PL210928B1 - Zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej - Google Patents

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 26.05.2000 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:

351877 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

26.05.2000, PCT/GB00/002045 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

07.12.2000, WO00/72821 (51) Int.Cl.

A61K 9/12 (2006.01)

A61M 5/31 (2006.01)

B65D 83/16 (2006.01)

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54) Zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej

	(73) Uprawniony z patentu: BTG INTERNATIONAL LIMITED, London, GB
	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	TARIQ OSMAN, Londyn, GB
30.06.2003 BUP 13/03	SHEILA BRONWEN FLYNN, Aston, GB DAVID DAKIN IORWERTH WRIGHT, High Wycombe, GB ANTHONY DAVID HARMAN,
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Henley-on-Thames, GB
30.03.2012 WUP 03/12	TIMOTHY DAVID BOORMAN, Frinton-on-Sea, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Słomińska-Dziubek

PL 210 928 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej. Wynalazek jest szczególnie odpowiedni do zastosowania do wytwarzania mikropianki do leczenia różnych stanów chorobowych dotyczących naczyń krwionośnych, szczególnie żylaków i innych zaburzeń, obejmujących wadę rozwojową żył.

Obliteracja żylaków opiera się na iniekcji do żyły ciekłych substancji obliterujących żylaki, które wywołują między innymi lokalną reakcję zapalną, sprzyjając eliminacji tych nieprawidłowych żył. Gdy substancję do obliteracji żylaków wstrzykuje się w postaci ciekłej, miesza się ona z krwią znajdującą się w żyle i rozcieńcza się w nieznanej proporcji. Efekty są niepewne, z powodu przedawkowania lub podania zbyt małej dawki i ograniczają się do krótkich odcinków żylaków. Gdy wymiar żylaków poddawanych terapii zmniejsza się, to rozcieńczenie jest mniejsze i otrzymywane wyniki są bardziej przewidywalne.

Aż do niedawna, obliteracja była techniką wybieraną w przypadkach małych i średnich żylaków, a te o ś rednicach równych lub wię kszych niż 7 mm leczono metodą zabiegu operacyjnego. Obliteracja i zabieg operacyjny uzupełniały się wzajemnie, lecz leczenie obliteracyjne traktowano, jako jeszcze nieodpowiednie w przypadkach dużych żylaków. W przypadkach tych dużych żylaków, jeśli wstrzykiwano substancję do obliteracji żylaków, jej stężenie w żyle, jej rozkład homogeniczny we krwi i czas, przez który pozostawała w kontakcie z wewnętrznymi ściankami traktowanego naczynia, nie były znane.

W 1946, Orbach wstrzykiwał kilka centymetrów sześciennych powietrza do małych ż ylaków i potwierdzał wyparcie krwi wewnątrz naczynia, które było zajęte przez wstrzykiwane powietrze. Roztwór do obliteracji żylaków wprowadzony bezpośrednio potem był bardziej skuteczny, jeśli wstrzykiwano go do krwi. Jednakże w grubych żylakach, gdy wstrzykuje się powietrze, opisane zjawisko wypierania krwi przez wstrzykiwane powietrze nie występuje, a powietrze tworzy pęcherzyk wewnątrz żyły, co powoduje, że metoda jest nieskuteczna w tych naczyniach.

Ten sam autor przedstawił kilka lat później koncepcję wstrzykiwania pianki otrzymanej metodą potrząsania pojemnika zawierającego tetradecylosiarczan sodu, który jest anionowym detergentem obliterującym żylaki, posiadającym dobrą zdolność do pienienia. Sposób miał małe zastosowanie z powodu duż ych wymiarów tworzonych pę cherzyków i był niebezpieczny z powodu efektów ubocznych powodowanych przez azot atmosferyczny, który jest tylko słabo rozpuszczalny we krwi. Obie metody miały ograniczony zasięg praktyczny, znajdując zastosowanie tylko w przypadkach małych żylaków.

Zastosowanie mikropianki do wstrzykiwania, odpowiedniej do użytku terapeutycznego, jest obecnie rozwinięte i opisane w europejskim opisie patentowym nr 0656203 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5676962 (wprowadzonych tu na zasadzie odsyłacza). Te opisy patentowe opisują mikropiankę wytwarzaną z substancji do obliteracji żylaków, która, po wstrzyknięciu do żyły, wypiera krew i zapewnia kontakt środka obliterującego żylaki ze śródbłonkiem naczynia, w znanym stężeniu i przez moż liwy do kontrolowania czas, wywoł ują c obliterację cał ego zaję tego segmentu.

Zalety zastosowania tej pianki są takie, że umożliwia ona określenie stężenia środka obliterującego żylaki w naczyniu krwionośnym, ponieważ mikropianka wypiera krew i nie jest przez nią rozcieńczona w takim samym zakresie jak byłaby zwykła ciecz. Ponadto umożliwia ona zapewnienie homogenicznego rozkładu produktu obliteracji w żyle oraz kontrolę czasu, przez który utrzymuje się ona w kontakcie z wewnę trznymi ś ciankami ż ył y. Ż aden spoś ród tych czynników nie jest znany dokł adnie, ani możliwy do kontrolowania przy stosowaniu środków obliterujących żylaki w postaci zwykłej cieczy.

Wytwarzanie takiej mikropianki można prowadzić z zastosowaniem kompozycji zawierającej roztwór dowolnej substancji do obliteracji żylaków, szczególnie polidokanolu, soli metalu alkalicznego tetradecylosiarczanu na przykład soli sodowej, roztworów hipertonicznych glukozy lub glukozy i solanki, glicerolu chromowego, oleinianu etanoloaminy, soli sodowej morhuato lub roztworów jodu.

Jednakże ta znana metoda wymaga wytwarzania mikropianki przez lekarza, farmaceutę lub asystenta bezpośrednio przed podaniem pacjentowi. Taka procedura dopuszcza zróżnicowanie środków, zależnie od osoby przygotowującej, pod względem zawartości gazu, wymiaru pęcherzyków i trwał oś ci, a wszystkie wymagają uwagi ze wzglę du na stan leczonego. Wymaga ona takż e duż ego stopnia skupienia i wiedzy, która może być niełatwa do odtworzenia w trudnych warunkach, tj. gdy jest tylko krótki czas na przygotowanie pianki.

Sposób wskazany szczegółowo we wcześniej wymienionych opisach patentowych wymaga szybkiego ubijania szczotką w celu wytworzenia pianki o prawidłowych właściwościach. Inne opisywane

PL 210 928 B1 stosowane techniki nie pozwalają na wytworzenie takiej jednorodnej, mikropianki trwałej lub do wstrzykiwania i szczególnie obejmują operacje, w których barbotuje się gaz, na przykład podawany do wewnątrz środka używanego do obliteracji żylaków, na przykład metodą przepływu do strzykawki wypełnionej środkiem używanym do obliteracji żylaków z obszaru wokół boku tłoka strzykawki.

Ponadto problemem przy stosowaniu powietrza, jako gazu do wytwarzania pianki jest fakt, że nie powinno się niepotrzebnie wprowadzać dużych objętości azotu do organizmów pacjentów, szczególnie, gdy duże naczynia są wyłączane po wypełnieniu pianką. Pozostaje możliwość gazowego zatoru azotem.

Rozpuszczalność gazów fizjologicznych w płynach na bazie wody, takich jak krew, zmienia się znacznie. Podczas gdy azot jest prawie dwukrotnie mniej rozpuszczalny w wodzie niż tlen w warunkach standardowych, ditlenek węgla jest ponad pięćdziesiąt razy bardziej rozpuszczalny w płynach na bazie wody niż azot i ponad dwadzieścia pięć razy bardziej rozpuszczalny niż tlen.

T a b l i c a 1: Rozpuszczalności gazów w wodzie w warunkach standardowych

Gaz	Ułamek molowy rozpuszczalności 10-5
Hel	0,7
Azot	1,18
Tlen	2,3
Ksenon	7,9
Tlenek azotu	43,7
Ditlenek węgla	61,5

Dostrzeżono, że wytwarzanie takiej mikropianki z gazów wprowadzających duże ilości gazu łatwo rozpraszanego we krwi, takiego jak ditlenek węgla, byłby pożądany w celu minimalizacji niebezpieczeństwa wytworzenia zatoru gazowego. Jednakże, praktycy dostrzegają też, że jest to trudne zadanie, z uwagi na dużą rozpuszczalność ditlenku węgla w wodzie.

Byłoby także pożądane wytworzenie względnie trwałej mikropianki o jednorodnych właściwościach tj. łatwo wytwarzalnej, raczej przez zastosowanie względnie prostego i niezawodnego mechanizmu, niż wymagającego zastosowania mieszania lub ubijania z dużą szybkością, którego czas działania może wpływać na właściwości pianki.

Szczególnie pożądane jest, aby tak wytwarzaną mikropiankę można było przepuszczać przez igłę, o grubości odpowiedniej do wstrzykiwania do naczyń krwionośnych, bez znaczącego przekształcania z powrotem do jej oddzielnych składników gazowych i ciekłych i/lub zmiany właściwości takich jak znaczne zwiększenie wielkości pęcherzyka.

Taka igła może mieć bardzo małą średnicę, na przykład igła o grubości 30 ma średnicę wewnętrzną 0,14 mm. Może ona być większa, jak na przykład igła o grubości 18 do 22 (średnica wewnętrzna 0,838 do 0,394 mm), lub igła o grubości 19 do 21 (średnica wewnętrzna 0,686 mm).

Szybkość, przy której przepuszcza się piankę przez igłę może być taka, aby każda pianka mogła ulec rozbiciu, lecz pożądane jest, aby wytwarzać piankę, która nie ulegnie rozbiciu w warunkach zwykłej iniekcji, tj. przy szybkościach zgodnych z kontrolowanym wprowadzaniem pianki do żyły. Np. powinna wytrzymać iniekcję z szybkością 0,1 do 0,5 ml/sekundę, korzystniej 0,3 do 1 ml/sekundę przez igłę o grubości 19 do 21.

Ponadto pożądane jest zbudowanie urządzenia, które jest sterylne z punktu widzenia wytwarzanej pianki, szczególnie w odniesieniu do mikroorganizmów i pirogenów.

Szczególnie pożądane jest zbudowanie szczelnego urządzenia, które pracuje wytwarzając piankę o ustalonych właściwościach, odpowiednich dla danej procedury leczenia bez ingerencji technicznej lekarza wykonującego procedurę lub jego asystentów.

