PL213059B1 - Chiralny karboksyester dimetylocyklopropanui sposób jego wytwarzania - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy karboksyester dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania chiralnego karboksyestru dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym.

Chiralny karboksyester dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowym, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie został dotychczas opisany w literaturze.

Karboksyester dimetylocyklopropanu jest dogodnym półproduktem, mającym zastosowanie w syntezie usztywnionych aminopochodnych, istotnych komponentów wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym.

Sposób wytwarzania kwasu (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowego o wzorze 1 polega na tym, że hydroksyester dimetylocyklopropanu w postaci [(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octanu metylu, poddaje się reakcji utleniania z użyciem świeżo sporządzonego odczynnika Browna-Garga, który wkrapla się do poddawanego mieszaniu i chłodzeniu hydroksyestru. Po wkropleniu odczynnika Browna-Garga reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, aż do momentu całkowitego przereagowania hydroksyestru dimetylocyklopropanu, co stwierdza się za pomocą chromatografii TLC. Następnie, po rozcieńczeniu mieszaniny poreakcyjnej wodą destylowaną i rozdzieleniu warstw, fazę nieorganiczną ekstrahuje się eterem dietylowym, po czym zebrane warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej z silikażelem, stosując eluent heksamoctan etylu w gradiencie polarności od 100:0 do 80:20.

Korzystnie, mieszaninę utleniającą Browna-Garga sporządza się poprzez zmieszanie Na2Cr2O7, wody destylowanej oraz stężonego H2SO4, użytych w proporcji 4:7:6.

Korzystnie stopień przereagowania substratu reakcji kontroluje się przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej stosując jako układ eluujący heksamaceton 2:1.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony wzorami, z których wzór 2 jest uzupełniony o numerację atomów węgla, opisanych w interpretacji widma NMR oraz na schemacie reakcji i w przykładzie realizacji sposobu.

W dwuszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło magnetyczne umieszcza się 2,40 g (13,93 mmol) hydroksyestru oraz 120 ml eteru dietylowego. Do roztworu wkrapla się powoli 34,00 ml świeżo sporządzonego odczynnika Browna-Garga, otrzymanego w wyniku zmieszania 20 g Na2Cr2O7, 35 ml wody destylowanej oraz 15 ml stężonego H2SO4, chłodząc naczynie reakcyjne w łaźni wodno-lodowej tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła 25°C. Dalszy etap reakcji prowadzi się w temperaturze pokojowej, kontrolując jej przebieg metodą chromatografii cienkowarstwowej z zastosowaniem, jako układu eluującego, mieszaniny heksan:aceton w stosunku objętościowym 2:1. Reakcję kończy się po 19 h rozcieńczając mieszaninę reakcyjną wodą destylowaną. Następnie, po rozdzieleniu warstw na rozdzielaczu, fazę nieorganiczną ekstrahuje się pięciokrotnie eterem dietylowym. Zebrane fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, a po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce rotacyjnej, otrzymuje się 2,4 g karboksyestru z wysoką wydajnością reakcji.

Karboksyester dimetylocyklopropanu oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, z użyciem mieszaniny rozpuszczalników heksan:octan etylu w gradiencie polarności od 100:0 do 80:20. W każdej kolejnej 100 ml porcji eluentu zmniejsza się o jedną część objętości zawartość heksanu i o tyle samo zwiększa się zawartość octanu etylu w eluencie. Czysty produkt eluuje przy gradiencie heksan:octan etylu - 11,5:1.

Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:

PL 213 059 B1

[a]D²³ =+ 49,70° (1,31, CHCI3); nD²⁴ = 1,4566; Mw= 186,205 g/mol;

IR (film, cm^-1): 2956 (ms), 1741 (vs), 1693 (vs), 1438 (vs), 1333 (ms), 1229 (s), 1112 (ms), 1014 (w), 803 (w);

¹H NMR (CDCl3, δ, ppm): 1,21 i 1,23 (2s, 6H przy C-1 i C-8), 1,48-1,59 (m, 2H przy C-3 i C-5), 2,76 (d, J = 6,9 Hz, 2H przy C-2), 3,68 (s, 3H przy C-9);

¹³C NMR (CDCl3, δ, ppm): 14,14 (C-8), 26,53 (C-4), 27,95 (C-3), 28,54 (C-2), 28,67 (C-7), 29,03 (C-5), 51,70 (C-9), 173,51 (C-1), 177,39 (C-6).

Claims (6)

1. Chiralny karboksyester dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowym, o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania chiralnego karboksyestru dimetylocyklopropanu, będącego kwasem (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowym, o wzorze 1, znamienny tym, że hydroksyester dimetylocyklopropanu w postaci [(1R,3S)-3-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octanu metylu poddaje się reakcji utleniania z użyciem świeżo sporządzonego odczynnika Browna-Garga, który wkrapla się do poddawanego mieszaniu i chłodzeniu hydroksyestru dimetylocyklopropanu, a po wkropleniu całości odczynnika Browna-Garga reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, aż do momentu całkowitego przereagowania substratu, po czym oddziela się i oczyszcza produkt reakcji.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji utleniania mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się w wodzie destylowanej, a następnie fazę nieorganiczną ekstrahuje się eterem dietylowym.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że z fazy organicznej, po osuszeniu bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt oczyszcza się na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:octan etylu w gradiencie polarności od 100:0 do 80:20.

6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stopień przereagowania substratu reakcji kontroluje się przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej stosując jako układ eluujący heksan:aceton 2:1.