PL211756B1 - Preparat ustno-śluzówkowy i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Preparat ustno-śluzówkowy i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211756B1 PL211756B1 PL376772A PL37677203A PL211756B1 PL 211756 B1 PL211756 B1 PL 211756B1 PL 376772 A PL376772 A PL 376772A PL 37677203 A PL37677203 A PL 37677203A PL 211756 B1 PL211756 B1 PL 211756B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- formulation
- fipamezole
- aspartame
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 3
- KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole Chemical class C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 22
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 19
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 17
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 17
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 12
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 11
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 11
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 10
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 9
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- -1 2-ethyl-5-fluoroindan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229950010445 fipamezole Drugs 0.000 description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical group C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1C1=CNC=N1 SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu ustno-śluzówkowego, zawierającego jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I)
w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza halogen lub hydroksyl, R2 oznacza H lub halogen i R3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasową sól addycyjną.
Wynalazek również dotyczy sposobu wytwarzania rozpatrywanego preparatu ustno-śluzówkowego.
Związki o wyżej wspomnianym wzorze (I) są wysoce selektywnymi i długo działającymi antagonistami a2-adrenoceptorów. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu zaburzeń poznawczych. Związki o wzorze (I) i ich otrzymywanie opisano w publikacji patentowej EP0618906 B1. Specyficzne przykłady takich związków stanowią 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol, to znaczy fipamezol i 4-(5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol.
Innym antagonistą receptorów a2-adrenergicznych jest atipamezol, którego wytwarzanie ujawniono w publikacji WO93/13074 A1. Natomiast publikacja Risto Huupponen i in.: „Buccal delivery of an alpha2-adrenergic receptor antagoist, atipamezole, in humans” CLIN PHARMACOL THER, vol. 58, 1995, strony 506-511 omawia podpoliczkowy sposób jego podawania.
Pomimo, że związki o wzorze (I) i ich sole wykazują korzystne właściwości, to posiadają one również pewne wady, jeśli przygotowywano je do typowego podawania doustnego, to znaczy, zwykłą drogą podawania wymienionych związków. Problemem jest to, że związki te raczej szybko ulegają rozkładowi w przewodzie pokarmowym lub innych układach ciała przed osiągnięciem krwioobiegu, będącego celem terapeutycznym. To z kolei znacząco zmniejsza działanie badanych związków.
Badania toksykologiczne przeprowadzone u psów (patrz przykład 8) sugerowały ponadto, że ważne są rozważania na temat bezpieczeństwa kardiologicznego, natomiast przedłużanie odstępu QT zaobserwowano z wysokimi doustnymi dawkami fipamezolu, jeśli stężenie ogólnoustrojowe fipamezolu doszło do około 2000 ng/ml.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ustno-śluzówkowy preparat, zawierający jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I)
w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza halogen lub hydroksyl, R2 oznacza H lub halogen i R3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasową sól addycyjną, wraz z substancjami pomocniczymi, zwykle stosowanymi w preparatach ustno-śluzówkowych.
Korzystnie substancją czynną jest 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol lub jego sól kwasowa, korzystniej chlorowodorek.
Korzystnie substancje pomocnicze są wybrane spośród rozpuszczalników, środków konserwujących, środków smakowych i ich mieszanin, korzystniej rozpuszczalnik jest wybrany spośród etanolu, wody i ich mieszaniny.
Korzystnie środki konserwujące są wybrane spośród parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i ich mieszaniny.
Korzystnie środek smakowy jest wybrany spośród aspartamu, czarnej porzeczki i ich mieszaniny.
PL 211 756 B1
Korzystnie preparat zawiera następujące komponenty: (a) 4-(2-etylo-5-fluoro-indan-2-ylo)-1H-imidazol lub jego sól kwasową, korzystnie chlorowodorek, (b) etanol i wodę, (c) parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu, i (d) aspartam i czarną porzeczkę.
Korzystnie preparat jest w postaci aerozolu, żelu, tabletki podpoliczkowej lub pasty, lub tabletki podjęzykowej, korzystniej preparat jest w postaci aerozolu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu według wynalazku obejmujący zmieszanie i rozpuszczenie etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w temperaturze +15 do +25°C, następnie dodanie i rozpuszczenie 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu i sztucznej substancji smakowej, takiej jak czarna porzeczka 502009A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C, ustalenie objętości mieszaniny z oczyszczoną wodą, następnie przesączenie i uzyskanie pożądanego preparatu.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że problemy szybkiego rozkładu w przewodzie pokarmowym i pogorszenia bezpieczeństwa kardiologicznego związków o wzorze (I) mogą być osłabione dzięki przygotowaniu związków o wzorze (I) w preparatach ustno-śluzówkowych. Takie preparaty są skuteczne i ł atwe w stosowaniu. Z tego względu są one korzystne w kategoriach praktycznego podawania pacjentowi.