Jedną formą urządzenia, które mogłoby potencjalnie mieć te pożądane właściwości byłby pojemnik dozujący, typu do wytwarzania pianki. Jednakże do wytworzenia mikropianki, która ma być wstrzykiwana ludziom lub zwierzętom, niepożądane jest stosowanie typowego gazowego propelenta używanego zazwyczaj w pojemnikach dozujących, na przykład takiego jak izopropan. Oznacza to, że gaz, z którego ma być wytwarzana pianka, sam musi być sprężony, w celu umożliwienia wytwarzania pianki.

PL 210 928 B1

Stwierdzono, że gazy rozpuszczalne w wodzie takie jak ditlenek węgla nie umożliwiają wytworzenia trwałej pianki w procesie przygotowania jedynie metodą przepuszczania przez standardowy zawór dozujący pod ciśnieniem, takiej jakiej można byłoby oczekiwać po przekształceniu roztworu detergentu, takiego jak jeden wybrany spośród polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu, w piankę. Stwierdzono, że gdy taki gaz stosuje się pod ciśnieniem, jako propelent roztworu środka obliterującego żylaki poprzez typowy zawór dozujący, wytworzona pianka, choć początkowo posiada co najmniej w pewnym zakresie budowę mikropianki, nie jest dostatecznie trwała do zastosowania do leczenia naczyń krwionośnych, co opisano w europejskim opisie patentowym nr 0656203 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5676962. Ponadto takiej pianki nie daje się przepuścić przez igłę strzykawki bez znaczącego powrotu do fazy ciekłej i gazowej. Fachowcy w dziedzinie zauważą, że technika mikropianki wykorzystuje zdolność gazu raczej do dostarczania roztworu środka używanego do obliteracji żylaków do ścianki leczonego naczynia, niż do umożliwiania jego rozcieńczania we krwi w postaci fazy ciekłej.

Stan techniki wśród urządzeń dozujących zdolnych do wytwarzania pianki wskazano opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3471064, opisującym urządzenie, w którym powietrze wprowadza się do cieczy zdolnej do pienienia poprzez szereg małych otworów w zanurzonej rurce urządzenia. Takie urządzenie nie działa sterylnie, ponieważ w istocie jego zawartość jest otwarta do atmosfery. Właściwości tak wytworzonej pianki mogą ulegać zmianom w zależności od ilości wprowadzonego powietrza. Inne urządzenie opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3428222, a wykorzystuje ono element spieniający na bazie knota w odkształcalnym pojemniku, który ponownie zasysa powietrze w celu wytworzenia pianki.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3970219 opisuje uszczelnione urządzenia dozujące, w którym można zastosować farmakologicznie obojętne gazy do spieniania i wyrzucania ciekłych kompozycji, opisuje on urządzenia wytwarzające piankę metodą przejścia propelenta poprzez materiał posiadający pory o średnicy 0,01 do 3 mm z niższej komory do przechowywania propelenta gazowego do górnej komory do przechowywania pianki. Ciecz do spienienia znajduje się w górnej komorze lub jest absorbowana na materiale porowatym przez wytrząsanie pojemnika, albo jest zasysana z niższej komory. Ten opis wskazuje, że ciecz z pianki w górnej komorze spływa do niższej komory tak, że pęcherzyki o cieńszych ściankach są wyrzucane, a także wskazuje, że propelent gazowy powinien być „mniej rozpuszczalny”, taki jak azot, fluoropochodna węglowodoru lub węglowodór, w przypadku spieniania płynów na bazie wody.

Podobne urządzenia do dystrybucji pęcherzyków stosuje się w sprzęcie do zastosowania w „przyjaznych dla środowiska” urządzeniach dozujących, które pracują z zastosowaniem powietrza pod niskim ciśnieniem, tj. z zastosowaniem pompki ręcznej. Znane jest jedno urządzenie tego typu odpowiednie do prostych preparatów na bazie wody, a także inne urządzenie tego typu, które znajduje zastosowanie do preparatów kosmetycznych do pielęgnacji włosów lub skóry. Takie urządzenie jest dostarczane także, jako dodatkowa opcja do pompki ręcznej, jako dysza spieniająca. To urządzenie jest sprzedawane, jako odpowiednie do zastosowania do „wytwarzania twojej własnej pianki oczyszczającej lub pianki do golenia”.

Jednakże zgłaszający stwierdzili, że z zastosowaniem dostępnych samych urządzeń typu pompki ręcznej, które w żadnym przypadku nie są sterylne, nie da się wytworzyć dobrej mikropianki o duż ych zawartościach ditlenku wę gla, z uwagi na odgazowywanie, nawet stosują c wprowadzanie znaczących ilości glicerolu, który poza tym stabilizuje mikropiankę. Ponadto, gdy stosuje się znaczące przeciwciśnienie na wylocie takiego urządzenia, takie jak po przyłączeniu do wylotu strzykawki, która ma być napełniona pianką do wstrzykiwania, urządzenie zacina się. Zastosowanie małej szybkości wypychania w tym urządzeniu może powodować zwilżanie w dyszy, które prowadzi do tworzenia się dużych pęcherzyków, a to z powodu pułapkowania powietrza. W każdym przypadku tak wytworzona pianka, z tlenem lub ditlenkiem węgla, ma tendencję do znacznego wysuszenia, co powoduje konieczność zastosowania dużego stężenia środka używanego do obliteracji żylaków i tendencję do rozbijania podczas przejścia przez igłę.

Nie jest korzystne niepotrzebne stosowanie dużego stężenia środka używanego do obliteracji żylaków w roztworze, ponieważ mogłoby to prowadzić do przedawkowania w przypadku awarii urządzenia przygotowującego i dostarczenia bardziej gęstej mikropianki, tj. zawierającej większą niż zamierzona ilość cieczy.

Występuje, zatem, zapotrzebowanie na opracowanie kompozycji stosowanej do wytwarzania jednorodnej mikropianki do wstrzykiwania, zawierającej względnie małe stężenie środka obliterującego

PL 210 928 B1 żylaki i znaczącą ilość gazu dyspergującego we krwi, która pozwala na wytworzenie mikropianki w sterylny sposób, bez lotnych ciekł ych propelentów lub potrzeby, aby operator był bezpoś rednio zaangażowany w kontrolę jej parametrów.

Dla celu niniejszego zgłoszenia terminy mają następujące definicje:

Fizjologicznie dopuszczalny gaz dyspergujący we krwi oznacza gaz, który jest zdolny do całkowitego w zasadzie rozpuszczenia lub zaabsorbowania przez krew. Ciekły środek używany do obliteracji żylaków oznacza ciecz, która jest zdolna do obliteracji naczyń krwionośnych po wstrzyknięciu do światła naczynia.

Stwardnienie lub leczenie obliteracyjne żylaków dotyczy leczenia naczyń krwionośnych, polegające na ich wyłączeniu.

Aerozol oznacza dyspersję cieczy w gazie.

Większa część gazu oznacza ponad 50% objętościowych.

Mniejsza część gazu oznacza poniżej 50% objętościowych.

Mniejsza ilość jednej cieczy w innej cieczy oznacza poniżej 50% ogólnej objętości.

Ciśnienie atmosferyczne oznacza wskazanie 10 kPa.

Okres półtrwania mikropianki oznacza czas potrzebny, aby połowa cieczy w mikropiance powróciła do postaci niespienionej fazy ciekłej.

Istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej, składającej się z wodnego roztworu polidokanolu o stężeniu 0,5 do 5% objętościowych spienianego z fazą gazową , zawierającą co najmniej 50% objętościowych tlenu, a resztę stanowi ditlenek węgla lub ditlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji występującej w powietrzu, przy czym stosunek gazu do cieczy jest w zakresie od 7:1 do 12:1, przetwarzanej w mikropiankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml, nadającą się w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia do przepuszczania przez igłę o grubości 21 bez powrotu do gazu i cieczy w stopniu większym niż 10% w odniesieniu do ilości cieczy powracającej do niespienionej fazy ciekłej i mającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia okres półtrwania co najmniej 2 minuty, zmierzony czasem odsączenia połowy cieczy w mikropiance jako niespienionej cieczy przez lejek o ś rednicy szyjki 2 cm i dł ugoś ci przebytej drogi cm, oraz zawierającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia pęcherzyki gazu, z których co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm ma średnicę nie większą niż 150 μ^ι, a co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków ma średnicę nie większą niż 280 μm, do wytwarzania środka do leczenia obliteracyjnego żylaków naczyń krwionośnych.

W zastosowaniu kompozycji korzystnie gaz kompozycji zawiera od 60 do 90% objętościowych tlenu i 40 do 10% objętościowych dwutlenku węgla.

W zastosowaniu kompozycji stężenie w niej polidokanolu w cieczy jest od 1 do 3% objętościowych.

W zastosowaniu kompozycji wodny roztwór polidokanolu w niej zawarty jest wytworzony z solanki buforowanej fosforanem o pH 6,0 do pH 8,0.

W zastosowaniu kompozycji ten wodny roztwór zawiera niewielką ilość alkoholu.

W zastosowaniu kompozycji mikropianka z niej wytworzona ma gęstość od 0,09 do 0,16 g/ml.

W zastosowaniu kompozycji korzystnie mikropianka z niej wytworzona ma gęstość od 0,11 to 0,14 g/ml.

Zastosowanie kompozycji do wytworzenia mikropianki mającej mniejszą gęstość niż mikropianki wcześniej znane, i dlatego zawierającej mniej aktywnego środka na jednostkę objętości (ml) niż to było znane. Pomimo tego, w zastosowaniu mikropianka wytworzona z kompozycji nadal zapewnia wypieranie krwi, ponieważ zawiera gazy dyspergujące we krwi, które zawierają od 10 do 90% objętościowych ditlenku węgla, co powoduje, że ma zdolność do rozpuszczania lub dyspergowania we krwi odmiennie do pianek na bazie powietrza. Te wybrane niższe gęstości mikropianki umożliwiają wtryskiwanie mikropianki bez pogorszenia jej właściwości, dlatego, że ta mikropianka może być przepuszczana przez igłę o wielkości właściwej do wprowadzania do naczyń krwionośnych i nie podlega przekształceniu z powrotem do jej oddzielnych składników gazowych i ciekłych. Nie ulegają też zmianie jej podstawowe parametry, a więc np. wielkość pęcherzyka.

