PL211582B1 - Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211582B1 PL211582B1 PL389321A PL38932109A PL211582B1 PL 211582 B1 PL211582 B1 PL 211582B1 PL 389321 A PL389321 A PL 389321A PL 38932109 A PL38932109 A PL 38932109A PL 211582 B1 PL211582 B1 PL 211582B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylcyclopropane
- cbz
- amino acid
- chiral
- blocked
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 dimethylcyclopropane amino acid Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KKUHCAMYDDZIAF-QWHCGFSZSA-N OC(=O)C[C@@H]1C(C)(C)[C@@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C[C@@H]1C(C)(C)[C@@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KKUHCAMYDDZIAF-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000005911 haloform reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, należący do grupy usztywnionych aminokwasów oraz sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz z blokowanego aminokwasu dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym, jako usztywniony aminokwas.
Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylo-cyklopropylo]octowym, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie został dotychczas opisany w literaturze.
Struktura związku jest usztywniona przez obecność ugrupowania gem-dimetylocyklopropanowego. Nowy usztywniony aminokwas dimetylocyklopropanu należy do grupy analogów neurotransmiterów i może być wykorzystany w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny terapeutyk w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: choroba Parkinsona, Alzheimera, schizofrenia czy epilepsja. Nowy związek może być także stosowany jako monomer do konstruowania łańcuchów peptydowych o określonej konformacji.
Sposób wytwarzania nowego kwasu (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowego o wzorze 1 polega na tym, że ketokarbaminian dimetylocyklopropanu w postaci (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianu benzylu, poddaje się reakcji haloformowej z podbrominem sodu. Przy czym reakcję prowadzi się początkowo w temperaturze 0-5°C, a po wkropleniu całości substratu w temperaturze pokojowej. Reakcję prowadzi się aż do momentu całkowitego przereagowania ketokarbaminian dimetylocyklopropanu, co stwierdza się za pomocą chromatografii TLC. Powstały bromoform oddziela się poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym, a nadmiar podbrominu sodu usuwa się za pomocą pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w wodzie destylowanej. Po zakwaszeniu mieszaniny, korzystnie 10% wodnym roztworem H2SO4, przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym. Po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan : aceton, użytej w proporcji 5:1.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony wzorami, z których wzór 2 jest uzupełniony o numerację atomów węgla, opisanych w interpretacji widma NMR oraz na schemacie reakcji i w przykładzie realizacji sposobu.
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 150 ml dodaje się 2.20 g NaOH oraz 11,00 ml wody destylowanej. Kolbę zaopatrza się w mieszadło magnetyczne i termometr, a w celu schłodzenia mieszaniny do temperatury 0°C kolbę umieszcza się w łaźni wodno-lodowej. Podczas intensywnego mieszania wkrapla się 2,64 g (16,50 mmola, 0,85 cm3) bromu z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny nie wzrosła powyżej 5°C. Po wychłodzeniu mieszaniny do 0°C, wkrapla się 1,60 g (5,50 mmola) ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu o czystości 90%. Dalszą część reakcji prowadzi się w temperaturze pokojowej, a po dwóch godzinach od momentu dodania substratu, można zauważyć zmianę barwy mieszaniny z pomarańczowej na jasno żółtą. Reakcje prowadzi się jeszcze 1,5 h, po czym stwierdza się przereagowanie substratu za pomocą analizy chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako układ eluujący mieszaninę heksan:aceton w stosunku 2:1. Powstały bromoform oddziela się w rozdzielaczu poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym. Do wodnej warstwy dodaje się następnie 0,55 g (2,89 mmola) pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w 3 ml wody destylowanej, w celu usunięcia nadmiaru podbrominu sodu, po czym zakwasza się ją 10% wodnym roztworem H2SO4, a następnie przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, a po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej, otrzymuje się 0,95 g (3,26 mmola) surowego aminokwasu z N-Cbz zablokowaną grupą aminową. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan : aceton, użytej w proporcji 5:1
Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:
PL 211 582 B1
[a]D24 = + 15.9° (0.5, CHCI3); nD25= 1.4695; Mw= 291.20 g/mol;
IR (film, cm-1): 3334 (m), 3034 (ms), 2952 (s), 1714 (vs), 1531 (m), 1456 (s), 1250 (vs), 1131 (vs), 698 (s);
1H NMR (CDCI3, δ, ppm): 0.70-0.86 (m, 2H przy C-3 i C-5); 0.92 i 1.01; (2s, 6H przy C-7 i C-8); 2.20 (dd, J= 16.6, 8.3 Hz, 1H przy C-2); 2.39 (dd, J = 16.2, 4.6 Hz, 1H przy C-6); 2.98 (dd, 7 = 18.3, 8.9 Hz, 1H przy C-2); 3.30 (dd, J= 12.4, 6.4 Hz, 1H przy C-6), 5.03 (s, 1H przy n); 5.07 (s, 2H przy C-10); 7.23-7.27 (m, 5H przy C-12, C-13, C-14, C-15, C-16);
13C NMR (CDCI3, δ, ppm): 14.85 (C-7), 17.74 (C-4), 22.20 (C-3), 25.72 (C-5), 28.56 (C-7), 29.64 (C-2), 37.79 (C-10), 66.71 (C-6), 128.09 i 128.54 (C-12, C-13, C-14, C-15, C-16), 136.62 (C-11), 156.45 (C-1), 179.08 (C-9).
