PL211948B1 - N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu - Google Patents
N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanuInfo
- Publication number
- PL211948B1 PL211948B1 PL383162A PL38316207A PL211948B1 PL 211948 B1 PL211948 B1 PL 211948B1 PL 383162 A PL383162 A PL 383162A PL 38316207 A PL38316207 A PL 38316207A PL 211948 B1 PL211948 B1 PL 211948B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphate
- amino
- deoxy
- glucitol
- adgp
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 3
- GKAUNNQMFQTDIT-SGIHWFKDSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(butylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCN[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GKAUNNQMFQTDIT-SGIHWFKDSA-N 0.000 claims description 5
- XVMRNLOGABEXSY-IRCOFANPSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(hexylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCN[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O XVMRNLOGABEXSY-IRCOFANPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 15
- LBNVXZROMBUNNQ-SLPGGIOYSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-amino-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O LBNVXZROMBUNNQ-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- -1 ester derivatives of ADGP Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- XHMJOUIAFHJHBW-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose 6-phosphate Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHMJOUIAFHJHBW-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 102000004894 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Human genes 0.000 description 2
- 108090001031 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Proteins 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KRTKCCATRDGFOD-MEVVYUPBSA-N C(CCC)(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)COP(=O)(O)O Chemical compound C(CCC)(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)COP(=O)(O)O KRTKCCATRDGFOD-MEVVYUPBSA-N 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- GPTHFCVHOVCROC-LXGUWJNJSA-N [(2r,3s,4r,5s)-5-(ethylamino)-2,3,4,6-tetrahydroxyhexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CCN[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GPTHFCVHOVCROC-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002068 microbial inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu o właściwościach przeciwgrzybowych.
Wynalazek dotyczy modyfikacji 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu (ADGP), polegających na alkilowaniu grupy aminowej, albowiem tego rodzaju modyfikacje w znacznym stopniu zwiększają właściwości przeciwgrzybowe związków w stosunku do wyjściowego ADGP.
Komórki grzybów, z uwagi na podobieństwo w budowie do komórek zwierzęcych, są trudną do zwalczenia przyczyną infekcji, potocznie zwanych grzybicami. W ciągu ostatnich dwudziestu lat częstotliwość infekcji wywoływanych przez grzyby wzrosła dramatycznie. Ponadto coraz więcej drobnoustrojów powodujących infekcje staje się opornych na dotychczas skuteczne preparaty, takie jak np. Flukonazol czy Ketokonazol. Oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemoterapeutyków przeciwgrzybowych.
Syntaza glukozamino-6-fosforanu (syntaza GlcN-6P) jest enzymem katalizującym jeden z istotnych etapów biosyntezy chityny w komórkach grzybów, przez co stanowić może cel molekularny dla związków przeciwgrzybowych. Z kolei, 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan, zwany w skrócie ADGP, jest znanym i opisanym w literaturze silnym inhibitorem syntazy glukozamino-6-fosforanu. Struktura tego związku wykazuje podobieństwo do struktury postulowanego stanu przejściowego reakcji katalizowanej przez syntazę GlcN-6P.
Pomimo, że ADGP jest silnym inhibitorem enzymu, to wykazuje on bardzo słabą aktywność przeciwgrzybową. Janiak i Wspóln. stwierdzili, że przyczyną tego faktu jest bardzo wolne wnikanie związku do komórek grzybowych. (A.M. Janiak, M. Hoffmann, M.J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1653).
Obecność w cząsteczce ADGP ujemnie naładowanej reszty fosforanowej i dodatnio naładowanej reszty aminowej jest niezbędna do skutecznego oddziaływania z centrum aktywnym enzymu. Hydrofilowość tych grup uniemożliwia jednak praktycznie transport związku na drodze biernej dyfuzji przez błonę cytoplazmatyczną do wnętrza komórki, a nie istnieją w komórkach grzybowych systemy transportu aktywnego przenoszące związki typu ADGP.
Z artykułu Floquet, Nicolas; Richez, Celine; Durand, Philipe; Maigret, Bernard; Badet, Bernard; Badet-Denisor, Marie-Ange zamieszczonego w Bioorganic and Medicinal mChemistry Letters; vol. 17; nb.7; 2007 r, na str. 1966 - 1970 ujawnionego on-line dnia 25 stycznia 2007 r, znany jest związek oznaczony jako N-etylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan.
