PL211495B1 - Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL211495B1 PL211495B1 PL362029A PL36202901A PL211495B1 PL 211495 B1 PL211495 B1 PL 211495B1 PL 362029 A PL362029 A PL 362029A PL 36202901 A PL36202901 A PL 36202901A PL 211495 B1 PL211495 B1 PL 211495B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- benzodiazepine
- hydrogen atom
- atom
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 16
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRRETCIGGHUKC-UHFFFAOYSA-N 1-[7-bromo-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical class C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 WFRRETCIGGHUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037560 slow acetylation Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SFVZVVWSRRJDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-7-bromo-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 SNJBVAMDIJXUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 YCUOPBSRUHSNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 QTPQYTGUAKQNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-methoxy-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC(C)N(C(C)=O)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 GIHGMUAUCVBFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical class N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical class N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical class C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSXAKGYFDOSQB-UHFFFAOYSA-N 1-[7-bromo-8-methoxy-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical class C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CC(C)N(C(C)=O)N=C2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 NPSXAKGYFDOSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229940123572 Kainate receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002873 kainic acid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 362029 (22) Data zgłoszenia: 19.12.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
19.12.2001, PCT/HU01/000151 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.06.2002, WO02/50044 (11) 211495 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 243/02 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie
| (73) Uprawniony z patentu: EGIS GYÓGYSZERGYAR RT., Budapeszt, HU | |
| (72) Twórca(y) wynalazku: ISTVAN LING, Budapeszt, HU | |
| (30) Pierwszeństwo: | JÓZSEF BARKÓCZY, Budapeszt, HU |
| 21.12.2000, HU, P0004994 | GYULA SIMIG, Budapeszt, HU ZOLTAN GREFF, Budapeszt, HU ZOLTAN RATKAI, Budapeszt, HU |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | GEZA SZABÓ, Budapeszt, HU |
| 18.10.2004 BUP 21/04 | MIKLOS VEGH, Budapeszt, HU GABOR GIGLER, Budapeszt, HU GABOR SZENASI, Budapeszt, HU |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | BERNADETT MARTONNE MARKÓ, |
| 31.05.2012 WUP 05/12 | Budapeszt, HU GYORGY LEVAY, Budapeszt, HU LASZLÓ GABOR HARSING, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek |
PL 211 495 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 2,3-benzodiazepiny oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowania. W związku z ich niewspółzawodniczym działaniem antagonistycznym AMPA, nowe związki są środkami przeciwskurczowymi, rozluźniającymi mięśnie i wykazują działanie neuroprotektywne.
Najważniejszym środkiem pobudzania neuroprzekaźnika ośrodkowego systemu nerwowego jest kwas glutaminowy. Receptory neuroprzekaźnika kwasu glutaminowego można podzielić na dwie grupy: receptory jonotropowe (tj. receptory połączone kanałem jonowym) i receptory metabotropowe.
Receptory jonotropowe biorą udział prawie w każdym procesie ośrodkowego systemu nerwowego, na przykład w procesach uczenia się, w każdym z typów zapamiętywania, w procesach towarzyszących ostrym i chronicznym, zwyrodnieniu nerwów (lub destrukcji komórek). Receptory jonotropowe odgrywają rolę w odczuwaniu bólu, funkcjach motorycznych, odruchu oddawania moczu, jak i w homeostazie sercowo-naczyniowej.
Istnieją dwa typy stymulujących receptorów jonotropowych: NMUA i receptory AMPA/kainatowe. Typ receptorów AMPA/kainatowych jest przede wszystkim odpowiedzialny za tak zwane procesy synaptyczne, podczas gdy receptory NMDA regulują powolne procesy synaptyczne poprzedzone przez szybkie procesy synaptyczne. W ten sposób antagoniści receptorów AMPA/kainatowych mają pośredni wpływ na działanie receptorów NMDA. W konsekwencji poszczególne procesy centralnego systemu nerwowego oddziałujące na cały organizm można regulować dzięki antagonistom receptorów AMPA/kainatowych.
Istnieją dwa typy antagonistycznych receptorów AMPA/kainatowych: antagonista współzawodniczy i antagonista niewspółzawodniczy. Z uwagi na różny sposób inhibicji, preferuje się antagonistów niewspółzawodniczych w porównaniu z współzawodniczymi. Pierwszym reprezentantem antagonistów niewspółzawodniczych była 1-(4-aminofenylo)-4-metylo-7,8-metyleno dwuoksy-5H-2,3-benzodiazepina zsyntetyzowana około 15 lat temu. Od odkrycia tego związku otrzymano wiele 2,3-benzodiazepin posiadających niewspółzawodnicze działanie AMPA/kainatowe [Donevan, S.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271. 25-29 (1994); Vizi, E.S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996)].
Zastosowanie terapeutyczne 2,3-benzodiazepin posiadających niewspółzawodnicze działanie antagonistyczne receptorów AMPA/kainatowych jest bardzo zróżnicowane. Można je stosować jako czynniki neuroprotektywne w przykładkach różnych ostrych i chronicznych symptomów towarzyszących neurodegeneracji (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, udar itd.), ponadto do łagodzenia wielu symptomów na przykład epilepsji, symptomów spazmolitycznych, do łagodzenia bólu, do wywoływania wymiotów, do leczenia schizofrenii, migreny, jak również jako czynnik anksjolityczny [Tarnawa, I. i Vizi, E.S., Restorative Neurol. Neurosci., 13, 41-57 (1998)].
