenu, a resztę ditlenku węgla, lub ditlenek węgla, azot i śladowe ilości gazów, w ilościach znajdujących się w powietrzu atmosferycznym.A gas containing 50% by volume or more oxygen and the remainder carbon dioxide, or carbon dioxide, nitrogen and traces of gases, in amounts found in atmospheric air, may be used.
PL 210 928 B1PL 210 928 B1
Można też stosować gaz zawierający 60 do 90% objętościowych tlenu i 40 do 10% objętościowych ditlenku węgla, korzystnie 70 do 80% objętościowych tlenu i 30 do 20% objętościowych ditlenku węgla. W innym przykładzie stosuje się gaz zawierający, co najmniej 99% objętościowych tlenu.A gas containing 60 to 90 vol.% Oxygen and 40 to 10 vol.% Carbon dioxide, preferably 70 to 80 vol.% Oxygen and 30 to 20 vol.% Carbon dioxide, may also be used. In another example, a gas containing at least 99% by volume oxygen is used.
Strumień cieczy stosowanej do obliteracji żylaków i gaz przepuszcza się pod ciśnieniem poprzez jeden lub więcej kanałów o średnicy 0,1 μm do 30 μm, jak opisano, co pozwala na wytworzenie trwałej mikropianki stosowanej do obliteracji żylaków na bazie gazu dyspergującego we krwi, do wstrzykiwania, którą uprzednio uważano za możliwą do wytworzenia tylko przez dostarczanie dużych ilości energii, z zastosowaniem szybkoobrotowych szczotek i mieszalników.A stream of sclerosant liquid and gas is passed under pressure through one or more channels with a diameter of 0.1 μm to 30 μm as described, which produces a stable sclerosant microfoam based on blood dispersant gas, for injection. previously thought to be possible only to be produced by supplying large amounts of energy, using high-speed brushes and mixers.
Korzystnie środkiem obliterującym żylaki jest roztwór polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu w nośniku wodnym, na przykład wodzie, a szczególnie w solance. Korzystniej roztwór zawiera od 0,5 do 5% objętościowych polidokanolu, korzystnie w sterylnej wodzie lub fizjologicznie dopuszczalnej solance, na przykład w 0,5 do 1,5% objętościowych solanki. Stężenie środka stosowanego do obliteracji żylaków w roztworze będzie korzystnie zwiększane w przypadku pewnych nieprawidłowości, takich jak zespół Klippel-Trenaunay.Preferably, the sclerosing agent for varicose veins is a solution of polidocanol or sodium tetradecyl sulfate in an aqueous vehicle, for example water, particularly saline. More preferably the solution comprises 0.5 to 5% by volume of polidocanol, preferably in sterile water or physiologically acceptable saline, for example 0.5 to 1.5% by volume of saline. The concentration of sclerosant in the solution will be advantageously increased for certain abnormalities such as Klippel-Trenaunay syndrome.
Polidokanol stanowi mieszaninę eterów monolaurylowych makrocząsteczek o wzorze C12C25(OCH2CH2)nOH, ze średnią wartością n wynoszącą 9. Można stwierdzić, że możliwe jest także stosowanie mieszaniny z innymi łańcuchami alkilowymi, oksyalkilowymi powtarzającymi się jednostkami i/lub o średnich wartościach n na przykład 7 do 11, ale dla n = 9 jest najłatwiejszy do nabycia.Polidocanol is a mixture of monolauryl ethers of macromolecules of formula C12C25 (OCH2CH2) nOH with an average n value of 9. It can be concluded that it is also possible to use a mixture with other alkyl chains, oxyalkyl chains of repeating units and / or with average n values for example 7 to 11, but with n = 9 it is the easiest to acquire.
Najkorzystniejsze stężenie środka stosowanego do obliteracji żylaków w cieczy na bazie wody wynosi 1-3% objętościowych w roztworze, korzystnie polidokanolu w wodzie lub solance, korzystniej około 2% objętościowych. Woda lub solanka także, przynajmniej w pewnych przypadkach, korzystnie zawiera 2-4% objętościowych fizjologicznie dopuszczalnego alkoholu, na przykład etanolu. Korzystnie solanka jest buforowana. Korzystną buforowaną solanką jest solanka buforowana fosforanami. Wartość pH buforu korzystnie uregulowano do fizjologicznego, na przykład od pH 6,0 do pH 8,0, korzystniej pH około 7,0. Środek używany do obliteracji żylaków może także zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki stabilizujące, na przykład środki stabilizujące piankę, na przykład takie jak glicerol. Ponadto składniki mogą obejmować alkohole takie jak etanol.The most preferred concentration of the sclerosant in the water-based liquid is 1-3% by volume in a solution, preferably polidocanol in water or saline, more preferably about 2% by volume. Water or saline also, at least in some cases, preferably comprises 2-4% by volume of physiologically acceptable alcohol, for example ethanol. Preferably, the brine is buffered. A preferred buffered saline is phosphate buffered saline. The pH of the buffer is preferably adjusted to a physiological value, for example from pH 6.0 to pH 8.0, more preferably a pH of about 7.0. The sclerosant may also contain additional ingredients such as stabilizing agents, for example foam stabilizing agents, for example such as glycerol. In addition, the ingredients may include alcohols such as ethanol.
Aerozol, dyspersję lub makropiankę korzystnie wytwarza się przez zmieszanie gazu i cieczy z odpowiednich strumieni pod ciśnieniem. Mieszanie dogodnie prowadzi się w elemencie do łączenia gazu z cieczą takim jak można znaleźć w pojemnikach z aerozolem. Element do łączenia może jednakże być bardzo prosty, w postaci pojedynczej komory lub kanału o milimetrowych wymiarach, tj. o średnicy od 0,5 do 20 mm, korzystnie o średnicy 1 do 15 mm, do którego prowadzą oddzielne wloty dla gazu i cieczy. Dogodnie element łączący ma budowę, która jest powszechnie stosowana w pojemnikach z aerozolem, lecz którą dobiera się w celu uzyskania prawidłowej proporcji gazu do cieczy w celu umożliwienia powstawania pianki o określonej gęstości. Odpowiednie wkładki dobiera się w celu otrzymania proporcji wyspecyfikowanej w powyższym sposobie.The aerosol, dispersion or macrofoam is preferably prepared by mixing gas and liquid from suitable jets under pressure. The mixing is conveniently carried out in a gas-liquid coupling device such as found in aerosol canisters. The connecting element may however be very simple, in the form of a single chamber or channel with millimeter dimensions, i.e. 0.5 to 20 mm in diameter, preferably 1 to 15 mm in diameter, to which separate inlets for gas and liquid lead. Conveniently the interconnection member has a structure that is commonly used in aerosol canisters, but that is selected to obtain the correct gas-to-liquid ratio in order to allow the formation of a foam with a specific density. Appropriate inserts are selected to obtain the ratio specified in the above method.
Jednakże mieszanie gazu i cieczy można także uzyskać wewnątrz zanurzonej rurki prowadzącej od wnętrza roztworu stosowanego do obliteracji żylaków, umieszczonej w dnie pojemnika ciśnieniowego, przy czym otwory w zanurzonej rurce umożliwiają wprowadzanie gazu do strumienia cieczy wchodzącego z dna rurki. W tym przypadku otwory mogą mieć średnicę podobną do otworów wkładek. Takie otwory można dogodnie wytwarzać z zastosowaniem wiercenia laserowego w zanurzanej rurce.However, mixing of gas and liquid can also be achieved inside a dip tube leading from the inside of the sclerosant solution located at the bottom of the pressurized container, the openings in the dip tube allowing gas to be introduced into the liquid stream coming from the bottom of the tube. In this case, the holes may have a diameter similar to the holes in the inserts. Such holes may conveniently be produced using laser drilling in a dip tube.
W celu wytworzenia trwałej mikropianki aerozol lub wytworzoną makropiankę przepuszcza się przez co najmniej jeden kanał, który ma średnicę od 5 μm do 25 μm, korzystniej od 10 μm do 20 μm, gdy są to kanały proste, takie jak w przypadku otworów w sicie lub przesiewaczu na przykład z metalu lub tworzyw sztucznych, umieszczone prostopadle do strumienia mieszaniny gaz/ciecz. Kanał ma dogodnie okrągły lub eliptyczny przekrój poprzeczny, lecz nie jest to konieczne. Pewną liczbę takich sit lub przesiewaczy można stosować wzdłuż kierunku strumienia.In order to produce a stable microfoam, the aerosol or the macrofoam produced is passed through at least one channel having a diameter of between 5 μm and 25 μm, more preferably between 10 μm and 20 μm, which are straight channels, such as holes in a sieve or screen. for example of metal or plastics, placed perpendicular to the stream of the gas / liquid mixture. The channel is suitably circular or elliptical in cross-section, but this is not necessary. A number of such screens or screens may be used along the direction of the stream.
Najkorzystniej kanały mają postać wielu otworów, w co najmniej jednym elemencie umieszczonym w poprzek strumienia. Korzystnie elementy mają średnicę od 2 do 30 mm, korzystniej 6 do 15 mm, powierzchni czołowej w stosunku do strumienia, przy 5 do 65% otwartej powierzchni, na przykład 2% do 20% otwartej powierzchni dla sit tkanych i 20% do 70% otwartej powierzchni dla membran mikroporowatych. Otwory w materiale porowatym, takim jak korpus perforowany, korzystnie zawierają rzędu kilkuset takich kanałów, korzystniej dziesiątki tysięcy lub sto tysięcy takich kanałów, na przykład 10000 do 500000, wystawionych do płynącej mieszaniny gazu i cieczy. Takim materiałem może być perforowany arkusz lub membrana, sito, przesiewacz lub spiek. Jeszcze korzystniej pewną liczbę szeregówMost preferably the channels are in the form of a plurality of openings in at least one member placed across the stream. Preferably the elements have a diameter of 2 to 30 mm, more preferably 6 to 15 mm, of the face to the jet, with 5 to 65% open area, for example 2% to 20% open area for woven screens and 20% to 70% open area surface for microporous membranes. The openings in a porous material such as a perforated body preferably include several hundred such channels, more preferably tens of thousands or one hundred thousand such channels, for example 10,000 to 500,000, exposed to a flowing gas-liquid mixture. Such material may be a perforated sheet or membrane, a screen, sifter or sinter. Even more preferably a number of ranks
PL 210 928 B1 materiału porowatego ustawia się kolejno tak, aby gaz i ciecz przepływały poprzez kanały każdego szeregu. To prowadzi do wytwarzania bardziej jednorodnej pianki.The porous material is sequentially positioned so that gas and liquid flow through the channels of each row. This leads to the production of a more homogeneous foam.
