PL211250B1 - Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni - Google Patents

Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL211250B1
PL211250B1 PL370972A PL37097202A PL211250B1 PL 211250 B1 PL211250 B1 PL 211250B1 PL 370972 A PL370972 A PL 370972A PL 37097202 A PL37097202 A PL 37097202A PL 211250 B1 PL211250 B1 PL 211250B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azoniabicyclo
fluorophenyl
group
octane
carbamoyloxy
Prior art date
Application number
PL370972A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370972A1 (pl
Inventor
Ruiz Juan Lorenzo Catena
Gallemi Carles Farrerons
Serrat Anna Fernandez
Bono Ignacio Jose Miquel
Lopez Dolors Balsa
Arnal Carmen Lagunas
Roca Carolina Salcedo
Mesa Natividad Toledo
Garcia Andres Fernandez
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of PL370972A1 publication Critical patent/PL370972A1/pl
Publication of PL211250B1 publication Critical patent/PL211250B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211250 (21) Numer zgłoszenia: 370972 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 18.12.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.12.2002, PCT/EP02/014470 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.07.2003, WO03/053966 (51) Int.Cl.
C07D 453/06 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01)
Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni (73) Uprawniony z patentu:
CHIESI FARMACEUTICI S.P.A., Parma, IT (30) Pierwszeństwo:
20.12.2001, ES, P200200043 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.06.2005 BUP 12/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (72) Twórca(y) wynalazku:
JUAN LORENZO CATENA RUIZ,
L'Hospitalet de Llobregat, ES
CARLES FARRERONS GALLEMI, Mataro, ES
ANNA FERNANDEZ SERRAT,
Sant Cugat del Valles, ES
IGNACIO JOSE MIQUEL BONO,
L'Hospitalet de Llobregat, ES
DOLORS BALSA LOPEZ, Badalona, ES
CARMEN LAGUNAS ARNAL,
L'Hospitalet de Llobregat, ES
CAROLINA SALCEDO ROCA, Corbera, ES
NATIVIDAD TOLEDO MESA,
Vilanova del Valles, ES
ANDRES FERNANDEZ GARCIA, Barcelona, ES (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Wojasińska
PL 211 250 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 3-alkilofenylokarbamoiloksy-1-alkilo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu, które wykazują aktywność jako antagoniści receptora muskarynowego. Wynalazek dotyczy także ich zastosowania do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, zespołu jelita drażliwego, chorób układu oddechowego oraz do selektywnej modyfikacji aktywności receptora M3 w okulistyce. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek oraz związku pośredniego.
Wiadomo, że związki działające jako antagoniści receptora muskarynowego powodują rozszerzenie oskrzeli, zahamowanie ruchów w obrębie przewodu pokarmowego, zmniejszenie wydzielania kwasu żołądkowego, suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, tachykardię, jak również zahamowanie skurczu pęcherza moczowego.
Od roku 1983 do roku 1993 dokonano postępów w zakresie znajomości farmakologii receptora muskarynowego. W tym okresie dokonano klonowania i ekspresji w sumie pięciu genów ludzkich, kodujących podtypy receptora muskarynowego (m1, m2, m3, m4, m5); geny te kodują pięć receptorów czynnościowych (M1, M2, M3, M4, M5).
Receptor M1 jest postsynaptycznym receptorem neuronalnym, zlokalizowanym głównie w mózgu i obwodowych gruczołach przywspółczulnych. W mięśniówce gładkiej serca istnieje duża populacja receptorów M2. Receptor M3 umiejscowiony jest głównie w gruczołowych tkankach egzokrylnych, takich jak gruczoły ślinowe. Receptor M4 obecny jest głównie w korze mózgu, prążkowiu i u niektórych gatunków w pewnych lokalizacjach obwodowych. Receptor M5 opisywano w naczyniach mózgowych. W mięśniówce gładkiej jelit, pęcherza moczowego i oskrzeli obecne są receptory M2 i M3. Jednak zebrane do tej pory informacje na temat czynności, powszechnie przyjmowane, wskazują, że za działanie skurczowe endogennych neuroprzekaźników w tych trzech ostatnich tkankach odpowiada receptor M3.
Opracowano mało antagonistów M3 pozbawionych powinowactwa do M2. Niniejszy wynalazek przyczynia się do spełnienia tej potrzeby poprzez zapewnienie tego typu antagonistów.
Korzystne wydaje się wytworzenie wybiórczych antagonistów receptora M3 w celu uniknięcia objawów niepożądanych, związanych z zablokowaniem innych receptorów muskarynowych, głównie objawów ze strony serca spowodowane zahamowaniem receptora M2. Obecnie na rynku dostępne są między innymi oksybutynina (Alza), trospium (Madaus) i tolterodyna (Pharmacia), jako związki wykazujące ograniczoną wybiórczość wobec receptorów M2 i M3. Jednakże daryfenacyna (Pfizer) i solifenacyna (Yamanouchi) - leki znajdujące się w fazie badań klinicznych - wykazują aktywność antagonistyczną wobec M2, z ograniczonym powinowactwem względem receptora M2.
Przeciwnie, bromek tiotropium (Boehringer Ingelheim) wiąże się z podobnym powinowactwem z receptorami muskarynowymi M3 i M2. Odłącza się on jednak od receptora M3 wolniej niż od receptora M2, tak więc wykazuje długotrwały wpływ na receptor M3. Można go zatem uważać za czynnościowo wybiórczego antagonistę M3.
PL 211 250 B1
Poniżej podano kilka zgłoszeń patentowych, w których zastrzeżono związki o strukturach karbaminianowych, jako wybiórczych antagonistów receptora M3: JP 04/95071, WO 9506635, EP 747355, EP 801067 i WO 0200652. We wszystkich tych dokumentach opisano karbaminiany, różne od opisanych w niniejszym wynalazku; w ostatnich dwóch opisano związki o największym podobieństwie do opisywanych w niniejszym zgłoszeniu. W dokumencie WO 0104118 opisano pewne estry alkilochinuklidynowe, jako wybiórczych antagonistów receptorów M3, różnią się one jednak także od związków zastrzeganych w niniejszym zgłoszeniu.
Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze (I)
(i) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których
PL 211 250 B1
R1, R2 i R3 są rodnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, i grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej:
cykloheksyl, tienyl podstawiony (C1-C6)-alkilem lub atomem fluorowca, fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, jodu;
R5 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej:
grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, i grupę (C1-C10)-alkilową, podstawioną jednym lub więcej niż jednym rodnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH, OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, COSR6, SCOR6;
R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej:
grupę (C1-C5)-alkilową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę NO2, CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i (C1-C4)-alkilową, pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę okso (=O), (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową, bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej dihydrobenzofuranyl i benzooksazolil;
R7 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru, grupę benzyloksykarbonylową, (C1-C4)-alkilokarbonylową; i
X- jest fizjologicznie dopuszczalnym anionem takim jak chlorek, bromek, jodek, hydroksyl, siarczan, azotan, fosforan, octan, trifluorooctan, fumaran, cytrynian, winian, szczawian, bursztynian, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian.
Korzystnie, R4 jest rodnikiem 2-tiofenowym, ewentualnie podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu, jodu i grupy (C1-C4)-alkilowej ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru.
Korzystnie, R4 jest rodnikiem fenylowym, podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
Korzystnie, R5 jest grupą (C1-C5)-alkilową, podstawioną jednym rodnikiem wybranym z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6, i R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej (a) grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkoksyIową;
(b) pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (X)
PL 211 250 B1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole do wytwarzania związku według wynalazku o wzorze (I), przy czym R1, R2, R3, R8 i R9 są rodnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu i grupę (C1-C4)-alkilową.
Korzystnie, konfiguracja w pozycji 3 pierścienia chinuklidynowego jest konfiguracją (R).
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, korzystnie nietrzymanie moczu spowodowane jest zespołem pęcherza nadreaktywnego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zespołu jelita drażliwego.
Wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego, korzystnie choroba jest wybrana z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę, rozedmę i zapalenie nosa.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do selektywnej modyfikacji aktywności receptora M3 w okulistyce.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera skuteczną ilość związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W przypadku, gdy związki o wzorze (I) zawierają asymetryczny atom węgla, ich mieszaniny racemiczne można rozdzielać w ich enancjomerach konwencjonalnymi sposobami, na przykład przez rozdzielenie na chromatografii kolumnowej z chiralną fazą stacjonarną lub przez frakcjonowaną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych. Te ostatnie można wytworzyć poprzez reakcję z enancjomerycznie czystymi kwasami lub zasadami. Chiralne związki o wzorze (I) można także wytworzyć przez syntezę enancjoselektywną za pośrednictwem prekursorów chiralnych.
W niniejszym opisie „sole fizjologicznie dopuszczalne oznaczają sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne i wykazują pożądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Do takich soli należą:
- kwasowe sole addycyjne wytworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy, jak również z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, migdałowy, metanosulfonowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, winowy i maleinowy,
- sole wytworzone wtedy, gdy kwasowy proton obecny w związku macierzystym jest zastępowany jonem metalu, na przykład jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinu, lub jest skoordynowany z zasadą organiczną lub nieorganiczną. Do dopuszczalnych zasad organicznych należą dietyloamina i trietyloamina. Do dopuszczalnych zasad nieorganicznych należą wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu.
W niniejszym zgłoszeniu terminy „alkilowy i „alkoksylowy obejmują struktury o łańcuchu prostym i rozgałęzionym.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytwarzać ze związków pośrednich o ogólnym wzorze (IV), które można wytwarzać trzema sposobami ogólnymi (a mianowicie A, B i C) przedstawionymi w poniższym schemacie.
Materiał wyjściowy - aryloalkiloaminy (II) - jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć sposobami znanymi z piśmiennictwa, na przykład przez alkilację anilin, aminację redukcyjną lub redukcję anilidów.
Zgodnie ze sposobem A najpierw prowadzi się acylację aryloalkiloaminy (II) przez chloromrówczan (na przykład metylochloromrówczan, etylochloromrówczan lub 4-nitrofenylochloromrówczan) w rozpuszczalniku obojętnym [na przykład dimetyloformamidzie (DMF), dichlorometanie (DCM), 1,2-dichlorometanie (1,2-DCM), tetrahydrofuranie (THF) lub toluenie] w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji z zastosowaniem jako rozpuszczalnika odpowiedniego chloromrówczanu lub zastosowanie zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa lub węglan potasu. Następnie przez reakcję transestryfikacji między karbaminianowym związkiem pośrednim (III), a 3-chinuklidolem wprowadza się cząstkę alkoksylową, stosując zasadę, taką jak sód w postaci metalicznej, wodorek sodu lub metanolan sodu. Reakcję można prowadzić w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
PL 211 250 B1
Sposób A
Zgodnie ze sposobem B najpierw poddaje się reakcji 3-chinuklidol z chloromrówczanem (na przykład trichlorometylochloromrówczanem) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DMF, DCM, 1,2-DCE) w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika w celu wytworzenia odpowiedniego chlorowodorku chloromrówczanu chinuklidolu. Następnie aryloalkiloaminę (II) poddaje się acetylacji z chloromrówczanem chinuklidolu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DMF, DCM, CHCI3, 1,2-DCE) w temperaturze wynoszącej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
Sposób B
(V) (VI) (IV)
Zgodnie ze sposobem C, najpierw 3-chinuklidol poddaje się reakcji z karbonylodiimidazolem (DCI) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DCM, 1,2-DCE) w temperaturze pokojowej w celu wytworzenia odpowiedniego 1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3 estru kwasu imidazolo-1-karboksylowego. Następnie aryloalkiloaminę (II) poddaje się metylacji w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład THF), stosując BuLi, i dodaje się ester w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury pokojowej.