Węgierskie zgłoszenie patentowe nr P 97 00688 i odpowiednio GB-P nr 2 311 779 opisują między innymi pochodne 1-(4-aminofenylo)-3-alkanoilo-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepiny, które mogą obejmować również atom chloru w pozycji 7 i/lub 8. Znane związki mają działanie przeciwskurczowe, rozluźniające mięśnie oraz działanie neuroprotektywne, i mogą być stosowane do leczenia schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych.
Zakres związków zastrzeżonych w powyższym patencie obejmuje 2,3-benzodiazepiny, w których grupa fenylowa znajduje się w pozycji 1, obejmując dodatkowo grupę aminową w pozycji 4, jak również atom chlorowca lub grupę C1-4 alkilową w pozycji 3. Jednakże, związki te nie zostały omówione na przykładach, i nie podano żadnych danych identyfikacyjnych, ani też ich działania biologicznego.
W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono, że podczas metabolizmu, który ma miejsce w organizmie zwierząt po podaniu powyższych znanych związków, jako pierwsza uległa acetylacji grupa aminowa będąca w pozycji 4 w grupie fenylowej w pozycji 1 (nazywane dalej w opisie N-acetylacją). Z powodu N-acetylacji, działanie terapeutyczne związków zostało zredukowane. Ponieważ człowiek posiada fenotyp acetylacji, który może być szybki lub powolny, trudno jest określić właściwą dawkę terapeutyczną w leczeniu. Tym samym, celem wynalazku jest znalezienie pochodnej
2,3-benzodiazepiny charakteryzującej się spadkiem wartości acetylacji, by w przypadkach ludzkich fenotypów odpowiednio szybkiej lub powolnej acetylacji, podawać taką samą dawkę składnika aktywnego.
Stwierdzono, że powyższy cel osiąga się dzięki nowym pochodnym 2,3-benzodiazepin według wynalazku o wzorze (I), w którym:
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksylową,
Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
PL 211 495 B1
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru,
R jest grupą C1-4 alkilową lub grupą o wzorze -NR1R2, w którym
R1 oraz R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4 alkilową, grupę C1-4 alkoksylową lub grupę C3-6 cykloalkilową, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Szczególnie korzystne działanie wykazuje zwłaszcza pochodna 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym
X oznacza atom chloru,
Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom bromu
R oznacza grupę C1-4 alkilową,
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
a także pochodna 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym:
Y oznacza atom wodoru lub atom chloru,
R oznacza grupę metylową,
X oznacza atom chloru, a
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym:
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksylową,
Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru,
R jest grupą C1-4 alkilową lub grupą o wzorze -NR1R2, w którym
R1 oraz R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4 alkilową, grupę C1-4 alkoksylową lub grupę C3-6 cykloalkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jako składnik aktywny oraz zwykły nośnik.
Szczególnie korzystne własności wykazuje kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną
2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksylową,
Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru,
R jest grupą C1-4 alkilową lub grupą o wzorze -NR1R2, w którym
R1 oraz R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4 alkilową, grupę C1-4 alkoksylową lub grupę C3-6 cykloalkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem jako składnik aktywny.
Ponadto korzystne własności wykazuje kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną
2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym
Y oznacza atom wodoru lub atom chloru,
R oznacza grupę metylową,
X oznacza atom chloru, a
Z oznacza grupę metylową lub atom chloru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem jako składnik aktywny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nowej pochodnej 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym X, Y, Z i R są jak zdefiniowano powyżej, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem jako składnika aktywnego, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej o działaniu anksjolitycznym lub odpowiedniej do leczenia symptomów towarzyszących ostremu i chronicznemu zwyrodnieniu nerwów, szczególnie choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, amiotroficznej sklerozy lateralnej, udaru, mocnym urazom głowy, epilepsji i schizofrenii, jako środek spazmolityczny, wywołujący wymioty, przeciw migrenie, do leczenia problemów z oddawaniem moczu lub do łagodzenia symptomów odstawienia leków.
Zaskakujące jest to, że powyższy cel można osiągnąć dzięki związkom według wynalazku, w których grupa fenylowa będąca w pozycji 1 zawierała również grupę metylową lub atom chloru w pozycji orto względem grupy aminowej w pozycji 4, ponieważ podstawienie orto redukuje znacząco
N-acetylację. Z powodu wstrzymanej N-acetylacji pewne działania związków według wynalazku są
PL 211 495 B1 silniejsze i bardziej długotrwałe, niż innych związków zastosowanych do przeprowadzenia eksperymentów na zwierzętach.