Poszukując możliwości zwiększenia aktywności przeciwgrzybowej ADGP zsyntetyzowano, a następnie przebadano szereg jego pochodnych, które charakteryzowały się większą lipofilowością, w tym pochodne N-acylowe i estrowe (tamże A.M. Janiak, M. Hoffmann, M.J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1653). Zakładano, że zmodyfikowane pochodne mogłyby działać na zasadzie tzw. „pro-leku, tzn. być metabolizowane przez enzymy wewnątrzkomórkowe z odtworzeniem pierwotnej postaci inhibitora, niezbędnej do jego oddziaływania z syntazą GlcN-6P. Jednakże okazało się, że wewnątrzkomórkowa deacylacja N-acylowych pochodnych ADGP jest bardzo wolna, co powodowało w efekcie niską aktywność przeciwgrzybową tych związków. Z kolei estrowe pochodne ADGP, wykazujące nieco lepszą aktywność przeciwgrzybową, są związkami stosunkowo nietrwałymi, co wyklucza możliwość ich praktycznego zastosowania.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych pochodnych ADGP wykazujących aktywność przeciwgrzybową w wyniku połączenia zdolności do przechodzenia przez błonę cytoplazmatyczną z wysokim potencjałem inhibicyjnym wobec syntazy GlcN-6P, ale bez konieczności wewnątrzkomórkowego metabolizmu. Według wynalazku zakłada się, że cel ten osiągnięty zostanie w wyniku modyfikacji cząsteczki wyjściowej w sposób zwiększający jej lipofilowość, ale nie zmieniający stanu jonizacji grupy aminowej i fosforanowej.
Postawione zadanie spełniają opracowane i zsyntezowane w ramach wynalazku dwa N-alkilowe analogi ADGP. Grupa N-alkilowa zwiększa lipofilowość ADGP i ułatwia jego bierną dyfuzję przez błonę cytoplazmatyczną. Jednocześnie, zostaje zachowany zasadowy charakter grupy 2-aminowej, co zapewnia utrzymanie zdolności oddziaływania z syntazą GlcN-6P.
PL 211 948 B1
N-Alkilowa pochodna 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu według wynalazku ma wzór
Istotnym jest, że N-Alkilowa pochodna 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu według wynalazku ma postać N-butylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu, lub też że ma postać N-heksylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.
Istota wynalezionych związków i sposobów postępowania przy ich otrzymywaniu jest zilustrowana poniższym schematem.
Wynalazek jest szczegółowo opisany na przykładach postępowania przy otrzymywaniu obydwu odmian wynalezionego związku
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie N-butylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.
Użyty w ilości 200 mg (0,76 mmola) D-glukozamino-6-fosforan oraz wodorowęglan sodu w ilości
300 mg (3,6 mM), rozpuszczono w 1,5 ml wody. Do otrzymanego roztworu wkroplono następnie w ciągu 10 minut 25% roztwór bezwodnika butanowego w acetonie użyty w ilości 0,9 ml (1,5 mM). Całość intensywnie mieszano, a przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie za pomocą TLC, układ CHCl3: CH3OH = 1 : 1. Po upływie 24 godzin stwierdzono całkowite przereagowanie substratu (GlcN-6P). Wówczas do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml izopropanolu i mieszano przez około 5 min. Następnie roztwór zatęża się przez odparowanie rozpuszczalników w wyparce próżniowej z łaźnią wodną, pod ciśnieniem nie większym niż 30 hPa. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej na złożu Dowex 50 Wx4 (H+) i otrzymano się w ten sposób N-butanoilo-D-glukozamino-6-fosforan w postaci białego osadu, przy średniej wydajności reakcji około 90%. Otrzymany Ar-butanoilo-D-glukozamino-6-fosforan w ilości około 200 mg (0,61 mM) rozpuszczono następnie w 5 ml bezwodnego THF i dodano 216 mg (9,9 mM) LiBH4. Roztwór intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji chromatograficznie (TLC, układ CHCl3: CH3OH =1:1). Po upływie około dwóch godzin stwierdzono zakończenie reakcji. Wówczas do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml metanolu w celu usunięcia nadmiaru środka redukującego. Całość pozostawiono do stabilizacji na okres około 12 godzin. Po tym czasie zatężono roztwór przez odparowanie rozpuszczalników w wyparce próżniowej z łaźnią wodną, pod ciśnieniem nie większym niż 30 hPa. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie jonowymiennej wypełnionej złożem Dowex 50 Wx4. Otrzymano N-butylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan w postaci jasnego oleju. Wydajność reakcji wynosiła 77%.
PL 211 948 B1
P r z y k ł a d 2.
Otrzymywanie N-heksylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.
Mieszaninę 200 mg (0,76 mmola) D-glukozamino-6-fosforanu oraz 300 mg (3,6 mM) wodorowęglanu sodu rozpuszczono w 1,5 ml wody. Do otrzymanego roztworu wkroplono w ciągu 10 minut 1,1 ml (1,5 mM) 25% roztworu bezwodnika heksanowego w acetonie. Całość intensywnie mieszano, a przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie (TLC, układ CHCl3: CH3OH = 1 : 1). Po upływie około 24 h stwierdzono całkowite przereagowanie substratu (GlcN-6P). Wówczas do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml izopropanolu i mieszano przez około 5 min. Następnie roztwór zatężono przez odparowanie rozpuszczalników (jak opisano w przykładzie 1). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej na złożu Dowex 50 Wx4 (H+). Otrzymano N-heksanoilo-D-glukozamino-6-fosforan w postaci białego osadu. Wydajność reakcji wynosiła 80%. Tak otrzymany N-heksanoilo-D-glukozamino-6-fosforan w ilości 200 mg (0,56 mM) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF i dodano 216 mg (9,9 mM) LiBH4. Roztwór intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji chromatograficznie (TLC, układ CHCl3: CH3OH = 1:1). Po upływie około dwóch godzin stwierdzono zakończenie reakcji. Wówczas do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml metanolu w celu usunięcia nadmiaru środka redukującego. Całość pozostawiono do stabilizacji na okres około 12 godzin. Po tym czasie zatężono roztwór przez odparowanie rozpuszczalników jak wyżej opisano. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie jonowymiennej wypełnionej złożem Dowex 50 Wx4. Otrzymano N-heksylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforan w postaci jasnego oleju. Wydajność reakcji wynosiła 94%.
Przeprowadzone analizy potwierdzające czystość związków otrzymanych według przytoczonych przykładów wykonania wynalazku, wykazały następujące wyniki.
Dla N-butylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu:
IR: ν 3200 cm-1 (OH), 2934 cm-1 (CH2, CH3), 1462 cm-1 (CH2, CH3), 1181, 1011 cm-1 (OH, OPO3H2). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.04-4.18 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1 H), 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 2H, CH2), 3.55 (m, 1H), 1.55 (m, 4H, 2CH2), 0.86 (t, 3H, CH2). MALDITOF: m/e 317.0 (M+), 339.0 (M+ - 1 + Na).
Dla N-heksylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu:
IR: ν 3334 cm-1 (OH), 2957, 2931, 2860 cm-1 (CH2, CH3), 1466 cm-1 (CH2, CH3), 1118, 1024 cm-1 (OH, OPO3H2). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.08-4.20 (m, 3H), 3.90 (dt, 1H, J = 10.4 Hz, J = 3.2 Hz), 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.60 (m, 2H, CH2), 3.55 (m, 1H), 1.57 (m, 4H, 2CH2), 1.28 (m, 4H, 2CH2), 0.86 (t, 3H, CH3). MALDITOF: m/e 344.1 (M+ - 1), 367.1 (M+ - 1 + Na).
Aktywność przeciwgrzybową związków otrzymanych wynalezionym sposobem stosownie do przykładów 1,2 została ustalona następująco.
Oznaczenie aktywności przeciwgrzybowej wobec modelowych szczepów drożdżaków z rodzaju
Candida oraz drożdży S. cerevisiae wykonywano metodą rozcieńczeń seryjnych w mikropłytkach 96-studzienkowych, w podłożu płynnym YNB (Yeast Nitrogen Base) zawierającym 2% glukozy. W zestawie testowym drobnoustrojów znajdowały się szczepy pochodzące z kolekcji, szczepy kliniczne, oraz szczepy S. cerevisiae JG. Szczep S. cerevisiae JG CDR1, otrzymany w wyniku transformacji komórek szczepu JG 436 genem CDK1 kodującym białko oporności wielolekowej Cdr1p z Candida albicans wykazuje oporność m.in. na znane związki przeciwgrzybowe: Flukonazol i Ketokonazol. Inkubację prowadzono w temperaturze 30°C, a wyniki odczytywano po 48 h przy użyciu czytnika mikropłytek. 5
Wielkość inokulum drobnoustrojów - 10 komórek/ml. Wyznaczano wartości MIC (minimalne stężenie hamujące), jako najniższe stężenie związku, przy których wzrost drobnoustrojów (miarą było zmętnienie hodowli mierzone przy długości fali 660 nm) nie przekracza 20% wzrostu kontroli, nie zawierającej związku. Wyniki oznaczenia przedstawiono w tabeli.
| Związek | MIC (mg/ml) | |||||
| C.albicans ATCC 10231 | C.glabrata kliniczny | C.tropicalis kliniczny | S.cerevisiae AT CC 9763 | S.cerevisiae JG 436 | S.cerevisiae JG CDR1 | |
| ADGP | 5 | >5 | >5 | 5 | 5 | 5 |
| W-butylo-ADGP (2) | 0,625 | 1,25 | 1,25 | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
| N-heksylo-ADGP (3) | 0,625 | 0,625 | 0,312 | 0,312 | 0,312 | 0,312 |
PL 211 948 B1
N-Alkilowe pochodne ADGP otrzymane sposobem według wynalazku wykazują aktywność przeciwgrzybową wyższą, a w niektórych przypadkach znacznie wyższą niż ADGP. Aktywność przeciwgrzybowa pochodnych według wynalazku zależy od rodzaju podstawnika alkilowego na grupie 2-aminowej i jest najwyższa dla pochodnej sześciowęglowej. Wszystkie badane związki wykazały taką samą aktywność wobec wielolekopornego szczepu S. cerevisiae JG CDR1 i wobec wyjściowego szczepu JG 436, co wskazuje, że oporność wielolekowa warunkowana obecnością białka Cdr1p nie obejmuje N-alkilowych pochodnych ADGP.
Obydwie nowe N-Alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu o właściwościach przeciwgrzybowych, otrzymane sposobem według wynalazku, dają możliwość wykorzystania najaktywniejszych z nich jako substancji czynnych do otrzymywania preparatów mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu grzybic, w tym także takich, które są powodowane przez szczepy wielolekoporne.
Claims (3)
1. N-Alkilowa pochodna 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu
2. N-Alkilowa pochodna 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać N-butylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.
3. N-Alkilowa pochodna 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać N-heksylo-2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383162A PL211948B1 (pl) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383162A PL211948B1 (pl) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL383162A1 PL383162A1 (pl) | 2009-03-02 |
| PL211948B1 true PL211948B1 (pl) | 2012-07-31 |
Family
ID=42984691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383162A PL211948B1 (pl) | 2007-08-17 | 2007-08-17 | N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211948B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230227488A1 (en) * | 2017-12-18 | 2023-07-20 | Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. | Glucosamine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
-
2007
- 2007-08-17 PL PL383162A patent/PL211948B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230227488A1 (en) * | 2017-12-18 | 2023-07-20 | Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. | Glucosamine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
| US12552823B2 (en) * | 2017-12-18 | 2026-02-17 | Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. | Glucosamine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL383162A1 (pl) | 2009-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1176959B1 (en) | Novel prolines as antimicrobial agents | |
| Pillai et al. | Synthesis, spectroscopic characterization, reactive properties by DFT calculations, molecular dynamics simulations and biological evaluation of Schiff bases tethered 1, 2, 4-triazole and pyrazole rings | |
| US9499849B2 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
| DE60012502T2 (de) | Neue cathechole als antimikrobielle mittel | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| RS57188B1 (sr) | Jedinjenje pirazol-amida i njegove medicinske upotrebe | |
| EP3873599B1 (en) | Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| Dilek Celik et al. | Synthesis of some novel amino and thiotetrazole purine derivatives and investigation of their antimicrobial activity and DNA interactions | |
| US20230295112A1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
| CA3119957A1 (en) | Novel imidazole derivative | |
| WO2025024305A2 (en) | Irak4 degraders and uses thereof | |
| RS66527B1 (sr) | Derivati rapamicina | |
| JP2024540318A (ja) | Ｃｄ３８阻害剤としてのｎ－（４－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体 | |
| Dahiya | Synthesis, characterization and antimicrobial studies on some newer imidazole analogs | |
| DE69430473T2 (de) | Verwendung von in 4-(oder 5-) substituierten 2-mercaptoimidazolderivat als antioxidantien, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in der pharmazie, in der kosmetik und in lebensmitteln | |
| AU2014283281C1 (en) | New macrocyclic amidinourea derivatives, methods of preparation and uses thereof as chitinase inhibitors | |
| PL211948B1 (pl) | N-alkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu | |
| US12258317B2 (en) | Isoquinolinone compound for inhibiting ssao/vap-1, and use thereof | |
| WO2012149093A1 (en) | 2-guanidino-4-oxo-imidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis and methods of use thereof | |
| US4925855A (en) | Imidazole derivatives and antimycotics containing them | |
| PL211949B1 (pl) | N,N-dialkilowe pochodne 2-amino-2-deoksy-D-glukitolo-6-fosforanu | |
| Lv et al. | Synthesis, characterization, and antifungal evaluation of thiolactomycin derivatives | |
| FR2995605A1 (fr) | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. | |
| Elumalai et al. | Development of potent cholinesterase inhibitors based on a marine pharmacophore | |
| US20120316212A1 (en) | Amino alcohol derivatives and their therapeutic activities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120817 |