Przykładowe realizacje wynalazku są uwidocznione na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia widok przekroju przykładowego poprzecznego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji, fig. 2 widok przekroju poprzecznego innego przykładowego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji, fig. 3 - widok przekroju poprzecznego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji typu strzykawka, wraz z zestawem sit umieszczonym w poprzek jej komory dozującej, fig. 4 - widok przekroju poprzecznego kolejnego urządzenia do wytwarzania pianki z kompozycji typu strzykawka, wraz z porowatą

PL 210 928 B1 membraną zamocowaną na wewnętrznym pręcie tłoka, fig. 5 - wykres kolumnowy i wykres ilustrujący rozkład średnic pęcherzyków gazu w korzystnym przykładzie mikropianki o gęstości 0,13 g/ml utworzonej z kompozycji zawierającej tlen/powietrze/polidokanol, fig. 6 - wykres ilustrujący rozkład średnic pęcherzyków gazu w mikropiankach o gęstościach 0,09 g/ml i 0,16 g/ml, fig. 7 - wykres pokazujący wpływ przepuszczenia korzystnej przez igłę o grubości 21 w porównaniu do kontrolnej świeżej mikropianki i poddanej podobnemu starzeniu, fig. 8 - wykres kolumnowy i wykres pokazujący wpływ przepuszczenia 2% objętościowo roztworu suchej mikropianki o gęstości 0,045 g/ml w polidokanolu, w taki sposób jak z zastosowaniem bełkotki według stanu techniki (zawór Swedspray, wkładka i głowica Ecosol), przez igłę o grubości 21, fig. 9 - wykres pokazujący wpływ przepuszczenia 1% objętościowo roztworu suchej mikropianki o gęstości 0,045 g/ml w polidokanolu, w taki sposób jak z zastosowaniem bełkotki według stanu techniki (zawór Swedspray, wkładka i głowica Ecosol), przez igłę o grubości 21, fig. 10 - rzut pionowy urządzenia do wytwarzania pianki w postaci strzykawki napełniającej według czwartego przykładu, fig. 11 - widok z góry urządzenia według fig. 10.

Kompozycja do wytwarzania mikropianki do obliteracji naczyń krwionośnych składa się z wodnego roztworu polidokanolu o stężeniu 0,5 do 5% objętościowych spienionego z fazą gazową, która zawiera co najmniej 50% objętościowych tlenu, a resztę stanowi ditlenek węgla lub ditlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji występującej w powietrzu, przy czym stosunek gazu do cieczy jest w zakresie od 7:1 do 12:1.

Mikropianka do usuwania naczyń krwionośnych i wad rozwojowych naczyń zawiera fizjologicznie dopuszczalny gaz, który łatwo dysperguje we krwi, oraz wodny roztwór ciekłego środka stosowanego do obliteracji żylaków. Mikropianka ma gęstość od 0,07 do 0,19 g/ml i można ją przepuszczać przez igłę o grubości 21 bez powrotu do gazu i cieczy w stopniu większym niż 10%, w odniesieniu do ilości cieczy powracającej do niespienionej fazy ciekłej. Mikropianka przechodząc przez wymienioną igłę, nie zawraca do niespienionej cieczy w stopniu większym niż 5% w przeliczeniu na zawartość cieczy, korzystnie nie większym niż 2%.

Mikropianka wytworzona ze wskazanej kompozycji ma zdolność do przechodzenia przez igłę z zachowaniem co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm, nie jest większych niż 200 μm. Dogodnie mierzy się to w warunkach otoczenia, korzystnie w warunkach standardowych.

Co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu w miokropiance ma średnicę nie większą niż 150 μ^ι, a co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków ma średnicę nie większą niż 280 μ^ι. Korzystnie, co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy 25 μ^ι lub większej ma średnicę nie większą niż 120 μm i jeszcze korzystniej, co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę, co najwyżej 250 μ^ι.

Korzystnie mikropianka ma okres półtrwania co najmniej 2 minuty, zmierzony czasem odsączenia połowy cieczy w mikropiance jako niespienionej cieczy przez lejek o średnicy szyjki 2 cm i długości przebytej drogi 10 cm, korzystniej 2,5 minuty i najkorzystniej 3 minuty. Test przeprowadza się w temperaturze otoczenia lub w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia. Najdogodniej lejek wstępnie równoważy się w łaźni wodnej o temperaturze 25°C przed osuszeniem i nałożeniem pianki. Umieszczenie strzykawki wypełnionej mikropianką do góry dnem bez tłoka, powyżej lejka wprowadzonego do wyskalowanego naczynia umożliwia dogodny pomiar tego parametru.

Korzystnie gęstość mikropianki wynosi od 0,09 do 0,16 g/ml, korzystniej 0,11 g/ml do 0,14 g/ml.

W korzystnym przykładzie wykonania gęstość mikropianki, będąca miarą stosunku ciecz/gaz, wynosi od 0,13 do 0,14 g/ml, a okres półtrwania wynosi co najmniej 2,5 minuty, przy czym w takim czasie wymiary pęcherzyków nie wykraczają poza wielkości przedstawione powyżej.

Gaz zawarty w mikropiance może zawierać poniżej 40% objętościowych azotu. Korzystnie gaz składa się z co najmniej z 50% objętościowych tlenu lub ditlenku węgla, korzystniej 75% objętościowych lub więcej tlenu lub ditlenku węgla i najkorzystniej co najmniej 99% objętościowych tlenu lub ditlenku węgla, na przykład praktycznie w 100% objętościowych z tlenu lub ditlenku węgla. Korzystnie tlen lub ditlenek węgla ma czystość farmaceutyczną.

Jako środek stosowany do obliteracji żylaków jest stosowany wodny roztwór polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu.

Gdy środkiem stosowanym do obliteracji żylaków jest wodny roztwór polidokanolu, stężenie polidokanolu wynosi od 0,5 do 4% objętościowych w cieczy, korzystnie 1 do 3% objętościowych polidokanolu i najkorzystniej 2% objętościowe w cieczy.

Środek stosowany do obliteracji żylaków może być przygotowywany w wodzie, ale korzystniej w roztworze solanki, szczególnie w 10 do 70 mM solance buforowanej fosforanem, na przykład 50 mM

PL 210 928 B1 solance buforowanej fosforanem, a korzystnie o pH 6,0 do pH 8,0 na przykład około pH 7,0. Korzystnie wodny roztwór zawiera małą ilość alkoholu, korzystnie 96% etanolu, na przykład pomiędzy 2 i 6% objętościowych, korzystniej około 4% objętościowych 96% etanolu.

Dodanie glicerolu do wcześniej wymienionego środka stosowanego do obliteracji żylaków wydłuża okres półtrwania uzyskanej pianki. Jednakże z glicerolem związana jest tendencja do to blokowania oczek sita w przypadku stosowania sita opisanego powyżej, stąd też należy używać go ostrożnie, jeśli urządzenie do wytwarzania ma być wielokrotnego użytku lub gdy stosuje się koncepcję worka na zaworze.

Mikropiankę wytwarza się z kompozycji w procesie, który polega na tym, że przepuszcza się mieszaninę fizjologicznie dopuszczalnego gazu dyspergującego we krwi i wodnego ciekłego środka używanego do obliteracji żylaków poprzez jeden lub więcej kanałów mających co najmniej jeden wymiar przekroju poprzecznego od 0,1 do 30 μm. Jednocześnie reguluje się stosunek gazu do cieczy do uzyskania mikropianki mającej gęstość pomiędzy 0,07 g/ml do 0,19 g/ml i okres półtrwania co najmniej 2 minuty.

Stosunek gaz/ciecz w mieszaninie reguluje się do uzyskania mikropianki o gęstości od 0,09 g/ml do 0,16 g/ml, korzystniej od 0,11 g/ml do 0,14 g/ml i w której 50% lub więcej liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm ma średnicę mniejszą niż 200 μm.

Uzyskuje się mikropiankę, która ma okres półtrwania co najmniej 2,5 minuty, korzystniej co najmniej 3 minuty. Okres półtrwania może wynosić nawet 1 lub 2 godziny albo więcej, lecz korzystnie wynosi poniżej 60 minut, korzystniej poniżej 15 minut i najkorzystniej poniżej 10 minut.

Okres półtrwania dogodnie mierzy się przez wypełnianie naczynia znaną objętością i masą pianki oraz zapewnienie odpływu cieczy do wyskalowanego naczynia. Ilość zebrana w jednostce czasu umożliwia obliczenie okresu półtrwania tj. konwersji mikropianki z powrotem do jego składników ciekłego i gazowego. Korzystnie prowadzi się to w standardowej temperaturze i ciśnieniu, lecz w praktyce wystarczą warunki otoczenia w klinice lub laboratorium.

Uzyskuje się mikropiankę, w której co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków mających średnicę, co najmniej 25 μm ma średnicę nie większą niż 150 μm, a korzystnie co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 280 μm. Jeszcze korzystniej co najmniej 50% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 130 μm i jeszcze korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 250 μm.

W korzystnych przykładach wykonania, mieszanina gazu i ciekłego środka używanego do obliteracji żylaków występuje w postaci aerozolu, dyspersji pęcherzyków w cieczy lub makropianki. Przez makropiankę rozumie się piankę, której zmierzone pęcherzyki gazu mają największe wymiary w milimetrach, na przykład co najmniej 1 mm i większe od tych, jakie można wytwarzać metodą delikatnego mieszania dwóch faz przez wytrząsanie. Korzystnie gaz i ciecz dostarcza się w postaci aerozolu, gdy źródło sprężonego gazu i urządzenie do mieszania obu składników znajduje się w miejscu zastosowania. Korzystne może być rozwiązanie, w którym najpierw wytwarza się makropiankę, w przypadku, gdy ciecz i gaz łączy się ze sobą tylko w miejscu zastosowania.

Stosowany stosunek gazu do cieczy w mieszaninie jest ważny z punktu widzenia regulacji budowy wytwarzanej mikropianki, aby jej trwałość była optymalna z uwagi na sposób i warunki, w których się go przeprowadza. Dla optymalnej mikropianki korzystnie miesza się 1 gram ciekłego środka stosowanego do obliteracji żylaków z od 6,25 do 14,3 objętościami gazu w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia, korzystniej 7 do 12 objętościami w standardowych warunkach temperatury i ciśnienia.

Do wytwarzania mikropianki stosuje się w kompozycję zawierającą fizjologicznie dopuszczalny gaz dyspergujący we krwi zawierający większą część ditlenku węgla i/lub tlenu. Dogodnie może on zawierać mniejszą część azotu lub innego fizjologicznie dopuszczalnego gazu. Choć ilość azotu, który może występować jest taka jak występuje w powietrzu, można stosować ditlenek węgla i/lub tlen bez obecności azotu.