Substancje pomocnicze odpowiednie do stosowania w preparacie według niniejszego wynalazku stanowią adiuwanty, zaróbki, itd. obejmujące rozpuszczalniki, środki konserwujące, środki smakowe, wypełniacze, środki żelujące i polimery przylegające do śluzówki. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, szczególnie etanol, woda i ich mieszaniny. Korzystnymi środkami konserwującymi są parahydroksybenzoesany niższego alkilu, szczególnie parahydroksybenzoesan metylowy i propylowy, i ich mieszaniny. Korzystnymi ś rodkami smakowymi są aspartam, sztuczne ś rodki smakowe, takie jak czarna porzeczka 502009, i ich mieszaniny.
W tym kontekś cie preparat ustno-ś luzówkowy oznacza jakikolwiek rodzaj preparatu podawany poprzez śluzówkę ustną. Takie preparaty obejmują np. aerozole, żele, tabletki podpoliczkowe i pasty, tabletki podjęzykowe i podobne. Preparat jest korzystnie w postaci aerozolu.
W tym kontekście, termin halogen oznacza F, Cl, Br i I, korzystnie F i Cl i najbardziej korzystnie F.
W tym kontekście termin niższy alkil oznacza monorodnikowy rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy posiadający od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1 do 4 atomów węgla i najkorzystniej 1 lub 2 atomy węgla.
W tym kontekście termin kwasowa sól addycyjna oznacza sól addycyjną jakiegokolwiek dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu, korzystnie kwasu solnego.
W tym kontekście termin substancja pomocnicza, zwykle stosowana w preparatach ustno-śluzówkowych oznacza jakąkolwiek substancję pomocniczą, znaną specjaliście w tej dziedzinie, nadającą się do zastosowania w preparatach ustno-śluzówkowych.
Szczególnie korzystną substancją czynną jest fipamezol (JP-1730, chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu). Preparat zawierający wymienioną korzystną substancję czynną otrzymuje się według wynalazku na drodze zmieszania i rozpuszczenia etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C. Następnie dodaje się i rozpuszcza 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol i sztuczną substancję smakową, taką jak czarna porzeczka 502009A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C. Objętość mieszaniny jest ustalona z oczyszczoną wodą, następnie przesączona i uzyskuje się pożądany preparat.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie są zamierzone jako ograniczające zakres wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Preparat aerozolowy zawierający chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol)
Fipamezol, ustno-śluzówkowy aerozol
| Składnik | Ilość na 1 ml | Funkcja |
| 1 | 2 | 3 |
| Fipamezol | 15,0 mg | Czynny |
| Parahydroksybenzoesan metylu | 1,8 mg | Środek konserwujący |
PL 211 756 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Parahydroksybenzoesan propylu | 0,2 mg | Środek konserwujący |
| Aspartam | 0,5 mg | Środek smakowy |
| Sztuczna substancja smakowa* | 0,4 mg | Środek smakowy |
| Etanol (96%) | 0,416 ml | Rozpuszczalnik |
| Oczyszczona woda | ad 1,0 ml | Rozpuszczalnik |
* Sztuczna substancja smakowa, taka jak czarna porzeczka 502009A, na przykł ad, lecz nie ograniczona do niej.
P r z y k ł a d 2
Preparat aerozolowy, zawierający chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol)
Fipamezol, ustno-śluzówkowy aerozol
| Składnik | Ilość na 1 ml | Funkcja |
| Fipamezol | 161,0 mg | Czynny |
| Parahydroksybenzoesan netylu | 1,8 mg | Środek konserwujący |
| Parahydroksybenzoesan propylu | 0,2 mg | Środek konserwujący |
| Aspartam | 0,5 mg | Środek smakowy |
| Sztuczna substancja | 0,4 mg | Środek smakowy |
| Etanol (96%) | 0,416 ml | Rozpuszczalnik |
| Oczyszczona woda | ad 1,0 ml | Rozpuszczalnik |
* Sztuczna substancja smakowa, taka jak czarna porzeczka 502009A, na przykł ad, lecz nie ograniczona do niej.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie preparatu aerozolowego zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol)
Zmieszano 416,0 ml etanolu (96%) z 450,0 ml oczyszczonej wody tworząc mieszaninę homogeniczną. Do mieszaniny dodano 1,80 g parahydroksybenzoesanu metylu, 0,20 g parahydroksybenzoesanu propylu i 0,5 g aspartamu i rozpuszczono w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C. Do mieszaniny dodano 15,0 g fipamezolu, 0,4 g środka smakowego czarna porzeczka i rozpuszczono w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C. Objętość mieszaniny ustalono do 1000,0 ml z oczyszczoną wodą. Roztwór przesączono i uzyskano żądany preparat aerozolowy.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie ustno-śluzówkowego preparatu żelowego, zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-midazolu (fipamezol).