Claims (6)
1. Chiralny, N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu, będący kwasem (+)-[(1 S,3R)3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego aminokwasu dimetylocyklopropanu, będącego kwasem (+)-[(1S,3R)-3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylocyklopropylo]octowym, o wzorze 1, znamienny tym, że ketokarbaminian dimetylocyklopropanu w postaci (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianu benzylu poddaje się reakcji haloformowej z podbrominem sodu, którą początkowo prowadzi się w temperaturze 0-5°C, a po wkropleniu całości substratu w temperaturze pokojowej, aż do momentu całkowitego przereagowania ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu, po czym oddziela się i oczyszcza produkt reakcji.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu powstały bromoform oddziela się poprzez ekstrakcję z eterem dietylowym, a do wodnej warstwy dodaje się następnie pirosiarczynu sodu rozpuszczonego w wodzie destylowanej, w celu usunięcia nadmiaru podbrominu sodu, po czym zakwasza się ją, korzystnie 10% wodnym roztworem H2SO4, a następnie przeprowadza się ekstrakcję z eterem dietylowym.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po osuszeniu fazy organicznej bezwodnym siarczanem magnezu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że produkt oczyszcza się na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan: aceton, użytej w proporcji 5:1.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kontroluje się stopień przereagowania substratu reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej stosując jako układ eluujący heksan:aceton 2:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389321A PL211582B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389321A PL211582B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389321A1 PL389321A1 (pl) | 2011-04-26 |
| PL211582B1 true PL211582B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=44060578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389321A PL211582B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211582B1 (pl) |
-
2009
- 2009-10-20 PL PL389321A patent/PL211582B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389321A1 (pl) | 2011-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zafrani et al. | Diethyl bromodifluoromethylphosphonate: a highly efficient and environmentally benign difluorocarbene precursor | |
| KR101674806B1 (ko) | 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도 | |
| JP6980648B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンおよびその誘導体の製造 | |
| KR20140041523A (ko) | 이미늄염을 경유하는 2 고리성 화합물의 제조 방법 | |
| JP5646706B2 (ja) | Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法 | |
| ITMI20120114A1 (it) | Nuovo procedimento per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico | |
| CN100475806C (zh) | 一种3-甲基-7,8-二羟基异色满酮-4的合成方法 | |
| EP2963007B1 (en) | Synthesis of Calebin-A and its biologically active analogs | |
| PL211582B1 (pl) | Chiralny N-Cbz blokowany aminokwas dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| JP2010533644A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
| RS55917B1 (sr) | Postupak sinteze 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila i njegova primena u sintezi ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| CA2835459A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CN100402513C (zh) | 外消旋高柠檬酸内酯制备方法 | |
| JP2010235589A (ja) | ４−ポリフルオロアシルフェニルアルキルケトン及びその製造方法 | |
| CN103880705B (zh) | 二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用 | |
| EP3450421B1 (en) | Method for preparing treprostinil and intermediate therefor | |
| JPWO2013038931A1 (ja) | ２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン類縁体の製造方法 | |
| JP4958513B2 (ja) | セダネノライドの製造方法 | |
| CN101519353B (zh) | 一种合成E-α-乙炔基-α,β-不饱和羧酸甲酯的方法 | |
| PL214505B1 (pl) | Chiralny N-Cbz blokowany γ-aminokwas gem-dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| JP6345499B2 (ja) | （２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| CN101525281B (zh) | 具有除草活性的天然产物ab5046a和ab5046b的合成方法 | |
| PL213059B1 (pl) | Chiralny karboksyester dimetylocyklopropanui sposób jego wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121020 |