Stosowany gaz może być mieszaniną ditlenku węgla i innych gazów fizjologicznych, szczególnie zawiera 3% objętościowych lub więcej ditlenku węgla, korzystniej od 10 do 90% objętościowych ditlenku węgla, najkorzystniej 30 do 50% objętościowych ditlenku węgla. Innym składnikiem tego gazu jest korzystnie tlen, a korzystna jest tylko mniejsza zawartość azotu. Najkorzystniej innym składnikiem jest tlen.

Można stosować gaz zawierający 50% objętościowych lub więcej tlenu, a resztę ditlenku węgla, lub ditlenek węgla, azot i śladowe ilości gazów, w ilościach znajdujących się w powietrzu atmosferycznym.

PL 210 928 B1

Można też stosować gaz zawierający 60 do 90% objętościowych tlenu i 40 do 10% objętościowych ditlenku węgla, korzystnie 70 do 80% objętościowych tlenu i 30 do 20% objętościowych ditlenku węgla. W innym przykładzie stosuje się gaz zawierający, co najmniej 99% objętościowych tlenu.

Strumień cieczy stosowanej do obliteracji żylaków i gaz przepuszcza się pod ciśnieniem poprzez jeden lub więcej kanałów o średnicy 0,1 μm do 30 μm, jak opisano, co pozwala na wytworzenie trwałej mikropianki stosowanej do obliteracji żylaków na bazie gazu dyspergującego we krwi, do wstrzykiwania, którą uprzednio uważano za możliwą do wytworzenia tylko przez dostarczanie dużych ilości energii, z zastosowaniem szybkoobrotowych szczotek i mieszalników.

Korzystnie środkiem obliterującym żylaki jest roztwór polidokanolu lub tetradecylosiarczanu sodu w nośniku wodnym, na przykład wodzie, a szczególnie w solance. Korzystniej roztwór zawiera od 0,5 do 5% objętościowych polidokanolu, korzystnie w sterylnej wodzie lub fizjologicznie dopuszczalnej solance, na przykład w 0,5 do 1,5% objętościowych solanki. Stężenie środka stosowanego do obliteracji żylaków w roztworze będzie korzystnie zwiększane w przypadku pewnych nieprawidłowości, takich jak zespół Klippel-Trenaunay.

Polidokanol stanowi mieszaninę eterów monolaurylowych makrocząsteczek o wzorze C12C25(OCH2CH2)nOH, ze średnią wartością n wynoszącą 9. Można stwierdzić, że możliwe jest także stosowanie mieszaniny z innymi łańcuchami alkilowymi, oksyalkilowymi powtarzającymi się jednostkami i/lub o średnich wartościach n na przykład 7 do 11, ale dla n = 9 jest najłatwiejszy do nabycia.

Najkorzystniejsze stężenie środka stosowanego do obliteracji żylaków w cieczy na bazie wody wynosi 1-3% objętościowych w roztworze, korzystnie polidokanolu w wodzie lub solance, korzystniej około 2% objętościowych. Woda lub solanka także, przynajmniej w pewnych przypadkach, korzystnie zawiera 2-4% objętościowych fizjologicznie dopuszczalnego alkoholu, na przykład etanolu. Korzystnie solanka jest buforowana. Korzystną buforowaną solanką jest solanka buforowana fosforanami. Wartość pH buforu korzystnie uregulowano do fizjologicznego, na przykład od pH 6,0 do pH 8,0, korzystniej pH około 7,0. Środek używany do obliteracji żylaków może także zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki stabilizujące, na przykład środki stabilizujące piankę, na przykład takie jak glicerol. Ponadto składniki mogą obejmować alkohole takie jak etanol.

Aerozol, dyspersję lub makropiankę korzystnie wytwarza się przez zmieszanie gazu i cieczy z odpowiednich strumieni pod ciśnieniem. Mieszanie dogodnie prowadzi się w elemencie do łączenia gazu z cieczą takim jak można znaleźć w pojemnikach z aerozolem. Element do łączenia może jednakże być bardzo prosty, w postaci pojedynczej komory lub kanału o milimetrowych wymiarach, tj. o średnicy od 0,5 do 20 mm, korzystnie o średnicy 1 do 15 mm, do którego prowadzą oddzielne wloty dla gazu i cieczy. Dogodnie element łączący ma budowę, która jest powszechnie stosowana w pojemnikach z aerozolem, lecz którą dobiera się w celu uzyskania prawidłowej proporcji gazu do cieczy w celu umożliwienia powstawania pianki o określonej gęstości. Odpowiednie wkładki dobiera się w celu otrzymania proporcji wyspecyfikowanej w powyższym sposobie.

Jednakże mieszanie gazu i cieczy można także uzyskać wewnątrz zanurzonej rurki prowadzącej od wnętrza roztworu stosowanego do obliteracji żylaków, umieszczonej w dnie pojemnika ciśnieniowego, przy czym otwory w zanurzonej rurce umożliwiają wprowadzanie gazu do strumienia cieczy wchodzącego z dna rurki. W tym przypadku otwory mogą mieć średnicę podobną do otworów wkładek. Takie otwory można dogodnie wytwarzać z zastosowaniem wiercenia laserowego w zanurzanej rurce.

W celu wytworzenia trwałej mikropianki aerozol lub wytworzoną makropiankę przepuszcza się przez co najmniej jeden kanał, który ma średnicę od 5 μm do 25 μm, korzystniej od 10 μm do 20 μm, gdy są to kanały proste, takie jak w przypadku otworów w sicie lub przesiewaczu na przykład z metalu lub tworzyw sztucznych, umieszczone prostopadle do strumienia mieszaniny gaz/ciecz. Kanał ma dogodnie okrągły lub eliptyczny przekrój poprzeczny, lecz nie jest to konieczne. Pewną liczbę takich sit lub przesiewaczy można stosować wzdłuż kierunku strumienia.

Najkorzystniej kanały mają postać wielu otworów, w co najmniej jednym elemencie umieszczonym w poprzek strumienia. Korzystnie elementy mają średnicę od 2 do 30 mm, korzystniej 6 do 15 mm, powierzchni czołowej w stosunku do strumienia, przy 5 do 65% otwartej powierzchni, na przykład 2% do 20% otwartej powierzchni dla sit tkanych i 20% do 70% otwartej powierzchni dla membran mikroporowatych. Otwory w materiale porowatym, takim jak korpus perforowany, korzystnie zawierają rzędu kilkuset takich kanałów, korzystniej dziesiątki tysięcy lub sto tysięcy takich kanałów, na przykład 10000 do 500000, wystawionych do płynącej mieszaniny gazu i cieczy. Takim materiałem może być perforowany arkusz lub membrana, sito, przesiewacz lub spiek. Jeszcze korzystniej pewną liczbę szeregów

PL 210 928 B1 materiału porowatego ustawia się kolejno tak, aby gaz i ciecz przepływały poprzez kanały każdego szeregu. To prowadzi do wytwarzania bardziej jednorodnej pianki.

Gdy stosuje się kilka elementów w szeregu, to umieszcza się je korzystnie w odstępach 1 do 5 mm od siebie, korzystniej 2 do 4 mm od siebie, na przykład w odstępach 3 do 3,5 mm od siebie.

W pewnych rozwiązaniach stwierdzono, ż e można stosować kanały mające postać przerw pomiędzy włóknami w arkuszu z włókien umieszczonych w poprzek drogi strumienia gaz/ciecz i opisany wymiar nie koniecznie jest największą średnicą, lecz szerokością przerwy, poprzez którą aerozol gaz/ciecz lub makropianka musi przepłynąć.

Alternatywnie można wielokrotnie przepuszczać mieszaninę gazu i cieczy poprzez taki sam szereg kanałów, na przykład uzyskiwanych na jednym lub więcej porowatych korpusów, na przykład od 2 do 2000, korzystniej 4 do 200 razy, lub tyle razy, ile jest konieczne w celu dogodnego uzyskania mikro-pianki o wymaganej gęstości przedstawionej powyżej. Można stwierdzić, że im więcej razy mikropianka przechodzi poprzez sito, tym bardziej staje się ona jednorodna.

Ciśnienie gazu stosowane do przepuszczania przez kanały będzie zależało od rodzaju mechanizmu zastosowanego do wytworzenia pianki. Gdy gaz znajduje się w komorze ciśnieniowej, takiej jak pojemnik z aerozolem, w kontakcie z cieczą, odpowiednie ciśnienia wynoszą typowo w zakresie 0,01 do 9 kPa nadciśnienia. Przy zastosowaniu sit, na przykład 1 do 8 sit ustawionych w szereg, mających otwory o średnicy 10 - 20 nm, odpowiednie będzie nadciśnienie 0,1 do 5 atmosfer. Przy zastosowaniu

- 5 sit o otworach 20 μm stwierdzono, że 1,5 - 1,7 kPa nadciśnienia jest wystarczające do wytworzenia dobrej pianki. Dla membrany o wymiarze porów 0,1 μm, korzystne jest ciśnienie 5 kPa nadciśnienia lub więcej.

W jednym korzystnym rozwiązaniu mieszaninę przepuszcza się przez kanały mające postać membrany, na przykład z polimeru takiego jak politetrafluoroetylen, przy czym membrana jest utworzona z losowo połączonych włókien i ma ona znamionowy efektywny wymiar porów, który może być wiele razy mniejszy niż pozorny wymiar jej porów. Szczególnie odpowiednim rozwiązaniem takiej membrany jest podwójnie wzdłużnie ukierunkowana warstwa PTFE z firmy Tetratec^TM USA, pod nazwą handlową Tetratex ^RTM, o standardowych wartościach znamionowych porowatości od 0,1 do 10 μm. Korzystny wymiar porów tworzących kanały dla niniejszego sposobu i urządzenia wynosi 3 do 7 μ^ι. Ten materiał może być laminowany porowatym materiałem podłoża, w celu uzyskania jego wzmocnienia, przy czym jest to korzystne, ponieważ jedno przejście poprzez membranę może wystarczyć do wytworzenia pianki spełniającej przedstawione powyżej wymagania co do trwałości. Jednakże dla fachowców w dziedzinie będzie widoczne, że zastosowanie więcej niż jednej takiej membrany w szeregu pozwoli uzyskać jeszcze bardziej jednorodną piankę w danych warunkach.