Nasze doświadczenia zostały poparte następującymi eksperymentami, w których zastosowano niżej wymienione pochodne 2,3-benzodiazepiny o wzorze I i odpowiednio analogiczne związki 1-(4-aminofenylowe) jako związki porównawcze:
= związek z przykładu 1, tj. 3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina,
1a = analog 1-(4-aminofenylo), tj. 3-acetylo-1-(4-aminofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina, = związek z przykładu 2, tj. 1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzo-diazepina,
2a = analog 1-(4-aminofenylowy), tj. 1-(4-aminofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzo-diazepina, = związek z przykładu 3, tj. 3-acetylo-1-(4-amino-3-chlorofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina,
3a = analog 1-(4-aminofenylowy), tj. 3-acetylo-1-(4-aminofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina, = związek z przykładu 4, tj. 3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina,
4a = analog 1-(4-aminofenylowy), tj. 3-acetylo-1-(4-aminofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3H-2,3-benzo-diazepina, = związek z przykładu 5, tj. 1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzodiazepina,
5a = analog 1-(4-aminofenylowy) tj. 1-(4-aminofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzo-diazepina.
Redukcja stopnia N-acetylacji związana z podstawieniem orto.
Kawałki wątroby szczurów Wistara inkubowano w natlenionym roztworze Krebsa-Ringera w temperaturze 37°C w obecności 50 μΜ badanej pochodnej 2,3-benzodiazepiny. Na początku badania wzięto 0,5 ml podwielokrotnej części próbki, a następnie po upływie 30 i 60 minut. Proteiny plazmatyczne wytrącono kwasem nadchlorowym, i po alkalizacji, pochodne 2,3-benzodiazepiny oczyszczono chloroformem. Roztwór chloroformu odparowano do suchości, pozostałość rozpuszczono w odpowiednim eluencie. Zastosowaną pochodną 2,3-benzodiazepiny i jej metabolit N-acetylowy oznaczono wysokociśnieniową chromatografią cieczową (Beckman System Gold HPLC, C-18 kolumna z odwróconą fazą) stosując detektor UV przy 240 nm). Zastosowano różne eluenty do optymalnego rozdzielenia związków. W przypadku związku z przykładu 1 i odpowiedniego analogicznego związku 1-(4-amino-fenylowego), eluent był mieszaniną 50% 2 μΜ kwasu heptafluoromasłowego, 25% metanolu i 25% acetonitrylu. Dla związku z przykładu 3 i odpowiedniego analogicznego związku 1-(4-amino-fenylowego), eluent był mieszaniną 50% 2 μΜ kwasu heptafluoromasłowego, 20% metanolu i 30% acetonitrylu. Dla związku z przykładu 4 i odpowiedniego analogicznego związku 1-(4-aminofenylowego), był mieszaniną 50% 2 μΜ kwasu heptafluoromasłowego i 50% acetonitrylu.
Zawartość procentową metabolitu N-acetylowego w próbce pobranej w określonym czasie obliczono przez podzielenie stokrotnie powierzchni pików dla metabolitu wraz z sumą przestrzeni pików zastosowanej pochodnej 2,3-benzodiazepiny i metabolitu N-acetylowego. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1, w której pokazano stężenia określone po upływie 0, 30 i 60 minut.
T a b e l a 1
| Zastosowany związek (nr przykładu) | Czas inkubacji w minutach | Dość metabolitu N-acetylowego w % |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 0 | 0 |
| 1 | 30 | 2 |
| 1 | 60 | 6 |
PL 211 495 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 1a | 0 | 0 |
| 1a | 30 | 18 |
| 1a | 60 | 31 |
| 3 | 0 | 0 |
| 3 | 30 | 1 |
| 3 | 60 | 1 |
| 3a | 0 | 0 |
| 3a | 30 | 18 |
| 3a | 60 | 31 |
| 4 | 0 | 0 |
| 4 | 30 | 0 |
| 4 | 60 | 4 |
| 4a | 0 | 0 |
| 4a | 30 | 17 |
| 4a | 60 | 31 |
Z tabeli 1 moż na wywnioskować , ż e badane zwią zki o wzorze I są N-acetylowane jedynie w nieznacznym stopniu w cią gu 1 godziny, w przeciwień stwie do odpowiednich analogicznych zwią zków 1-(4-aminofenylowych), w których ilość metabolitów N-acetylowych wynosi ogólnie 31% na 1 godzinę. W ten sposób obecność grupy metylowej lub atomu chloru w pozycji orto względem grupy aminowej wykazuje znaczącą N-acetylację grupy aminowej.