Kompozycja
| Składnik | Ilość/pojedyncza dawka | |
| 1 | Fipamezol | 30 mg |
| 2 | Etanol (96%) | 250 mg |
| 3 | Poloxamer 407 | 200 mg |
| 4 | Płynny środek smakowy (sztuczny) | 0,5 mg |
| 5 | Aspartam (środek słodzący) | 0,5 mg |
| 6 | Oczyszczona woda | 519 mg |
| Całość | 1000 mg |
PL 211 756 B1
Sposób otrzymywania
Zmieszano fipamezol (1) i etanol (96%) (2) i rozpuszczono tworząc roztwór A. Zmieszano oczyszczoną wodę (6), poloxamer 407 (3), płynny środek smakowy (4), i aspartam (5) i rozpuszczono tworząc roztwór B. Roztwór A i roztwór B ochłodzono do około +5°C, i zmieszano razem tworząc roztwór homogeniczny. Uzyskano ustno-śluzówkowy preparat żelowy.
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie tabletek podpoliczkowych, zawierających chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) 30 mg
Kompozycja
| Składnik | Ilość/pojedyncza dawka | |
| 1 | Fipamezol | 30 mg |
| 2 | Karbomer 934P | 12,35 mg |
| 3 | Hydroksypropylometylo-celuloza | 49,4 mg |
| 4 | Środek smakowy (sztuczny) | 4 mg |
| 5 | Aspartam (środek słodzący) | 4 mg |
| 6 | Stearynian magnezu | 0,25 mg |
| Całość | 100 mg |
Sposób otrzymywania
Zmieszano fipamezol (1), karbomer 934P (2), hydroksy-propylometylocelulozę (3), środek smakowy (4), aspartam (5) i stearynian magnezu (6) tworząc homogeniczną mieszaninę. Mieszaninę sprasowano do tabletek odpowiedniej wielkości. Uzyskano tabletki podpoliczkowe.
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie preparatu tabletkowego podjęzykowego, zawierającego chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu (fipamezol) 30 mg.
Kompozycja
| Składnik | Ilość/pojedyncza dawka | |
| 1 | Fipamezol | 30 mg |
| 2 | Monowodzian laktozy | 30 mg |
| 3 | Powidon | 2,4 mg |
| 4 | Celuloza mikrokrystaliczna | 10,8 mg |
| 5 | Środek smakowy | 3,2 mg |
| 6 | Aspartam (środek słodzący) | 3,2 mg |
| 7 | Stearynian magnezu | 0,4 mg |
| Całość | 80 mg |
Sposób otrzymywania
Fipamezol (1), monowodzian laktozy (2), środek smakowy (5) i aspartam (6) zmieszano tworząc homogeniczną mieszaninę. Mieszaninę poddano granulacji z 10% wodnym roztworem powidonu (3). Granulki są wytwarzane w mieszalniku albo o wysokim albo o niskim stopniu ścinania. Granulowaną mieszanię pozostawia się do wysuszenia. Suchą granulowaną mieszaninę przepuszcza się przez sito, celem uzyskania granulatu o ruchu swobodnym. Celulozę mikrokrystaliczną (4) i stearynian magnezu (7) zmieszano z granulatem. Finalną mieszankę sprasowano do tabletek o odpowiedniej wielkości. Uzyskano tabletki podjęzykowe.