Gdy stosuje się kilka elementów w szeregu, to umieszcza się je korzystnie w odstępach 1 do 5 mm od siebie, korzystniej 2 do 4 mm od siebie, na przykład w odstępach 3 do 3,5 mm od siebie.When several elements are used in series, they are preferably placed 1 to 5 mm apart, more preferably 2 to 4 mm apart, for example 3 to 3.5 mm apart.
W pewnych rozwiązaniach stwierdzono, ż e można stosować kanały mające postać przerw pomiędzy włóknami w arkuszu z włókien umieszczonych w poprzek drogi strumienia gaz/ciecz i opisany wymiar nie koniecznie jest największą średnicą, lecz szerokością przerwy, poprzez którą aerozol gaz/ciecz lub makropianka musi przepłynąć.In some embodiments, it has been found that channels may be provided as gaps between the fibers in a sheet of fibers disposed across the gas / liquid path, and the described dimension is not necessarily the largest diameter, but the gap width through which the gas / liquid aerosol or macrofoam must pass. .
Alternatywnie można wielokrotnie przepuszczać mieszaninę gazu i cieczy poprzez taki sam szereg kanałów, na przykład uzyskiwanych na jednym lub więcej porowatych korpusów, na przykład od 2 do 2000, korzystniej 4 do 200 razy, lub tyle razy, ile jest konieczne w celu dogodnego uzyskania mikro-pianki o wymaganej gęstości przedstawionej powyżej. Można stwierdzić, że im więcej razy mikropianka przechodzi poprzez sito, tym bardziej staje się ona jednorodna.Alternatively, the gas-liquid mixture may be repeatedly passed through the same series of channels, for example obtained on one or more porous bodies, e.g. from 2 to 2,000, more preferably 4 to 200 times, or as many times as necessary to conveniently obtain micro-particles. foams with the required density as shown above. It can be concluded that the more times the microfoam passes through the sieve, the more homogeneous it becomes.
Ciśnienie gazu stosowane do przepuszczania przez kanały będzie zależało od rodzaju mechanizmu zastosowanego do wytworzenia pianki. Gdy gaz znajduje się w komorze ciśnieniowej, takiej jak pojemnik z aerozolem, w kontakcie z cieczą, odpowiednie ciśnienia wynoszą typowo w zakresie 0,01 do 9 kPa nadciśnienia. Przy zastosowaniu sit, na przykład 1 do 8 sit ustawionych w szereg, mających otwory o średnicy 10 - 20 nm, odpowiednie będzie nadciśnienie 0,1 do 5 atmosfer. Przy zastosowaniuThe gas pressure used to pass through the channels will depend on the type of mechanism used to make the foam. When the gas is in a pressurized chamber such as an aerosol canister and in contact with the liquid, suitable pressures are typically in the range of 0.01 to 9 kPa gauge. When using screens, e.g. 1 to 8 screens in series having holes 10-20 nm in diameter, a gauge pressure of 0.1 to 5 atmospheres will be appropriate. Using
- 5 sit o otworach 20 μm stwierdzono, że 1,5 - 1,7 kPa nadciśnienia jest wystarczające do wytworzenia dobrej pianki. Dla membrany o wymiarze porów 0,1 μm, korzystne jest ciśnienie 5 kPa nadciśnienia lub więcej.- 5 screens with apertures of 20 μm, it was found that 1.5 - 1.7 kPa gauge is sufficient to produce a good foam. For a 0.1 µm pore size membrane, a pressure of 5 kPa gauge or more is preferred.
W jednym korzystnym rozwiązaniu mieszaninę przepuszcza się przez kanały mające postać membrany, na przykład z polimeru takiego jak politetrafluoroetylen, przy czym membrana jest utworzona z losowo połączonych włókien i ma ona znamionowy efektywny wymiar porów, który może być wiele razy mniejszy niż pozorny wymiar jej porów. Szczególnie odpowiednim rozwiązaniem takiej membrany jest podwójnie wzdłużnie ukierunkowana warstwa PTFE z firmy TetratecTM USA, pod nazwą handlową Tetratex RTM, o standardowych wartościach znamionowych porowatości od 0,1 do 10 μm. Korzystny wymiar porów tworzących kanały dla niniejszego sposobu i urządzenia wynosi 3 do 7 μ^ι. Ten materiał może być laminowany porowatym materiałem podłoża, w celu uzyskania jego wzmocnienia, przy czym jest to korzystne, ponieważ jedno przejście poprzez membranę może wystarczyć do wytworzenia pianki spełniającej przedstawione powyżej wymagania co do trwałości. Jednakże dla fachowców w dziedzinie będzie widoczne, że zastosowanie więcej niż jednej takiej membrany w szeregu pozwoli uzyskać jeszcze bardziej jednorodną piankę w danych warunkach.In one preferred embodiment, the mixture is passed through membrane-shaped channels, for example a polymer such as polytetrafluoroethylene, the membrane being formed of randomly connected fibers and having a rated effective pore size which may be many times smaller than its apparent pore size. A particularly suitable embodiment of such a membrane is a double layer of longitudinally oriented by Tetratec PTFE TM USA under the trademark Tetratex RTM, standard ratings being a porosity of from 0.1 to 10 microns. The preferred dimension of the channel-forming pores for the present method and device is 3 to 7 µm. This material may be laminated with a porous support material to provide reinforcement, which is advantageous as one pass through the membrane may be sufficient to produce a foam that meets the durability requirements set out above. However, it will be apparent to those skilled in the art that the use of more than one such membrane in series will result in an even more uniform foam under the given conditions.
Przyjmuje się, że kombinacja dostarczania strumienia roztworu i gazu pod ciśnieniem poprzez zawór dozujący, a następnie strumienia poprzez kanały, na przykład pory sita, przesiewacza, membrany lub spieku, zapewnia energię wystarczającą do wytwarzania trwałej ciekłej mikropianki do obliteracji żylaków na bazie wody i rozpuszczalnego gazu, na przykład ditlenku węgla i/lub tlenu, którą uprzednio uważano za możliwą do wytworzenia tylko przez dostarczanie dużych ilości energii, z zastosowaniem szybkoobrotowych szczotek i mieszalników, jak opisano w stanie techniki.It is assumed that the combination of the supply of a stream of solution and a pressurized gas through a metering valve and then a stream through channels such as a sieve, sieve, membrane or frit pores provides sufficient energy to produce a stable water-based liquid and soluble gas sclerosant liquid microfoam. , for example carbon dioxide and / or oxygen which was previously thought to be possible only by supplying large amounts of energy, using high speed brushes and mixers as described in the prior art.
W korzystnym przykładzie z kompozycji wytwarza się mikropiankę mającą pęcherzyki, w których co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy, co najmniej 25 μ^ι ma średnicę nie większą niż 120 μm. Korzystnie co najmniej 95% liczby jej pęcherzyków gazu mających średnicę co najmniej 25 μm ma średnicę poniżej 250 μ^ι. Średnicę takich pęcherzyków można określić sposobem przedstawionym w poniższym przykładzie 6.In a preferred example, the composition is made into a microfoam having bubbles wherein at least 50% by number of gas bubbles with a diameter of at least 25 µm are not greater than 120 µm in diameter. Preferably at least 95% by number of its gas bubbles having a diameter of at least 25 µm are less than 250 µm in diameter. The diameter of such bubbles can be determined as shown in Example 6 below.
Mikropiankę wytwarza się z kompozycji za pomocą pojemnika, w którym znajduje się komora ciśnieniowa. Dla celów sterylnego zasilania jest ona, co najmniej częściowo wypełniona sterylnym i nie zawierającym pirogenów roztworem środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku wodnym, ale w innym przypadku można ją napełniać takim środkiem w miejscu zastosowania. W pojemniku jest ukształtowany tor przepływu roztworu z komory ciśnieniowej poprzez wylot na zewnątrz obudowy, a także mechanizm, który zamyka lub otwiera tor przepływu z komory na zewnątrz tak, że gdy pojemnik znajduje się pod ciśnieniem, płyn jest przepychany wzdłuż toru przepływu i poprzez jeden lub więcej otworów wylotowych. Gaz ze źródła sprężonego fizjologicznie dopuszczalnego gazu, to jest łatwo dyspergującego we krwi, doprowadza się do kontaktu z roztworem po uruchomieniu mechanizmu.Microfoam is made from the composition by means of a container which contains a pressure chamber. For sterile feeding purposes it is at least partially filled with a sterile pyrogen-free solution of sclerosing agent in a physiologically acceptable aqueous solvent, but may otherwise be filled with such agent at the site of application. The container is formed by a flow path for the solution from the pressure chamber through the outlet to the outside of the housing, and a mechanism that closes or opens the flow path from the chamber to the outside so that when the container is pressurized, fluid is forced along the flow path and through one or more more outlets. The gas from a source of compressed physiologically acceptable gas, that is, readily dispersible in blood, is brought into contact with the solution upon actuation of the mechanism.
Przepływ gazu i roztworu wymusza się wzdłuż toru przepływu na zewnątrz obudowy poprzez jeden lub więcej, korzystnie wiele, kanałów o określonych powyżej wymiarach, poprzez który roztwórThe gas and solution are forced to flow along the flow path out of the housing through one or more, preferably multiple, channels of the dimensions defined above through which the solution
PL 210 928 B1 i gaz musi przepłynąć, aby wydostać się na zewnątrz, dzięki czemu kontaktują się ze sobą tworząc mikropiankę.The gas must flow in order to get out, so that they come into contact with each other to form the microfoam.
Korzystnie gaz i ciecz przeprowadza się poprzez mechanizm łączący gaz i ciecz, typowo stanowiący łącznik pomiędzy torem przepływu cieczy i co najmniej jednym sąsiadującym torem przepływu gazu, przekształcając się w aerozol, dyspersję pęcherzyków lub makropiankę przed przepuszczeniem poprzez kanały, lecz, jak wyjaśniono, można mieszaninę przekształcić najpierw w makropiankę, na przykład przez wytrząsanie ręczne lub mechaniczne urządzenia.Preferably, the gas and liquid are passed through a gas-liquid interface, typically a link between the liquid path and at least one adjacent gas path, converting to an aerosol, bubble dispersion, or macrofoam prior to passage through the channels, but as explained, the mixture may be first transformed into macrofoam, for example by shaking by hand or mechanically with the device.