Czwartorzędową sól amoniową o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć w reakcji N-alkilacji między odczynnikiem alkilującym (R5-X), a związkiem o ogólnym wzorze (IV), stosując rozpuszczalnik obojętny (na przykład DMF, DCM, CHCl3, 1,2-DCE, CH3CN (acetonitryl)) w temperaturze wynoszącej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
PL 211 250 B1
Związki R5-X są dostępne na rynku lub można je wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak przedstawione poniżej
PL 211 250 B1
PL 211 250 B1
Dodatkowo, gdy R5 stanowi CH2-CHOH-A, w którym A jest dowolnym rodnikiem z wyjątkiem atomu wodoru, czwartorzędową sól amoniową o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć przez alkilację między epoksydem, a związkiem o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DMF, DCM, CHCI3, 1,2-DCE, CH3CN) w temperaturze wynoszącej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
Związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptora M3 wybiórczymi w stosunku do receptora M2. Z tego powodu można je stosować w leczeniu nietrzymania moczu (korzystnie spowodowanego zespołem pęcherza nadreaktywnego), w zespole jelita drażliwego i w zaburzeniach układu oddechowego (w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, w przewlekłym zapaleniu oskrzeli, astmie, rozedmie i zapaleniu nosa), jak również w zabiegach okulistycznych.
Tak więc innym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie karbaminianu o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia następujących chorób, nietrzymanie moczu, korzystnie spowodowanego zespołem pęcherza nadreaktywnego, zespół jelita drażliwego, zaburzenia oddechowe, korzystnie przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma, rozedma i zapalenie nosa. Ponadto częścią tego aspektu niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leków do zabiegów okulistycznych.
Test wiązania z ludzkimi receptorami muskarynowymi M2 i M3
Poniższe testy wykazują aktywność antagonistyczną wobec M3 związków o wzorze (1), jak również ich wybiórczość w stosunku do receptora M2. Wymieniono niektóre wyniki uzyskane dla klonowanych ludzkich receptorów muskarynowych M2 i M3 i opisano zastosowaną metodologię.
Zastosowano błony komórek CHO-K1 transfekowanych ludzkimi receptorami M2 lub M3. Podsumowując, procedura doświadczalna dla obu receptorów była następująca: błony komórkowe (15-20 mikrogramów) inkubowano z [3H]-NMS (0,3-0,5 nM) przez 60 minut w temperaturze 25°C w obecności lub nieobecności antagonistów. Inkubację prowadzono w 96-studzienkowych mikropłytkach polistyrenowych, a całkowita objętość inkubacji wynosiła 0,2 ml; stosowano PBS o pH 7,4. Wią zanie nieswoiste okreś lono w równoległych testach, w obecnoś ci atropiny (5 mM). Próbki filtrowano przez włókno szklane typu GF/C inkubowano wstępnie z PEI 0,3%. Filtry płukano 3-4-krotnie stosując 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl o pH 7,4 w temperaturze 4°C i suszono w temperaturze 50°C przez 40 minut. Radioaktywność zwią zaną z filtrem oznaczono iloś ciowo przez zliczanie metodą scyntylacji cieczowej.
Przy obliczaniu stałej hamowania (Ki) krzywe przemieszczenia analizowano metodą regresji nieliniowej (GraphPad Prism). Stałą dysocjacji (Kd) [3H]-NMS dla każdego receptora uzyskano na podstawie krzywych nasycenia uzyskanych w tych samych warunkach, w których prowadzono doświadczenia z odpowiednimi antagonistami. Uzyskane wyniki wyrażone jako średnia z dwóch niezależnych doświadczeń, z których każde wykonano w dwóch egzemplarzach, przedstawiono w poniższej tabeli. Stosunek M2 do M3 powyżej 1 wskazuje na selektywną aktywność wobec M3.
PL 211 250 B1
M3 (ki, nM) Stosunek M2 do M3
Oksybutynina 2,04 3
Tolterodyna 10,20 1
Daryfenacyna 2,97 56
Solifenacyna 8,30 10
Zw. pośr. 29 0,02 105
Zw. pośr. 32 0,15 23
Przykład 11 0,34 80
Przykład 50 0,06 345
Przykład 69 0,02 32
P r z y k ł a d y 1
Strukturę poszczególnych związków potwierdzono metodą 1H-NMR, rejestrowaną z zastosowaniem urządzeń Varian GEMINI-200 lub GEMINI-300 MHz, a przesunięcia chemiczne wyrażono jako ppm (δ) w stosunku do wewnętrznego wzorca TMS. Nomenklatura stosowana w niniejszym dokumencie opiera się na AUTONOM (Nomenklatura automatyczna), systemie komputerowym Beilstein Institute do generowania nomenklatury systematycznej lUPAC.
Związek pośredni 1: chlorowodorek chloromrówczanu (R)-3-chinuklidynowego
Do roztworu 8,7 ml (74,8 mmol) chloromrówczanu trichlorometylowego w 240 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 4,75 g (37,4 mmol) R-3-chinuklidolu w 240 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze obojętnej, ciągle mieszając. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 24 godziny i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 8,46 g (37,4 mmol) białej substancji stałej, odpowiadającej związkowi tytułowemu. IR (KBr, cm-1): 3380, 2650-2500, 1776.
Związek pośredni 2: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo kwasu R-imidazolo-1-karboksylowego
Do zawiesiny 20,0 g (157 mmol) (R)-3-chinuklidolu w 400 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej 31,55 g (189 mmol) DCI. Żółty roztwór mieszano przez 4 godziny w atmosferze obojętnej. Następnie dodano 340 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą krystalizowano octanem izopropylu (IPAC)-heptanem, uzyskując 23,5 g (68%) związku tytułowego. IR (KBr, cm-1): 1746
Związek pośredni 3: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylokarbaminowego
Sposób A
Do roztworu 5,1 g (20 mmol) estru etylowego kwasu benzylofenylokarbaminowego (Dannley, L.J.Org.Chem. 1957, 22, 268) i 7,63 g (60 mmol) 3-chinuklidolu w 120 ml toluenu dodano 800 mg (20 mmol) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny. W tym czasie dodawano toluenu w celu uzupełnienia oddestylowanej objętości. Nieoczyszczony produkt reakcji pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono toluenem (250 ml), przepłukano wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony olej potraktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem, rozpuszczalnik oddestylowano, a uzyskaną substancję stałą rozłożono mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego w stosunku 1:1, uzyskując 230 mg (0,6 mmol) białej substancji stałej odpowiadającej związkowi tytułowemu (temperatura topnienia 54°C).
Sposób B
Do zawiesiny 750 mg (2,58 mmol) chlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynowego w 20 ml 1,2-DCE dodano kroplami roztwór 395 mg (2,15 mmol) N-fenylobenzyloaminy w 5 ml 1,2-DCE. Po zakończeniu dodawania mieszaninę refluksowano przez trzy godziny. Nieoczyszczony produkt reakcji pozostawiono do schłodzenia i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2 eluent: CHCl3-metanol 10:1) uzyskując 720 mg (1,95 mmol) higroskopijnej pianki odpowiadającej związkowi tytułowemu. IR (KRr, cm-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm-1. 1H-RMN (CDCI3): 12,30
PL 211 250 B1 (s, 1H), 7,20-6,90 (m, 10H), 510 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,92 (m,2H), 1,60 (m, 2H).
Sposób C
Do roztworu 2,73 g (14,9 mmol) N-fenylobenzyloaminy w 20 ml THF, uprzednio schłodzonego do temperatury -10°C, dodawano kroplami 5,96 ml n-BuLi (2,5M). W temperaturze -10°C dodawano powoli 3,29 g (14,9 mmol) związku pośredniego 2 w 35 ml THF. Powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym dodano 35 ml wody. Roztwór ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOH/HCl i rozpuszczalnik ponownie odparowano. Nową pozostał ość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform-metanol 10:1), uzyskując 1,53 g higroskopijnej pianki odpowiadającej związkowi tytułowemu. IR (KBr, cm-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm-1.
Wytworzono następujące związki pośrednie (od 4 do 15) sposobem B, opisane w zgłoszeniu patentowym WO 0200652:
Związek pośredni 4: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylom-tolilokarbamowego
Związek pośredni 5: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylo-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 6: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)fenylo-karbamowego
Związek pośredni 7: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamowego
Związek pośredni 8: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 9: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 10: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)fenylokarbamowego
Związek pośredni 11: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamowego
Związek pośredni 12: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 13: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 14: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamowego
Związek pośredni 15: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(3,1,5-trifluorobenzylo)karbamowego
Związek pośredni 16: chlorowodorek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu.
Z zastosowaniem dowolnego z poniższych sposobów wytworzono nastę pujące nowe związki pośrednie:
Związek pośredni 17: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowy kwasu (R)-tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,84 (dd, 1H), 4,95 (5, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,10-2,60 (m, 5H), 2,31 (8, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 4H).
Związek pośredni 18: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowy kwasu (R)-(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,20 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,95 (5, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 2H).
Związek pośredni 19: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,20 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 2H).
PL 211 250 B1
Związek pośredni 20: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-metylotiofen-3-ylo-metylo)fenylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 11,69 (br, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,17-6,90 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,89 (8, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,40-2,60 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,19-1,80 (m, 3H), 1,87 (8, 3H), 1,61 (m, 1H),
Związek pośredni 21: chlorowodorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu 1H-NMR (CDCI3): 7,42-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (br, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,30 (br, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,00-1,65 (m, 2H), 1,59 (m, 2H),
Związek pośredni 22: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 12,20 (br, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,16-6,90 (br, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,53, (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53 (br, 1H), 3,35-3,00 (m, 4H), 2,82 (br, 1H), 2,45 (6, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H),
Związek pośredni 23: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-2-fluorofenylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,27 (m, 1H), 7,23-7,05 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,81 (5, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,75-1,53 (m, 2H).
Związek pośredni 24: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,42-7,29 (m, 3H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,30 (br, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,00-1,65 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
Związek pośredni 25: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,00-1,60 (m, 4H).
Związek pośredni 26: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 8,14 (br, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99-6,92 (m, 4H), 5,07 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,65 (ddd, 1H), 3,27-3,08 (m, 4H), 2,90 (q, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H).
Związek pośredni 27: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,10-6,92 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35-2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,101,50 (m, 4H).
Związek pośredni 28: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,37-3,00 (m, 4H), 2,86 (br, 1H), 2,45 (5, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
Związek pośredni 29: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,34 (td, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,95-6,78 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,83 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 4H), 2,93 (br, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
Związek pośredni 30: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylometylo)-m-tolilokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,28 (m, 3H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,12 (m, 1H),
4,87 (8, 2H), 3,55-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (q, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,001,55 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).
Związek pośredni 31: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-fenylotiofen-3-ylo-metylokarbamowego
PL 211 250 B1 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,24 (m, 4H), 7,12-6,92 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,4B (ddd, 1H), 3,25-2,97 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H).
Związek pośredni 32: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-tiofen-3-ylo-metylo-m-tolilokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,27 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (br, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,28-2,98 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H).
Związek pośredni 33: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamowego 1H-NMR (CDCI3): 7,38-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,10-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,78 (dd, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30-2,95 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,05-1,30 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H)
Z zastosowaniem dowolnego z poniższych sposobów wytworzono nastę pujące nowe związki pośrednie i zidentyfikowano je metodą 1H-NMR:
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbaminowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-2-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(2-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-(2-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
P r z y k ł a d 1: bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyklopropylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
200 mg (0,59 mmol) związku pośredniego 3 i 0,47 ml bromocyklopropanu (0,59 mmol) zmieszano w 5 ml acetonitrylu/chloroformu (2:3). Powstały roztwór refluksowano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej [SiO2, eluent: dichlorometan-metanol (20:1)], uzyskując 130 mg (47%) higroskopijnej, białej substancji stałej, odpowiadającej związkowi tytułowemu. 1H-NMR (CDCI3): 7,27 (m, 10H), 4,87 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,18 (ddd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,65-1,18 (m, 6H),
Zgodnie z przykładem 1 wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 2: chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-chlorobenzylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 131 mg (45%) żółtego oleju, IR (film, cm-1); 1694, 1H-NMR (CDCI3): 7,60-7,16 (m, 14H), 5,03 (m, 1H), 4,92 (dd, 2H), 4,80 (8, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 3: chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(5-metylosulfanylo-[1,3,4]tiadiazolilo-2-sulfanylometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 77 mg (53%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,27-7,18 (m, 10H), 6,97 (t, 2H), 6,82 (dd, 2H), 5,12 (dd, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 4,05-3,70 (m, 4H), 3,05 (dd, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
PL 211 250 B1
P r z y k ł a d 4: bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-etoksykarbonylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 60 mg (35%) oleju, IR (film, cm-1): 1743, 1701, 1H-NMR (CDCI3): 7,28 (m, 10H), 5,154,80 (m, 5H), 4,40-3,50 (m, 8H), 2,38 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (t, 3H).
P r z y k ł a d 5: bromek (R)-3-(benzylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-[2((2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 120 mg (25%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1694, 1H-NMR (CDCI3): 7,306,80 (m, 11H), 6,62 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 6H), 3,09 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01-1,40 (m, 5H).
P r z y k ł a d 6: bromek (R)-3-[benzylo-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 51 mg (16%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1705, 1H-NMR (CDCI3): 7,30-6,90 (m, 10H), 6,80 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5:17 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 5H), 3,41 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,21-1,60 (m, 5H).
P r z y k ł a d 7: bromek (R)-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-m-toliloetylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 110 mg (42%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,00 (m, 10H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 5H), 3,30 (br, 1H), 2,95 (br, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,61 (m, 1H).
P r z y k ł a d 8: bromek(R)-1-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 106 mg (38%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-6,95 (m, 11H), 6,79 (d, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,15-3,60 (m, 6H), 3,95 (q, 2H), 3,35 (br, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).
P r z y k ł a d 9: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 72 mg (26%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,04 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,40-7,03 (m, 7H), 6,98 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 4H), 3,55 (br, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 10: bromek (R)-1-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 182 mg (64%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,61 (ddd, 1H), 7,40-7,17 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,23 (ddd,
1H), 4,00-3,50 (m, 5H), 3,45-3,20 (m, 3H), 2,93 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H) 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 11: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Uzyskano 32 mg (10%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1703, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-6,80 (m, 12H), 6,85 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,90-3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 7H).
P r z y k ł a d 12: bromek (R)-1-cyklobutylmetylo-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 132 mg (63%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,25-7,17 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (d, 2H),
6,88 (br, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 3H), 3,56 (d, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,75 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 13: bromek (R)-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 190 mg (60%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-6,92 (m, 10H), 6,76 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,25-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 14: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 47 mg (19%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,11 (d, 2H), 7,30-6,87 (m,
10H), 5,80-5,50 (m, 2H), 5,15 (m, 1H); 4,78 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,55 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 4H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 15: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-okso-2-(1H-pirolilo-2)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Uzyskano 90 mg (55%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,97 (t,
2H), 5,30 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,20 (br,
1H, 2,33 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 16: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-tiofen-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 101 mg (60%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,39 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,97 (t, 2H), 5,71 (dd, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,78 (dd, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 17: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-metoksyfenoksykarbonylometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 43 mg (24%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,16 (m, 7H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,97 (t, 2H), 5,21-4,90 (m, 3H), 4,85 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25-3,60 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 18: bromek (R)-1-cyklopentylokarbamoilometylo-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 100 mg (39%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,78 (m, 1H), 7,35-7,00 (m, 6H), 6,97 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,30-3,85 (m, 4H), 4,23 (d, 1H), 3,803,60 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,40 (m, 12H).
P r z y k ł a d 19: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[(2-fluorofenylokarbamoilo)metylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 93 mg (60%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 10,23 (br, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,40-6,98 (m, 9H), 6,94 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30-3,70(m, 4H), 3,39 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 20: bromek (R)-1-[2-(4-acetyloaminofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 30 mg (9%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 9,52 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,406,94 (m, 9H), 5,10 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,30-4,00 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,19 (8, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 21: bromek (R)-1-[2-(2,3-dimetylofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 94 mg (59%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,96 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,25-3,90 (m, 3H), 3,85-3,40 (m, 3H), 3,40-3,10 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,35 (5, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 22: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2(1-metylo-1H-imidazolilo-2-sulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklooktanu
Uzyskano 79 mg (49%) brązowego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,67 (d, 1H), 7,32-7,05 (m, 6H), 6,97 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,40-4,10 (m, 2H), 4,10-3,60 (m, 4H), 3,56 (5, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 23: chlorek (3R, SS) i (3R, SR)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksybenzenosulfinylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 72 mg (47%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,357,00 (m, 8H), 6,98 (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,94 (8, 3H), 3,753,50 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 24: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-(2-metoksyfenylosulfanylokarbonylo-metylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 66 mg (31%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 10H), 6,97 (t, 2H), 5,25-5,05 (m, 3H), 4,77 (dd, 2H), 4,50-3,80 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 25: bromek (R)-1-(2-benzoiloksyetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 52 mg (30%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,02 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,30-6,85 (m, 8H), 5,12 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 4H), 4,45-3,80 (m, 6H), 3,59 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 26: chlorek (R)-1-(2-benzoiloaminoetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Uzyskano 56 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 9,38 (s, 1H), 8,06 (d,
2H), 7,55-7,30 (m, 4H), 7,30-7,00 (m, 5H), 6,94 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,74 (5, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,053,60 (m, 5H), 3,32 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 27: bromek (R)-1-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindolilo-2)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 56 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,82-7,70 (m, 4H), 7,357,00 (m, 6H), 6,96 (t, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,35-3,80 (m, 8H), 3,40-2,95 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 28: bromek (R)-1-(2-benzenosulfonyloaminoetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 64 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,90-7,76 (m, 3H), 7,47 (dd, 2H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,93 (t, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,75 (dd, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H), 3,40-3,00 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 29: chlorek (R)-1-[3-(2-cyjanofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 92 mg (55%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,64 (m, 2H), 7,35-6,90 (m, 10H), 5,17 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,35-3,80 (m, 8H), 3,31 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 6H), 1,65 (m, 1H).
P r z y k ł a d 30: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(3-nitrofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 250 mg (47%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,83 (ddd, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,33-7,00 (m, 7H), 6,96 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15-3,60 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,35-1,80 (m, 6H), 1,63 (m, 1H).
P r z y k ł a d 31: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-[3-(4-metylopirymidynylo-2-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 25 mg (11%) pomarańczowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,50-6,90 (m, 10H), 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,15-3,40 (m, 7H), 3,22 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 9H), 1,63 (m, 1H).
P r z y k ł a d 32: bromek (R)-3[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirydynylo-2-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 24 mg (11%) czerwonego oleju 1H-NMR (CDCI3): 8,41 (ddd, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,356,90 (m, 10H), 5,13 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20-3,55, (m, 6H), 3,23 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (m) 1H), 2,34 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H).
P r z y k ł a d 33: chlorek (R)-1-[3-(benzooksazolilo-2-sulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 80 mg (35%) pomarańczowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 10H), 6,96 (t, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,65 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,40-1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 1H).
P r z y k ł a d 34: chlorek (R)-1-[3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-propylo]-3[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 81 mg (45%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,89 (td, 1H), 7,68 (tdd, 1H),7,34 (td, 1H), 7,30-7,00 (m, 7H), 6,96 (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (5, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 5H), 3,48 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,50-1,70 (m, 6H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 35: chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(3-chlorofenylo)-amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 23 mg (9%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,30-7,02 (m, 10H), 6,97 (t, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,09-3,50 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2, 50-1,80 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (m, 1H).
P r z y k ł a d 36: chlorek (R)-1{3-[benzyloksykarbonylo-(2-fluorofenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 410 mg (65%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,38-7,02 (m, 15H), 6,96 (t,
2H), 5,09 (s, 2H), 5,08 (m; 1H), 4,76 (dd, 2H), 4,20-3,30 (m, 6H), 3,72 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,77 (m,
1H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 5H) 1,56 (m, 1H).
P r z y k ł a d 37: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylokarbamoiloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Uzyskano 95 mg (66%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 10,95 (s, 1H), 7,79 (d, 2H),
7,31-7,00 (m, 9H), 6,95 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,95-3,10 (m, 6H), 2,87 (m,
1H), 2,29 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 5H) 1,58 (m, 1H).
P r z y k ł a d 38: bromek (R)-1-(3-benzoiloksypropylo)-3-[(fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 22 mg (13%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,02 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30-6,92 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,75 (5, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,05-3,77 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,42-1,80 (m, 6H), 1,56 (m, 1H).
P r z y k ł a d 39: bromek (R)-1-[2-(4-acetyloaminofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 99 mg (33%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3); 9,66 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,26-7,14 (m, 6H), 7,00-6,90 (m, 6H), 5,05 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 6H), 3,10 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (5, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 40: wodorotlenek (3R,2R'S)-3-[(3,4-difluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[3(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 18 mg (8%) żółtego oleju: 1H-NMR (CDCI3): 7,45-7,80 (m, 12H), 6,38 (br, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,90-4,58 (m, 3H), 4,35-4,15 (m, 1H), 4,10-3,44 (m, 8H), 3,10 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,101,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 41: chlorek (R)-1-[2-(3-chloro-5-fluorofenylo)-etylo-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu:
Uzyskano 101 mg białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,67 (m, 1H), 7,38-6,85 (m, 9H), 5,17 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,33-3,70 (m, 7H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 42: chlorek (R)-1-(2-cykloheksylosulfanyloetylo)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 58 mg (28%) żółtego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,30 (m, 1H), 7,20-7,00 (m, 5H), 6,95 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 4H) 1,80-1,50 (m, 4H), 1,45-1,10 (m, 6H).
P r z y k ł a d 43: chlorek (R)-1-(2-benzenosulfonyloetylo)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-2-(fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 43 mg (20%) żółtego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-6,90 (m, 12H), 5,08 (m, 1H), 4,74 (5, 2H), 4,15-3,85 (m, 3H), 3,75-3,45 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H).
P r z y k ł a d 44: chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 170 mg (63%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,58 (s, 2H), 7,36-6,94 (m, 10H), 5,57 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,74 (5, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3,40 (m, 6H), 3,10 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 45: chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-mtolilokarbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenylosulfanylo)-propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 96 mg (43%) zielonej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40 (dd, 2H), 7,25-6,80 (m, 9H), 5,09 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 5H), 1,55 (m, 1H).
P r z y k ł a d 46: bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 145 mg (56%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,37-7,16 (m, 3H), 7,15-6,96 (m, 6H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,50-4,12 (m, 6H), 4,10-3,70 (m, 3H), 3,45 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H).
P r z y k ł a d 47: bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktanu
Uzyskano 151 mg (67%) substancji o kolorze białym, 1H-NMR (CDCI3): 7,37-6,82 (m, 12H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 5H), 3,25 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H),
P r z y k ł a d 48: bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Uzyskano 107 mg (54%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,05 (m, 4H), 6,90 (m, 1H),
6,89 (dd, 1H), 5,13,(m, 1H), 4,74 (8, 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 3,85-3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,85 (m, 3H) 1,54 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
P r z y k ł a d 49: bromek (R)-1-benzylo-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 119 mg (56%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,55 (m, 2H), 7,44 (s, 3H), 7,32-7,05 (m, 4H), 7,00- 6,89 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,69 (8, 2H), 4,07 (m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 2,95 (br, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,20-1,45 (m, 4H).
P r z y k ł a d 50: chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 36 mg (17%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,46-7,22 (m, 6H), 7,20-7,02 (m, 3H), 6,96-6,83 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,73 (5, 2H), 4,25-3,95 (m, 3H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,45-3,20 (m, 3H), 2,90 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 51: bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 126 mg (55%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,21 (m, 3H), 7,10-6,80 (m, 9H), 5,13 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,15-1,60 (m, 4H),
P r z y k ł a d 52: chlorek (R)-1-[3-(3,4-difluorofenoksy)propylo]-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu 1H-NMR (CDCI3): 7,33 (m, 1H), 7,12-8,85 (m, 6H), 6,69 (ddd, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,15-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 53; bromek (R)-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 23 mg (15%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,21 (3, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,60-3,80 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 54: bromek (R)-1-(3-fenylopropylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 36 mg (23%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,34-7,18 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94-6,82 (m, 5H), 5,11 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45-3,90 (m, 6H), 3,85-3,60 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20-1,61 (m,4H).
P r z y k ł a d 55: bromek (R)-1-benzylo-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metyłokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 163 mg (75%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,75-7,35 (m, 5H), 7,25-6,82 (m, 7H), 5,12 (m, 1H), 5,20-4,80 (m, 5H), 4,40-3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 56: bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Uzyskano 153 mg (72%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,33 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,05-6,88 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,60 (dd, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 57: bromek (R)-3-[(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktanu
Uzyskano 170 mg (56%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,10-6,80 (m, 6H), 6,58 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,55-4,30 (m, 3H), 4,30-4,00 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 58: bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 90 mg (60%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,43-7,28 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,83 (5, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,17 (ddd, 1H), 4,05-3,30 (m, 4H), 3,57 (d, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H), 0,97 (br, 1H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
P r z y k ł a d 59: chlorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Uzyskano 89 mg (57%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,68 (m, 1H), 7,58 (br, 3H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,13 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,54 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 60: bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-etylo]-3-[(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 310 mg (83%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,36-7,05 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,13 (ddd, 1H), 4,09-3,80 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,20 (br, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,85 (br, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 1,52 (br, 1H).
P r z y k ł a d 61: bromek (R)-3-[(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 200 mg (98%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,20 (m, 4H), 7,15-6,95 (m, 3H), 6,95-6,50 (m, 2H), 6,69 (br, 1H), 6,61 (br, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,60-4,00 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 62: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 100 mg (60%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,45-7,25 (m, 3H), 7,25-7,09 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 8,64 (br, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,80-3,05 (m, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
P r z y k ł a d 63: chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 50 mg (28%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,47-7,20 (m, 8H), 7,13 (br, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,85-3,50 (m, 4H), 3,45-3,20 (m, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 1H).
P r z y k ł a d 64: chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 83 mg (79%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,58 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02-6,86 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,15-3,60 (m, 4H), 3,40 (br, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,34 (5, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 65: bromek (R)-3-[{5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 81 mg (62%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,32-7,12 (m, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,05-4,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00-3,70 (m, 3H), 3,65-3,45 (m, 3H), 3,15 (br, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,15-1,55 (m, 4H), 0,99 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
P r z y k ł a d 66: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 110 mg (76%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,12 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,75-3,90 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 67: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 107 mg (73%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,33-7,15 (m, 7H), 7,02 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,02-4,60 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 5H), 3,45 (br, 1H), 3,10 (br, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50-1,75 (m, 7H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 68: bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 89 mg (42%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,30 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,03-6,87 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,59 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 69: bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 161 mg (68%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,10 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,05-6,85 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,60-3,90 (m, 5H), 3,70 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
PL 211 250 B1
P r z y k ł a d 70: bromek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 120 mg (75%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 8,10 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,407,20 (m, 5H), 5,75 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,51-3,90 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15-0,90 (m, 15H).
P r z y k ł a d 71: bromek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 40 mg (35%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,34 (t, 2H)1 7,30-7,15 (m, 4H), 7,05 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,55-3,90 (m, 6H), 3,87-3,60 (m, 3H), 3,48 (d, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15-0,90 (m, 15H).
Z zastosowaniem dowolnego z poniż szych sposobów wytworzono nastę pują ce zwią zki i zidentyfikowano je metodą 1H-NMR.
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyjanometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(4-metoksybenzylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Wodorotlenek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[3-(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklobutylmetylo-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2)oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-o-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-p-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-o-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-m-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy)-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-p-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylokarbamoilometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(o-tolilokarbamoilometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[2-(2-chlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[2-(4-bromofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,5-dichlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamiiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Chlorek (3R,SS) i (3R,SR)-1-(2-benzenosulfinyloetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamiiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo}-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-m-tolilooksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirydynylo-3-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirymidynylo-2-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]1-(3-fenylosulfanylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[3-(2-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy-1-[3-(pirydynylo-4-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirymidynylo-2-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
Chlorek (R)-1-(3-benzenosulfenylopropylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorobenzenosulfonylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(2-fluorofenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(3-metoksyfenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktanu;
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2-chlorofenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2-chloro-6-fluorofenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Chlorek (R)-1-[3-(3,4-difluorofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2,2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Wodorotlenek (3R,2'RS)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylosulfanylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-fenoetylo-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-(2-tiofen-2-ylo-etylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-(3-fenoksypropylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy)-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-[1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylofenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
(R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1

Claims (13)

Zastrzeżenia patentowe
1. Związek o ogólnym wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których
R1, R2 i R3 są rodnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, i grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej: cykloheksyl, tienyl podstawiony (C1-C6)-alkilem lub atomem fluorowca, fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, jodu;
R5 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej: grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, i grupę (C1-C10)-alkilową, podstawioną jednym lub więcej niż jednym rodnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH, OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, COSR6, SCOR6;
R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej:
grupę (C1-C5)-alkilową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę NO2, CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i (C1-C4)-alkilową, pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę okso (=O), (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową, bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej dihydrobenzofuranyl i benzooksazolil;
R7 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru, grupę benzyloksykarbonylową, (C1-C4)-alkilokarbonylową; i
X- jest fizjologicznie dopuszczalnym anionem takim jak chlorek, bromek, jodek, hydroksyl, siarczan, azotan, fosforan, octan, trifluorooctan, fumaran, cytrynian, winian, szczawian, bursztynian, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest rodnikiem 2-tiofenowym, ewentualnie podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu, jodu i grupy (C1-C4)-alkilowej ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest rodnikiem fenylowym, podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu, jodu.
4. Związek według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, w którym
R5 jest grupą (C1-C5)-alkilową, podstawioną jednym rodnikiem wybranym z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6, i
R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej
a) grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkoksylową,
PL 211 250 B1
b) pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową.
5.Związek pośredni o wzorze (X) jego farmaceutycznie dopuszczalne sole do wytwarzania zwią zku o wzorze (I), zdefiniowanego w zastrz. 1, przy czym R1, R2, R3, R8 i R9 są rodnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu i grupę (C1-C4)-alkilową.
6. Zwią zek wedł ug zastrz. 1-5, w którym konfiguracja w pozycji 3 pierś cienia chinuklidynowego jest konfiguracją (R).
7. Zastosowanie zwi ązku okreś lonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, ż e nietrzymanie moczu spowodowane jest zespołem pęcherza nadreaktywnego.
9. Zastosowanie zwi ązku określonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia zespołu jelita drażliwego.
10. Zastosowanie związku określonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że choroba jest wybrana z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę, rozedmę i zapalenie nosa.
12. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do selektywnej modyfikacji aktywności receptora M3 w okulistyce.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-6 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL370972A 2001-12-20 2002-12-18 Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni PL211250B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200043 2001-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370972A1 PL370972A1 (pl) 2005-06-13
PL211250B1 true PL211250B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=32480019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370972A PL211250B1 (pl) 2001-12-20 2002-12-18 Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7452904B2 (pl)
EP (1) EP1461336B1 (pl)
JP (1) JP4505227B2 (pl)
KR (1) KR100944580B1 (pl)
CN (1) CN1832948B (pl)
BR (1) BR0215348A (pl)
CA (1) CA2470956C (pl)
EA (1) EA006505B1 (pl)
ES (1) ES2425347T3 (pl)
GE (1) GEP20063958B (pl)
HR (1) HRP20040661A2 (pl)
HU (1) HUP0500107A3 (pl)
IL (1) IL162596A0 (pl)
MA (1) MA26385A1 (pl)
MX (1) MXPA04006206A (pl)
NO (1) NO329664B1 (pl)
PL (1) PL211250B1 (pl)
RS (1) RS52522B (pl)
UA (1) UA76571C2 (pl)
WO (1) WO2003053966A2 (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ294251B6 (cs) * 2000-06-27 2004-11-10 Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A. Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
PE20060259A1 (es) * 2004-04-27 2006-03-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
AU2005266337A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Laboratorios Salvat, S.A. Tyrosine derivatives as PPAR-gamma-modulators
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007034325A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Pfizer Limited Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EP2076261A2 (en) * 2006-10-03 2009-07-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Muscarinic receptor antagonists
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
EP2065385A1 (en) 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
MX2010007604A (es) 2008-01-11 2010-08-02 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasa.
EP2080507A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
KR20130087405A (ko) 2010-06-22 2013-08-06 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물
KR20130087406A (ko) 2010-06-22 2013-08-06 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물
KR20130111968A (ko) 2010-06-22 2013-10-11 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물
KR20130111967A (ko) 2010-06-22 2013-10-11 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 항무스카린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CA2818336C (en) 2010-11-16 2018-04-24 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
CA2820600A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US20120220557A1 (en) 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
CA2834467A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EA026655B1 (ru) 2011-09-15 2017-05-31 Новартис Аг 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
RU2628082C2 (ru) 2011-12-30 2017-08-14 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Хинуклидиновые эфиры 1-азагетероциклилуксусной кислоты в качестве антимускариновых средств, способ их получения и их лекарственные композиции
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
JP2015512425A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
US11311619B2 (en) 2016-04-28 2022-04-26 7 Hills Pharma Inc. and Texas Heart Institute Integrin activator vaccine compositions
CA2984316A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Darren G. Woodside Novel compositions and methods for immunotherapies comprising small molecule integrin receptor-ligand agonist adjuvants
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0495071A (ja) * 1990-08-10 1992-03-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルバミン酸誘導体
WO1995006635A1 (en) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamate derivative and medicine containing the same
WO1995021820A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU783095B2 (en) * 1999-12-07 2005-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
CZ294251B6 (cs) * 2000-06-27 2004-11-10 Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A. Karbamáty a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku
JP4445704B2 (ja) * 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2425347T3 (es) 2013-10-14
GEP20063958B (en) 2006-11-10
CA2470956C (en) 2011-08-02
RS53904A (sr) 2006-12-15
HUP0500107A2 (hu) 2005-05-30
EP1461336B1 (en) 2013-05-22
MA26385A1 (fr) 2004-11-01
RS52522B (sr) 2013-04-30
HK1070057A1 (en) 2005-06-10
CA2470956A1 (en) 2003-07-03
BR0215348A (pt) 2004-11-16
JP4505227B2 (ja) 2010-07-21
KR100944580B1 (ko) 2010-02-25
NO329664B1 (no) 2010-11-29
US20050043349A1 (en) 2005-02-24
WO2003053966A2 (en) 2003-07-03
CN1832948A (zh) 2006-09-13
EA006505B1 (ru) 2005-12-29
EA200400832A1 (ru) 2004-12-30
AU2002361158A1 (en) 2003-07-09
NO20043064L (no) 2004-09-17
EP1461336A2 (en) 2004-09-29
UA76571C2 (en) 2006-08-15
US7452904B2 (en) 2008-11-18
HRP20040661A2 (en) 2005-06-30
HUP0500107A3 (en) 2011-05-30
KR20040091614A (ko) 2004-10-28
IL162596A0 (en) 2005-11-20
WO2003053966A8 (en) 2004-06-24
MXPA04006206A (es) 2004-12-06
PL370972A1 (pl) 2005-06-13
CN1832948B (zh) 2011-06-15
WO2003053966A3 (en) 2003-11-13
JP2005516954A (ja) 2005-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211250B1 (pl) Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni
AU2003242757B2 (en) New quinuclidine amide derivatives
AU2002238471B2 (en) Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
AU2002238471A1 (en) Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
CN101605784A (zh) 氮杂桥环化合物
NZ537252A (en) Quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
NZ548583A (en) New quaternized quinuclidine esters
AU2002361158B2 (en) 1-alkyl-1-azoniabicylco [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
HK1070057B (en) 1-alkyl-1-azoniabicyclo (2.2.2) octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
WO2020117075A1 (en) Arylsulfonamides of 2-arylpyrrole-3-carboxamides for the treatment of cns disorders
JP2006504754A (ja) 置換されたアミノキヌクリジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131218