P r z y k ł a d 7
Badanie porównawcze dostępności biologicznej fipamezolu
Poziomy fipamezolu badano u zdrowych ochotników płci męskiej po doustnym podaniu leku w postaci roztworu. Próbki krwi do oceny farmakokinetycznej zbierano przez 24 godziny po podaniu
PL 211 756 B1 leku. Stężenie fipamezolu w osoczu zmierzono za pomocą HPLC-MS/MS, i obliczono parametry farmakokinetyczne. Farmakokinetykę fipamezolu oszacowano stosując program farmakokinetyczny TopFit 2,0. Wartości Cmax i tmax odczytano z krzywych stężenia względem czasu, i czasy pół-trwania fazy pozornej eliminacji z terminalnej części półlogarytmicznej krzywej stężenia względem czasu (patrz fig. 1). Wartości AUC obliczono zarówno do nieskończoności, jak i do czasu ostatniej zbiórki z dają cym się policzyć stężeniem fipamezolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Średnie (SD) parametry farmakokinetyczne fipamezolu na poziomie dawki 30 mg. Wartości tmax podano jako medianę i przedział
| 30-mg dawkowanie | Cmax (ng/ml) | tmax (h)a | t-1/2el (h) | AUC0-inf (ng*h/ml) |
| Doustnie | 1,59 (0,38) | 1,0 (0,75-2,0) | 3,10 (2,23) | 7,65 (2,99) |
| Ustno-śluzówkowa tabletka | 31,74 (13,50) | 0,85 (0,43) | 3,10 (1,00) | 115,6 (41,10) |
| Ustno-śluzówkowy spray | 49,2 (11,0) | 0,7 (0,5-1,0) | 2,10 (0,20) | 157,1 (24,7) |
Cmax, maksymalne stężenie leku w osoczu; tmax, czas maksymalnego stężenia leku w osoczu; t-1/2el, czas półtrwania fazy pozornej eliminacji; AUC0-inf, obszar pod krzywą stężenie leku w osoczu względem czasu, od czasu 0 do nieskończoności.
Wykres, w skali półlogarytmicznej, średniego stężenia w osoczu i czasu po podaniu pojedynczej dawki 30 mg fipamezolu doustnie, jako aerozolu ustno-śluzówkowego i tabletki ustno-śluzówkowej, przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 8
Bezpieczeństwo kardiologiczne
Bezpieczeństwo kardiologiczne badano u psów w 30-dniowym badaniu toksykologicznym stosując dawkowanie doustne i badaniu toksykologicznym stosując dawkowanie do jamy ustnej.
W 30-dniowym badaniu toksykologicznym fipamezol piodawano doustnie psom w dawkach 1, 5, 10 i 15 mg/kg/dzień przez 30 dni, prowadząc do maksymalnych ogólnoustrojowych stężeń fipamezolu odpowiednio około 200, 1000, 2000 i 3300 ng/ml. Te wyniki in vivo u psów sugerowały, że przedłużanie QT zaobserwowano, jeśli stężenie ogólnoustrojowe fipamezolu osiągnęło około 2000 ng/ml.
W innym badaniu toksykologicznym czterem psom rodzaju męskiego podawano fipamezol w aerozolu do jamy ustnej w dawkach 1, 5 i 10 mg/kg w kolejnych trybach dawkowania, z 5 o 15 dni pomiędzy dawkami. Ciśnienie krwi (skurczowe, rozkurczowe i średnie), tętno i ECG sprawdzano przed i po 12 godzinach po dawkowaniu. W 30 minut po dawkowaniu 5 i 10 mg/kg zaobserwowano znaczne przejściowe wzrosty w absolutnych wartościach dla ciśnienia krwi i tętna. Nie było dostrzegalnych zmian w badaniu EKG (P fali amplituda, P fali czas trwania, odstęp P-Q, odstęp QRS lub odstęp Q-T [Q-Tcv, QTc]) po podaniu różnej wielkości dawek fipamezolu.
Jeszcze inne badanie toksykologiczne u psów, którym podawano podpoliczkowe fipamezol w dawkach 1, 5 i 10 mg/kg/dzień przez 4 tygodnie nie wykazało dostrzegalnych zmian w EKG. Maksymalne stężenia ogólnoustrojowe fipamezolu po podaniu dawki pierwszego dnia tego badania wynosiło około 800, 2000 i 3300 ng/ml.
PL 211 756 B1
Zastrzeżenia patentowe
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat ustno-śluzówkowy, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną podstawionego imidazolu o wzorze (I) w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza halogen lub hydroksyl, R2 oznacza H lub halogen i R3 oznacza H lub niższy alkil, lub jego kwasowa sól addycyjna, wraz z substancjami dodatkowymi, zwykle stosowanymi w preparatach ustno-śluzówkowych.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją czynną jest 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-midazol lub jego sól kwasowa, korzystnie chlorowodorek.
- 3. Preparat według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że substancje dodatkowe są wybrane spośród rozpuszczalników, środków konserwujących, środków smakowych i ich mieszanin.
- 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik jest wybrany spośród etanolu, wody i ich mieszaniny.
- 5. Preparat według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że środki konserwujące są wybrane spośród parahydroksy-benzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i ich mieszaniny.
- 6. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że środek smakowy jest wybrany spośród aspartamu, czarnej porzeczki i ich mieszaniny.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera następujące komponenty: (a) 4-(2-etylo-5-fluoro-indan-2-ylo)-1H-imidazol lub jego sól kwasowa, korzystnie chlorowodorek, (b) etanol i woda, (c) parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu, i (d) aspartam i czarna porzeczka.
- 8. Preparat według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że preparat jest w postaci aerozolu, żelu, przylegającej do śluzówki jamy ustnej tabletki lub pasty, lub tabletki podjęzykowej.
- 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że preparat jest w postaci aerozolu.
- 10. Sposób wytwarzania preparatu według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje zmieszanie i rozpuszczenie etanolu (96%), oczyszczonej wody, parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesanu propylu i aspartamu w temperaturze pokojowej, w temperaturze +15 do +25°C, następnie dodanie i rozpuszczenie 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu i sztucznej substancji smakowej, takiej jak czarna porzeczka 502009A, w temperaturze pokojowej, w +15 do +25°C, ustalenie objętości mieszaniny z oczyszczoną wodą, następnie przesączenie i uzyskanie pożądanego preparatu aerozolowego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20022007A FI20022007A0 (fi) | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376772A1 PL376772A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL211756B1 true PL211756B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=8564916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376772A PL211756B1 (pl) | 2002-11-08 | 2003-11-10 | Preparat ustno-śluzówkowy i sposób jego wytwarzania |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8653122B2 (pl) |
| EP (1) | EP1560581B1 (pl) |
| JP (1) | JP4739758B2 (pl) |
| KR (1) | KR20050072820A (pl) |
| CN (1) | CN1711083B (pl) |
| AU (1) | AU2003276317B2 (pl) |
| BR (1) | BR0316071A (pl) |
| CA (1) | CA2505139C (pl) |
| DE (1) | DE60311134T2 (pl) |
| DK (1) | DK1560581T3 (pl) |
| ES (1) | ES2280846T3 (pl) |
| FI (1) | FI20022007A0 (pl) |
| IL (1) | IL167889A (pl) |
| MX (1) | MXPA05004842A (pl) |
| NO (1) | NO333977B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ539690A (pl) |
| PL (1) | PL211756B1 (pl) |
| PT (1) | PT1560581E (pl) |
| RU (1) | RU2336875C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004041271A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5202841B2 (ja) | 2003-03-27 | 2013-06-05 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 医用イメージングシステム及び関心対象をセグメント化する方法 |
| ES2490595T3 (es) * | 2005-02-17 | 2014-09-04 | Abbott Laboratories | Administración transmucosal de composiciones de fármacos para tratar y prevenir trastornos en animales |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| NO852655L (no) | 1985-06-05 | 1986-12-08 | Bio Data Corp | Fremgangsmaate ved fremstilling av koaguleringsreagens for blodplasma i mikrokonsentrert tablettform. |
| US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| ES2097155T3 (es) | 1989-10-02 | 1997-04-01 | Cima Labs Inc | Forma de dosificacion efervescente y metodo de administracion. |
| GB2244431A (en) | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
| US5541211A (en) | 1991-06-18 | 1996-07-30 | Orion-Yhtyma Oy | Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| JP2807346B2 (ja) | 1991-12-24 | 1998-10-08 | 山之内製薬株式会社 | 口腔内崩壊製剤及びその製造法 |
| US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| JP3797387B2 (ja) | 1996-06-14 | 2006-07-19 | 協和醗酵工業株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
| DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
| FR2773489B1 (fr) * | 1998-01-15 | 2001-03-23 | Immunotech Sa | Nouvelle composition destinee a la voie oromuqueuse notamment pernasale |
| FR2781152B1 (fr) | 1998-07-20 | 2001-07-06 | Permatec Tech Ag | Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation |
| JP2000095674A (ja) | 1998-09-22 | 2000-04-04 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置 |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| TW592709B (en) * | 1999-04-29 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucalopride oral solution |
| GB9910505D0 (en) | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
| US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
| FR2798289B1 (fr) | 1999-09-15 | 2004-12-31 | Cll Pharma | Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation |
| US6375982B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
| US20040039041A1 (en) | 2000-11-14 | 2004-02-26 | Antti Haapalinna | Prevention of development of dyskinesias |
| US6982286B2 (en) * | 2001-07-12 | 2006-01-03 | Biotie Therapies Corp. | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases |
| WO2003030881A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Kosmos Pharma | Glucan based film delivery systems |
-
2002
- 2002-11-08 FI FI20022007A patent/FI20022007A0/fi unknown
-
2003
- 2003-11-10 DE DE60311134T patent/DE60311134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 KR KR1020057008255A patent/KR20050072820A/ko not_active Ceased
- 2003-11-10 RU RU2005117615/15A patent/RU2336875C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 WO PCT/FI2003/000850 patent/WO2004041271A1/en not_active Ceased
- 2003-11-10 PL PL376772A patent/PL211756B1/pl unknown
- 2003-11-10 CN CN2003801028856A patent/CN1711083B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/534,091 patent/US8653122B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 CA CA2505139A patent/CA2505139C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 JP JP2004549237A patent/JP4739758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 MX MXPA05004842A patent/MXPA05004842A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 ES ES03810489T patent/ES2280846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 PT PT03810489T patent/PT1560581E/pt unknown
- 2003-11-10 BR BR0316071-8A patent/BR0316071A/pt active Search and Examination
- 2003-11-10 AU AU2003276317A patent/AU2003276317B2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 EP EP03810489A patent/EP1560581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 DK DK03810489T patent/DK1560581T3/da active
-
2005
- 2005-04-06 IL IL167889A patent/IL167889A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-28 NZ NZ539690A patent/NZ539690A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052752A patent/NO333977B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1560581E (pt) | 2007-03-30 |
| CN1711083A (zh) | 2005-12-21 |
| US20060052429A1 (en) | 2006-03-09 |
| US8653122B2 (en) | 2014-02-18 |
| MXPA05004842A (es) | 2005-07-22 |
| RU2005117615A (ru) | 2006-01-20 |
| NZ539690A (en) | 2006-11-30 |
| KR20050072820A (ko) | 2005-07-12 |
| CA2505139A1 (en) | 2004-05-21 |
| RU2336875C2 (ru) | 2008-10-27 |
| NO20052752D0 (no) | 2005-06-07 |
| EP1560581A1 (en) | 2005-08-10 |
| ES2280846T3 (es) | 2007-09-16 |
| CA2505139C (en) | 2012-02-28 |
| AU2003276317B2 (en) | 2008-08-28 |
| PL376772A1 (pl) | 2006-01-09 |
| WO2004041271A1 (en) | 2004-05-21 |
| DE60311134T2 (de) | 2007-10-31 |
| AU2003276317A1 (en) | 2004-06-07 |
| BR0316071A (pt) | 2005-09-27 |
| NO20052752L (no) | 2005-06-07 |
| JP2006506411A (ja) | 2006-02-23 |
| IL167889A (en) | 2009-07-20 |
| DE60311134D1 (de) | 2007-02-22 |
| FI20022007A0 (fi) | 2002-11-08 |
| NO333977B1 (no) | 2013-11-04 |
| JP4739758B2 (ja) | 2011-08-03 |
| DK1560581T3 (da) | 2007-05-14 |
| CN1711083B (zh) | 2010-05-12 |
| EP1560581B1 (en) | 2007-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3278192B2 (ja) | 徐放性液剤 | |
| EP1008354B1 (en) | Immediately disintegrable medicinal compositions | |
| EP4289478B1 (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
| JP2003508386A (ja) | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 | |
| JP2001513801A (ja) | パラセタモールを含む嚥下錠剤 | |
| KR102239291B1 (ko) | 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제 | |
| EP2563340A2 (en) | Water soluble pharmaceutical composition | |
| EP2665477B1 (en) | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same | |
| WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| PL211756B1 (pl) | Preparat ustno-śluzówkowy i sposób jego wytwarzania | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| JP2017210422A (ja) | 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法 | |
| KR102301743B1 (ko) | 에피나코나졸 경구용 조성물 | |
| EP2903593B1 (en) | Tablet containing composite with cyclodextrin | |
| JP2006506411A5 (pl) | ||
| EP3087978A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition containing acebrophylline and hydrophillic sustained-release agent | |
| JPWO1999033464A1 (ja) | 水性液剤 | |
| HK1226662A1 (en) | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same | |
| HK1191569B (en) | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same |