Przyjmuje się, że kombinacja dostarczania strumienia roztworu i gazu pod ciśnieniem poprzez zawór dozujący, a następnie strumienia poprzez kanały, na przykład pory sita, przesiewacza, membrany lub spieku, zapewnia energię wystarczającą do wytwarzania trwałej ciekłej mikropianki do obliteracji żylaków na bazie wody i rozpuszczalnego gazu, na przykład ditlenku węgla i/lub tlenu, którą uprzednio uważano za możliwą do wytworzenia tylko przez dostarczanie dużych ilości energii, z zastosowaniem szybkoobrotowych szczotek i mieszalników, jak opisano w stanie techniki.

W korzystnym przykładzie z kompozycji wytwarza się mikropiankę mającą pęcherzyki, w których co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy, co najmniej 25 μ^ι ma średnicę nie większą niż 120 μm. Korzystnie co najmniej 95% liczby jej pęcherzyków gazu mających średnicę co najmniej 25 μm ma średnicę poniżej 250 μ^ι. Średnicę takich pęcherzyków można określić sposobem przedstawionym w poniższym przykładzie 6.

Mikropiankę wytwarza się z kompozycji za pomocą pojemnika, w którym znajduje się komora ciśnieniowa. Dla celów sterylnego zasilania jest ona, co najmniej częściowo wypełniona sterylnym i nie zawierającym pirogenów roztworem środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku wodnym, ale w innym przypadku można ją napełniać takim środkiem w miejscu zastosowania. W pojemniku jest ukształtowany tor przepływu roztworu z komory ciśnieniowej poprzez wylot na zewnątrz obudowy, a także mechanizm, który zamyka lub otwiera tor przepływu z komory na zewnątrz tak, że gdy pojemnik znajduje się pod ciśnieniem, płyn jest przepychany wzdłuż toru przepływu i poprzez jeden lub więcej otworów wylotowych. Gaz ze źródła sprężonego fizjologicznie dopuszczalnego gazu, to jest łatwo dyspergującego we krwi, doprowadza się do kontaktu z roztworem po uruchomieniu mechanizmu.

Przepływ gazu i roztworu wymusza się wzdłuż toru przepływu na zewnątrz obudowy poprzez jeden lub więcej, korzystnie wiele, kanałów o określonych powyżej wymiarach, poprzez który roztwór

PL 210 928 B1 i gaz musi przepłynąć, aby wydostać się na zewnątrz, dzięki czemu kontaktują się ze sobą tworząc mikropiankę.

Korzystnie gaz i ciecz przeprowadza się poprzez mechanizm łączący gaz i ciecz, typowo stanowiący łącznik pomiędzy torem przepływu cieczy i co najmniej jednym sąsiadującym torem przepływu gazu, przekształcając się w aerozol, dyspersję pęcherzyków lub makropiankę przed przepuszczeniem poprzez kanały, lecz, jak wyjaśniono, można mieszaninę przekształcić najpierw w makropiankę, na przykład przez wytrząsanie ręczne lub mechaniczne urządzenia.

Urządzenie do wytwarzania mikropianki z kompozycji, odpowiedniej do zastosowania w leczeniu stwardnienia naczyń krwionośnych, szczególnie żył, pokazane na fig. 1 zawiera pojemnik 1, w którym znajduje się komora ciśnieniowa 4 zawierająca roztwór 3 środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. W pojemniku jest ukształtowany tor przepływu roztworu 3 z co najmniej jednym otworem wylotowym 13, przez który roztwór 3 może przepływać z komory ciśnieniowej 4 na zewnątrz urządzenia poprzez użycie mechanizmu, który zamyka lub otwiera tor przepływu z komory ciśnieniowej 4 na zewnątrz tak, że gdy pojemnik 1 znajduje się pod ciśnieniem tor przepływu jest otwarty, przepływ płynu jest wymuszany do tego co najmniej jednego otworu wylotowego 13.

W pojemniku 1 znajduje się źródło fizjologicznie dopuszczalnego gazu, to jest dyspergującego we krwi, pod ciśnieniem lub wlot do zasilania wymienionym gazem. Gaz jest doprowadzany do kontaktu z roztworem poprzez uruchomienie mechanizmu wytwarzania mieszaniny gazu i roztworu.

W torze przepływu jest umieszczony co najmniej jeden element, w którym znajduje się co najmniej jeden kanał o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy, od 0,1 μm do 30 μm, poprzez które przepuszcza się mieszaninę roztworu i gazu w celu jej przemieszczenia na zewnątrz urządzenia do wytworzenia mikropianki o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml i okresie półtrwania co najmniej minuty.

Urządzenie zapewnia wytworzenie pianki, w której co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μ^ι ma średnicę nie większą niż 150 μm, korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 280 μ^ι. Jeszcze korzystniej co najmniej 50% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 130 μm n i jeszcze korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazu ma średnicę nie większą niż 250 μm.

Komora ciśnieniowa 4, na przykład wnętrze szczelnego pojemnika 1, napełniona jest gazem dyspergującym we krwi i ciekłym środkiem do obliteracji żylaków, a tor przepływu stanowi rurka 12 zanurzona otworem wlotowym poniżej poziomu roztworu 3 w komorze ciśnieniowej 3, gdy urządzenie jest ustawione pionowo. Korzystnie zanurzona rurka 12 ma otwór wylotowy w łączniku 10 do łączenia gazu i cieczy, przy czym gaz który znajduje się w komorze ciśnieniowej 4 powyżej cieczy, ma dostęp do toru przepływu do otworu wylotowego 13 urządzenia. Tor przepływu jest otwierany lub zamykany przez zawór 5, który naciska się lub odchyla w celu otwarcia toru przepływu na zewnątrz urządzenia, dzięki czemu ciecz płynie w górę zanurzonej rurki 12 pod wpływem ciśnienia gazu i miesza się w łączniku 10 z tym gazem tworząc aerozol, dyspersję pęcherzyków w cieczy albo makropiankę.

W torze przepływu wewnątrz komory ciśnieniowej 4, przed zaworem 5, albo za zaworem 5, jest umieszczony element mający, co najmniej jeden kanał do przeprowadzania mieszaniny gazu i cieczy, tj. dyspersji pęcherzyków w cieczy, aerozolu lub makropianki, w celu spienienia ich do pianki. Ten element może dogodnie być umieszczony w głowicy na pojemniku 1 pomiędzy oprawą zaworu 5 i otworem wylotową. Dogodne naciśnięcie głowicy uruchamia zawór 5. Alternatywnie element znajduje się wewnątrz pojemnika 1 powyżej łącznika 10 do łączenia gazu i cieczy.

W alternatywnym rozwiązaniu tego urządzenia, łącznik 10 do łączenia gazu i cieczy może zawierać otwory w zanurzonej rurce 12 powyżej poziomu roztworu 12 wewnątrz komory ciśnieniowej 4.

Stosowane ciśnienie gazu będzie zależeć od zastosowanych materiałów, lecz dogodnie wynosi 1 do 90kPa, korzystniej 10-30 kPa i jeszcze korzystniej 15-17 kPa.

Jak pokazano na fig. 2, urządzenie może zawierać pojemnik 1, w którym jest umieszczony drugi elastyczny szczelny pojemnik 22, na przykład torba, z zaworem doprowadzającym 21 na gaz i ciecz, tworząca drugą wewnętrzną komorę wewnątrz komory ciśnieniowej 4. Torba jest uszczelniona wokół rurki 12 i wypełniona cieczą. Zawór doprowadzający 21 na rurce 12 jest jednodrogowym zaworem umieszczonym pomiędzy jej końcówką wprowadzoną do ciekłego roztworu 3 środka stosowanego do obliteracji żylaków i łącznikiem 10 do łączenia gazu i cieczy, który pozostaje zamknięty, gdy tor przepływu prowadzący na zewnątrz jest zamknięty, w celu oddzielenia ciekłego roztworu 3 od fizjologicznie dopuszczalnego gazu dyspergującego we krwi znajdującego się wokół niej w komorze ciśnieniowej 4.

PL 210 928 B1

Po otwarciu toru przepływu na zewnątrz, zawór doprowadzający 21 także otwiera się i uwalnia ciecz w górę rurki 12 do łącznika 10 gazu i cieczy, gdzie powstaje aerozol, który jest następnie przepuszczony przez kanały w celu poddania konwersji w mikropiankę. Odpowiednim zaworem jednodrogowym 21 jest zawór typu kaczy dziób. Odpowiednie typy toreb z zaworami są z laminatu typu folia aluminiowa/tworzywa sztuczne.

Dogodnie zawór jednodrogowy 21 znajduje się na szczycie rurki 12 pomiędzy nią i łącznikiem 12 gazu i cieczy. Umożliwia to wypełnianie drugiego pojemnika 22 przed użyciem jedno-drogowego zaworu doprowadzającego 21, a następnie sterylizację zawartości, w pojemniku 1 lub w innym zbiorniku.

Takie korzystne urządzenie ma kilka zalet. Gdy gazem jest tlen, jest on utrzymywany oddzielnie od cieczy przed użyciem, a zatem zmniejsza to możliwość reakcji rodników tlenowych ze składnikami organicznymi w cieczy, na przykład podczas procesów sterylizacji takich jak napromienianie. Gdy gazem jest ditlenek węgla, przechowywanie może prowadzić do rozpuszczania dużych objętości gazu w cieczy, która po uwolnieniu do atmosfery lub zmniejszeniu ciśnienia, mogłaby ulec odgazowaniu i zacząć niszczyć mikropiankę zbyt szybko. Takie rozdzielanie zabezpiecza także przed odkładaniem się zestalonych składników środka obliterującego żylaki w wymiarze groźnym dla otworów urządzenia, szczególnie nieużywana puszka w czasie przechowywania lub transportu powinna być ułożona w innej pozycji niż pionowo.

Korzystnie łącznik 10 gazu i cieczy ma postać członu z otworem o określonym wymiarze, takiego jak urządzenie Ecosol produkowane przez Precision Valve Peterborough UK. W takim członie, gdy kanały o określonym wymiarze znajdują się na zewnątrz komory ciśnieniowej, to jest są zainstalowane na trzonie zaworu 5, stosunek powierzchni otworów dla gazu do otworów dla cieczy powinien wynosić 3 do 5, korzystnie około 4. Gdy kanały znajdują się wewnątrz komory ciśnieniowej 4 korzystnie jest on większy.