Urządzenie do wytwarzania mikropianki z kompozycji, odpowiedniej do zastosowania w leczeniu stwardnienia naczyń krwionośnych, szczególnie żył, pokazane na fig. 1 zawiera pojemnik 1, w którym znajduje się komora ciśnieniowa 4 zawierająca roztwór 3 środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. W pojemniku jest ukształtowany tor przepływu roztworu 3 z co najmniej jednym otworem wylotowym 13, przez który roztwór 3 może przepływać z komory ciśnieniowej 4 na zewnątrz urządzenia poprzez użycie mechanizmu, który zamyka lub otwiera tor przepływu z komory ciśnieniowej 4 na zewnątrz tak, że gdy pojemnik 1 znajduje się pod ciśnieniem tor przepływu jest otwarty, przepływ płynu jest wymuszany do tego co najmniej jednego otworu wylotowego 13.Device for producing microfoam from a composition suitable for use in the treatment of sclerosis of blood vessels, particularly veins, shown in Fig. 1 comprises a container 1 in which there is a pressure chamber 4 containing a solution 3 of sclerosing agent in a physiologically acceptable solvent. A solution flow path 3 is formed in the container with at least one outlet 13 through which solution 3 can flow from the pressure chamber 4 to the outside of the device by the use of a mechanism that closes or opens the flow path from the pressure chamber 4 to the outside, so that when the container 1 is pressurized, the flow path is open, the fluid flow is forced into the at least one outlet 13.
W pojemniku 1 znajduje się źródło fizjologicznie dopuszczalnego gazu, to jest dyspergującego we krwi, pod ciśnieniem lub wlot do zasilania wymienionym gazem. Gaz jest doprowadzany do kontaktu z roztworem poprzez uruchomienie mechanizmu wytwarzania mieszaniny gazu i roztworu.Container 1 has a source of physiologically acceptable gas, i.e. blood dispersant, under pressure, or an inlet for the supply of said gas. The gas is brought into contact with the solution by activating the mechanism for producing a gas-solution mixture.
W torze przepływu jest umieszczony co najmniej jeden element, w którym znajduje się co najmniej jeden kanał o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy, od 0,1 μm do 30 μm, poprzez które przepuszcza się mieszaninę roztworu i gazu w celu jej przemieszczenia na zewnątrz urządzenia do wytworzenia mikropianki o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml i okresie półtrwania co najmniej minuty.At least one element is positioned in the flow path, which has at least one channel with a cross-sectional dimension, preferably a diameter, from 0.1 μm to 30 μm, through which the mixture of solution and gas is passed for displacement outside the device. to produce a microfoam with a density of 0.07 to 0.19 g / ml and a half-life of at least a minute.
Urządzenie zapewnia wytworzenie pianki, w której co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μ^ι ma średnicę nie większą niż 150 μm, korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 280 μ^ι. Jeszcze korzystniej co najmniej 50% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 130 μm n i jeszcze korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 250 μm.The device produces a foam in which at least 50% by number of its gas bubbles with a diameter of at least 25 µm are not greater than 150 µm in diameter, more preferably at least 95% by number of the gas bubbles are not greater than 280 µm in diameter. Even more preferably at least 50% by number of these gas bubbles are not greater than 130 µmn diameter, and even more preferably at least 95% by number of these gas bubbles are not greater than 250 µm diameter.
Komora ciśnieniowa 4, na przykład wnętrze szczelnego pojemnika 1, napełniona jest gazem dyspergującym we krwi i ciekłym środkiem do obliteracji żylaków, a tor przepływu stanowi rurka 12 zanurzona otworem wlotowym poniżej poziomu roztworu 3 w komorze ciśnieniowej 3, gdy urządzenie jest ustawione pionowo. Korzystnie zanurzona rurka 12 ma otwór wylotowy w łączniku 10 do łączenia gazu i cieczy, przy czym gaz który znajduje się w komorze ciśnieniowej 4 powyżej cieczy, ma dostęp do toru przepływu do otworu wylotowego 13 urządzenia. Tor przepływu jest otwierany lub zamykany przez zawór 5, który naciska się lub odchyla w celu otwarcia toru przepływu na zewnątrz urządzenia, dzięki czemu ciecz płynie w górę zanurzonej rurki 12 pod wpływem ciśnienia gazu i miesza się w łączniku 10 z tym gazem tworząc aerozol, dyspersję pęcherzyków w cieczy albo makropiankę.The pressure chamber 4, e.g. the inside of the sealed container 1, is filled with blood dispersing gas and a liquid sclerosant and the flow path is a tube 12 submerged in the inlet opening below the level of the solution 3 in the pressure chamber 3 when the device is upright. Preferably the dip tube 12 has an outlet in the connector 10 for combining gas and liquid, the gas which is in the pressure chamber 4 above the liquid accessing the flow path to the outlet 13 of the device. The flow path is opened or closed by a valve 5 which is pressed or deflected to open the flow path to the outside of the device, whereby the liquid flows up the submerged tube 12 under the pressure of the gas and mixes in the connector 10 with this gas to form an aerosol, dispersion. bubbles in the liquid or macrofoam.
W torze przepływu wewnątrz komory ciśnieniowej 4, przed zaworem 5, albo za zaworem 5, jest umieszczony element mający, co najmniej jeden kanał do przeprowadzania mieszaniny gazu i cieczy, tj. dyspersji pęcherzyków w cieczy, aerozolu lub makropianki, w celu spienienia ich do pianki. Ten element może dogodnie być umieszczony w głowicy na pojemniku 1 pomiędzy oprawą zaworu 5 i otworem wylotową. Dogodne naciśnięcie głowicy uruchamia zawór 5. Alternatywnie element znajduje się wewnątrz pojemnika 1 powyżej łącznika 10 do łączenia gazu i cieczy.In the flow path inside the pressure chamber 4, upstream of the valve 5 or downstream of the valve 5, is arranged an element having at least one channel for passing a gas-liquid mixture, i.e. dispersion of bubbles in a liquid, aerosol or macrofoam, in order to foam them into a foam . This element can conveniently be placed in the head on the container 1 between the valve housing 5 and the outlet. Conveniently pressing the head actuates valve 5. Alternatively, the element is located inside the container 1 above the connector 10 for connecting gas and liquid.
W alternatywnym rozwiązaniu tego urządzenia, łącznik 10 do łączenia gazu i cieczy może zawierać otwory w zanurzonej rurce 12 powyżej poziomu roztworu 12 wewnątrz komory ciśnieniowej 4.In an alternative embodiment of this device, the gas-liquid connection 10 may include holes in the dip tube 12 above the level of the solution 12 within the pressure chamber 4.
Stosowane ciśnienie gazu będzie zależeć od zastosowanych materiałów, lecz dogodnie wynosi 1 do 90kPa, korzystniej 10-30 kPa i jeszcze korzystniej 15-17 kPa.The gas pressure used will depend on the materials used, but is suitably 1 to 90 kPa, more preferably 10-30 kPa and even more preferably 15-17 kPa.
Jak pokazano na fig. 2, urządzenie może zawierać pojemnik 1, w którym jest umieszczony drugi elastyczny szczelny pojemnik 22, na przykład torba, z zaworem doprowadzającym 21 na gaz i ciecz, tworząca drugą wewnętrzną komorę wewnątrz komory ciśnieniowej 4. Torba jest uszczelniona wokół rurki 12 i wypełniona cieczą. Zawór doprowadzający 21 na rurce 12 jest jednodrogowym zaworem umieszczonym pomiędzy jej końcówką wprowadzoną do ciekłego roztworu 3 środka stosowanego do obliteracji żylaków i łącznikiem 10 do łączenia gazu i cieczy, który pozostaje zamknięty, gdy tor przepływu prowadzący na zewnątrz jest zamknięty, w celu oddzielenia ciekłego roztworu 3 od fizjologicznie dopuszczalnego gazu dyspergującego we krwi znajdującego się wokół niej w komorze ciśnieniowej 4.As shown in Fig. 2, the device may include a container 1 in which a second flexible sealed container 22, e.g. a bag, is housed with a supply valve 21 for gas and liquid forming a second internal chamber within the pressure chamber 4. The bag is sealed around the tube. 12 and filled with liquid. The supply valve 21 on the tube 12 is a one-way valve positioned between its tip inserted into the liquid sclerosing agent solution 3 and a gas-liquid connector 10, which remains closed when the outward flow path is closed to separate the liquid solution. 3 from physiologically acceptable blood dispersant gas around it in the pressure chamber 4.
PL 210 928 B1PL 210 928 B1
Po otwarciu toru przepływu na zewnątrz, zawór doprowadzający 21 także otwiera się i uwalnia ciecz w górę rurki 12 do łącznika 10 gazu i cieczy, gdzie powstaje aerozol, który jest następnie przepuszczony przez kanały w celu poddania konwersji w mikropiankę. Odpowiednim zaworem jednodrogowym 21 jest zawór typu kaczy dziób. Odpowiednie typy toreb z zaworami są z laminatu typu folia aluminiowa/tworzywa sztuczne.After the flow path is opened outward, supply valve 21 also opens and releases liquid up tube 12 to the gas-liquid connector 10 where an aerosol is generated which is then passed through the channels for conversion to microfoam. A suitable one-way valve 21 is a duckbill valve. Suitable types of valve bags are aluminum foil / plastic laminate.
Dogodnie zawór jednodrogowy 21 znajduje się na szczycie rurki 12 pomiędzy nią i łącznikiem 12 gazu i cieczy. Umożliwia to wypełnianie drugiego pojemnika 22 przed użyciem jedno-drogowego zaworu doprowadzającego 21, a następnie sterylizację zawartości, w pojemniku 1 lub w innym zbiorniku.Conveniently, a one-way valve 21 is located on top of tube 12 between it and gas-liquid connector 12. This allows the second container 22 to be filled before the one-way delivery valve 21 is used, and then the contents to be sterilized in the container 1 or other container.
Takie korzystne urządzenie ma kilka zalet. Gdy gazem jest tlen, jest on utrzymywany oddzielnie od cieczy przed użyciem, a zatem zmniejsza to możliwość reakcji rodników tlenowych ze składnikami organicznymi w cieczy, na przykład podczas procesów sterylizacji takich jak napromienianie. Gdy gazem jest ditlenek węgla, przechowywanie może prowadzić do rozpuszczania dużych objętości gazu w cieczy, która po uwolnieniu do atmosfery lub zmniejszeniu ciśnienia, mogłaby ulec odgazowaniu i zacząć niszczyć mikropiankę zbyt szybko. Takie rozdzielanie zabezpiecza także przed odkładaniem się zestalonych składników środka obliterującego żylaki w wymiarze groźnym dla otworów urządzenia, szczególnie nieużywana puszka w czasie przechowywania lub transportu powinna być ułożona w innej pozycji niż pionowo.Such a preferred device has several advantages. When the gas is oxygen, it is kept separate from the liquid before use, thus reducing the possibility of oxygen radicals reacting with the organic components in the liquid, for example during sterilization processes such as irradiation. When carbon dioxide is the gas, the storage can lead to the dissolution of large volumes of gas in the liquid, which, when released into the atmosphere or depressurized, could degass and start destroying the microfoam too quickly. Such separation also protects against the deposition of solidified components of the sclerosing agent in a dimension that is dangerous for the openings of the device, especially an unused can during storage or transport should be placed in a position other than vertical.
Korzystnie łącznik 10 gazu i cieczy ma postać członu z otworem o określonym wymiarze, takiego jak urządzenie Ecosol produkowane przez Precision Valve Peterborough UK. W takim członie, gdy kanały o określonym wymiarze znajdują się na zewnątrz komory ciśnieniowej, to jest są zainstalowane na trzonie zaworu 5, stosunek powierzchni otworów dla gazu do otworów dla cieczy powinien wynosić 3 do 5, korzystnie około 4. Gdy kanały znajdują się wewnątrz komory ciśnieniowej 4 korzystnie jest on większy.Preferably, the gas-liquid connector 10 is in the form of a member with a defined size orifice, such as the Ecosol device manufactured by Precision Valve Peterborough UK. In such a member, when the channels of a predetermined size are outside the pressure chamber, i.e. installed on the valve stem 5, the ratio of the area of the gas openings to the liquid openings should be 3 to 5, preferably around 4. When the channels are inside the chamber pressure 4, it is preferably larger.
W następnym przykładzie pokazanym na fig. 3 i fig. 4, urządzenie do wytwarzania mikropianki do leczenia obliteracyjnego żylaków naczyń krwionośnych, szczególnie żył, zawiera korpus 13, w której znajduje się komora ciśnieniowa 19, co najmniej częściowo wypełniona lub możliwa do wypełnienia roztworem 18 środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub fizjologicznie dopuszczalnym gazem dyspergującym we krwi. Tor przepływu, przez które zawartości z komory ciśnieniowej 19 mogą przechodzić na zewnątrz korpusu 13 zawiera jeden lub więcej otworów wylotowych 14. Urządzenie zawiera mechanizm, którym można sprężać gaz w komorze ciśnieniowej 19 tak, aby jej zawartość przepływała na zewnątrz wzdłuż toru przepływu i poprzez jeden lub więcej otworów wylotowych 14. W torze przepływu jest umieszczony co najmniej jeden element tworzący co najmniej jeden kanał o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy, 0,1 μ^ι do 30 μm, poprzez który można przepuszczać zawartość z komory ciśnieniowej, dzięki czemu, po przepuszczeniu poprzez kanały, roztwór i gaz tworzą mikropiankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml i mającą okres półtrwania co najmniej 2 minuty.In the further example shown in Figs. 3 and 4, the device for producing microfoam for the treatment of sclerosing varices of blood vessels, particularly of veins, comprises a body 13 in which there is a pressure chamber 19 at least partially filled or fillable with a solution 18 of the agent. sclerosing varicose veins in a physiologically acceptable solvent and / or a physiologically acceptable blood dispersant gas. A flow path through which the contents of the pressure chamber 19 can pass outside the body 13 includes one or more outlet openings 14. The device includes a mechanism by which the gas can be compressed in the pressure chamber 19 so that its contents flow outward along the flow path and through one or more outlets 14. In the flow path, at least one element is positioned to form at least one channel with a cross-sectional size, preferably a diameter, of 0.1 μ ^ ι to 30 μm, through which the contents of the pressure chamber can be passed, whereby, when passed through the channels, the solution and gas form a microfoam having a density of 0.07 to 0.19 g / ml and a half-life of at least 2 minutes.
Elementy tworzące kanały w przejściu lub komorze mogą być nieruchome lub mogą być poruszane urządzeniem manualnym z zewnątrz wewnętrznej komory.The channeling elements in the passage or chamber may be stationary or may be moved by a manual device from outside the inner chamber.
Pokazane na fig. 3 i 4 urządzenie ma postać strzykawki, zawierającej cylinder strzykawki i funkcjonalnie współpracujący tłok 16 ograniczający komorę ciśnieniową 19. Tłok 16 jest elementem wytwarzającym ciśnienie w komorze. W komorze jest zawarty gaz i ciecz do zastosowania, i komora zawiera kanały o wcześniej określonych wymiarach usytuowane przy końcówce korpusu 13 do mocowania igły, na przykład przy otworze do mocowania igły.The device shown in Figures 3 and 4 is in the form of a syringe containing a syringe barrel and an operably cooperating piston 16 delimiting the pressure chamber 19. The piston 16 is the pressure-generating element in the chamber. The chamber contains a gas and a liquid to be used, and the chamber includes predetermined sized channels positioned at the tip of the needle-mounting body 13, for example at the needle-mounting hole.
W zastosowaniu takie urządzenie częściowo napełnia się wymaganym ciekłym roztworem 18 środka stosowanego do obliteracji żylaków, a następnie napełnia się fizjologicznie dopuszczalnym gazem, albo odwrotnie, przez wyciąganie tłoka 16 strzykawki po połączeniu otworu mocującego kolejno ze źródłami tych substancji. Alternatywnie można je zmieszać uprzednio w postaci makropianki lub nawet mikropianki, która ma takie własności, że się rozpada. Gdy gaz i ciecz są naładowane w postaci oddzielnych faz, zawartość strzykawki można zmieszać uzyskując piankę. Następnie tłok 16 popycha się w kierunku korpusu strzykawki, dzięki czemu ta pianka przechodzi poprzez kanały i przekształca się w mikropiankę mającą trwałość wymaganą do zastosowania w sposobie. Gdy gaz i ciecz są naładowane razem w postaci pianki, działanie tłoka 16 wytworzy mikropiankę.In use, such a device is partially filled with the required varicose sclerosant liquid solution 18 and then filled with a physiologically acceptable gas, or vice versa, by pulling the syringe plunger 16 after connecting the mounting hole sequentially with the sources of these substances. Alternatively, they may be premixed in the form of a macrofoam or even a microfoam which has such disintegrating properties. When the gas and liquid are charged as separate phases, the contents of the syringe can be mixed to form a foam. The plunger 16 is then pushed towards the body of the syringe whereby the foam passes through the channels and transforms into microfoam having the durability required for use in the method. When the gas and liquid are charged together in the form of a foam, action of the piston 16 will create a microfoam.
W przykładowym rozwiązaniu urządzenie zawiera dwie komory połączone ze sobą kanałem, na przykład z zastosowaniem otworu przyłączeniowego igły do korpusu strzykawki, poprzez jeden lub więcej kanałów o średnicy 0,1 μ^ι - 30 μm. W ten sposób ruch tłoka w jednej lub obu komorach prowadzi doIn an exemplary embodiment, the device includes two chambers connected to each other by a conduit, such as a needle connection port to the syringe body, through one or more 0.1 µm-30 µm diameter channels. Thus, the movement of the piston in one or both chambers leads to
PL 210 928 B1 przepuszczania gazu i cieczy przez kanały o określonych wymiarach pożądaną liczbę razy w celu wytworzenia pożądanej pianki.Passing gas and liquid through channels of the specified dimensions as required a number of times to produce the desired foam.
W alternatywnym rozwiązaniu element tworzący pewną liczbę kanałów o wymienionych wymiarach, na przykład sita 20 lub porowatą membranę 22, umieszcza się wewnątrz komory ciśnieniowej 19 tak, aby można było go przesuwać w dowolnym kierunku powodując przepływanie zawartości komory ciśnieniowej 19 poprzez jej kanały. Dogodnie ten element, na przykład porowatą membranę 22, można zainstalować na nośniku, takim jak nośnik z pręta 21 współosiowy do pręta tłoka strzykawki. Element tworzący porowate kanały może być dowolnym elementem opisanym powyżej, lecz dogodnie jest sitem 20 lub porowatą membraną 22, zamontowaną na większej części powierzchni prostopadłej do linii wzdłuż osi korpusu 18 komory ciśnieniowej 19 strzykawki tak, aby ruch pręta 21 w dowolnym kierunku wzdłuż powodował przemieszczenie elementu i przepuszczanie zawartości komory, gazu i cieczy, razem przez kanały. Można stwierdzić, że gdy takie urządzenie napełni się w odpowiednich proporcjach gazem i cieczą, można także wytrząsać, uzyskując luźną makropiankę w pierwszym etapie.Alternatively, an element forming a plurality of channels with said dimensions, for example screens 20 or a porous membrane 22, is placed inside pressure chamber 19 so that it can be slid in any direction causing the contents of pressure chamber 19 to flow through its channels. Conveniently, this element, e.g. a porous membrane 22, may be installed on a support, such as a support rod 21 coaxial to the plunger rod of a syringe. The porous channel forming element may be any of the elements described above, but is conveniently a screen 20 or porous membrane 22 mounted over a larger portion of the surface perpendicular to a line along the axis of the body 18 of the syringe pressure chamber 19 such that movement of the rod 21 in any direction along the length causes the element to move. and passing the chamber contents, gas and liquid, together through the channels. It can be seen that when such a device is filled with gas and liquid in the correct proportions, it can also be shaken to obtain a loose macrofoam in the first step.
Korzystnie korpus 13 określa komorę ciśnieniową 19, w którym znajduje się roztwór i gaz pod ciśnieniem, a tor przepływu jest przewodem prowadzącym z komory ciśnieniowej 19 wewnątrz korpusu 13 do zaworu zamykającego otwór w ściance korpusu.Preferably, the body 13 defines a pressure chamber 19 in which the solution and gas are pressurized, and the flow path is a conduit leading from the pressure chamber 19 inside the body 13 to a valve that closes the opening in the body wall.
Elementami tworzącymi wiele kanałów do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania mikropianki z kompozycji mogą być sita, przesiewacze lub spieki. Zatem kilka sit lub perforowanych przesiewaczy lub spieków może być wykonanych, w pewnych korzystnych postaciach, a w zestawie takie elementy są ustawiane równolegle pod względem ich większych powierzchni prostopadłych do drogi wychodzenia roztworu/gazu.The multi-channel forming elements for use in the apparatus for producing microfoam from the composition can be screens, sifters or agglomerates. Thus, several screens or perforated screens or agglomerates may be provided, in certain preferred embodiments, and in the assembly such elements are aligned with their larger surfaces perpendicular to the solution / gas exit path.
Wszystkie elementy dowolnego urządzenia mające krytyczny wymiar są wykonane z materiału, który nie zmienia wymiaru po kontakcie z substancją wodną. Tak więc elementy o funkcjach takich, jak łącznik powietrza z cieczą i element zawierający kanały o wymiarach 0,1 μm - 30 μm korzystnie nie powinny pochłaniać substancji wodnych. Mogą być z Nylonu 66, gdy nie istnieje prawdopodobieństwo ich narażenia na dłuższy kontakt z roztworem niż kilka minut. Gdy istnieje prawdopodobieństwo takiego narażenia, te części korzystniej są wykonane z poliolefin takich jak polipropylen lub polietylen.All components of any device that have a critical dimension are made of a material that does not change dimension when in contact with an aqueous substance. Thus, components with functions such as an air-to-liquid interface and an element containing channels measuring 0.1 µm - 30 µm preferably should not absorb aqueous substances. They may be Nylon 66 when they are not likely to be exposed to the solution for longer than a few minutes. Where such exposure is likely, these parts are more preferably made of polyolefins such as polypropylene or polyethylene.
Korzystnie pojemnik lub strzykawka ma wymiar umożliwiający wytworzenie z gazu i roztworu do 500 ml mikropianki, korzystniej od 1 ml do 200 ml i najkorzystniej od 10 do 60 ml mikropianki. Szczególnie, ilość gazu pod ciśnieniem w takich pojemnikach powinna umożliwiać wytworzenie wystarczającej ilości pianki do leczenia, tj. wypełniania, co najmniej jednej żylakowatej ludzkiej żyły odpiszczelowej. Zatem, korzystne pojemniki mogą być mniejsze od obecnie stosowanych do zaopatrywania w pianki typu musującego do domowego użytku. Najkorzystniej pojemnik wyrzuca się po zastosowaniu lub nie można go ponownie użyć po otwarciu w celu uniknięcia problemów z zachowaniem sterylności.Preferably, the container or syringe is sized to produce up to 500 ml of microfoam from gas and solution, more preferably from 1 ml to 200 ml and most preferably from 10 to 60 ml of microfoam. In particular, the amount of pressurized gas in such containers should be sufficient to generate a sufficient amount of foam for the treatment, i.e. filling, of the at least one varicose human saphenous vein. Thus, preferred containers may be smaller than those currently used to supply household effervescent type foams. Most preferably, the container is discarded after use or cannot be reused after opening to avoid sterility problems.
Można zastosować zespół, które utrzymuje ciśnienie gazu w pojemniku podczas dozowania pianki. Jednakże, gdy uzyskuje się znaczące ciśnienie gazu nad roztworem, nie jest to konieczne.An assembly may be provided that maintains the gas pressure in the container while the foam is dispensed. However, when a significant head gas pressure is achieved, this is not necessary.
W celu zapewnienia, że mikropianka dostarczana z urządzeń jest zgodna z opisem, to jest ma pożądaną gęstość, wymiar pęcherzyków i okres półtrwania przedstawione powyżej, stosuje się zbiornik do odbierania mikropianki wychodzącej z urządzenia do wytwarzania mikropianki, jak pokazano na fig. 10 i fig. 11. Urządzenie to umożliwia odrzucenie pierwszej porcji mikropianki i zebranie drugiej części mikropianki zbiorniku do dostarczania, takim jak strzykawka 34, w warunkach sterylnych.In order to ensure that the microfoam delivered from the devices is as described, i.e. has the desired density, bubble size and half-life described above, a reservoir is used to receive microfoam exiting from the microfoam preparation device as shown in Figs. 10 and Figs. 11. This device allows the first portion of microfoam to be discarded and the second portion to be collected in a delivery reservoir, such as a syringe 34, under sterile conditions.
Wylot 31 kołpaka 30 pojemnika 24 urządzenia wytwarzającego mikropiankę jest połączony z wlotem przewodu wlotowego 35 przystosowanego do podłączenia do poprzez zawór wielodrogowy 36, korzystnie trójdrogowy, który można ustawić na bezpośrednie przepuszczanie mikropianki w dół przewodu wlotowego 35 do jednego lub dwóch sąsiednich przewodów wylotowych 37, 38 lub na zamknąć przewód wlotowy. Co najmniej jeden z dwóch przewodów wylotowych 37, 38 jest przystosowany do podłączenia do strzykawki 34. Korzystnie pojemnik 1 urządzenia jest podtrzymywany za pomocą, co najmniej jednego elementu wspornikowego 27a, 27b w pozycji pionowej, w celu zachowania bezpieczeństwa, na przykład pionowo w przypadku pojemnika z zanurzoną rurką.The outlet 31 of the cap 30 of the container 24 of the microfoam generating device is connected to the inlet of an inlet conduit 35 adapted to be connected to a multipath valve 36, preferably a three-way valve, which can be set to directly pass the microfoam down the inlet conduit 35 to one or two adjacent outlet conduits 37, 38 or close the inlet pipe. At least one of the two outlet lines 37, 38 is adapted to be connected to a syringe 34. Preferably, the device container 1 is supported by at least one support member 27a, 27b in an upright position for the sake of safety, for example vertically for a container. with a submerged tube.
Pojemnik 24 jest umieszczony w sąsiedztwie wielodrogowego zaworu 22 na podporze 26, a wlot wielodrogowego zaworu 22 jest dostosowany do przyłączenia przewodu wylotowego 35 z pojemnika 24 do wytwarzania mikropianki. Z pojemnikiem 24 współpracuje element uruchamiający 29 do otwierania toru przepływu w pojemniku 24 do wytwarzania mikropianki do przewodu wlotowego 35.The container 24 is positioned adjacent to the multi-way valve 22 on the support 26, and the inlet of the multi-way valve 22 is adapted to connect the outlet conduit 35 from the container 24 for producing microfoam. Associated with the container 24 is an actuator 29 to open a flow path in the microfoam container 24 to the inlet conduit 35.
PL 210 928 B1PL 210 928 B1
P r z y k ł a d yExamples
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Standardowy pojemnik do aerozolu zaopatrzony w jedno-drożny, obniżający ciśnienie zawór, wypełniono do połowy kompozycją zawierającą 3% objętościowy roztwór polidokanolu w sterylnej wodzie i sprężono do ciśnienia 3 atmosfer stosując 50 : 50 mieszaninę ditlenku węgla i tlenu. Na trzonku zaworu jest zamontowane urządzenie uruchamiające i głowica dostarczająca, która ma cztery plastikowe przesiewacze, o grubości tuż poniżej 0,5 mm, z perforacjami o średnicach 20 μτη. Są to przesiewacze ogólnego typu występujące w nasadce urządzenia uruchamiającego pienienie Swedspray-Eurospray aparatu ApRisC (RTM). Zawór zasilano poprzez wkładkę Ecosol elementu łączącego gazem z cieczą z rurki zanurzonej w otaczającej komorze. Wymiary wlotu gazu (x2) do wkładki wynoszą 0,15 mm x 0,25 mm, podczas gdy pojedynczy wlot cieczy ma 0,61 mm, zgodnie z wyborem wymiaru wkładki Ecosol. Po naciśnięciu głowicy, zawór dozujący uwalnia wstępnie zmieszany roztwór i gaz do przesiewaczy, czemu towarzyszy wytworzenie mikropianki odpowiedniej do leczenia obliteracyjnego żylaków i wymiarowo trwałej, przez co najmniej 2 minuty, korzystnie 5 minut, z zastosowaniem glicerolu w preparacie z polidokanolem.A standard aerosol canister equipped with a one-way pressure relief valve, was half-filled with a composition containing a 3% by volume solution of polidocanol in sterile water and pressurized to a pressure of 3 atmospheres using a 50:50 mixture of carbon dioxide and oxygen. Mounted on the valve stem is an actuator and a delivery head that has four plastic screens, just under 0.5 mm thick, with perforations of 20 μτη. These are general type screens found in the cap of the Swedspray-Eurospray ApRisC (RTM) foam actuator. The valve was fed through an Ecosol insert of the gas-to-liquid interface from a tube immersed in the surrounding chamber. The dimensions of the gas inlet (x2) to the liner are 0.15mm x 0.25mm while the single liquid inlet is 0.61mm, according to the Ecosol liner size selection. Upon depressing the head, the metering valve releases the pre-mixed solution and gas into the screens, thereby producing a microfoam suitable for the treatment of obliteration of varicose veins and dimensionally stable for at least 2 minutes, preferably 5 minutes, using glycerol in a polidocanol formulation.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Do wytwarzania mikropianki z kompozycji zastosowano urządzenie do wytwarzania pianki, pokazane na fig. 1. Urządzenie zawiera pojemnik 1, w którym znajduje się komora ciśnieniowa 4, a w niej jest ukształtowany tor przepływu, w postaci rurki 12, poprzez który mieszanina gazu i cieczy musi przepływać, co zwiększa higienę urządzenia.For the production of microfoam from the composition, a foam production device was used, shown in Fig. 1. The device comprises a container 1 in which a pressure chamber 4 is located, and a flow path is formed therein, in the form of a tube 12 through which the gas-liquid mixture must flow. which increases the hygiene of the appliance.
Pojemnik 1 jest standardowym rozwiązaniem o objętości 500 ml z aluminiową ścianką, której wewnętrzna powierzchnia jest pokryta żywicą epoksydową odporną na działanie polidokanolu i tlenu (na przykład Hoba 7940-Holden UK)). Dno 2 pojemnika 1 ma kopułkę skierowaną do wewnątrz. Wewnętrzna komora 4 pojemnika 1, wstępnie przepłukana 100%-owym tlenem przez 1 minutę, zawierająca ciekły roztwór 3, którym jest 15 ml 2% objętościowo polidokanolu/20 mmoli buforowanego fosforanem roztworu solanki, wypełniana była następnie tlenem pod ciśnieniem 270 kPa (170 kPa nadciśnienia).Container 1 is a standard solution with a volume of 500 ml with an aluminum wall, the inner surface of which is coated with an epoxy resin resistant to polidocanol and oxygen (e.g. Hoba 7940-Holden UK)). The bottom 2 of the container 1 has a dome facing inwards. The inner chamber 4 of the container 1, pre-purged with 100% oxygen for 1 minute, containing the liquid solution 3, which is 15 ml of 2% v / v polidocanol / 20 mmol of phosphate buffered saline solution, was then filled with oxygen at a pressure of 270 kPa (170 kPa gauge). ).
Osiąga się to stwarzając nadciśnienie 170 kPa tlenu w naczyniu wypełnionym polidokanolem.This is achieved by creating a positive pressure of 170 kPa of oxygen in a vessel filled with polidocanol.
Kopułka dna 2 stwarza obwodową powierzchnię wokół dna wewnętrznej komory 4, w której utrzymywany jest poziom roztworu polidokanolu wystarczający, aby otwarty koniec rurki 12 przy dnie 2 był zanurzony w tym roztworze, gdy górna część kopułki nie jest już pokryta roztworem. W ten sposób, przez zastosowanie wskaźnika na zewnątrz pojemnika 1 pokazującego pozycję zanurzonej rurki 12, pojemnik 1 można, jeśli to pożądane, ukierunkować w celu pobrania ostatniej części roztworu. W praktyce wystarcza pionowa orientacja.The bottom dome 2 provides a circumferential surface around the bottom of the inner chamber 4 in which a level of polidocanol solution is maintained sufficient for the open end of the tube 12 at the bottom 2 to be immersed in this solution when the top of the dome is no longer covered with the solution. In this way, by providing an indicator on the outside of the container 1 showing the position of the dip tube 12, the container 1 can, if desired, be oriented to withdraw the last part of the solution. In practice, vertical orientation is sufficient.
Standardowy zawór dozujący 5 o średnicy 2,54 cm (Precision Valves Peterborough) jest zaciśnięty na górnej części pojemnika 1 po wypełnianiu sterylnej części roztworem i jest aktywowany przez naciśnięcie nasadki mechanizmu uruchamiającego 6 w celu uwalniania zawartości poprzez otwór wylotowy 13 dopasowany do połączenia z elementem łączącym strzykawki lub wielokanałowym łącznikiem (niepokazany). Człon łączący 7 umieszczony jest na dnie zaworu dozującego 5 i za jego pomocą są zamocowane, korzystnie przez pasowanie z wciskiem, cztery sita Nylon 66 utrzymywane przez pierścienie 8 z polietylenu miękkiego (HDPE), a wszystkie te elementy znajdują się w polipropylenowej obudowie z otwartym końcem. Te sita mają średnicę 8 mm i zawierają 15% otwartej powierzchni utworzonej przez pory o wymiarze 20 μm, przy czym sita są rozmieszczone w oddaleniu od siebie co 3,5 mm, określonym poprzez pierścienie z HDPE.A standard 2.54 cm diameter dispensing valve 5 (Precision Valves Peterborough) is clamped onto the top of the container 1 after the sterile portion has been filled with the solution, and is activated by pressing the actuator cap 6 to discharge the contents through the outlet 13 mating connection with the connecting piece syringes or multichannel adapter (not shown). The connecting member 7 is disposed at the bottom of the dispensing valve 5 and by means of which four Nylon 66 screens are secured, preferably by an interference fit, by rings 8 of soft polyethylene (HDPE), all housed in an open-ended polypropylene housing. . These screens are 8 mm in diameter and contain 15% of the open area formed by 20 μm pores, the screens being spaced 3.5 mm apart, defined by HDPE rings.
Dolny łącznik 9 umieszczony na spodzie członu łączącego 7 utrzymującego sita, ma obudowę 10, w której zamocowana jest rurka 12, i ma otwory przepływu gazu 11a, 11b, przez które dopływa gaz z komory ciśnieniowej 4 do strumienia cieczy podnosząc rurkę 12 po zadziałaniu mechanizmu uruchamiającego osiąga się to dogodnie stosując urządzenie z wkładką Ecosol (opisane uprzednio). Powierzchnia przekroju poprzecznego otworów przepływu gazu 11a, 11b jest tak dobrana, że sumaryczny stosunek tej powierzchni do powierzchni przekroju poprzecznego rurki 12 jest kontrolowany zapewniając uzyskanie wymaganego stosunku gaz/ciecz. Są to np. średnice 0,25 mm x 0,33 mm dla każdego otworu przepływu gazu 11a, 11b do 1,03 mm dla otworu rurki 12.The lower connector 9 located on the underside of the connecting member 7 holding the sieves has a housing 10 in which the tube 12 is mounted and has gas flow openings 11a, 11b through which gas flows from the pressure chamber 4 into the liquid stream lifting the tube 12 upon actuation of the actuating mechanism this is conveniently achieved using an Ecosol insert device (previously described). The cross-sectional area of the gas flow openings 11a, 11b is selected such that the overall ratio of this area to the cross-sectional area of the tube 12 is controlled to ensure the required gas / liquid ratio is obtained. These are e.g. 0.25 mm x 0.33 mm in diameter for each gas flow opening 11a, 11b to 1.03 mm for the tube opening 12.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Zastosowanie kompozycji do wytwarzania pianki może być zrealizowane za pomocą innego przykładu wykonania urządzenia do wytwarzania pianki, pokazanego na fig. 2. Pojemnik 1 urządzenia pokazanego na fig. 1 został zmodyfikowany przez zastosowanie foliowego drugiego pojemnika 22,The use of the composition for producing a foam can be realized with another embodiment of the foam generating device shown in Fig. 2. The container 1 of the apparatus shown in Fig. 1 has been modified by the use of a foil second container 22,
PL 210 928 B1 w postaci torby w której jest zamknięty ciekły roztwór 3, na przykład roztwór polidokanolu, do obliteracji żylaków. Torebka 22 składa się z laminatu typu folia aluminiowa/tworzywo sztuczne szczelnie przymocowanej dla przenikania gazu do rurki 12. Na szczycie rurki 12 znajduje się jednodrogowy zawór doprowadzający 21, który służy do zabezpieczenia przed kontaktem polidokanolu z zawartością rurki 12 i komory 4 dopóki zawór dozujący 5 nie zostanie uruchomiony. Po takim zadziałaniu, zawór doprowadzający 21 otwiera się i ciekły roztwór 3, korzystnie roztwór polidokanolu, unosi się w zanurzonej rurce 12, dzięki czemu miesza się z gazową mieszaniną powietrze/tlen wchodzącą poprzez otwory przepływu gazu 11a, 11b. W ten sposób łącznik 10 można bezpiecznie sterylizować stosując jonizację radiacyjną, która może w przeciwnym razie przyczyniać się do wzajemnego oddziaływania pomiędzy rodnikami w gazie i organicznym składnikiem roztworu polidokanolu. Taka konstrukcja urządzenia może także poprawić jego działanie z punktu widzenia rozpoczęcia dostarczania pianki. Drugi pojemnik 22 korzystnie zawiera w istocie tylko ciekły roztwór 3, bez górnej przestrzeni gazu powyżej.It is in the form of a bag in which a liquid solution 3, for example a polidocanol solution, is sealed for sclerosing varicose veins. The bag 22 consists of an aluminum foil / plastic laminate sealed for gas permeation into the tube 12. At the top of the tube 12 is a one-way supply valve 21 which serves to prevent the polidocanol from coming into contact with the contents of the tube 12 and the chamber 4 until the dosing valve 5 will not run. Upon such operation, the supply valve 21 opens and a liquid solution 3, preferably a polidocanol solution, rises in the submerged tube 12, thereby mixing with the air / oxygen gas mixture entering through the gas flow openings 11a, 11b. In this way, the connector 10 can be safely sterilized using radiation ionization, which may otherwise contribute to the interaction between the radicals in the gas and the organic component of the polidocanol solution. This structure of the device may also improve its performance in terms of initiating foam delivery. The second container 22 preferably contains only the liquid solution 3, with no headspace of gas above.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Urządzenie według tego przykładu jest identyczne ze wskazanym w przykładzie 3, z tym, że polidokanol w cieczy zastąpiono tetradecylosiarczanem sodu w ilości 1% objętościowo, a wszystkie pozostałe składniki były takie same.The device of this example is identical to that of Example 3 except that the polidocanol in the liquid was replaced with 1% by volume of sodium tetradecyl sulfate and all other ingredients were the same.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Przykład wytwarzania mikropianki zrealizowano przy pomocy urządzenia do wytwarzania pianki z fig. 3, które ma postać strzykawki specyficznie zaprojektowanej do zastosowania kompozycji do wytwarzania mikropianki. Korpus 13 strzykawki ma wylot łączący 14 i kołnierze ustalające 15 i z tłokiem 16 tworzy komorę ciśnieniową 19. Komora ciśnieniowa 19 jest wstępnie wypełniona lub wypełniana podczas stosowania, kompozycja zawierająca ciekły roztwór 18 do obliteracji żylaków, w tym przypadku polidokanol (jak powyżej). Tłok 16 ma szczelnie przylegającą do korpusu 13 powierzchnię czołową 17, obojętną w stosunku do roztworu polidokanolu i zabezpieczającą przed przenikaniem roztworu wokół brzegów tłoka 16, gdy jest on naciskany do sprężenia zawartości komory ciśnieniowej 19.An example of microfoam preparation was carried out with the foam generating device of Figure 3, which is in the form of a syringe specifically designed for use with the microfoam composition. The syringe body 13 has an outlet 14 and retaining flanges 15 and forms with the plunger 16 a pressure chamber 19. Pressure chamber 19 is pre-filled or filled during use, a composition containing a liquid sclerosing solution 18, in this case polidocanol (as above). The piston 16 has a face 17 sealingly against the body 13, inert to the polidocanol solution and preventing the penetration of the solution around the edges of the piston 16 when it is pressed to compress the contents of the pressure chamber 19.
Pomiędzy szczelną powierzchnią czołową 17 tłoka 16 i wylotem łączącym 14 korpusu 13 umieszczony jest szereg trzech, oddalonych od siebie, sit 20 typu i konfiguracji wskazanej w przykładzie 2. W tym przykładzie sita 20 są umieszczone, że pozostawiona jest przestrzeń pomiędzy nimi i wylotem łączącym 14, aby lekarz mógł obserwować piankę wytwarzaną podczas przejścia mieszaniny gaz/ciecz poprzez sita 20.A series of three spaced apart screens 20 of the type and configuration indicated in Example 2 are disposed between the sealed face 17 of the piston 16 and the connecting outlet 14 of the body 13. In this example, the screens 20 are arranged to leave a space between them and the connecting outlet 14. for the clinician to observe the foam generated as the gas / liquid mixture passes through the screens 20.
Działanie takiego urządzenia w postaci strzykawki korzystnie osiąga się popychając tłok 16 tak, aby zmniejszyć objętość komory 19 wypełnionej ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków przy uszczelnieniu sterylnym wylotu łączącego 14, na przykład foliową nasadką uszczelniającą przyłączoną do jego zewnętrznej powierzchni. Nasadkę odłącza się, wylot łączący 14 łączy ze źródłem wymaganego gazu dyspergującego we krwi i tłok 16 odciąga się, aby wpuścić wymaganą ilość gazu i uzyskać stosunek gazu do cieczy odpowiedni do tego, aby po zmieszaniu, na przykład przez wstrząsanie strzykawki, otrzymać makropiankę o stosunku gazu do cieczy 7:1 do 12:1. W celu wytworzenia pianki, tłok 16 popycha się z równym naciskiem tak, aby wyciskać 1 ml/sekundę pianki i przekształcając makropiankę w mikropiankę.Operation of such a syringe device is preferably achieved by pushing the plunger 16 so as to reduce the volume of the chamber 19 filled with the sclerosant liquid 18 with a sterile sealing of the connecting outlet 14, for example with a foil sealing cap attached to its outer surface. The cap is removed, the connecting outlet 14 connected to a source of the required blood dispersant gas, and the plunger 16 is pulled back to inject the required amount of gas and obtain a gas to liquid ratio suitable to obtain a macrofoam with a ratio of gas to liquid 7: 1 to 12: 1. To create the foam, the plunger 16 is pushed with equal pressure to force 1 ml / second of the foam and converting the macrofoam to microfoam.
Należy zdawać sobie sprawę, że mikropiankę można bezpośrednio podawać pacjentowi, lecz bardziej dogodne jest przeniesienie jej bezpośrednio do komory, na przykład drugiej strzykawki, aby było łatwiej wyznaczyć dużą objętość pianki, jaka jest wymagana do usunięcia dużej żyły odpiszczelowej. W ten sposób, jest pożądane przepuszczenie mikropianki pomiędzy dwoma komorami poprzez sita w celu nadania jej jeszcze większej jednorodności.It will be appreciated that the microfoam may be directly administered to the patient, but it is more convenient to transfer it directly to a chamber, for example a second syringe, to more easily define the large volume of foam that is required to remove a large saphenous vein. In this way, it is desirable to pass the microfoam between the two chambers through screens to render it even more homogeneous.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
Na fig. 4 pokazano następne rozwiązanie urządzenia do zastosowania kompozycji do wytwarzania pianki, w postaci strzykawki, zaprojektowanej w celu wytworzenia mikropianki. Korpus 13 strzykawki ma wylot łączący 14 i kołnierze ustalające 15 oraz tłok 16 określający komorę ciśnieniową 19. Komora ciśnieniowa 19 jest wstępnie wypełniona lub wypełniana podczas stosowania, ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków, w tym przypadku polidokanolem (jak powyżej). Tłok 16 ma szczelnie przylegająca do korpusu 13 powierzchnię czołową 17, obojętną w stosunku do roztworu polidokanolu i zabezpieczającą przed przenikaniem ciekłego roztworu wokół brzegów tłoka 16, gdy jest on naciskany w celu sprężenia zawartości komory ciśnieniowej 19.Figure 4 shows a further embodiment of a device for applying a foam-forming composition, in the form of a syringe, designed to produce microfoam. The syringe body 13 has an outlet 14 and retaining flanges 15 and a plunger 16 defining a pressure chamber 19. Pressure chamber 19 is pre-filled, or in use, with a liquid sclerosing solution 18, in this case polidocanol (as above). The piston 16 has a face 17 sealingly against the body 13, inert to the polidocanol solution and preventing the penetration of liquid solution around the edges of the piston 16 when it is pressed to compress the contents of the pressure chamber 19.
Środkowo i wzdłużnie przez oś tłoka przechodzi pręt 21, na którym zamocowana jest porowata membrana 22 Tetratex o efektywnym wymiarze porów około 5 μιτι, w podwójnym pierścieniu mocującym. Pręt 21 ma rączkę 23 umieszczoną na zewnątrz komory ciśnieniowej 19 strzykawki, która umożliwia ruchA rod 21 runs centrally and longitudinally through the piston axis on which a Tetratex porous membrane 22 with an effective pore size of about 5 µιτι is mounted in a double clamping ring. The rod 21 has a handle 23 located outside the pressure chamber 19 of the syringe that allows movement
PL 210 928 B1 membrany niezależny od tłoka 16 w celu wymuszenia przejścia zawartości komory ciśnieniowej 19 poprzez jej pory.The diaphragm is independent of the piston 16 in order to force the contents of the pressure chamber 19 through its pores.
Działanie takiej strzykawki korzystnie osiąga się popychając tłok 16 tak, aby zmniejszyć objętość komory ciśnieniowej 19 wypełnionej ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków przy uszczelnionym sterylnie wylocie łączącym 14, na przykład foliową nasadką uszczelniającą przyłączoną do jej zewnętrznej powierzchni. Nasadkę odłącza się, wylot łączący 14 łączy ze źródłem wymaganego gazu dyspergującego we krwi i tłok 16 odciąga się, wpuszczając wymaganą ilość gazu i uzyskując stosunek gazu do cieczy odpowiedni do tego, aby po mieszaniu, na przykład przez wstrząsanie strzykawki, otrzymać makropiankę o stosunku gazu do cieczy 7:1 do 12:1. W celu wytworzenia pianki, rączkę 23 na pręcie 21 porusza się tak, aby membrana przechodziła wielokrotnie przez komorę ciśnieniową 19, na przykład 2 do 10 razy, powodując mieszanie gazu i cieczy i powstanie pianki. W celu dozowania pianki bezpośrednio pacjentowi, lub do innej strzykawki albo pojemnika, pręt 21 odciąga się tak, aby mocowanie membrany 22 przylegało do szczelnej powierzchni czołowej 17 tłoka 16 i tłok 16 popycha się z równym naciskiem, na przykład 1 ml/sekundę. Oczywiście, gdy piankę przeprowadza się bezpośrednio do pacjenta to do wylotu łączącego 14 mocuje się odpowiednią igłę.Operation of such a syringe is preferably achieved by pushing the plunger 16 so as to reduce the volume of the pressure chamber 19 filled with the liquid sclerosing solution 18 with a sterile sealed connecting outlet 14, for example a foil sealing cap attached to its outer surface. The cap is disconnected, the connecting outlet 14 connected to a source of the required blood dispersant gas, and the plunger 16 is pulled back to inject the required amount of gas and obtain a gas-to-liquid ratio suitable for obtaining a macrofoam with a gas ratio after agitation, for example by shaking a syringe. for liquids 7: 1 to 12: 1. To produce a foam, the handle 23 on the rod 21 is moved so that the membrane passes repeatedly through the pressure chamber 19, for example 2 to 10 times, causing the gas and liquid to mix and form the foam. To dispense the foam directly to the patient, or into another syringe or container, the rod 21 is pulled back so that the attachment of the diaphragm 22 rests against the sealed face 17 of the piston 16 and the piston 16 is pushed with an equal pressure, for example 1 ml / second. Of course, when the foam is conveyed directly to the patient, a suitable needle is attached to the connector outlet 14.
P r z y k ł a d 7P r z k ł a d 7
Mikropiankę wytwarzano z kompozycji w urządzeniu opisanym w przykładzie 1, posiadającym graniczne wymiary kanału i mieszania gazu jak przedstawiono w przykładzie 2, lecz różniące się tym, że sito było umieszczone w dozującej nasadce, współprądowo z zaworem, podczas gdy mieszanie gaz/ciecz następowało we wkładce urządzenia Precision Valves Ecosol przeciwprądowo do zaworu. Do komory (500 ml) wprowadza się 15 ml wodnego roztworu zawierającego na 100 ml - polidokanol (Kreussler-Germany) (2 ml), 96% etanol (4 ml) i 55 mmola buforu fosforanowego (pH 7,0) (94 ml) stosując gaz będący powietrzem pod nadciśnieniem 150 kPa (100% tlenu). Właściwości mikropianki wytwarzanej przez zadziałanie zaworu pokazano w fig. 5 i 6.Microfoam was produced from the composition in the apparatus described in Example 1 having the limiting dimensions of the gas channel and mixing as shown in Example 2, but differed in that the screen was placed in a dispensing cap, downstream with the valve, while gas / liquid mixing occurred in the insert. Precision Valves Ecosol devices countercurrent to the valve. 15 ml of an aqueous solution containing per 100 ml - polidocanol (Kreussler-Germany) (2 ml), 96% ethanol (4 ml) and 55 mmol of phosphate buffer (pH 7.0) (94 ml) are introduced into the chamber (500 ml). using air gas under a pressure of 150 kPa (100% oxygen). The properties of the microfoam produced by the actuation of the valve are shown in Figures 5 and 6.
Fig. 5 pokazuje rozkład wymiaru pęcherzyków bezpośrednio po wytwarzaniu mikropianki. Gęstość pianki wynosiła 0,138 g/ml.Fig. 5 shows the bubble size distribution immediately after microfoam production. The foam density was 0.138 g / ml.
Fig. 6 pokazuje wymiar pęcherzyka wytwarzanego przy zmiennym stosunku gazu do cieczy, otrzymywanym przez zmianę wymiaru powierzchni kontaktu gaz/ciecz poprzez zmianę powierzchni otworu przepływu gazu 11a, 11 b, z wytworzeniem pianki o gęstości 0,09 g/ml (zamknięte romby) i gęstości 0,16 g/ml (otwarte romby).Fig. 6 shows the size of a bubble produced with a varying gas-to-liquid ratio obtained by changing the size of the gas / liquid contact surface by changing the area of the gas flow opening 11a, 11b, producing a foam with a density of 0.09 g / ml (closed diamonds) and a density of 0.16 g / ml (open diamonds).
Fig. 7 pokazuje wpływ przejścia poprzez igłę 21G na rozkład wymiaru pęcherzyków korzystnej mikropianki (0,13 g/ml). Otwarte kwadraty pokazują świeżą piankę, romby piankę kontrolną poddaną starzeniu w celu dobrania czasu iniekcji i zamknięte trójkąty pokazują wpływ po przejściu przez igłę.Fig. 7 shows the effect of passage through the needle 21G on the bubble size distribution of the preferred microfoam (0.13 g / ml). The open squares show the fresh foam, the diamonds the control foam aged to adjust the injection time, and the closed triangles show the effect after passing through the needle.
Fig. 8 pokazuje wpływ przepuszczenia mikropianki wykonanej z zastosowaniem urządzenia Swedspray (gęstość 0,045 g/ml) przez igłę. Zamknięty romby prezentują piankę poddaną starzeniu, podczas gdy otwarte koła - po przejściu przez igłę.Fig. 8 shows the effect of passing microfoam made with a Swedspray device (density 0.045 g / ml) through the needle. The closed diamonds represent the aged foam, while the open circles - after passing through the needle.
Stwierdzono, że gdy 5% glicerol dodaje się do preparatu, to okres półtrwania zwiększa się do w przybliżeniu 4 minut.It was found that when 5% glycerol is added to the formulation, the half-life increases to approximately 4 minutes.
Wymiary pęcherzyka obliczono nabierając piankę do urządzenia w postaci strzykawki poprzez jej wylot łączący, ewentualnie przyłączenie igły 21G, i wstrzykiwanie pianki pomiędzy dwie szklane płytki oddzielone z zastosowaniem kulek o średnicy 23,25 mikrometrów (na przykład dostępnych jako mikrokulki z Park Labs USA). Do analizy wymiaru pęcherzyka wykorzystano technikę Maxtascan/Global Lab Image. Średnice nieściskanych pęcherzyków (Dr) obliczono ze średnic pęcherzyków pomiędzy płytkami (Df) stosując równanie Dr = J3 Df2 x / 2, w którym X oznacza odległość pomiędzy płytkami. Te pomiary wykonano w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia.Bubble dimensions were calculated by drawing foam into the syringe device through its connection outlet, optionally attaching a 21G needle, and injecting foam between two glass plates separated by 23.25 micron spheres (e.g. available as microspheres from Park Labs USA). The Maxtascan / Global Lab Image technique was used to analyze the bubble size. The diameters of the compressed bubbles (Dr) were calculated from the diameters of the bubbles between the plates (Df) using the equation Dr = J3 Df 2 x / 2, where X is the distance between the plates. These measurements were made at ambient temperature and pressure.
Można stwierdzić, że mogą występować pęcherzyki znacznie mniejsze niż o średnicy 25 μm, lecz nie można ich zliczyć. Podane procentowe oznaczenia dotyczące pęcherzyka odnoszą się, zatem, do pęcherzyków o wymiarach w zakresie 25 μτη i powyżej.It can be concluded that there may be bubbles much smaller than 25 µm in diameter, but cannot be counted. The indicated vesicle percentages therefore apply to vesicles with dimensions in the range 25 μτη and above.
P r z y k ł a d 8P r z k ł a d 8
Jak pokazano na fig. 10 w rzucie pionowym i na fig. 11 w rzucie z góry, urządzenie według przykładu 1, 2 lub 3, w celu wypełniania strzykawki mikropianką wytworzoną z kompozycji, korzystnie ma dołączoną podstawę 26 posiadającą konstrukcyjne wgłębienie 25, w którym jest umieszczone dno pojemnika 24. Pojemnik 24 jest umieszczony we wgłębieniu 25 o głębokości 1 cm w podstawie 26 z tworzywa sztucznego, przy czym wgłębienie 25 ma w przybliżeniu średnicę o 1 mm większą niż pojemnik 24 tak, aby uzyskać pasowanie suwliwe. Pojemnik 24 jest także podparty przez dwa sprężyścieAs shown in Fig. 10 in elevation and in Fig. 11 in plan view, the device of Example 1, 2 or 3, for filling a syringe with microfoam made from the composition, preferably has an attached base 26 having a structural recess 25 in which is provided. the bottom of the container 24 is placed. The container 24 is placed in a recess 25 1 cm deep in the plastic base 26, the recess 25 having a diameter approximately 1 mm larger than the container 24 so as to obtain a sliding fit. The container 24 is also resiliently supported by two
PL 210 928 B1 zamocowane ramiona przytrzymujące 27a, 27b, przytwierdzone do pionowego pręta nośnego 28, które są odkształcalne w celu dopasowania do średnicy pojemnika.There are attached holding arms 27a, 27b attached to a vertical support bar 28 which are deformable to match the diameter of the container.
Tuż powyżej górnej części nasadki stosowanego pojemnika, na pręcie nośnym 28 zamocowane jest ramię uruchamiające 29, ryglowane pomiędzy pierwszą pozycją uruchomienia (linia ciągła) i pozycją zamykającą (linia punktowa). W pozycji uruchomienia ramię uruchamiające 28 naciska nasadkę mechanizmu uruchamiającego 30 pojemnik 24, a więc otwiera zawór pojemnika 24 i powoduje uwalnianie mikropianki.Just above the top of the cap of the container used, an actuating arm 29 is mounted on the support rod 28, interlocking between the first actuation position (solid line) and the closing position (dotted line). In the actuated position, actuator arm 28 presses the cap of actuator 30 container 24 and thus opens container valve 24 and causes the microfoam to be released.
Także na podstawie 26 znajduje się wgłębienie 32 o wymiarze do suwliwego ułożenia strzykawki 34 z jej tłokiem. Występuje też element ograniczający 33 umiejscowiony tak, aby podczas napełniania tłok miał ograniczony zakres swego ruchu wzdłużnego, żeby nie dopuścić do przepełnienia strzykawki.Also on the base 26 there is a recess 32 sized for sliding the syringe 34 with its plunger. There is also a restriction member 33 positioned so that the plunger is limited in its longitudinal movement during inflation to prevent the syringe from overfilling.
Elastyczny, przezroczysty przewód 35 z tworzywa sztucznego obojętny względem pianki używanej do obliteracji żylaków, przyłączony jest do otworu wylotowego 31 stosowanego pojemnika 24 i jest przymocowany do trójdrogowego zaworu 36 przytwierdzonego do podstawy 26. Trójdrogowy zawór 36 uruchamiany jest przez obrót kranu 37 w jedną spośród trzech pozycji: zawór zamknięty - nie ma przejścia dla mikropianki; zawór otwarty do ścieku 38, dzięki czemu jakakolwiek mikropianka, która na podstawie wizualnej oceny zawartości przewodu 35 nie nadaje się do użytku, zostaje odprowadzona; i zawór otwarty do strzykawki 34, dzięki czemu ustalona ilość mikropianki przechodzi poprzez wylot strzykawki i wypełnia ją aż do momentu, gdy tłok strzykawki 34 dojdzie do elementu ograniczającego 33.A flexible, transparent plastic conduit 35, inert to the sclerosant foam, is connected to the outlet 31 of the container 24 used and is attached to a three-way valve 36 attached to the base 26. The three-way valve 36 is actuated by turning the tap 37 to one of three position: valve closed - no passage for microfoam; valve open to drain 38 whereby any microfoam that is not usable by visual inspection of the contents of conduit 35 is drained; and a valve open to the syringe 34 so that a predetermined amount of microfoam passes through the syringe outlet and fills it until the syringe plunger 34 reaches the stop member 33.
P r z y k ł a d 9P r z k ł a d 9
Według przykładu 6, 20 ml mikropianki wprowadza się do strzykawki 20 ml stosując urządzenie według przykładu 7 i strzykawkę odłącza się od urządzenia. Igłę o grubości 19 przyłącza się albo bezpośrednio do łącznika wlotu strzykawki lub poprzez cewnik. Mikropiankę podaje się do żylakowej żyły, monitorując jednocześnie początkowe i końcowe położenie z zastosowaniem ręcznego skanera ultradźwiękowego tak, aby położenie świeżej pianki było ograniczone do żyły leczonego pacjenta. Po upływie 1 do 5 minut żyła zwęża się i później ulega zwłóknieniu.According to example 6, 20 ml of microfoam is introduced into a 20 ml syringe using the device of example 7 and the syringe is disconnected from the device. A 19 gauge needle is attached either directly to the syringe inlet connector or via a catheter. Microfoam is administered into the varicose vein while monitoring the initial and final positions using a handheld ultrasound scanner such that the position of the fresh foam is confined to the patient's vein. After 1 to 5 minutes, the vein narrows and then becomes fibrotic.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384858A PL210928B1 (en) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384858A PL210928B1 (en) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL210928B1 true PL210928B1 (en) | 2012-03-30 |
Family
ID=45891516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384858A PL210928B1 (en) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210928B1 (en) |
-
2000
- 2000-05-26 PL PL384858A patent/PL210928B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201186B1 (en) | Making therapeutic foam | |
| KR101172081B1 (en) | Therapeutic foam | |
| PL210928B1 (en) | Microfoam for obliterative treatment of varices and the use thereof | |
| AU2005205772B2 (en) | Generation of Therapeutic Microfoam | |
| RS50243B (en) | PROCEDURE AND APPARATUS FOR THE PRODUCTION OF THERAPEUTIC MICROPENE | |
| HK1200316B (en) | Therapeutic microfoams | |
| HK1089388B (en) | Therapeutic microfoam | |
| HK1089388A (en) | Therapeutic microfoam |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |