ES2280846T3 - Formulacion oromucosal y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Una formulación oromucosal que comprende como ingrediente activo un derivado sustituido de imidazol de fórmula (I) en donde Y es -CH2- ó -CO-, R1 es halógeno o hidroxi, R2 es H ó halógeno y R3 es H o un alquilo inferior, o una sal de adición ácida del mismo, junto con aditivos usados convencionalmente en formulaciones oromucosales.

Description

Formulación oromucosal y procedimiento para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación oromucosal que comprende como agente activo un derivado de imidazol sustituido de fórmula (I)

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en donde Y es -CH_{2}- ó -CO-, R_{1} es halógeno o hidroxi, R_{2} es H ó halógeno y R_{3} es H o un alquilo inferior, o una sal de adición ácida del mismo.

La invención también se refiere a un proceso para la preparación de la formulación oromucosal en cuestión.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de la fórmula (I) anterior son antagonistas altamente selectivos y de larga duración de \alpha_{2}-adrenoceptores. Los compuestos son especialmente valiosos en el tratamiento de trastornos cognitivos. Los compuestos de fórmula (I) y su preparación han sido descritos en la publicación de patente EP 0 618 906 B1. Ejemplos concretos de dichos compuestos son el 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol, es decir el fipamezol, y el 4-(5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol.

Aunque los compuestos de fórmula (I) y sus sales presentan buenas propiedades como tales, tienen desventajas cuando se formulan para administración oral convencional, es decir, la ruta de administración normal de dichos compuestos. Un problema es el hecho de que los compuestos se descomponen bastante rápido en el área gastrointestinal, o en otros sistemas corporales, antes de acceder al flujo sistémico de sangre y al órgano que sea objetivo terapéutico. Esto a su vez disminuye significativamente el efecto de los compuestos en cuestión.

Estudios toxicológicos realizados con perros (véase el Ejemplo 8) han sugerido que es importante tener en cuenta consideraciones de seguridad cardiaca, a la vez que se observó una prolongación QT con altas dosis orales de fipamezol cuando la concentración sistémica de fipamezol alcanzó aproximadamente los 2000 ng/mL.

Objetivo y resumen de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación para administrar compuestos de fórmula (I) con mayor seguridad y eficacia.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de la formulación.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto de esta invención, la misma concierne a una formulación oromucosal que comprende como agente activo un derivado de imidazol sustituido de fórmula (I)

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en donde Y es -CH_{2}- ó -CO-, R_{1} es halógeno o hidroxi, R_{2} es H ó halógeno y R_{3} es H o un alquilo inferior, o una sal de adición ácida del mismo, junto con aditivos usados convencionalmente en formulaciones oromucosales.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para la preparación de la formulación oromucosal.

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Descripción detallada de la invención

Actualmente sorprendentemente se ha descubierto que los problemas de descomposición rápida en el área gastrointestinal y el compromiso de la seguridad cardiaca de los compuestos de fórmula (I) pueden paliarse formulando los compuestos de fórmula (I) en formulaciones oromucosales. Dichas formulaciones son eficaces y fáciles de manejar, y por tanto presentan una ventaja en términos de una administración práctica al paciente.

Los aditivos adecuados que se van a usar en la formulación de acuerdo con la presente invención son adyuvantes, excipientes, etc., que incluyen disolventes, agentes conservantes, agentes aromatizantes, rellenos, agentes gelificantes y polímeros mucoadhesivos. Los disolventes preferidos son alcoholes, especialmente el etanol, agua y mezclas de los mismos. Los agentes conservantes preferidos son parahidroxibenzoatos de alquilos inferiores, especialmente parahidroxibenzoato de metilo y de propilo, y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes preferidos son aspartame, aromas artificiales, tales como pasa negra 502.009, y mezclas de los mismos.

En este contexto, la formulación oromucosal significa cualquier tipo de formulación administrada vía mucosa oral. Dichas formulaciones incluyen, por ejemplo, aerosoles, geles, comprimidos y pastillas bucales mucoadhesivas, comprimidos sublinguales, y otros similares. Preferiblemente la formulación se da en la forma de un aerosol.

En este contexto, el término halógeno se refiere a F, Cl, Br e I, preferiblemente a F y Cl, y aún más preferiblemente a F.

En este contexto, el término alquilo inferior se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado monorradicálica que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono.

En este contexto, el término una sal de adición ácida se refiere a una sal de adición de cualquier ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente de ácido clorhídrico.

En este contexto, el término un aditivo usado convencionalmente en formulaciones oromucosales se refiere a cualquier aditivo, conocido por el especialista en la técnica, que es aplicable a formulaciones oromucosales.

Un ingrediente activo especialmente preferido es el fipamezol (JP-1730, hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol). Se prepara una formulación que contiene dicho ingrediente activo preferido de acuerdo con la invención mediante el mezclamiento y disolución de etanol (96%), agua purificada, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato y aspartame a temperatura ambiente, de +15ºC a +25ºC. A continuación se añade y se disuelve 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol y un aroma artificial, tal como pasa negra 502.009A, a temperatura ambiente, entre +15ºC y +25ºC. El volumen de la mezcla se ajusta con agua purificada, seguido de una filtración, y se recupera la formulación en aerosol deseada.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden restringir el alcance de la invención.

Ejemplo 1 Formulación en aerosol que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol)

\hskip0,2cm Aerosol oromucosal de fipamezol

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Ejemplo 2 Formulación en aerosol que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol)

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\hskip0,2cm Aerosol oromucosal de fipamezol

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Ejemplo 3 Preparación de una formulación en aerosol que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol)

Se mezclaron 416,0 mL de etanol (96%) con 450,0 mL de agua purificada para formar una mezcla homogénea. Se añadieron 1,80 g de metilparahidroxibenzoato, 0,20 g de propilparahidroxibenzoato y 0,5 g de aspartame a la mezcla, y se disolvieron a temperatura ambiente, entre +15 y +25ºC. Se añadieron a la mezcla 15,0 g de fipamezol, 0,4 g de aroma de pasa negra, y se disolvieron a temperatura ambiente, entre +15 y +25ºC. El volumen de la mezcla se ajustó a 1000,0 mL con agua purificada. Se filtró la disolución y se recuperó la formulación en aerosol deseada.

Ejemplo 4 Preparación de una formulación en gel que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol), 30 mg

\hskip1,5cm Composición

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Método de preparación

Se mezclan fipamezol (1) y etanol (96%) (2) y se disuelven para formar una disolución A. Se mezcla agua purificada (6), poloxamer 407 (3), aroma líquido (4), y aspartame (5) y se disuelven para formar una disolución B. Se enfrían las disoluciones A y B hasta aproximadamente +5ºC, y se mezclan para formar una disolución homogénea. Se recupera la formulación oromucosal en gel.

Ejemplo 5 Preparación de una formulación en comprimido bucal mucoadhesivo que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol), 30 mg

\hskip1,6cm Composición

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Método de preparación

Se mezclan fipamezol (1), carbomer 934P (2), hidroxipropilmetilcelulosa (3), aroma (4), aspartame (5) y estearato de magnesio (6) para formar una mezcla homogénea. Se comprime la mezcla para obtener comprimidos de un tamaño adecuado. Se recuperan los comprimidos bucales mucoadhesivos.

Ejemplo 6 Preparación de una formulación sublingual que contiene hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol (fipamezol), 30 mg

\hskip1,6cm Composición

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Método de preparación

Se mezclan fipamezol (1), monohidrato de lactosa (2), aroma (5) y aspartame (6) para formar una mezcla homogénea. Se granula la mezcla con una disolución acuosa al 10% de povidona (3). Se forman gránulos en un mezclador de alta o de baja cizalla. La mezcla granulada se deja secar. La mezcla granulada seca se hace pasar a través de una pantalla para obtener un granulado que fluya libremente. Se mezcla celulosa microcristalina (4) y estearato de magnesio (7) con el granulado. La mezcla final se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado. Se recuperan los comprimidos sublinguales.

Ejemplo 7 Administración oromucosal de fipamezol

Se estudiaron los niveles en plasma de fipamezol en voluntarios saludables de género masculino, después de la administración oral del fármaco en forma de disolución. Se tomaron muestras de sangre para realizar una evaluación farmacocinética a las 24 horas de la administración del fármaco. Se midió la concentración en plasma de fipamezol con HPLC-MS/MS, y se calcularon los parámetros farmacocinéticos. Se evaluó la farmacocinética del fipamezol con el programa de farmacocinética TopFit 2.0. A partir de las curvas de concentración frente a tiempo se obtuvieron los valores de C_{max} y t_{max}, y las vidas medias de la fase de eliminación aparente se obtuvieron de la parte final de la curva de concentración semilogarítmica frente al tiempo (véase la Figura 1). Se calcularon valores AUC para tiempo infinito y para el último tiempo tomado con una concentración de fipamezol cuantificable. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de fipamezol al nivel de dosis de 30 mg. Los valores de t_{max} se presentan como media y como intervalo

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En la Figura 1 se muestra la evolución con el tiempo de la concentración media en plasma después de la administración de una dosis única de 30 mg de fipamezol mediante un aerosol oral u oromucosal y mediante un comprimido oromucosal, a escala semilogarítmica.

Ejemplo 8 Seguridad cardiaca

Se estudió la seguridad cardiaca en perros mediante un estudio de toxicología canina de 30 días usando dosificación oral, y mediante estudios de toxicología canina usando dosificación bucal.

En el estudio de toxicología canina de 30 días se administró fipamezol de forma oral con dosis de 1, 5, 10 y 15 mg/Kg·día durante los 30 días, dando como resultado concentraciones sistémicas máximas de fipamezol de aproximadamente 200, 1000, 2000 y 3300 ng/mL, respectivamente. Estos resultados in vivo con perros sugirieron que se observa prolongación QT cuando la concentración sistémica de fipamezol alcanzó aproximadamente los 2000 ng/mL.

En otro estudio de toxicología se administró fipamezol a cuatro perros de género masculino con dosis de aerosol bucal de 1, 5 y 10 mg/Kg en un régimen de dosificación secuencial con de 5 a 15 días entre dosis. Se monitorizó la presión sanguínea (sistólica, diastólica y media), el ritmo cardiaco y las Ecos antes y hasta 12 horas después de la dosis. A los 30 minutos de la dosis con 5 y 10 mg/Kg, se observaron incrementos temporales significativos en los valores absolutos de la presión sanguínea y del ritmo cardiaco. No se apreciaron cambios aparentes en ECG (amplitud de la onda P, duración de la onda P, intervalo P-Q, intervalo QRS ó intervalo Q-T [Q-Tcv, QTc]) después de la dosis de fipamezol en cada nivel de dosis.

Otro estudio toxicológico adicional usando administración bucal a perros con niveles de dosis de 1, 5 y 10 mg/Kg·día durante hasta 4 semanas no evidenció cambios aparentes en ECG. Las concentraciones sistémicas máximas de fipamezol después de la dosis al primer día de este estudio fueron de aproximadamente 800, 2000 y 3300 ng/mL.

Claims (10)

1. Una formulación oromucosal que comprende como ingrediente activo un derivado sustituido de imidazol de fórmula (I)

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en donde Y es -CH_{2}- ó -CO-, R_{1} es halógeno o hidroxi, R_{2} es H ó halógeno y R_{3} es H o un alquilo inferior, o una sal de adición ácida del mismo, junto con aditivos usados convencionalmente en formulaciones oromucosales.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo es 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol o su sal ácida, preferiblemente hidrocloruro.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los aditivos se seleccionan entre disolventes, agentes conservantes, agentes aromatizantes y mezclas de los mismos.

4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el disolvente se selecciona entre etanol, agua y una mezcla de los mismos.

5. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en la que el agente conservante se selecciona entre metil-parahidroxibenzoato, propil-parahidroxibenzoato y una mezcla de los mismos.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el agente aromatizante se selecciona entre aspartame, pasa negra y una mezcla de los mismos.

7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende los siguientes componentes: (a) 4-(2-etil-5-fluoro-indan-2-il)-1H-imidazol o su sal ácida, preferiblemente hidrocloruro, (b) etanol y agua, (c) metil-parahidroxibenzoato y propil-parahidroxibenzoato, y (d) aspartame y pasa negra.

8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en la que la formulación se encuentra en forma de aerosol, gel, comprimido o pastilla bucal mucoadhesiva, o comprimido sublingual.

9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la formulación se encuentra en forma de aerosol.

10. Un proceso para preparar una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende mezclar y disolver etanol (96%), agua purificada, metil-parahidroxibenzoato, propil-parahidroxibenzoato y aspartame a temperatura ambiente, entre +15 y +25ºC; seguido de la adición y disolución de hidrocloruro de 4-(2-etil-5-fluoroindan-2-il)-1H-imidazol y un aroma artificial, preferiblemente pasa negra 502.009a, a temperatura ambiente, entre +15 y +25ºC; ajustar el volumen de la mezcla con agua purificada, seguido de la filtración y recuperación de la formulación en aerosol deseada.