W następnym przykładzie pokazanym na fig. 3 i fig. 4, urządzenie do wytwarzania mikropianki do leczenia obliteracyjnego żylaków naczyń krwionośnych, szczególnie żył, zawiera korpus 13, w której znajduje się komora ciśnieniowa 19, co najmniej częściowo wypełniona lub możliwa do wypełnienia roztworem 18 środka obliterującego żylaki w fizjologicznie dopuszczalnym rozpuszczalniku i/lub fizjologicznie dopuszczalnym gazem dyspergującym we krwi. Tor przepływu, przez które zawartości z komory ciśnieniowej 19 mogą przechodzić na zewnątrz korpusu 13 zawiera jeden lub więcej otworów wylotowych 14. Urządzenie zawiera mechanizm, którym można sprężać gaz w komorze ciśnieniowej 19 tak, aby jej zawartość przepływała na zewnątrz wzdłuż toru przepływu i poprzez jeden lub więcej otworów wylotowych 14. W torze przepływu jest umieszczony co najmniej jeden element tworzący co najmniej jeden kanał o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy, 0,1 μ^ι do 30 μm, poprzez który można przepuszczać zawartość z komory ciśnieniowej, dzięki czemu, po przepuszczeniu poprzez kanały, roztwór i gaz tworzą mikropiankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml i mającą okres półtrwania co najmniej 2 minuty.

Elementy tworzące kanały w przejściu lub komorze mogą być nieruchome lub mogą być poruszane urządzeniem manualnym z zewnątrz wewnętrznej komory.

Pokazane na fig. 3 i 4 urządzenie ma postać strzykawki, zawierającej cylinder strzykawki i funkcjonalnie współpracujący tłok 16 ograniczający komorę ciśnieniową 19. Tłok 16 jest elementem wytwarzającym ciśnienie w komorze. W komorze jest zawarty gaz i ciecz do zastosowania, i komora zawiera kanały o wcześniej określonych wymiarach usytuowane przy końcówce korpusu 13 do mocowania igły, na przykład przy otworze do mocowania igły.

W zastosowaniu takie urządzenie częściowo napełnia się wymaganym ciekłym roztworem 18 środka stosowanego do obliteracji żylaków, a następnie napełnia się fizjologicznie dopuszczalnym gazem, albo odwrotnie, przez wyciąganie tłoka 16 strzykawki po połączeniu otworu mocującego kolejno ze źródłami tych substancji. Alternatywnie można je zmieszać uprzednio w postaci makropianki lub nawet mikropianki, która ma takie własności, że się rozpada. Gdy gaz i ciecz są naładowane w postaci oddzielnych faz, zawartość strzykawki można zmieszać uzyskując piankę. Następnie tłok 16 popycha się w kierunku korpusu strzykawki, dzięki czemu ta pianka przechodzi poprzez kanały i przekształca się w mikropiankę mającą trwałość wymaganą do zastosowania w sposobie. Gdy gaz i ciecz są naładowane razem w postaci pianki, działanie tłoka 16 wytworzy mikropiankę.

W przykładowym rozwiązaniu urządzenie zawiera dwie komory połączone ze sobą kanałem, na przykład z zastosowaniem otworu przyłączeniowego igły do korpusu strzykawki, poprzez jeden lub więcej kanałów o średnicy 0,1 μ^ι - 30 μm. W ten sposób ruch tłoka w jednej lub obu komorach prowadzi do

PL 210 928 B1 przepuszczania gazu i cieczy przez kanały o określonych wymiarach pożądaną liczbę razy w celu wytworzenia pożądanej pianki.

W alternatywnym rozwiązaniu element tworzący pewną liczbę kanałów o wymienionych wymiarach, na przykład sita 20 lub porowatą membranę 22, umieszcza się wewnątrz komory ciśnieniowej 19 tak, aby można było go przesuwać w dowolnym kierunku powodując przepływanie zawartości komory ciśnieniowej 19 poprzez jej kanały. Dogodnie ten element, na przykład porowatą membranę 22, można zainstalować na nośniku, takim jak nośnik z pręta 21 współosiowy do pręta tłoka strzykawki. Element tworzący porowate kanały może być dowolnym elementem opisanym powyżej, lecz dogodnie jest sitem 20 lub porowatą membraną 22, zamontowaną na większej części powierzchni prostopadłej do linii wzdłuż osi korpusu 18 komory ciśnieniowej 19 strzykawki tak, aby ruch pręta 21 w dowolnym kierunku wzdłuż powodował przemieszczenie elementu i przepuszczanie zawartości komory, gazu i cieczy, razem przez kanały. Można stwierdzić, że gdy takie urządzenie napełni się w odpowiednich proporcjach gazem i cieczą, można także wytrząsać, uzyskując luźną makropiankę w pierwszym etapie.

Korzystnie korpus 13 określa komorę ciśnieniową 19, w którym znajduje się roztwór i gaz pod ciśnieniem, a tor przepływu jest przewodem prowadzącym z komory ciśnieniowej 19 wewnątrz korpusu 13 do zaworu zamykającego otwór w ściance korpusu.

Elementami tworzącymi wiele kanałów do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania mikropianki z kompozycji mogą być sita, przesiewacze lub spieki. Zatem kilka sit lub perforowanych przesiewaczy lub spieków może być wykonanych, w pewnych korzystnych postaciach, a w zestawie takie elementy są ustawiane równolegle pod względem ich większych powierzchni prostopadłych do drogi wychodzenia roztworu/gazu.

Wszystkie elementy dowolnego urządzenia mające krytyczny wymiar są wykonane z materiału, który nie zmienia wymiaru po kontakcie z substancją wodną. Tak więc elementy o funkcjach takich, jak łącznik powietrza z cieczą i element zawierający kanały o wymiarach 0,1 μm - 30 μm korzystnie nie powinny pochłaniać substancji wodnych. Mogą być z Nylonu 66, gdy nie istnieje prawdopodobieństwo ich narażenia na dłuższy kontakt z roztworem niż kilka minut. Gdy istnieje prawdopodobieństwo takiego narażenia, te części korzystniej są wykonane z poliolefin takich jak polipropylen lub polietylen.

Korzystnie pojemnik lub strzykawka ma wymiar umożliwiający wytworzenie z gazu i roztworu do 500 ml mikropianki, korzystniej od 1 ml do 200 ml i najkorzystniej od 10 do 60 ml mikropianki. Szczególnie, ilość gazu pod ciśnieniem w takich pojemnikach powinna umożliwiać wytworzenie wystarczającej ilości pianki do leczenia, tj. wypełniania, co najmniej jednej żylakowatej ludzkiej żyły odpiszczelowej. Zatem, korzystne pojemniki mogą być mniejsze od obecnie stosowanych do zaopatrywania w pianki typu musującego do domowego użytku. Najkorzystniej pojemnik wyrzuca się po zastosowaniu lub nie można go ponownie użyć po otwarciu w celu uniknięcia problemów z zachowaniem sterylności.

Można zastosować zespół, które utrzymuje ciśnienie gazu w pojemniku podczas dozowania pianki. Jednakże, gdy uzyskuje się znaczące ciśnienie gazu nad roztworem, nie jest to konieczne.

W celu zapewnienia, że mikropianka dostarczana z urządzeń jest zgodna z opisem, to jest ma pożądaną gęstość, wymiar pęcherzyków i okres półtrwania przedstawione powyżej, stosuje się zbiornik do odbierania mikropianki wychodzącej z urządzenia do wytwarzania mikropianki, jak pokazano na fig. 10 i fig. 11. Urządzenie to umożliwia odrzucenie pierwszej porcji mikropianki i zebranie drugiej części mikropianki zbiorniku do dostarczania, takim jak strzykawka 34, w warunkach sterylnych.

Wylot 31 kołpaka 30 pojemnika 24 urządzenia wytwarzającego mikropiankę jest połączony z wlotem przewodu wlotowego 35 przystosowanego do podłączenia do poprzez zawór wielodrogowy 36, korzystnie trójdrogowy, który można ustawić na bezpośrednie przepuszczanie mikropianki w dół przewodu wlotowego 35 do jednego lub dwóch sąsiednich przewodów wylotowych 37, 38 lub na zamknąć przewód wlotowy. Co najmniej jeden z dwóch przewodów wylotowych 37, 38 jest przystosowany do podłączenia do strzykawki 34. Korzystnie pojemnik 1 urządzenia jest podtrzymywany za pomocą, co najmniej jednego elementu wspornikowego 27a, 27b w pozycji pionowej, w celu zachowania bezpieczeństwa, na przykład pionowo w przypadku pojemnika z zanurzoną rurką.

Pojemnik 24 jest umieszczony w sąsiedztwie wielodrogowego zaworu 22 na podporze 26, a wlot wielodrogowego zaworu 22 jest dostosowany do przyłączenia przewodu wylotowego 35 z pojemnika 24 do wytwarzania mikropianki. Z pojemnikiem 24 współpracuje element uruchamiający 29 do otwierania toru przepływu w pojemniku 24 do wytwarzania mikropianki do przewodu wlotowego 35.

PL 210 928 B1

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Standardowy pojemnik do aerozolu zaopatrzony w jedno-drożny, obniżający ciśnienie zawór, wypełniono do połowy kompozycją zawierającą 3% objętościowy roztwór polidokanolu w sterylnej wodzie i sprężono do ciśnienia 3 atmosfer stosując 50 : 50 mieszaninę ditlenku węgla i tlenu. Na trzonku zaworu jest zamontowane urządzenie uruchamiające i głowica dostarczająca, która ma cztery plastikowe przesiewacze, o grubości tuż poniżej 0,5 mm, z perforacjami o średnicach 20 μτη. Są to przesiewacze ogólnego typu występujące w nasadce urządzenia uruchamiającego pienienie Swedspray-Eurospray aparatu ApRisC (RTM). Zawór zasilano poprzez wkładkę Ecosol elementu łączącego gazem z cieczą z rurki zanurzonej w otaczającej komorze. Wymiary wlotu gazu (x2) do wkładki wynoszą 0,15 mm x 0,25 mm, podczas gdy pojedynczy wlot cieczy ma 0,61 mm, zgodnie z wyborem wymiaru wkładki Ecosol. Po naciśnięciu głowicy, zawór dozujący uwalnia wstępnie zmieszany roztwór i gaz do przesiewaczy, czemu towarzyszy wytworzenie mikropianki odpowiedniej do leczenia obliteracyjnego żylaków i wymiarowo trwałej, przez co najmniej 2 minuty, korzystnie 5 minut, z zastosowaniem glicerolu w preparacie z polidokanolem.

P r z y k ł a d 2

Do wytwarzania mikropianki z kompozycji zastosowano urządzenie do wytwarzania pianki, pokazane na fig. 1. Urządzenie zawiera pojemnik 1, w którym znajduje się komora ciśnieniowa 4, a w niej jest ukształtowany tor przepływu, w postaci rurki 12, poprzez który mieszanina gazu i cieczy musi przepływać, co zwiększa higienę urządzenia.

Pojemnik 1 jest standardowym rozwiązaniem o objętości 500 ml z aluminiową ścianką, której wewnętrzna powierzchnia jest pokryta żywicą epoksydową odporną na działanie polidokanolu i tlenu (na przykład Hoba 7940-Holden UK)). Dno 2 pojemnika 1 ma kopułkę skierowaną do wewnątrz. Wewnętrzna komora 4 pojemnika 1, wstępnie przepłukana 100%-owym tlenem przez 1 minutę, zawierająca ciekły roztwór 3, którym jest 15 ml 2% objętościowo polidokanolu/20 mmoli buforowanego fosforanem roztworu solanki, wypełniana była następnie tlenem pod ciśnieniem 270 kPa (170 kPa nadciśnienia).

Osiąga się to stwarzając nadciśnienie 170 kPa tlenu w naczyniu wypełnionym polidokanolem.

Kopułka dna 2 stwarza obwodową powierzchnię wokół dna wewnętrznej komory 4, w której utrzymywany jest poziom roztworu polidokanolu wystarczający, aby otwarty koniec rurki 12 przy dnie 2 był zanurzony w tym roztworze, gdy górna część kopułki nie jest już pokryta roztworem. W ten sposób, przez zastosowanie wskaźnika na zewnątrz pojemnika 1 pokazującego pozycję zanurzonej rurki 12, pojemnik 1 można, jeśli to pożądane, ukierunkować w celu pobrania ostatniej części roztworu. W praktyce wystarcza pionowa orientacja.

Standardowy zawór dozujący 5 o średnicy 2,54 cm (Precision Valves Peterborough) jest zaciśnięty na górnej części pojemnika 1 po wypełnianiu sterylnej części roztworem i jest aktywowany przez naciśnięcie nasadki mechanizmu uruchamiającego 6 w celu uwalniania zawartości poprzez otwór wylotowy 13 dopasowany do połączenia z elementem łączącym strzykawki lub wielokanałowym łącznikiem (niepokazany). Człon łączący 7 umieszczony jest na dnie zaworu dozującego 5 i za jego pomocą są zamocowane, korzystnie przez pasowanie z wciskiem, cztery sita Nylon 66 utrzymywane przez pierścienie 8 z polietylenu miękkiego (HDPE), a wszystkie te elementy znajdują się w polipropylenowej obudowie z otwartym końcem. Te sita mają średnicę 8 mm i zawierają 15% otwartej powierzchni utworzonej przez pory o wymiarze 20 μm, przy czym sita są rozmieszczone w oddaleniu od siebie co 3,5 mm, określonym poprzez pierścienie z HDPE.

Dolny łącznik 9 umieszczony na spodzie członu łączącego 7 utrzymującego sita, ma obudowę 10, w której zamocowana jest rurka 12, i ma otwory przepływu gazu 11a, 11b, przez które dopływa gaz z komory ciśnieniowej 4 do strumienia cieczy podnosząc rurkę 12 po zadziałaniu mechanizmu uruchamiającego osiąga się to dogodnie stosując urządzenie z wkładką Ecosol (opisane uprzednio). Powierzchnia przekroju poprzecznego otworów przepływu gazu 11a, 11b jest tak dobrana, że sumaryczny stosunek tej powierzchni do powierzchni przekroju poprzecznego rurki 12 jest kontrolowany zapewniając uzyskanie wymaganego stosunku gaz/ciecz. Są to np. średnice 0,25 mm x 0,33 mm dla każdego otworu przepływu gazu 11a, 11b do 1,03 mm dla otworu rurki 12.

P r z y k ł a d 3

Zastosowanie kompozycji do wytwarzania pianki może być zrealizowane za pomocą innego przykładu wykonania urządzenia do wytwarzania pianki, pokazanego na fig. 2. Pojemnik 1 urządzenia pokazanego na fig. 1 został zmodyfikowany przez zastosowanie foliowego drugiego pojemnika 22,

PL 210 928 B1 w postaci torby w której jest zamknięty ciekły roztwór 3, na przykład roztwór polidokanolu, do obliteracji żylaków. Torebka 22 składa się z laminatu typu folia aluminiowa/tworzywo sztuczne szczelnie przymocowanej dla przenikania gazu do rurki 12. Na szczycie rurki 12 znajduje się jednodrogowy zawór doprowadzający 21, który służy do zabezpieczenia przed kontaktem polidokanolu z zawartością rurki 12 i komory 4 dopóki zawór dozujący 5 nie zostanie uruchomiony. Po takim zadziałaniu, zawór doprowadzający 21 otwiera się i ciekły roztwór 3, korzystnie roztwór polidokanolu, unosi się w zanurzonej rurce 12, dzięki czemu miesza się z gazową mieszaniną powietrze/tlen wchodzącą poprzez otwory przepływu gazu 11a, 11b. W ten sposób łącznik 10 można bezpiecznie sterylizować stosując jonizację radiacyjną, która może w przeciwnym razie przyczyniać się do wzajemnego oddziaływania pomiędzy rodnikami w gazie i organicznym składnikiem roztworu polidokanolu. Taka konstrukcja urządzenia może także poprawić jego działanie z punktu widzenia rozpoczęcia dostarczania pianki. Drugi pojemnik 22 korzystnie zawiera w istocie tylko ciekły roztwór 3, bez górnej przestrzeni gazu powyżej.

P r z y k ł a d 4

Urządzenie według tego przykładu jest identyczne ze wskazanym w przykładzie 3, z tym, że polidokanol w cieczy zastąpiono tetradecylosiarczanem sodu w ilości 1% objętościowo, a wszystkie pozostałe składniki były takie same.

P r z y k ł a d 5

Przykład wytwarzania mikropianki zrealizowano przy pomocy urządzenia do wytwarzania pianki z fig. 3, które ma postać strzykawki specyficznie zaprojektowanej do zastosowania kompozycji do wytwarzania mikropianki. Korpus 13 strzykawki ma wylot łączący 14 i kołnierze ustalające 15 i z tłokiem 16 tworzy komorę ciśnieniową 19. Komora ciśnieniowa 19 jest wstępnie wypełniona lub wypełniana podczas stosowania, kompozycja zawierająca ciekły roztwór 18 do obliteracji żylaków, w tym przypadku polidokanol (jak powyżej). Tłok 16 ma szczelnie przylegającą do korpusu 13 powierzchnię czołową 17, obojętną w stosunku do roztworu polidokanolu i zabezpieczającą przed przenikaniem roztworu wokół brzegów tłoka 16, gdy jest on naciskany do sprężenia zawartości komory ciśnieniowej 19.

Pomiędzy szczelną powierzchnią czołową 17 tłoka 16 i wylotem łączącym 14 korpusu 13 umieszczony jest szereg trzech, oddalonych od siebie, sit 20 typu i konfiguracji wskazanej w przykładzie 2. W tym przykładzie sita 20 są umieszczone, że pozostawiona jest przestrzeń pomiędzy nimi i wylotem łączącym 14, aby lekarz mógł obserwować piankę wytwarzaną podczas przejścia mieszaniny gaz/ciecz poprzez sita 20.

Działanie takiego urządzenia w postaci strzykawki korzystnie osiąga się popychając tłok 16 tak, aby zmniejszyć objętość komory 19 wypełnionej ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków przy uszczelnieniu sterylnym wylotu łączącego 14, na przykład foliową nasadką uszczelniającą przyłączoną do jego zewnętrznej powierzchni. Nasadkę odłącza się, wylot łączący 14 łączy ze źródłem wymaganego gazu dyspergującego we krwi i tłok 16 odciąga się, aby wpuścić wymaganą ilość gazu i uzyskać stosunek gazu do cieczy odpowiedni do tego, aby po zmieszaniu, na przykład przez wstrząsanie strzykawki, otrzymać makropiankę o stosunku gazu do cieczy 7:1 do 12:1. W celu wytworzenia pianki, tłok 16 popycha się z równym naciskiem tak, aby wyciskać 1 ml/sekundę pianki i przekształcając makropiankę w mikropiankę.

Należy zdawać sobie sprawę, że mikropiankę można bezpośrednio podawać pacjentowi, lecz bardziej dogodne jest przeniesienie jej bezpośrednio do komory, na przykład drugiej strzykawki, aby było łatwiej wyznaczyć dużą objętość pianki, jaka jest wymagana do usunięcia dużej żyły odpiszczelowej. W ten sposób, jest pożądane przepuszczenie mikropianki pomiędzy dwoma komorami poprzez sita w celu nadania jej jeszcze większej jednorodności.

P r z y k ł a d 6

Na fig. 4 pokazano następne rozwiązanie urządzenia do zastosowania kompozycji do wytwarzania pianki, w postaci strzykawki, zaprojektowanej w celu wytworzenia mikropianki. Korpus 13 strzykawki ma wylot łączący 14 i kołnierze ustalające 15 oraz tłok 16 określający komorę ciśnieniową 19. Komora ciśnieniowa 19 jest wstępnie wypełniona lub wypełniana podczas stosowania, ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków, w tym przypadku polidokanolem (jak powyżej). Tłok 16 ma szczelnie przylegająca do korpusu 13 powierzchnię czołową 17, obojętną w stosunku do roztworu polidokanolu i zabezpieczającą przed przenikaniem ciekłego roztworu wokół brzegów tłoka 16, gdy jest on naciskany w celu sprężenia zawartości komory ciśnieniowej 19.

Środkowo i wzdłużnie przez oś tłoka przechodzi pręt 21, na którym zamocowana jest porowata membrana 22 Tetratex o efektywnym wymiarze porów około 5 μιτι, w podwójnym pierścieniu mocującym. Pręt 21 ma rączkę 23 umieszczoną na zewnątrz komory ciśnieniowej 19 strzykawki, która umożliwia ruch

PL 210 928 B1 membrany niezależny od tłoka 16 w celu wymuszenia przejścia zawartości komory ciśnieniowej 19 poprzez jej pory.

Działanie takiej strzykawki korzystnie osiąga się popychając tłok 16 tak, aby zmniejszyć objętość komory ciśnieniowej 19 wypełnionej ciekłym roztworem 18 do obliteracji żylaków przy uszczelnionym sterylnie wylocie łączącym 14, na przykład foliową nasadką uszczelniającą przyłączoną do jej zewnętrznej powierzchni. Nasadkę odłącza się, wylot łączący 14 łączy ze źródłem wymaganego gazu dyspergującego we krwi i tłok 16 odciąga się, wpuszczając wymaganą ilość gazu i uzyskując stosunek gazu do cieczy odpowiedni do tego, aby po mieszaniu, na przykład przez wstrząsanie strzykawki, otrzymać makropiankę o stosunku gazu do cieczy 7:1 do 12:1. W celu wytworzenia pianki, rączkę 23 na pręcie 21 porusza się tak, aby membrana przechodziła wielokrotnie przez komorę ciśnieniową 19, na przykład 2 do 10 razy, powodując mieszanie gazu i cieczy i powstanie pianki. W celu dozowania pianki bezpośrednio pacjentowi, lub do innej strzykawki albo pojemnika, pręt 21 odciąga się tak, aby mocowanie membrany 22 przylegało do szczelnej powierzchni czołowej 17 tłoka 16 i tłok 16 popycha się z równym naciskiem, na przykład 1 ml/sekundę. Oczywiście, gdy piankę przeprowadza się bezpośrednio do pacjenta to do wylotu łączącego 14 mocuje się odpowiednią igłę.

P r z y k ł a d 7

Mikropiankę wytwarzano z kompozycji w urządzeniu opisanym w przykładzie 1, posiadającym graniczne wymiary kanału i mieszania gazu jak przedstawiono w przykładzie 2, lecz różniące się tym, że sito było umieszczone w dozującej nasadce, współprądowo z zaworem, podczas gdy mieszanie gaz/ciecz następowało we wkładce urządzenia Precision Valves Ecosol przeciwprądowo do zaworu. Do komory (500 ml) wprowadza się 15 ml wodnego roztworu zawierającego na 100 ml - polidokanol (Kreussler-Germany) (2 ml), 96% etanol (4 ml) i 55 mmola buforu fosforanowego (pH 7,0) (94 ml) stosując gaz będący powietrzem pod nadciśnieniem 150 kPa (100% tlenu). Właściwości mikropianki wytwarzanej przez zadziałanie zaworu pokazano w fig. 5 i 6.

Fig. 5 pokazuje rozkład wymiaru pęcherzyków bezpośrednio po wytwarzaniu mikropianki. Gęstość pianki wynosiła 0,138 g/ml.

Fig. 6 pokazuje wymiar pęcherzyka wytwarzanego przy zmiennym stosunku gazu do cieczy, otrzymywanym przez zmianę wymiaru powierzchni kontaktu gaz/ciecz poprzez zmianę powierzchni otworu przepływu gazu 11a, 11 b, z wytworzeniem pianki o gęstości 0,09 g/ml (zamknięte romby) i gęstości 0,16 g/ml (otwarte romby).

Fig. 7 pokazuje wpływ przejścia poprzez igłę 21G na rozkład wymiaru pęcherzyków korzystnej mikropianki (0,13 g/ml). Otwarte kwadraty pokazują świeżą piankę, romby piankę kontrolną poddaną starzeniu w celu dobrania czasu iniekcji i zamknięte trójkąty pokazują wpływ po przejściu przez igłę.

Fig. 8 pokazuje wpływ przepuszczenia mikropianki wykonanej z zastosowaniem urządzenia Swedspray (gęstość 0,045 g/ml) przez igłę. Zamknięty romby prezentują piankę poddaną starzeniu, podczas gdy otwarte koła - po przejściu przez igłę.

Stwierdzono, że gdy 5% glicerol dodaje się do preparatu, to okres półtrwania zwiększa się do w przybliżeniu 4 minut.

Wymiary pęcherzyka obliczono nabierając piankę do urządzenia w postaci strzykawki poprzez jej wylot łączący, ewentualnie przyłączenie igły 21G, i wstrzykiwanie pianki pomiędzy dwie szklane płytki oddzielone z zastosowaniem kulek o średnicy 23,25 mikrometrów (na przykład dostępnych jako mikrokulki z Park Labs USA). Do analizy wymiaru pęcherzyka wykorzystano technikę Maxtascan/Global Lab Image. Średnice nieściskanych pęcherzyków (Dr) obliczono ze średnic pęcherzyków pomiędzy płytkami (Df) stosując równanie Dr = J3 Df² x / 2, w którym X oznacza odległość pomiędzy płytkami. Te pomiary wykonano w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia.

Można stwierdzić, że mogą występować pęcherzyki znacznie mniejsze niż o średnicy 25 μm, lecz nie można ich zliczyć. Podane procentowe oznaczenia dotyczące pęcherzyka odnoszą się, zatem, do pęcherzyków o wymiarach w zakresie 25 μτη i powyżej.

P r z y k ł a d 8

Jak pokazano na fig. 10 w rzucie pionowym i na fig. 11 w rzucie z góry, urządzenie według przykładu 1, 2 lub 3, w celu wypełniania strzykawki mikropianką wytworzoną z kompozycji, korzystnie ma dołączoną podstawę 26 posiadającą konstrukcyjne wgłębienie 25, w którym jest umieszczone dno pojemnika 24. Pojemnik 24 jest umieszczony we wgłębieniu 25 o głębokości 1 cm w podstawie 26 z tworzywa sztucznego, przy czym wgłębienie 25 ma w przybliżeniu średnicę o 1 mm większą niż pojemnik 24 tak, aby uzyskać pasowanie suwliwe. Pojemnik 24 jest także podparty przez dwa sprężyście

PL 210 928 B1 zamocowane ramiona przytrzymujące 27a, 27b, przytwierdzone do pionowego pręta nośnego 28, które są odkształcalne w celu dopasowania do średnicy pojemnika.

Tuż powyżej górnej części nasadki stosowanego pojemnika, na pręcie nośnym 28 zamocowane jest ramię uruchamiające 29, ryglowane pomiędzy pierwszą pozycją uruchomienia (linia ciągła) i pozycją zamykającą (linia punktowa). W pozycji uruchomienia ramię uruchamiające 28 naciska nasadkę mechanizmu uruchamiającego 30 pojemnik 24, a więc otwiera zawór pojemnika 24 i powoduje uwalnianie mikropianki.

Także na podstawie 26 znajduje się wgłębienie 32 o wymiarze do suwliwego ułożenia strzykawki 34 z jej tłokiem. Występuje też element ograniczający 33 umiejscowiony tak, aby podczas napełniania tłok miał ograniczony zakres swego ruchu wzdłużnego, żeby nie dopuścić do przepełnienia strzykawki.

Elastyczny, przezroczysty przewód 35 z tworzywa sztucznego obojętny względem pianki używanej do obliteracji żylaków, przyłączony jest do otworu wylotowego 31 stosowanego pojemnika 24 i jest przymocowany do trójdrogowego zaworu 36 przytwierdzonego do podstawy 26. Trójdrogowy zawór 36 uruchamiany jest przez obrót kranu 37 w jedną spośród trzech pozycji: zawór zamknięty - nie ma przejścia dla mikropianki; zawór otwarty do ścieku 38, dzięki czemu jakakolwiek mikropianka, która na podstawie wizualnej oceny zawartości przewodu 35 nie nadaje się do użytku, zostaje odprowadzona; i zawór otwarty do strzykawki 34, dzięki czemu ustalona ilość mikropianki przechodzi poprzez wylot strzykawki i wypełnia ją aż do momentu, gdy tłok strzykawki 34 dojdzie do elementu ograniczającego 33.

P r z y k ł a d 9

Według przykładu 6, 20 ml mikropianki wprowadza się do strzykawki 20 ml stosując urządzenie według przykładu 7 i strzykawkę odłącza się od urządzenia. Igłę o grubości 19 przyłącza się albo bezpośrednio do łącznika wlotu strzykawki lub poprzez cewnik. Mikropiankę podaje się do żylakowej żyły, monitorując jednocześnie początkowe i końcowe położenie z zastosowaniem ręcznego skanera ultradźwiękowego tak, aby położenie świeżej pianki było ograniczone do żyły leczonego pacjenta. Po upływie 1 do 5 minut żyła zwęża się i później ulega zwłóknieniu.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie kompozycji wodnego roztworu polidokanolu i fazy gazowej, składającej się z wodnego roztworu polidokanolu o stężeniu 0,5 do 5% objętościowych spienianego z fazą gazową, zawierającą co najmniej 50% objętościowych tlenu, a resztę stanowi ditlenek węgla lub ditlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji występującej w powietrzu, przy czym stosunek gazu do cieczy jest w zakresie od 7:1 do 12:1, przetwarzanej w mikropiankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml, nadającą się w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia do przepuszczania przez igłę o grubości 21 bez powrotu do gazu i cieczy w stopniu większym niż 10% w odniesieniu do ilości cieczy powracającej do niespienionej fazy ciekłej i mającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia okres półtrwania co najmniej 2 minuty, zmierzony czasem odsączenia połowy cieczy w mikropiance jako niespienionej cieczy przez lejek o średnicy szyjki 2 cm i długości przebytej drogi 10 cm, oraz zawierającą w warunkach standardowych temperatury i ciśnienia pęcherzyki gazu, z których co najmniej 50% liczby pęcherzyków gazu o średnicy co najmniej 25 μm ma średnicę nie większą niż 150 μm, a co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków ma średnicę nie większą niż 280 μm, do wytwarzania środka do leczenia obliteracyjnego żylaków naczyń krwionośnych.
2. 2. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 1, znamienne tym, że gaz zawiera od 60 do 90% objętościowych tlenu i 40 do 10% objętościowych dwutlenku węgla.
3. 3. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stężenie polidokanolu w cieczy jest od 1 do 3% objętościowych.
4. 4. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 1-3, znamienne tym, że wodny roztwór polidokanolu jest wytworzony z solanki buforowanej fosforanem o pH 6,0 do pH 8,0.
5. 5. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 1-4, znamienne tym, że wodny roztwór zawiera niewielką ilość alkoholu.
6. 6. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 1, znamienne tym, że mikropianka ma gęstość od 0,09 do 0,16 g/ml.
7. 7. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 6, znamienne tym, że mikropianka ma gęstość od 0,11 do 0,14 g/ml.