Działanie neuroprotektywne chlorku magnezu indukującego ogólne niedokrwienie mózgu u myszy
Badanie przeprowadzono w grupach obejmujących 10 samców myszy NMRI o wadze 20-25 g. Testowane związki przeznaczone do badań rozpuszczono w mieszaninie 5 objętości 5M wodnego roztworu kwasu solnego i 95 objętości wody, następnie ustalono wartość pH roztworu na 3 przez dodanie 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór podawano wewnątrzotrzewnowo w stężeniu 10 ml/kg. Każdy związek testowano w czterech wzrastających poziomach dawek, i dalszej grupie zwierząt podano tylko nośnik (ostatnia była grupą kontrolną). 30 minut po podaniu, wszystkie myszy otrzymały dożylną iniekcję z nasyconego wodnego roztworu chlorku magnezu o stężeniu 5 ml/kg. Iniekcja spowodowała bezpośrednie zatrzymanie akcji serca i całkowite niedokrwienie mózgu. Wzrost czasu przeżycia (tj. odstęp pomiędzy iniekcją z chlorku magnezu i ostatnim obserwowalnym oddechem) uznano za miarę działania neuroprotektywnego według Berga i inni [Berga, P. et al., Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischaemia, Arzneim.-Forsch., 36, 1314-1320 (1986)]. Zamiany procentowe dla czasu przeżycia obliczono porównując z pomiarem na grupie kontrolnej, a z otrzymanych wartości obliczono dawkę przedłużającą przeżycie o 50% (PD50) za pomocą liniowej analizy regresywnej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Związek (nr przykładu) PD50 w mg/kg | |
| 1 | 4,6 |
| 4 | 9,0 |
| 4a | 11,0 |
| 5 | 12,3 |
| 5a | 14,6 |
PL 211 495 B1
Z tabeli 2 można wywnioskować, że wartość PD50 dla badanych pochodnych o wzorze I jest niższa niż dla odpowiednio analogicznych związków 1-(4-aminofenylowych). Oznacza to, że podstawniki będące w pozycji orto względem grupy aminowej wzmacniają działanie neuroprotektywne związków.
Czas trwania działania u szczurów określony na podstawie wzrostu głębokiej ciepłoty ciała
Na tydzień przed podaniem 6 samców szczura Wistara znieczulono administrując wewnątrzotrzewnowo 60 mg/kg pentobarbitalu sodowego [barbituran 5-etylo-5-(1-metylobutylo)sodowy]. Stosując sterylne procedury chirurgiczne wszczepiono do jamy otrzewnowej transmitery radiotelemetryczne typu TL11M2C50-PXT lub TA10TA-F40 (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Transmitery umożliwiały ciągłe monitorowanie temperatury wnętrza ciała. Po implantacji szczurom podano antybiotyk (benzatino-benzylopenicylinę zaadministrowano w dawce 1 ml/kg i.m.). [Chemiczna nazwa benzatino-benzylopenicyliny: kwas [2S-(2a,5a,6e)]-3,3-dwumetylo-7-okso-6-[(fenoksyacetylo)amino]-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptano-2-karboksylowy]. Zwierzęta trzymano indywidualnie w plastikowych klatkach na szczury typu 2 z wolnym dostępem do pożywienia i podajnika wody.
Badane związki rozpuszczono w mieszaninie 5 objętości 5 M wodnego roztworu kwasu solnego i 95 objętości wody, następnie ustalono wartość pH roztworu na 3 przez dodanie 1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór podano wewnątrzotrzewnowo w stężeniu 10 ml/kg.
Sygnały radiowe emitowane przez transmitery odbierano za pomocą odbiorników typu RLA-1000 lub RLA2000 umieszczonych przy każdej z klatek. Dane zebrano i zachowano stosując skomputeryzowany system gromadzenia danych Dataquest IV. Komputer ustawiono na badanie temperatury ciała przez 10 sekund co dwie minuty. Znaczące wartości dla okresów 30 minutowych przez cały dzień obliczono uruchamiając funkcję „sort utility w systemie Dataquest IV. Wyższe i niższe wartości graniczne wyznaczonego programu ustawiono w celu wykluczenia mało prawdopodobnych biologicznie wartości. Krzywe indywidualnej ciepłoty ciała obliczono jako przeciętną dla 6 zwierząt.
Efekt pikowy (PE) zmierzono jako maksymalny spadek ciepłoty ciała porównując z ostatnią wartością z podaniem związku (wartość kontrolna). Otrzymane wartości PE podsumowano w tabeli 3. Stosując znaczące wartości określono czas trwania działania związków (D). Jest nim czas pomiędzy podaniem związku i powrotem temperatury ciała do poziomu kontrolnego. Otrzymane wartości D przedstawiono w tabeli 4.
T a b e l a 3
| Związek (nr przykładu) | PE, A°C |
| 1 | -2,34 |
| 1a | |
| 2 | 2,04 |
| 2a | -1,87 |
| 4 | -3,09 |
| 4a | -1,72 |
T a b e l a 4
| Związek (nr przykładu) | D/godz. |
| 1 | 20 |
| 1a | |
| 2 | 6 |
| 2a | 4 |
| 4 | 19 |
| 4a | 3,5 |
PL 211 495 B1
Z danych w tabeli 3 i tabeli 4 można wywnioskować, że maksymalny spadek ciepłoty ciała jest większy, a czas trwania działania jest dłuższy w przypadku związków zawierających podstawnik w pozycji orto względem grupy aminowej. Oznacza to, że działanie związków o wzorze | jest silniejsze i bardziej długotrwałe niż w przypadku znanych związków.
Związki o wzorze | mają działanie przeciwskurczowe, rozluźniające mięśnie oraz działanie neuroprotektywne, i mogą być potencjalnie stosowane w leczeniu lub prewencji jakichkolwiek chorób i symptomów, w których korzystna jest inhibicja stymulująca receptory aminokwasu. W ten sposób pochodne według wynalazku mogą być korzystnie stosowane w jakimkolwiek przypadku, w którym skuteczne są niewspółzawodniczący antagoniści AMPA/kainatowy 2,3-benzodiazepiny, na przykład w następujących schorzeniach:
jako czynnik neuroprotektywny w symptomach towarzyszących ostremu i chronicznemu zwyrodnieniu nerwów, w chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera, udarze, mocnym urazie głowy, ponadto do łagodzenia licznych symptomów na przykład epilepsji, jako środek spazmolityczny, łagodzący ból, wywołujący wymioty, w schizofrenii, w przypadku migreny i problemów z oddawaniem moczu, jak również do łagodzenia symptomów odstawienia leków.
W opisie i zastrzeżeniach, przez atom chlorowca rozumie się szczególnie atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, korzystnie atom chloru.
Grupa C1-4 alkilowa jest grupą metylową, grupą etylową, grupą izopropylową, grupą n-propylową, grupą n-butylową, grupą sec-butylową, grupą izobutylową lub grupą tert.-butylową, korzystnie grupą metylową lub grupą etylową.
Grupą C1-4 alkoksylową jest na ogół grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa n-propoksylowa lub grupa n-butoksylowa, korzystnie grupa metoksylowa.
Grupą C3-6 cykloalkilową jest przeważnie grupa cyklopropylowa, grupa cyklopentylowa lub grupa cykloheksylowa.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami pochodnych 2,3-benzodiazepiny o wzorze | są nietoksyczne sole addycyjne z kwasami związków utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itd. lub kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metano-sulfonowy, itd.
Z powodu występowania centrum chiralnego, pochodne o wzorze I mogą istnieć w postaci optycznie aktywnych izomerów oraz ich mieszanin. W obecności pewnych podstawników w związkach z wzoru | może występować geometryczny izomeryzm lub tautomeryzm. Wynalazek obejmuje wszystkie izomery pochodnych 2,3-benzodiazepiny o wzorze | i jakąkolwiek ich mieszaninę.
Związki o wzorze I można otrzymać w procesie znanym z węgierskiego zgłoszenia patentowego nr P 97 00688. Odpowiednio, związek o wzorze I, w którym grupę aminową podstawia się przez grupę nitrową, redukuje się w sposób znany per se, na przykład chlorkiem cyny (II), dwutionianem sodowym lub za sprawą uwodornienia katalitycznego w obecności niklu Raney'a, palladu lub platyny jako katalizatora, stosując gazowy wodór, hydrazynę, hydrat hydrazyny, kwas mrówkowy, mrówczan trójalkiloamonowy lub mrówczan sodowy jako źródło wodoru. Związek o wzorze I, w którym grupę aminową podstawia się grupą nitrową, można również otrzymać za sprawą procesu znanego z węgierskiego zgłoszenia patentowego nr P 97 00688.
Wynalazek odnosi się ponadto do kompozycji farmaceutycznej obejmującej jako składnik aktywny pochodną 2,3-benzodiazepiny o wzorze i lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami oraz jeden lub więcej konwencjonalnych nośników.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera zazwyczaj 0,1 do 95 procent wagowych, korzystnie 1 do 50 procent wagowych, odpowiednio 5 do 30 procent wagowych składnika aktywnego.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest odpowiednia do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego lub do stosowania miejscowego, i może być ciałem stałym lub płynem.
Stałe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być proszkami, kapsułkami, tabletkami, tabletkami powlekanymi, mikrokapsułkami, itd., i mogą obejmować środki wiążące, takie jak żelatyna, sorbitol, poli(winylopirolidon) itd.; środki wypełniające, takie jak laktoza, glukoza, skrobia, fosforan wapnia, itd.; substancje pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol poli(etylenowy), dwutlenek krzemu, itd.; środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu, itd. jako nośnik.
PL 211 495 B1
Płynne kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być roztworami, zawiesinami lub emulsjami i mogą obejmować np. środki zawieszające, takie jak żelatyna, karboksymetyloceluloza, itd.; emulgatory, takie jak monooleinian sorbitanu itd.; rozpuszczalniki takie jak woda, olej, gliceryna, glikol propylenowy, etanol itd.; konserwanty, takie jak p-hydroksybenzoesan metylowy itd., jako nośnik.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują zazwyczaj sterylne roztwory składnika aktywnego.
Sposoby dawkowania wymienione powyżej, jak również inne sposoby dawkowania są znane per se, zob. np. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Kompozycja farmaceutyczna obejmuje zazwyczaj jednostkę dawkowania. Typową dawką dla dorosłych pacjentów wynosi od 0,1 do 1000 mg związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Obliczona na 1 kg wagi ciała dzienna dawka może być podawana w jednej lub więcej porcjach. Właściwa dawka zależy od wielu czynników i jest uzależniona od decyzji lekarza.
Kompozycję farmaceutyczną otrzymuje się przez zmieszanie pochodnej o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, z nośnikiem (nośnikami), i przekształcenie otrzymanej mieszaniny w kompozycję farmaceutyczną w sposób znany per se. Użyteczne metody są znane z literatury, np. wspomnianego powyżej Remington 's Pharmaceutical Sciences.
Wynalazek jest dalej omawiany w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepina
3,7 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 75 cm3 metanolu i 38 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz, intensywnie mieszając,
1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się, i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad, kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z etanolu. W ten sposób otrzymuje się 1,67 g (49%) tytułowego związku w postaci bladoż ó ł tego ciała stał ego o temperaturze topnienia 180-182°C.
Analiza dla: C19H20CIN3O (341,844)
Obliczone: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%, Cl 10,37%;
Otrzymane: C 66,77%, H 5,92%, N 12,13%, Cl 10,13%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,48 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (bs, 2H), 2,79 (dd, J1=5,5 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, J1=12,0 Hz, J2=13,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,14, 169,21, 148,14, 138,46, 135,83, 132,35, 131,43, 130,27, 129,40, 129,24, 128,72, 125,45, 121,79, 114,03, 60,47, 38,28, 22,60, 18,32, 17,32.
P r z y k ł a d 2 (±)-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzodiazepina
3,86 g (10 milimoli) (±)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)-3-propionylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 80 cm3 metanolu i 13 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz, intensywnie mieszając,
1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się, a pozostałość uciera z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu. W ten sposób otrzymuje się 1,99 g (56%) tytułowego związku w postaci kremowo zabarwionych ciał stałych o temperaturze topnienia 152-154°C.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,47 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J1=2,0
Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,21 (m,
1H), 4,01 (bs, 2H), 2,78 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,66 (~t, J=12,9 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
PL 211 495 B1 13C-NMR (CDCI3): δ 172,46, 172,20, 154,48, 148,11, 138,54, 135,94, 132,27, 131,39, 130,19,
129,36, 129,19, 128,60, 125,48, 121,76, 114,03, 60,58, 38,29, 27,90, 18,34, 17,33, 8,77.
P r z y k ł a d 3 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-chlorofenylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepina
3,93 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-4,5-dwuwodoro-8-chloro-1-(3-chloro-4-nitrofenylo)-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 30 cm3 metanolu i 30 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz dodaje się intensywnie mieszając 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu. W ten sposób otrzymuje się 1,03 g (30%) tytułowego związku w postaci żółtych ciał stałych o temperaturze topnienia 143-144°C.
Analiza dla: C18H17CI2N3O (362,262)
Obliczone: C 59,68%, H 4,73%, N 11,60%, Cl 19,57%;
Otrzymane: C 59,09%, H 4,85%, N 11,24%, Cl 19,11%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 2,83 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H),
2,66 (dd, J1=11,4 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 169,88, 168,02, 145,71, 138,52, 135,15, 132,54, 130,47, 130,37, 129,69,
129,27, 128,69, 126,81, 119,01, 114,88, 60,31, 38,21, 22,68, 18,44.
P r z y k ł a d 4 (+)-3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepina
4,06 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 55 cm3 metanolu i 55 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz dodaje się intensywnie mieszając 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu. W ten sposób otrzymuje się 3,27 g (87%) tytułowego związku w postaci żółtawo-ochrowego ciała stałego o temperaturze topnienia 127-129°C.
Analiza dla: C19H19CI2N3O (376,289)
Obliczone: C 60,65%, H 5,09%, N 11,17%, Cl 18,84%;
Otrzymane: C 59,74%, H 5,07%, N 10,98%, Cl 18,62%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (~s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,0 Hz, J2= 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,5 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J1=11,8 Hz, J2=13,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H).
1H-NMR (CDCI3): δ 169,40, 148,25, 139,93, 134,23, 134,08, 131,42, 130,73, 130,56, 129,93,
129,15, 125,24, 121,86, 114,09, 60,07, 38,10, 22,60, 13,80, 17,32.
P r z y k ł a d 5 (±)-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3-propionylo-3H-2,3-benzodiazepina
4,2 g (10 milimoli) (±)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)-3-propionylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 40 cm3 metanolu i 40 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz dodaje się intensywnie mieszając 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu. W ten sposób otrzymuje się 1,99 g (56%) tytułowego związku w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 106-108°C.
Analiza dla: C20H21CI2N3O (390,316)
Obliczone: C 61,55%, H 5,42%, N 10,77%, Cl 18,17%;
Otrzymane: C 60,68%, H 5,52%, N 10,47%, Cl 17,90%.
PL 211 495 B1 1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,3 Hz, 1H),
7.21 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,02 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J1=11,9 Hz, J2=13,6 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,63, 171,10, 148,22, 140,02, 134,20, 131,40, 130,66, 130,44, 129,90, 129,12, 125,28, 121,86, 114,10, 60,21, 38,12, 27,92, 18,32, 17,34, 8,77.
P r z y k ł a d 6 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-chlorofenylo)-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepina
4,26 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-4,5-dwuwodoro-7,8-dwuchloro-1-(3-chloro-4-nitrofenylo)-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 40 cm3 metanolu i 40 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a intensywnie mieszając, oraz dodaje się 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu. W ten sposób otrzymuje się 2,80 g (71%) tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie masła o temperaturze topnienia 127-129°C.
Analiza dla: C18H16Cl3N3O (396,707)
Obliczone: C 54,50%, H 4,07%, N 10,59%, Cl 26,81%;
Otrzymane: C 54,26%, H 4,14%, N 10,48%, Cl 26,28%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H),
7.22 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H), 2,82 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H),
2,66 (dd, J1=11,2 Hz, J2=13,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25(d, J=6,4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 170,03, 166,60, 45,80, 139,93, 134,45, 133,34, 130,88, 130,52, 130,29, 130,18, 129,17, 126,53, 119,00, 114,88, 59,79, 37,99, 22,68, 18,42.
P r z y k ł a d 7 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepina
4,46 g (10 milimoli) (±)-3-acetyl-7-bromo-4,5-dwuwodoro-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w 190 cm3 metylocellosolwu, następnie dodaje się 2,1 g (15 milimoli) węglanu potasu i 1,8 g 10% katalizatora palladowo/węglowego, oraz intensywnie mieszając dodaje się 1,95 (40 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu. W ten sposób otrzymuje się 1,6 g (47%) tytułowego związku w postaci kremowo zabarwionego ciała stałego o temperaturze topnienia 169-171°C.
Analiza dla: C20H23N3O2 (337,425)
Obliczone: 0 71,19%, H 6,87%, N 12,45%;
Otrzymane: C 71,69%, H 6,74%, N 12,34%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,51 (bs, 1H), 7,33 (dd, J1=1,8 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J1=2,9 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,97 (bs, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 168,89, 158,06, 147,91, 135,19, 132,25, 131,59, 129,36, 129,02, 125,98, 121,67, 115,67, 114,79, 114,00, 60,69, 55,49, 38,03, 22,59, 18,32, 17,29.
P r z y k ł a d 8 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-chlorofenylo)-4,5-dwuwodoro-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepina
4,66 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-7-bromo-4,5-dwuwodoro-1-(3-chloro-4-nitrofenylo)-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w 190 cm3 metylocellosolwu, następnie dodaje się 2,1 g (15 milimoli) węglanu potasu i 1,8 g 10% katalizatora palladowo/węglowego, oraz intensywnie mieszając dodaje się 1,95 g (40 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 90°C przez 0,5 godziny, katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera się z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszcza się w chromatografii ponad kolumną zawierającą żel krzemionkowy i stosuje mieszaninę octanu etylu oraz heksanu, następnie produkt rekrystalizuje się z etanolu. W ten sposób otrzymuje się 1,1 g (30%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-155°C.
Analiza dla: C19H20CIN3O2 (357,840)
PL 211 495 B1
Obliczone: C 63,77%, H 5,63%, N 11,74%, Cl 9,91%;
Otrzymane: C 63,70%, H 5,61%, N 11,51%, Cl 9,86%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J1=1,8 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1=2,6 Hz, J2=8,1 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (dd, J1=5,1 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J1=11,7 Hz, J2=13,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,2 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 158,12, 145,56, 134,48, 132,25, 130,55, 129,38, 129,28, 118,86, 115,84, 114,80, 114,68, 60,66, 55,49, 37,91,22,67, 18,42.
P r z y k ł a d 9 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-metylofenylo)-4,5-dwuwodoro-7-chloro-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepina
3,7 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-4,5-dwuwodoro-7-chloro-1-(3-metylo-4-nitrofenylo)-4-metylo-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 80 cm3 metanolu i 33 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz dodaje się, intensywnie mieszając, 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny 1:2 octanu etylu i heksanu. W ten sposób otrzymuje się 2,88 g (84%) tytułowego związku w postaci żółtawo-ochrowego ciała stałego o temperaturze topnienia 200-205°C.
Analiza dla: C19H20CIN3O (341,844)
Obliczone: C 66,76%, H 5,90%, N 12,29%, Cl 10,37%;
Otrzymane: C 65,63%, H 6,07%, N 12,03%, Cl 10,58%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,00 (bs, 2H), 2,77 (dd, J1=5,6 Hz, J2=13,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J=12,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,54, 169,11, 148,08, 141,85, 136,09, 132,62, 131,54, 130,32, 129,16, 128,22, 126,63, 125,68, 121,69, 114,00, 60,30, 38,67, 22,55, 18,34, 17,29.
P r z y k ł a d 10 (±)-3-acetylo-1-(4-amino-3-chlorofenylo)-7-bromo-4,5-dwuwodoro-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepina
4,66 g (10 milimoli) (±)-3-acetylo-7-bromo-4,5-dwuwodoro-1-(3-chloro-4-nitrofenylo)-4-metylo-8-metoksy-3H-2,3-benzodiazepiny rozpuszcza się w mieszaninie 45 cm3 metanolu i 45 cm3 dwuchlorometanu, następnie dodaje się 3,0 g mokrego katalizatora w postaci niklu Raney'a, oraz dodaje się intensywnie mieszając 1,7 (35 milimoli) 98% hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 45 minut, katalizator odsącza się, przemywa dwuchlorometanem, przesącz odparowuje się i pozostałość uciera z 50 cm3 wody do otrzymania ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono przez gotowanie w 50 ml acetonitrylu.
W ten sposób otrzymuje się 3,52 g (81%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-237°C.
Analiza dla: C19H19BrClN3O2 (436,740)
Obliczone: C 52,25%, H 4,39%, N 9,62%, ZHlg(CI) 16,24%;
Otrzymane: C 51,04%, H 4,34%, N 9,39%, ZHlg(CI) 16,16%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (dd, J1=1,8 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (dd, J1=5,1 Hz, J2=14,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J1=11,4 Hz, J2= 13,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3): δ 169,77, 168,18, 154,48, 145,64, 133,71, 133,50, 133,04, 130,45, 129,25, 126,94, 118,89, 114,81, 114,08, 112,42, 60,48, 56,52, 37,54, 22,74, 18,43.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym:X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksylową,Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,Z oznacza grupę metylową lub atom chloru,R jest grupą C1-4 alkilową lub grupą o wzorze -NR1R2, w którymPL 211 495 B1R1 oraz R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4 alkilową, grupę C1-4 alkoksylową lub grupę C3-6 cykloalkilową, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Pochodna 2,3-benzodiazepiny według zastrz. 1, o wzorze (I) w którymX oznacza atom chloru,Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom bromuR oznacza grupę C1-4 alkilową,Z jest jak zdefiniowano w zastrz. 1, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 3. Pochodna 2,3-benzodiazepiny według zastrz. 2, o wzorze (I), w którym:Y oznacza atom wodoru lub atom chloru,R oznacza grupę metylową,X i Z są jak zdefiniowano w zastrz. 2, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 2,3-benzodiazepiny, znamienna tym, że zawiera pochodną o wzorze (I), w którym:X oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę metoksylową,Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,Z oznacza grupę metylową lub atom chloru,R jest grupą C1-4 alkilową lub grupą o wzorze -NR1R2, w którymR1 oraz R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-4 alkilową, grupę C1-4 alkoksylową lub grupę C3-6 cykloalkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jako składnik aktywny oraz zwykły nośnik.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera pochodną 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym X, Y, Z i R są jak zdefiniowano w zastrz. 2, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem jako składnik aktywny.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera pochodną 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I), w którym X, Y, Z i R są jak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem jako składnik aktywny.
- 7. Zastosowanie nowej pochodnej 2,3-benzodiazepiny o wzorze (I) w którym X, Y, Z i R są jak zdefiniowano w zastrz. 1, jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem jako składnika aktywnego, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej o działaniu anksjolitycznym lub odpowiedniej do leczenia symptomów towarzyszących ostremu i chronicznemu zwyrodnieniu nerwów, szczególnie choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, amiotroficznej sklerozy lateralnej, udaru, mocnym urazom głowy, epilepsji i schizofrenii, jako środek spazmolityczny, wywołujący wymioty, przeciw migrenie, do leczenia problemów z oddawaniem moczu lub do łagodzenia symptomów odstawienia leków.Rysunek
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362029A1 PL362029A1 (pl) | 2004-10-18 |
| PL211495B1 true PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362029A PL211495B1 (pl) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189711B2 (pl) |
| EP (1) | EP1351942B1 (pl) |
| JP (1) | JP4201252B2 (pl) |
| AT (1) | ATE271548T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002217356A1 (pl) |
| BG (1) | BG66199B1 (pl) |
| CA (1) | CA2431761C (pl) |
| CZ (1) | CZ301371B6 (pl) |
| DE (1) | DE60104448T2 (pl) |
| DK (1) | DK1351942T3 (pl) |
| EA (1) | EA005867B1 (pl) |
| ES (1) | ES2225412T3 (pl) |
| HU (1) | HU225100B1 (pl) |
| PL (1) | PL211495B1 (pl) |
| PT (1) | PT1351942E (pl) |
| RO (1) | RO121268B1 (pl) |
| SK (1) | SK286620B6 (pl) |
| TR (1) | TR200402493T4 (pl) |
| UA (1) | UA74615C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002050044A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| EA016087B1 (ru) * | 2005-12-30 | 2012-02-28 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Оптические изомеры дигидро-2,3-бензодиазепинов и их стереоселективный синтез |
| EP2885286B1 (de) * | 2012-08-16 | 2017-03-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,3-benzodiazepine |
| WO2014202578A1 (de) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en not_active Ceased
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
| RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
| EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
| US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
| JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
| DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
| DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
| EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
| HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
| CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
| ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
| AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
| HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
| TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
| EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
| BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
| CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
| EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
| UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
| US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
| WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
| JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
| PL362029A1 (pl) | 2004-10-18 |
| ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
| PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
| DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
| SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
| CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
| SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
| BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO310512B1 (no) | 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| JP2008508216A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| US5807851A (en) | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| EP1513831B1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| PL211495B1 (pl) | Pochodne 2,3-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako składnik aktywny i ich zastosowanie | |
| EP1003749A1 (en) | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h/2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATES, AS AMPA/KAINATERECEPTOR INHIBITORS | |
| EP1015457B1 (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| EP1296960A2 (en) | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |