PL213323B1 - Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL213323B1 PL213323B1 PL353266A PL35326600A PL213323B1 PL 213323 B1 PL213323 B1 PL 213323B1 PL 353266 A PL353266 A PL 353266A PL 35326600 A PL35326600 A PL 35326600A PL 213323 B1 PL213323 B1 PL 213323B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pain
- pharmaceutical composition
- tramadol
- combination
- tramadol hydrochloride
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title abstract description 79
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title abstract description 79
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title abstract description 78
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 49
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 48
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 23
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 23
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 12
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 12
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- -1 1-methylethylidene Chemical group 0.000 description 19
- OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N carisbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 6
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229940073755 combination tramadol Drugs 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 1-[(1r,2r)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine oxide Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)C[N+](C)(C)[O-])=C1 HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGZUPIWJTSGERU-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCC(C(O)=O)CCC RGZUPIWJTSGERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098829 magnesium sulfate injection Drugs 0.000 description 2
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 2
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(2-hydroxyphenyl)propyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCC(C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CC=CC=C1O CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Kompozycja według wynalazku jest przydatna do leczenia bólu.
Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 3652589 opisuje grupę związków o działaniu przeciwbólowym, będących estrami fenoli podstawionych cykloalkanolami, mającymi zasadową grupę aminową w pierścieniu cykloalkilowym. Szczegółowo jest tam opisany (1R,2R lub 1S,2S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, powszechnie znany jako tramadol. W czasopiśmie Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 114 można znaleźć serię artykułów poświęconych farmakologicznym, toksykologicznym i klinicznym badaniom tramadolu. Przyjmuje się, że działanie przeciwbólowe tramadolu jest wywołane przez mechanizm, który nie jest całkowicie podobny do działania opiatów i nie jest całkowicie podobny do działania leków nieopiatowych (Driessen, i wsp., Arch. Pharmacol., 1990, 341, R104). W abstraktach z VI World Congress on Pain, kwiecień 1-6 (1990) opisano, że chlorowodorek tramadolu jest czynnym po podaniu doustnym, czystym agonem receptorów opiatowych o działaniu przeciwbólowym. Jednakże doświadczenie kliniczne wskazuje, że tramadol pozbawiony jest typowych efektów ubocznych związanych z działaniem agonów receptorów opiatowych, na przykład takich jak zahamowanie oddychania (W. Vogel i wsp., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 183), zaparcia (I. Arend i wsp., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 199), tolerancja (L. Flohe i wsp., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 213) podatność na nadużywanie (T. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 158). Jeżeli tramadol jest podawany w dawce 50 mg przez szybkie wstrzyknięcie dożylne, może wywołać unikatowe efekty uboczne, takie jak napady gorąca i pocenie się. Pomimo tego działania ubocznego, nietypowe połączenie opiatowej i nieopiatowej aktywności tramadolu, czyni go wyjątkowym lekiem. Tramadol jest obecnie sprzedawany jako lek przeciwbólowy.
Leki opiatowe od wielu lat były używane jako leki przeciwbólowe w celu uśmierzenia bólu. Mają one jednak niepożądane działanie uboczne, które powoduje, że często nie można ich podawać w dużych dawkach. Działanie uboczne leków opiatowych jest dobrze udokumentowane w literaturze. Patrz na przykład, T. Reisine i G. Pasternak w Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Wydanie 9; Hardman i wsp.; McGraw-Hill, New York, 1996; Rozdział 23; strony 521-555. W tych publikacjach ujawniono jest, że morfina i związki pokrewne, takie jak kodeina, hydrokodon i oksykodon, są one agonami receptorów opiatowych o działaniu przeciwbólowym, które mają działanie niepożądane, takie jak zahamowanie oddychania, zaparcia, tolerancja, podatność na nadużywanie.
W celu zmniejszenia działania niepożądanego leków opiatowych, miesza się je z innymi lekami, włączając nieopiatowe leki o działaniu przeciwbólowym. Pozwala to na zmniejszenie dawki leków opiatowych, koniecznej do uzyskania równoważnego działania przeciwbólowego. Doniesiono także, że niektóre z takich połączeń mają synergistyczne działanie przeciwbólowe co powoduje, że do uzyskania równoważnego działania przeciwbólowego można użyć mniejszej ilości każdego ze składników. Kompozycje zawierające połączenie opiatowych leków przeciwbólowych i leków nie mających działania przeciwbólowego mają różne działanie, na przykład subaddytywne (hamujące), addytywne lub superaddytywne (A. Takemori, Annals New York Acad. Sci, 1976, 281, 262). Połączenie morfiny i metadonu, innego opiatowego leku przeciwbólowego, wykazuje działanie addytywne (R. Taber, i wsp., J. Pharm. Expt. Thera., 1969,169(1), 29). Dokumenty patentowe Stanów Zjednoczonych Nr 4587252 i 4569937 opisują inne połączenia opiatów i ibuprofenu. Stwierdzono superaddytywne działanie przeciwbólowe mieszaniny butorfanolu i acetaminofenu w stosunku 1:125 (opiatowy lek przeciwbólowy i nieopiatowy lek przeciwbólowy), podczas gdy mieszanina w stosunku 1:10 nie wykazywała statystycznie znaczącego superaddytywnego działania przeciwbólowego (A. Pircio, i wsp., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 116).
Jako lek przeciwbólowy tramadol łączony był zarówno z opiatowymi jak i nieopiatowymi lekami przeciwbólowymi. Połączenia takie miały działanie synergistyczne w leczeniu bólu i pozwalały na uzyskanie równoważnego działania przeciwbólowego przy użyciu mniejszej ilości każdego ze składników. Szczególnie, Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5516803 opisuje kompozycję tramadolu i NSAID, zwłaszcza ibuprofenu. Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5468744 opisuje kompozycję tramadolu i oksykodonu, kodeiny lub hydrokodonu, a Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5336691 opisuje tramadol w połączeniu z acetaminofenem.
PL 213 323 B1
Leki z grupy leków przeciwdrgawkowych nie są stosowane do leczenia bólu. Jednakże niektóre leki przeciwdrgawkowe są skuteczne w leczeniu bólów neuropatycznych. Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 4513006 opisuje grupę leków przeciwdrgawkowych włączając sulfaminiany
2,3,4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)-e-D-fruktopiranozę znane jako topiramat. Dokument patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5760007, który jest włączony w zakres wynalazku przez cytowanie dalej opisuje topiramat, jako użyteczny lek do leczenia bólów neuropatycznych.
Ponadto, leki przeciwdrgawkowe łączy się z nietoksycznymi blokerami receptorów N-metylo-d-asparaginianu (NMDA). Takie kompozycje są użyteczne w leczeniu bólów neuropatycznych. Opis patentowy WO 98/07447 ogólnie opisuje kombinacje znoszących bóle neuropatyczne ilości leku przeciwdrgawkowego, włączając gabapentynę, lamotryginę, kwas walproinowy, topiramat, famotydynę, fenobarbital, difenylohydantoinę, fenytoinę, mefenytoinę, etotoinę, metylfenobarbital, prymidon, karbamazepinę, etosukcymid, mesukcymid, fensukcymid, trimetadion, benzodiazepinę, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, sól sodową diwaIproeksu (kwas walproinowy), zastrzyk z siarczanu magnezu, metarbital, parametadion, sól sodową fenytoiny, sól sodową kwasu walproinowego, klobazam, sultiam, dilantin, difenylan lub L-5-hydroksytrytofan i zwiększającą działanie leku przeciwdrgawkowego ilość nietoksycznego blokera receptorów N-metylo-d-asparaginianu (NMDA). Opis ten nie opisuje jednak kompozycji o działaniu synergistycznym jak w niniejszym wynalazku.
Leki przeciwdrgawkowe połączone z NSAIDS lub narkotycznymi lekami przeciwbólowymi są również użyteczne w leczeniu bólu. Opis patentowy WO 99/12537 opisuje kompozycję leków przeciwdrgawkowych, gabapentyny lub pregabaliny w połączeniu z NSAID, naproksenem, lub z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi. Sugerowano także możliwość połączenia leków przeciwdrgawkowych i innych leków z opiatowymi lekami przeciwbólowymi (Donnadieu, S., i wsp., Pain Relief, Presse Medicate, 1998, 27/39, 2062-2069). Publikacje te nie opisują jednak kompozycji o działaniu synergistycznym według wynalazku.
Jak dotychczas żadne z publikacji nie opisywały kompozycji farmaceutycznej zawierającej połączenie ośrodkowo działającego leku przeciwbólowego tramadolu i leku przeciwdrgawkowego, która ma działanie synergistyczne i pozwala na użycie mniejszej ilości każdego ze składników do leczenia bólu i zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych u ssaków.
Dlatego przedmiotem wynalazku jest połączenie leków, w której związki tramadolu mają polepszone właściwości.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy wybrany z grupy obejmującej gabapentynę, lamotryginę, topiramat, 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminian w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 30:1 lub od 1:1 do 1:30.
Korzystnie, chlorowodorek tramadolu jest racematem.
Korzystniej, chlorowodorek tramadolu jest enancjomerem.
Korzystnie, związkiem przeciwdrgawkowym jest topiramat.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1,5:1 do 10:1.
Najkorzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 3:1 do 5:1.
Korzystnie, związkiem przeciwdrgawkowym jest gabapentyna.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i gabapentyny w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 2:1 do 20:1.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i gabapentyny w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 9:1 do 15:1.
PL 213 323 B1
Korzystnie, związkiem przeciwdrgawkowym jest lamotrigina.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i lamotriginy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od
1:2 do 1:8.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i lamotriginy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on 1:3.
Korzystnie, związkiem przeciwdrgawkowym jest 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminian.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1 lub od 1:1 do 1:20.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 10:1 lub od 1:1 do 1:10.
Korzystniej, kompozycja zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 4:1 lub od 1:1 do 1:4.
Korzystnie, kompozycja zawiera odpowiedni nośnik.
Korzystnie, kompozycja jest dostosowana do dostarczania terapeutycznie efektywnej dawki wynoszącej od 5 mg/dzień do 8000 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku, do wytwarzania leku, do leczenia bólu u ssaków.
Korzystnie, leczone typy stanów bólowych obejmują ból zależny od ośrodkowego układu nerwowego, ból zależny od obwodowego układu nerwowego, ból neuropatyczny, ból związany z uszkodzeniami tkanek twardych, ból związany z uszkodzeniami tkanek miękkich lub ból związany z postępującymi stanami chorobowymi.
Korzystnie, leczone typy stanów bólowych obejmują ból ostry, ból chroniczny lub ból związany ze stanami zapalnymi.
Korzystniej, ból ostry obejmuje ból wywołany przez ostre uszkodzenia, rany lub chirurgię.
Korzystniej, ból chroniczny, obejmuje ból wywołany przez stany neuropatyczne, obwodową neuropatię związaną z cukrzycą, neuralgię poopryszczkową, neuralgię nerwu trójdzielnego, poudarowe zespoły bólowe, gromadne napady bólu głowy lub migrenowe bóle głowy.
Korzystniej, ból związany ze stanami zapalnymi obejmuje ból związany z zapaleniem kości, reumatoidalne zapalenie stawów, ból w następstwie choroby, ostre uszkodzenia lub rany.
Korzystnie, chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy podaje się osobno mniej więcej w tym samym czasie.
Korzystnie, podaje się przynajmniej dwa leki przeciwdrgawkowe określone w zastrz. 1, dostosowane do podawania osobno mniej więcej w tym samym czasie.
Korzystnie, chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy są dostosowane do podawania w jednej tabletce.
Kombinacja leków zawierająca związki tramadolu i lek przeciwdrgawkowy ma działanie synergistyczne i pozwala na użycie mniejszej ilości każdego ze składników. Kombinacja leków według wynalazku zawiera chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy wybrany z grupy zawierającej, ale nie ograniczonej do topiramatu, gabapentyny, lamotriginy lub RWJ-333369 (1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminian) i połączenie to ma działanie synergistyczne oraz pozwala na użycie mniejszej ilości każdego ze składników.
Przykład wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku obejmuje połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego zawierające związki tramadolu i lek przeciwdrgawkowy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 30:1 lub od 1:1 do 1:30.
Przykładem wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego topiramatu zawierające związki tramadolu i topiramat w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1.
Przykładem wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest także połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego gabapentyny zawierającego związki tramadolu i gabapentynę
PL 213 323 B1 w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 2:1 do 20:1.
Przykładem wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest także połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego lamotriginy zawierające związki tramadolu i lamotriginę w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:2 do 1:8.
Przykładem wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest także połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego RWJ-333369 zawierającego związki tramadolu i RWJ-333369 w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1 lub od 1:1 do 1:20.
Figura 1 jest izobologramem pokazującym antyallodyniczne działanie pewnych kombinacji chlorowodorku tramadolu i topiramatu u szczurów przy użyciu modelu Chunga. Poziom dawek każdego składnika każdego połączenia wyrażony jest w częściach wartości ED50.
Figura 2 jest izobologramem pokazującym antyallodyniczne działanie pewnych połączeń chlorowodorku tramadolu i RWJ-333369 u szczurów przy użyciu modelu Chunga. Poziom dawek każdego składnika każdego połączenia wyrażony jest w częściach wartości ED50.
Figura 3 jest krzywą typu dawka-efekt pokazującą antynocyceptywne działanie pewnych połączeń chlorowodorku tramadolu i topiramatu u myszy przy użyciu modelu Mouse Hot Plate.
Związkami tramadolu są 1R,2R- lub 1S,2S-2-[(dimetyloamino)metyło]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol (tramadol), jego pochodne N-tlenki (N-tlenek tramadolu) i jego O-demetylowane pochodne (O-demetylotramadol) lub ich mieszaniny. Obejmują one także pojedyncze stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów, włączając racematy, farmaceutycznie akceptowane sole amin, takie jak chlorowodorki, solwaty i polimorfy związków tramadolu. Tramadol dostępny jest w handlu i sprzedawany przez Grunenthal lub można go wytworzyć sposobem opisanym w Dokumencie patentowym Stanów Zjednoczonych Nr 3652589, który jest włączony w zakres wynalazku przez cytowanie.
N-tlenek tramadolu wytwarza się przez działanie na tramadol w postaci wolnej zasady związkiem utleniającym, na przykład nadtlenkiem wodoru (30%) w rozpuszczalniku organicznym, na przykład metanolu lub izopropanolu, ewentualnie podgrzewając, ale korzystnie bez podgrzewania. Patrz, Reagents For Organic Synthesis, 1, 471, Fieser & Fieser ed., Wiley N.Y; (1987) i B. Kelentey i wsp., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. Jeżeli mieszaninę reakcyjną podgrzewa się, reakcja trwa około 1 godziny, natomiast jeżeli jej się nie podgrzewa to reakcja trwa około 3 dni. Po utlenieniu mieszaninę traktuje się odpowiednim związkiem, na przykład PtO2 lub korzystnie Pt/C, przez około 1 dzień, w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku wodoru. Mieszaninę filtruje się, a filtrat odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny rozpuszczalników organicznych, na przykład chlorku metylenu/octanu etylowego.
O-demetylotramadol wytwarza się przez działanie na tramadol w postaci wolnej zasady warunkami powodującymi O-demetylację, na przykład ogrzewając z zawracaniem par z silną zasadą, taką jak NaOH lub KOH, trifenolem i glikolem dietylenowym (DEG) (Wildes, i wsp., J. Org. Chem., 1971, 36, 721). Reakcja trwa około 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się i gasi wodą. Potem mieszaninę zakwasza się i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter etylowy, alkalizuje i ekstrahuje halogenowanym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorek metylenu. Ekstrakt osusza się i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania O-demetylowanego produktu. Produkt ten destyluje się, zamienia w odpowiednią sól, na przykład traktując roztworem kwasu (HCl/etanol) i rekrystalizuje się z mieszaniny rozpuszczalników organicznych, na przykład etanol/eter etylowy.
Leki przeciwdrgawkowe stosowane w wynalazku są efektywnymi związkami przeciwpadaczkowymi. Niektóre z nich zostały opisane jako użyteczne w leczeniu bólów neuropatycznych i obejmują, ale bez ograniczenia, topiramat, RWJ-333369, gabapentynę, lamotryginę, kwas walproinowy, famotydynę, fenobarbital, difenylohydantoinę, fenytoinę, mefenytoinę, etotoinę, metylfenobarbital, prymidon, karbamazepinę, etosukcymid, mesukcymid, fensukcymid, trymetadion, benzodiazepinę, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, sól sodową diwalpreksu (kwas walproinowy), zastrzyk siarczanu magnezu, metarbital, parametadion, sól sodową fenytoiny, sól sodową kwasu walproinowego, klobazam, sultiam, dilantin, difenylan lub L-5-hydroksytrytofan, ich sole, kompleksy i mieszaniny.
Lek przeciwdrgawkowy topiramat jest sulfamatami 2,3,4,5-bis-O-(1-metyloetylideno)-e-D-fruktopiranozy, ich pochodnymi lub mieszaninami. Obejmuje on także pojedyncze stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów, włączając racematy, różne a i β podstawienia, takie jak powyżej i poniżej planarnej
PL 213 323 B1 struktury pierścienia członowego, farmaceutycznie akceptowane sole amin, takie jak chlorowodorki, solwaty i polimorfy związków topiramatu. Topiramat dostępny jest w handlu i sprzedawany przez Ortho
Pharmaceutical Corporation lub można go wytworzyć sposobem opisanym w Dokumencie patentowym
Stanów Zjednoczonych Nr 4513006, który jest włączony w zakres wynalazku przez cytowanie.
RWJ-333369 opisany jest w Dokumencie patentowym Stanów Zjednoczonych Nr 5698588 jako lek użyteczny w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie jako lek przeciwdrgawkowy, przeciwpadaczkowy i neuroochronny oraz jako działający ośrodkowo lek zwiotczający mięśnie. RWJ-333369 opisany jest także w Chemical Abstracts Service (CAS) Index Name 1,2-etanodiol, 1-(2-chlorofenylo)-2-carbaminian, (S)- i posiada Numer Rejestru CAS 194085-75-1.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku częścią kompozycji o działaniu przeciwdrgawkowym może być topiramat, gabapentyna, lamotrygina RWJ-333369, inny lek przeciwdrgawkowy lub połączenie topiramatu i jednego lub kilku innych leków przeciwdrgawkowych. Zakłada się, że wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną, która zawiera jako substancję czynną połączenie związków tramadolu i leku przeciwdrgawkowego w stosunku dającym działanie synergistyczne opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników oraz sposoby wytwarzania stałej kompozycji w odpowiednich stosunkach dających działanie synergistyczne.
Kompozycja farmaceutyczna wytworzona według wynalazku zawiera związki tramadolu i lek przeciwdrgawkowy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on w zależności od oczekiwanego działania od 1:1 do 30:1 i odwrotnie od 1:1 do 1:30. Stała kompozycja według wynalazku zawiera na przykład połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1, korzystnie od 1,5:1 do 10:1 i bardziej korzystnie od 3:1 do 5:1. Stała kompozycja według wynalazku może zawierać połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego gabapentyny w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 2:1 do 20:1, korzystnie od 9:1 do 15:1. Stała kompozycja według wynalazku może zawierać połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego lamotriginy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:2 do 1:8, korzystnie 1:3. Stała kompozycja według wynalazku może zawierać połączenie tramadolu i leku przeciwdrgawkowego RWJ-333369, przy czym stosunek tramadolu i RWJ333369 oparty jest na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników i wynosi od 1:1 do 20:1 lub od 1:1 do 1:20, korzystnie od 1:1 do 10:1 lub od 1:1 do 1:10, bardziej korzystnie od 1:1 do 4:1 lub od 1:1 do 1:4. Kompozycje zawierające związki tramadolu i lek przeciwdrgawkowy w tych stosunkach wykazują działanie synergistyczne. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera terapeutycznie efektywną dawkę związku tramadolu umożliwiającą leczenie bólu lub zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych u ssaków w połączeniu z lekiem przeciwdrgawkowym. Korzystnie stała kompozycja według wynalazku zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego wybranego z grupy zawierającej topiramat, gabapentynę, lamotryginę lub RWJ-333369.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku zawierającą związek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy zmieszany z nośnikiem farmaceutycznym przygotowuje się według znanych tradycyjnych technik farmaceutycznych. Nośnik może mieć wiele różnych form w zależności od pożądanego preparatu i sposobu podania, na przykład dożylnego lub pozajelitowego. Kompozycję można także podawać w formie aerozolu. W czasie wytwarzania kompozycji w formie do podawania doustnego można wykorzystać każdy z ogólnie znanych nośników farmaceutycznych. Na przykład w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów doustnych (takich jak zawiesiny, eliksiry i roztwory) używa się wody, glikoli, olejów, alkoholi, dodatków smakowych, konserwantów, związków koloryzujących i tym podobnych. W przypadku wytwarzania stałych preparatów doustnych (takich jak proszki, kapsułki i tabletki) używa się nośników takich jak skrobia, cukry, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki nawilżające, środki wiążące, środki rozpraszające i tym podobne. Ze względu na łatwość podawania, najbardziej korzystną formą do podawania doustnego zawierającą stałe nośniki farmaceutyczne są tabletki i kapsułki. Jeśli to pożądane, tabletki mogą być powlekane cukrem lub powlekane dojelitowo za pomocą standardowych technik. Do podawania pozajelitowego, nośnikiem jest przeważnie sterylna woda, chociaż może ona zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność lub konserwanty. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć w których używa się odpowiedniego ciekłego nośnika, środka zawieszającego i tym podobnych. Jeżeli do kompozycji zawierającej związek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy dodaje się jednego lub więcej farmaceutycznie aktywnych składników, składniki te dodaje się w ilościach znanych w sztuce i w dawkach tradycyjnych dla takich składników. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazPL 213 323 B1 ku wytwarza się przede wszystkim w formie do podawania jednostkowego, na przykład tabletki, kapsułki, proszek, zastrzyk lub do podawania na łyżeczce do herbaty, która zawiera korzystną ilość każdego z aktywnych składników w opisanych powyżej stosunkach ilościowych.
Dawkę jednostkową oblicza się w oparciu o ilość substancji aktywnej, która może być podana 70 kg człowiekowi w pojedynczej dawce. Stałą kompozycję farmaceutyczną można podawać w dawkach dziennych od 5 mg/dzień do 8000 mg/dzień. Należy jednak pamiętać, że dokładna dawka skuteczna substancji aktywnej zależy od względnej ilości każdego użytego składnika aktywnego, od użytego związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego i od synergistycznego działania składników w zastosowanym stosunku substancji czynnych. Pojedyncza dawka formy leku kompozycji farmaceutycznej wykazuje działanie synergistyczne i dlatego może zawierać terapeutycznie efektywną dawkę substancji czynnej od około 20 mg do około 400 mg kombinacji związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego, korzystnie od około 20 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie od około 20 mg do około 100 mg, najbardziej korzystnie od około 20 mg do około 50 mg. Na przykład 20 mg formy leku kompozycji farmaceutycznej zawierającej synergistycznie działającą kombinację związku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on około 3:1, zawiera około 15 mg związku tramadolu i około 5 mg topiramatu. Co więcej, związek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy nie muszą znajdować się w tej samej formie leku, żeby osiągnąć opisane działanie. Można je podawać osobno, ale w tym samym czasie lub w pojedynczej tabletce. Korzystnie kompozycję farmaceutyczną według wynalazku podaje się jako jedną dawkę dzienną lub jako całkowitą dzienną dawkę podzieloną na dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. Optymalna skuteczna dawka dzienna może być łatwo określona przez biegłych w sztuce i zależy od użytego połączenia związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego, od ilości każdego składnika aktywnego użytego w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników działających synergistycznie, mocy preparatu, sposobu podania i stanu pacjenta lub zaawansowania leczonego zaburzenia. Odpowiednia efektywna terapeutycznie dawka dzienna zależy też od czynników związanych z leczonym pacjentem, takich jak wiek, waga, dieta i czas podania.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest użyteczna w leczeniu bólu i pewnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych u ssaków dzięki podaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej połączenie związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego. Biegli w sztuce leczenia bólu u ssaków wiedzą, że typy bólu odczuwane przez ssaki różnią się. Przykłady stanów bólowych ssaków obejmują ale bez ograniczania, ból zależny od ośrodkowego układu nerwowego, ból zależny od obwodowego układu nerwowego, ból związany z uszkodzeniami tkanek twardych i miękkich, ból związany z postępującymi stanami chorobowymi i ból neuropatyczny. Wszystkie te typy bólu obejmują ból ostry, taki jak ból wywołany przez ostre uszkodzenia, rany lub chirurgię, ból chroniczny, taki jak ból chroniczny wywołany przez stany neuropatyczne, obwodowa neuropatia związana z cukrzycą, neuralgia poopryszczkowa, neuraIia nerwu trójdzielnego, poudarowe zespoły bólowe, lub gromadne napady bólu głowy i migrenowe bóle głowy; ból związany ze stanami zapalnymi, takie jak bóle związane z zapaleniem kości, reumatoidalne zapalenie stawów, ból w następstwie choroby, ostre uszkodzenia lub rany. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być też użyteczna w leczeniu pewnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych włączając, ale bez ograniczania, nerwicę dwubiegunową, psychozy, zaburzenia związane ze stresem pourazowym, fobie społeczne, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia ruchu, takie jak akatyzja, zespół zmęczonych nóg, opóźniona dyskinezja lub drżączka ośrodkowa, neurodegenezację związaną ze stanami chorobowymi takimi jak niedokrwienie (ostre, opóźnione, związane z odnową), degenerację komórek układu nerwowego w chorobie Alzheimera, Parkinsona i chirurgię, szczególnie chirurgię na otwartej klatce piersiowej, a bardziej szczegółowo chirurgię na otwartym sercu i wszczepienie bypasów.
Następujące przykłady bardziej szczegółowo opisują kompozycję zawierającą połączenie związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego. Są zamieszczone w celach ilustracyjnych i nie ograniczają zakresu wynalazku.
Metoda ogólna A
Procedura testowania antyallodynycznego działania kompozycji
Procedura używana do wykrywania i porównywania synergistycznego działania kompozycji według wynalazku jest pomiarem allodynii w modelu Chung (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J. W., Chung J.M. i Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55-63 i Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). Procedura ta wyka8
PL 213 323 B1 zuje dobrą korelację ze skutecznością kompozycji w leczeniu bólu u ludzi. Działanie allodyniczne kompozycji według wynalazku w modelu Chunga wyraża się w % MPE (Maksymalne Możliwe Działanie).
Zwierzęta
Ważące 200 g, wolne od patogenów, samce szczurów rasy albino Sprague-Dawley kupuje się w Harlan Industries (indianapolis, IN) i hoduje przy 12-godzinnym cyklu dzień/noc (włączenie światła o godzinie 6:00) w klimatyzowanym pomieszczeniu i podając wodę i pożywienie ad libitum.
Procedura chirurgiczna i pomiar allodynii
Szczury usypia się podając im do wdychania izofluran. Lewy lędźwiowy nerw rdzeniowy na poziomie L5 mocno (nić jedwabna 4-0) podwiązuje się dystalnie do korzenia grzbietowego zwoju nerwowego i przed wejściem nerwu kulszowego, tak jak opisali Kim i Chung. Cięcie zamyka się i pozwala szczurom wydobrzeć w opisanych powyżej warunkach. Procedura ta powoduje mechaniczną allodynię lewej tylniej łapy. Symulowana operacja obejmuje podobną procedurę ale nie przeprowadza się końcowego podwiązania nerwu grzbietowego. Mechaniczną (dotykową) allodynię określa się mierząc nacisk, przy którym chora łapa (po tej samej stronie co uszkodzenie nerwu) jest wyciągana po stopniowej stymulacji (filamenty von Frey'a wynoszące od 4,0 do 148,1 mN) podanej prostopadle do powierzchni podeszwy łapy (pomiędzy poduszkami stopy) poprzez siatkę klatki do obserwacji. Próg wyciągnięcia łapy (PWT) określa się stopniowo zwiększając i zmniejszając siłę bodźca i analizując wyniki wyciągania łapy za pomocą nieparametrycznego testu Dixona (Chaplan i wsp.). Normalne szczury, szczury poddane symulowanej operacji i łapa szczura do drugiej stronie w stosunku do podwiązanego nerwu u szczurów z podwiązaniem na poziomie L5 wytrzymują nacisk przynajmniej 148,1 mN (odpowiadający 15 g) bez odpowiedzi na bodziec. Szczury z podwiązanym nerwem odpowiadają na bodziec w postaci nacisku na chorą łapę z siłą 4,0 mN (odpowiadający 0,41 g). W tych badaniach użyto tylko szczurów, które nie wykazywały dysfunkcji motorycznej (na przykład podnoszenia i opuszczania łapy), a ich PWT wynosiło poniżej 39,2 mN (odpowiednik 4,0 g).
Przygotowanie dawek kompozycji związku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego
Wszystkie materiały przygotowuje się w nośniku, zawiesinie 0,5% hydroksypropylometylocelulozy w wodzie destylowanej. Naważki leków oblicza się w oparciu o związki w postaci wolnych zasad. Najpierw przygotowuje się roztwór tramadolu i odpowiednią objętość tego roztworu dodaje się do odpowiedniej ilości leku przeciwdrgawkowego otrzymując końcową zawiesinę. Naważki leków oblicza się w oparciu o związki w postaci wolnych zasad, a stosunki dawek oparte są na odpowiednich wartościach dawek efektywnych ED50 tramadolu i leku przeciwdrgawkowego. Dawki niezbędne do uzyskania każdego stosunku przygotowuje się osobno i podaje doustnie w objętości 10 ml/kg wagi ciała szczura.
Dawki dla zwierzęt
W Modelu Chunga szczurom doustnie podaje się dawki kompozycji zawierającej połączenie chlorowodorku tramadolu (obliczoną dla związku w postaci zasady) i leku przeciwdrgawkowego (obliczoną dla związku w postaci zasady) lub kompozycję każdego ze składników oddzielnie rozpuszczonych w wodzie destylowanej lub rozpuszczonych w zawiesinie 0,5% hydroksypropylometylocelulozy w wodzie destylowanej. Objętość dawki wynosi 10 ml/kg wagi ciała szczura.
Szczury intubuje się i podaje różne dawki samego chlorowodorku tramadolu, połączone dawki chlorowodorku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego lub nośnika, takiego jak woda destylowana lub zawiesina 0,5% hydroksypropylometylocelulozy w wodzie destylowanej.
Analiza działania antyallodynicznego
Po pewnym czasie od doustnego podania samego chlorowodorku tramadolu, samego leku przeciwdrgawkowego, połączonej dawki chlorowodorku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego lub samego nośnika wykonuje się test PWT. (The Personal Weypons Test). Każdy pojedynczy stosunek dawek bada się na innym szczurze.
Dla każdej kompozycji zawierającej stały stosunek dawek określa się potencjalne działanie synergistyczne (R. J. Tallarida, i wsp., Life Sci., 1989, 45, 947). Procedura taka obejmuje określenie całkowitej ilości mieszaniny, jaka jest potrzebna do wytworzenia określonego synergistycznego działania antyallodynicznego na poziomie 50% dawki efektywnej (to znaczy ED50mix lub Zmix) i odpowiedniej całkowitej ilości mieszaniny jaka wynika z prostego nałożenia się działania obu leków (ED50add lub Zadd). Stwierdzenie, że dla określonego stałego stosunku dawek Zmix < Zadd oznacza, że kompozycja ma synergistyczne działanie antyallodyniczne. Ilości ED50mix i ED50add są zmiennymi losowymi. ED50mix określa się z krzywej dawka efekt dla specyficznych stałych stosunków poszczególnych składników. ED50add oblicza się na podstawie wartości ED50 poszczególnych leków. Zmix porównuje się z Zadd za pomocą testu t Studenta.
Interakcję pomiędzy chlorowodorkiem tramadolu i lekiem przeciwdrgawkowym określa się dla dokładnych dawek chlorowodorku tramadolu i leku przeciwdrgawkowego. Kilka (typowo 4-6) kodowaPL 213 323 B1 nych dawek każdego wybranego połączenia leków bada się pod kątem synergistycznego działania antyallodynicznego wykorzystując podejście doświadczalne pozwalające na całkowity losowy dobór poszczególnych badanych form dawek leku.
P r z y k ł a d A1
Synergistyczne działanie kompozycji tramadol/topiramat
Wyniki interakcji wybranych dokładnych stosunków chlorowodorku tramadolu i topiramatu opartych na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników i wyznaczonych dla każdego stosunku dawek według modelu Chunga pokazane są w Tablicy 1 i przedstawione na izobologramie na Figurze 1.
Na Figurze 1 części wartości ED50 dla poszczególnych leków odłożone są na odpowiednich osiach. Na przykład, wartość ED50 samego tramadolu dwie godziny po podaniu wynosi 94,47 mg/kg i przedstawiona jest na Figurze 1 wartością 1. Wartość ED50 samego topiramatu dwie godziny po podaniu wynosi 98,04 mg/kg i przedstawiona jest na Figurze 1 wartością 1. Linia łącząca wartości ED50 poszczególnych leków określa obliczone wartości wynikające z sumy działania antyallodynicznego różnych dawek obu leków.
Dla każdego badanego połączenia leków punkty oznaczone literą z gwiazdką (na przykład A*) oznaczają teoretycznie dodaną wartość ED50 (Zadd) dla określonego stosunku dawek. Punkty oznaczone literami A, B i C oznaczają rzeczywistą, doświadczalnie określoną część wartości ED50 (Zmix) dla kombinacji chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku, odpowiednio, 3:1, 1:1 i 1:3.
Każde z testowanych połączeń zawierających stały stosunek substancji aktywnych znaczące synergistyczne działanie antyallodyniczne (istotność statystyczna różnicy obliczona testem t Studenta dla punktów A i B wynosi 0,01 a dla punktu C, 0,05). Synergizm jest znaczny (na przykład stosunek Zadd/Zmix dla A*/A wynosi 4,87 i dla C*/C wynosi 1,69) i zachodzi dla szerokiego zakresu stosunków dawek.
T a b l i c a 1
Wyniki otrzymane modelem Chunga dla Tramadol:Topiramate
| Wartości stosunków ED50 (tramadol:topiramat) | POŁĄCZENIA LEKÓW TRAMADOL:TOPIRAMAT Dawka (mg/kg, p.o.) | % MPE | ED50 (SEM1) lub wartości Z (SEM) w 2 godzinie | ||||
| Tramadol | Topiramat | Dawka całkowita | Zmix (SEM) | Zadd (SEM) | |||
| 50 | 3,77 | ||||||
| 75 | 20,62 | ||||||
| Tramadol | 100 | 45,38 | 94,47 (5,27)2 | ||||
| 125 | 74,29 | ||||||
| 150 | 100 | ||||||
| 8,86 | 3,06 | 11,92 | 30,54 | ||||
| 17,71 | 6,13 | 23,84 | 50,76 | 19,6 (5,64) | 95,36 (4,3) | ||
| 0,75:0,25 | 35,43 | 12,26 | 47,68 | 90,93 | |||
| 70,85 | 24,51 | 95,36 | 95,53 | ||||
| 141,7 | 49,02 | 190,73 | 100 | ||||
| 6,13 | 5,90 | 12,03 | 23,84 | ||||
| 0,52:0,48 | 12,25 | 11,81 | 24,06 | 39,32 | 28,50 | 96,2 | |
| 24,51 | 23,62 | 48,13 | 68,22 | (1,83) | (4,2) | ||
| 49,02 | 47,24 | 96,26 | 92,70 | ||||
| 1,48 | 4,60 | 6,07 | 4,97 | ||||
| 2,95 | 9,19 | 12,14 | 13,82 | ||||
| 0,25:0,75 | 5,90 | 18,38 | 24,29 | 28,72 | 57,4 | 97,15 | |
| 11,81 | 36,77 | 48,57 | 34,55 | (9,57) | (5,2) | ||
| 23,62 | 73,53 | 97,15 | 58,85 | ||||
| 47,24 | 147,06 | 194,3 | 88,30 | ||||
| 25 | 11,54 | ||||||
| 50 | 26,58 | ||||||
| Topiramat | 100 | 56,42 | 98,04 (6,75)2 | ||||
| 250 | 76,51 | ||||||
| 500 | 94,38 |
1 SEM = błąd standardowy średniej 2 Wartość ED50 samego leku
PL 213 323 B1
P r z y k ł a d A2
Synergistyczne działanie kompozycji tramadol/gabapentyna
Wyniki interakcji wybranych dokładnych stosunków chlorowodorku tramadolu i gabapentyny opartych na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników i wyznaczonych dla każdego stosunku dawek według modelu Chunga pokazane są w Tablicy 2. Połączenie o stałym stosunku 9:1 miała znaczące synergistyczne działanie antyallodyniczne (p < 0,05).
T a b l i c a 2
Wyniki otrzymane modelem Chunga dla tramadol:gabapentyna
| Wartości stosunków ED50 (tramadol: gabatentyna) | POŁĄCZENIA LEKÓW TRAMADOL:GABAPENTYNA Dawka (mg/kg, p.o.) | Model Chunga % MPE | ED50 (SEM1) lub wartości Z (SEM) w 2 godzinie | |||
| Tramadol | Gabapentyna | Dawka całkowita | Zmix (SEM) | Zadd (SEM) | ||
| 50 | 3,77 | |||||
| 75 | 20,62 | |||||
| Tramadol | 100 | 45,38 | 94,47 (5,27)2 | |||
| 125 | 74,29 | |||||
| 150 | 100 | |||||
| 10,63 | 5,49 | 16,12 | 8,13 | |||
| 21,26 | 10,99 | 32,24 | 29,46 | 66,05* (5,30) | 127,50 (9,00) | |
| 0,9: 0,1 | 42,51 | 21,97 | 64,49 | 45,41 | ||
| 85,02 | 43,95 | 128,97 | 65,21 | |||
| 106,28 | 54,93 | 161,21 | 83,80 | |||
| 2,95 | 13,73 | 16,68 | 0,00 | |||
| 5,90 | 27,47 | 33,37 | 1,19 | Subaddy- tywny | ||
| 0,50:0,50 | 11,80 | 54,94 | 66,74 | 2,26 | 266,98 | |
| 23,62 | 109,87 | 133,49 | 4,70 | |||
| 47,24 | 219,74 | 266,98 | 11,62 | |||
| 0,1:0,9 | 9,45 | 395,50 | 404,95 | 16,98 | Subaddy- tywny | 404,95 |
| 100 | 7,31 | |||||
| 250 | 15,62 | |||||
| Gabapentyna | 500 | 54,26 | 439,50 (60,50)2 | |||
| 750 | 67,95 | |||||
| 1000 | 85,34 |
1 SEM = błąd standardowy średniej 2 Wartość ED50 samego leku 3 Określenie całkowitej ilości mieszaniny, jaka jest potrzebna do wytworzenia określonego synergistycznego działania antyallodynicznego na poziomie 50% dawki efektywnej (to znaczy ED50 mix lub Zmix) i odpowiedniej całkowitej ilości mieszaniny, jaka wynika z prostego nałożenia się działania obu leków (ED50add lub Zadd)) * Połączenie o działaniu synergistycznym.
P r z y k ł a d A3
Synergistyczne działanie kompozycji tramadol/lamotrygina
Wyniki interakcji wybranych dokładnych stosunków chlorowodorku tramadolu i lamotryginy opartych na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników i wyznaczonych dla każdego stosunku dawek według modelu Chunga pokazane są w Tablicy 3. Połączenie stałym stosunku 1:3 miała znaczące synergistyczne działanie antyallodyniczne (p < 0,05).
PL 213 323 B1
T a b l i c a 3
Wyniki otrzymane modelem Chunga dla tramadol:lamotryginy
| Wartości stosunków ED50 (tramadol: lamotrygina) | POŁĄCZENIA LEKÓW TRAMADOL:LAMOTRYGINA Dawka (mg/kg, p.o.) | Model Chunga % MPE | ED50 (SEM1) lub wartości Z (SEM) po 2 godzinie | |||
| Tramadol | Lamotrygina | Dawka całkowita | Zmix (SEM) | Zadd (SEM) | ||
| 50 | 3,77 | |||||
| 75 | 20,62 | |||||
| Tramadol | 100 | 45,38 | 94,47 (5,27)2 3 | |||
| 125 | 74,29 | |||||
| 150 | 100 | |||||
| 2,95 | 2,36 | 5,31 | 1,50 | |||
| 5,90 | 4,73 | 10,63 | 6,16 | 128,08 | 83,79 | |
| 0,50:0,50 | 11,80 | 9,45 | 21,25 | 12,17 | ||
| 23,62 | 18,88 | 42,50 | 19,48 | (76,0) | (3,35) | |
| 47,24 | 37,76 | 85,00 | 54,94 | |||
| 2,95 | 7,08 | 10,03 | 11,69 | |||
| 5,90 | 14,16 | 20,07 | 26,42 | 48,44* | 79,40 | |
| 0,25:0,75 | 11,81 | 28,32 | 40,13 | 44,05 | ||
| 23,62 | 56,65 | 80,27 | 66,03 | (2,24) | (3,10) | |
| 47,24 | 113,30 | 160,53 | 78,34 | |||
| 1,18 | 8,50 | 9,68 | 5,53 | |||
| 2,36 | 16,99 | 19,35 | 12,56 | 138,6 | 77,0 | |
| 0,10:0,90 | 4,72 | 33,99 | 38,71 | 24,69 | ||
| 9,45 | 67,98 | 77,43 | 42,39 | (17,7) | (2,91) | |
| 18,89 | 135,95 | 154,84 | 51,95 | |||
| 25 | 5,48 | |||||
| 50 | 21,95 | |||||
| Lamotrygina | 75 | 48,69 | 75,53 (4,90)2 | |||
| 125 | 75,09 | |||||
| 150 | 83,51 |
1 SEM = błąd standardowy średniej 2 Wartość ED50 samego leku 3 Określenie całkowitej ilości mieszaniny, jaka jest potrzebna do wytworzenia określonego synergistycznego działania antyallodynicznego na poziomie 50% dawki efektywnej (to znaczy ED50mix lub Zmix) i odpowiedniej całkowitej ilości mieszaniny, jaka wynika z prostego nałożenia się działania obu leków (ED50add lub Zadd) * Połączenie o działaniu synergistycznym
P r z y k ł a d A4
Synergistyczne działanie kompozycji tramadol/RWJ-333369
Wyniki interakcji wybranych dokładnych stosunków chlorowodorku tramadolu i RWJ-333369 opartych na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników i wyznaczonych dla każdego stosunku dawek według modelu Chunga pokazane są w Tablicy 4 i przedstawione na izobologramie na Figurze 2.
Na Figurze 2 części wartości ED50 dla poszczególnych leków odłożone są na odpowiednich osiach. Na przykład, wartość ED50 samego tramadolu dwie godziny po podaniu wynosi 48,56 mg/kg i przedstawiona jest na Figurze 2 wartością 1. Wartość ED50 samego RWJ-333369 dwie godziny po podaniu wynosi 77,37 mg/kg i przedstawiona jest na Figurze 2 wartością 1. Linia łącząca wartości ED50 poszczególnych leków określa obliczone wartości wynikające z sumy działania antyallodynicznego różnych dawek obu leków.
PL 213 323 B1
Dla każdego badanego połączenia leków punkty oznaczone literą z gwiazdką (na przykład A*) oznaczają teoretycznie dodaną wartość ED50 (Zadd) dla określonego stosunku dawek. Punkty oznaczone literami A, B i C oznaczają rzeczywistą, doświadczalnie określoną część wartości ED50 (Zmix) dla połączeń chlorowodorku tramadolu i RWJ-333369 w stosunku, odpowiednio, 4:1, 1:1 1 1:4.
Każde z testowanych połączeń zawierających stały stosunek leków miała znaczące synergistyczne działanie antyallodyniczne (test t Studenta, p. < 0,05).
T a b l i c a 4
Wyniki otrzymane modelem Chunga dla tramadol: RW J-333369
| Wartości stosunków ED50 (tramadol: RWJ-333369 po 1 godzinie) | POŁĄCZENIA LEKÓW TRAMADOL: RWJ-333369 Dawka (mg/kg, p.o.) | Model Chunga % MPE | ED50 (SEM1) lub wartości Z (SEM) po 1 godzinie | |||
| Tramadol 1 godzina | RWJ-333369 1 godzina | Dawka całkowita 1 godzina | Zmix (SEM) | Zadd (SEM) | ||
| 10 | 16,79 | |||||
| 30 | 25,70 | |||||
| Tramadol | 60 | 40,96 | 48,56 (11,12)2 | |||
| 90 | 73,61 | |||||
| 120 | 84,05 | |||||
| 11,81 | 4,36 | 16,18 | 34,93 | |||
| 0,81:0,19 | 23,62 | 8,75 | 32,37 | 58,17 | 25,25 | 53,54 |
| 47,24 | 17,50 | 64,74 | 82,11 | (1,09) | (6,01) | |
| 94,47 | 35,00 | 129,47 | 100 | |||
| 3,04 | 4,84 | 7,88 | 15,31 | |||
| 0,50:0,50 | 6,07 | 9,67 | 15,74 | 27,47 | 28,14 | 62,55 |
| 12,14 | 19,34 | 31,48 | 45,77 | (4,04) | (7,39) | |
| 24,28 | 38,69 | 62,97 | 81,96 | |||
| 0,61 | 3,87 | 4,48 | 10,40 | |||
| 1,21 | 7,74 | 8,95 | 24,77 | 25,93 | 72,35 | |
| 0,20:0,80 | 2,43 | 15,48 | 17,90 | 40,01 | ||
| 4,86 | 30,95 | 35,81 | 58,42 | (0,615) | (8,88) | |
| 9,71 | 61,90 | 71,61 | 74,13 | |||
| 30 | 5,57 | |||||
| 45 | 23,01 | |||||
| RWJ-333369 | 60 | 30,43 | 77,37 (5,09)2 | |||
| 75 | 54,54 | |||||
| 90 | 57,01 |
1 SEM = błąd standardowy średniej 2 Wartość ED50 samego leku 3 Określenie całkowitej ilości mieszaniny, jaka jest potrzebna do wytworzenia określonego synergistycznego działania antyallodynicznego na poziomie 50% dawki efektywnej (to znaczy ED50mix lub Zmix) i odpowiedniej całkowitej ilości mieszaniny, jaka wynika z prostego nałożenia się działania obu leków (ED50add lub Zadd) * Połączenie ο działaniu synergistycznym
Metoda ogólna B
Procedura testowania antynocyceptywnego działania kompozycji
Procedura używana do wykrywania i porównywania synergistycznego działania kompozycji według wynalazku jest pomiarem antynocyceptywnego działania kompozycji w mysim modelu gorącej płytki (Eddy and Leimbach, J. PharmacoL Exp. Ther., 1953, 107, 385-393; and O'Callaghan and HoltPL 213 323 B1 zman, J. PharmacoL Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Myszy umieszcza się na gorącej powierzchni (48°C) i jako opóźnienie przedlekowe mierzy się opóźnienie w odpowiedzi zwierzęcia na bodziec, czyli czas (w sekundach) od umieszczenia myszy na płytce do rozpoczęcia potrząsania, lizania lub podwijania tylniej łapy. Procedurę powtarza się w różnym czasie po doustnym podaniu badanego leku w dawce 10 ml/kg. Procedura ta wykazuje dobrą korelację ze skutecznością kompozycji w leczeniu bólu u ludzi.
Testy prowadzi się po pewnym czasie od doustnego podania chlorowodorku tramadolu, topiramatu lub połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu. Do badania pojedynczej dawki połączenia o pojedynczym stosunku dawek używa się osobnych myszy. Mysiego modelu gorącej płytki o temperaturze 48°C używa się do obliczenia % Maksymalnego Możliwego Działania (% MPE) według wzoru:
n/ unr (Opóźnienie testowe— Opóźnienie przedlekowe') d ΛΛ ΎΟ Mi Ł — -X 100 (Czas odcięcia — Opóźnienie przedlekowe)
Analizę potencjalnego działania synergistycznego dla każdego stałego stosunku dawek prowadzi się tak, jak opisał Tallarida i wsp., powyżej.
Przygotowanie dawek kompozycji chlorowodorku tramadolu i topiramatu
Wszystkie materiały przygotowuje się w nośniku, zawiesinie 0,5% hydroksypropylometylocelulozy w wodzie destylowanej. Naważki leków oblicza się w oparciu o związki w postaci wolnych zasad. Najpierw przygotowuje się roztwór tramadolu i odpowiednią objętość tego roztworu dodaje się do odpowiedniej ilości topiramatu otrzymując końcową zawiesinę. Naważki leków oblicza się w oparciu o związki w postaci wolnych zasad. Dawki niezbędne do uzyskania każdego stosunku przygotowuje się osobno i podaje doustnie w objętości 10 ml/kg wagi ciała myszy.
P r z y k ł a d B1
Synergistyczne działanie kompozycji tramadol/topiramat
Badanie zależności dawka - efekt prowadzi się dla tramadolu, topiramatu i połączenia tramadol:topiramat w stosunku 3:1. Sam tramadol i badane połączenie wykazują zależne od dawki działanie antynocyceptywne (Tablica 5, Figura 3). Pełne działanie antynocyceptywne obserwuje się dla wyższych dawek tramadolu i dla połączenia tramadol: topiramat. Przy stosunku 3:1 podawane doustnie połączenie tramadol: topiramat wykazuje efekt synergistyczny w uzyskiwaniu działania antynocyceptywnego określony mysim modelem gorącej płytki o temperaturze 48°C. Wyniki te potwierdzają szeroki zakres synergii połączenia tramadol: lek przeciwdrgawkowy w leczeniu bólu.
T a b l i c a 5
Wyniki otrzymane mysim modelem gorącej płytki dla połączenia tramadol:topiramat
| Stosunek (tramadol: topiramat) | POŁĄCZENIA LEKÓW TRAMADOL:TOPIRAMAT Dawka (mg/kg, p.o.) | % MPE | ED50 (SEM1) po 1,5 godziny | ||
| Tramadol | Topiramat | Dawka całkowita | |||
| 10 | 10 | 5,83 | |||
| 30 | 30 | 37 74 | |||
| Tramadol | 100 | 100 | 86,62 | 35,1b (1,59) | |
| 300 | 300 | 100 | |||
| 1 | 0,3 | 1,3 | 2,40 | ||
| 3 | 1,0 | 4,0 | 33,46 | ||
| 0,75:0,25 | 10 | 3,3 | 13,3 | 46,82 | 9,54 (1,42) |
| 30 | 10,0 | 40,0 | 73,66 | ||
| 100 | 33,3 | 133,3 | 100 | ||
| 10 | 10 | 0 82 | |||
| Topiramat | 30 | 30 | 9,71 |
1 SEM = błąd standardowy średniej 2 Wartość ED50 samego leku.
Claims (28)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy wybrany z grupy obejmującej gabapentynę, lamotryginę, topiramat, 1,2-etanodiol
PL 213 323 B1
1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminian w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 30:1 lub od 1:1 do 1:30.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że chlorowodorek tramadolu jest racematem.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że chlorowodorek tramadolu jest enancjomerem.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem przeciwdrgawkowym jest topiramat.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1,5:1 do 10:1.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i topiramatu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 3:1 do 5:1.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem przeciwdrgawkowym jest gabapentyna.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i gabapentyny w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 2:1 do 20:1.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i gabapentyny w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 9:1 do 15:1.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem przeciwdrgawkowym jest lamotrigina.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i lamotriginy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:2 do 1:8.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i lamotriginy w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on 1:3.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem przeciwdrgawkowym jest 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminian.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 20:1 lub od 1:1 do 1:20.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 10:1 lub od 1:1 do 1:10.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera połączenie chlorowodorku tramadolu i 1,2-etanodiol 1-(2-chlorofenylo)-2-karbaminianu w stosunku opartym na częściach dawek efektywnych ED50 poszczególnych składników, tak aby wynosił on od 1:1 do 4:1 lub od 1:1 do 1:4.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera odpowiedni nośnik.
19. Kompozycja według zastrz. 1-18, znamienna tym, że jest dostosowana do dostarczania terapeutycznie efektywnej dawki wynoszącej od 5 mg/dzień do 8000 mg/dzień.
20. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1-19, do wytwarzania leku, do leczenia bólu u ssaków.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że leczone typy stanów bólowych obejmują ból zależny od ośrodkowego układu nerwowego, ból zależny od obwodowego układu nerwowego, ból neuropatyczny, ból związany z uszkodzeniami tkanek twardych, ból związany z uszkodzeniami tkanek miękkich lub ból związany z postępującymi stanami chorobowymi.
PL 213 323 B1
22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że leczone typy stanów bólowych obejmują ból ostry, ból chroniczny lub ból związany ze stanami zapalnymi.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że ból ostry obejmuje ból wywołany przez ostre uszkodzenia, rany lub chirurgię.
24. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że ból chroniczny, obejmuje ból wywołany przez stany neuropatyczne, obwodową neuropatię związaną z cukrzycą, neuralgię poopryszczkową, neuralgię nerwu trójdzielnego, poudarowe zespoły bólowe, gromadne napady bólu głowy lub migrenowe bóle głowy.
25. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że ból związany ze stanami zapalnymi obejmuje ból związany z zapaleniem kości, reumatoidalne zapalenie stawów, ból w następstwie choroby, ostre uszkodzenia lub rany.
26. Zastosowanie według zastrz. 20-25, znamienne tym, że chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy podaje się osobno mniej więcej w tym samym czasie.
27. Zastosowanie według zastrz. 20-26, znamienne tym, że podaje się przynajmniej dwa leki przeciwdrgawkowe określone w zastrz. 1, dostosowane do podawania osobno mniej więcej w tym samym czasie.
28. Zastosowanie według zastrz. 20-27, znamienne tym, że chlorowodorek tramadolu i lek przeciwdrgawkowy są dostosowane do podawania w jednej tabletce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15020199P | 1999-08-20 | 1999-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353266A1 PL353266A1 (pl) | 2003-11-03 |
| PL213323B1 true PL213323B1 (pl) | 2013-02-28 |
Family
ID=22533492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353266A PL213323B1 (pl) | 1999-08-20 | 2000-08-09 | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562865B1 (pl) |
| EP (1) | EP1210118B1 (pl) |
| JP (1) | JP4977297B2 (pl) |
| KR (1) | KR100758609B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198651C (pl) |
| AR (1) | AR032132A1 (pl) |
| AT (1) | ATE284223T1 (pl) |
| AU (1) | AU782759B2 (pl) |
| BG (1) | BG65996B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0013439B8 (pl) |
| CA (1) | CA2381797C (pl) |
| CO (1) | CO5190667A1 (pl) |
| CR (1) | CR6593A (pl) |
| CZ (1) | CZ2002524A3 (pl) |
| DE (1) | DE60016602T2 (pl) |
| EA (1) | EA006598B1 (pl) |
| ES (1) | ES2234651T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0203198A3 (pl) |
| IL (2) | IL148019A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001820A (pl) |
| MY (1) | MY136985A (pl) |
| NO (1) | NO332342B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517106A (pl) |
| PL (1) | PL213323B1 (pl) |
| PT (1) | PT1210118E (pl) |
| SK (1) | SK286621B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201067T2 (pl) |
| TW (1) | TWI259769B (pl) |
| UA (1) | UA75868C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001013904A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201403B (pl) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122004000032I2 (de) | 1991-09-06 | 2006-02-09 | Mcneilab Inc | Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung |
| US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| US6562865B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-05-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
| DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| JP2005512965A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-05-12 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害の処置に有用な抗痙攣誘導体 |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| EP1478400A1 (en) * | 2002-02-26 | 2004-11-24 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and antimigraine agents |
| IL163846A0 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Univ South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| EP1364649A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
| CN100360117C (zh) | 2002-06-21 | 2008-01-09 | 转化医药公司 | 具有提高的溶出度的药物组合物 |
| CA2504933C (en) | 2002-11-06 | 2012-10-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors |
| AU2003296672A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| KR101043789B1 (ko) * | 2003-03-31 | 2011-06-27 | (주)에이스딕시오 | 디지털 신호 처리를 이용한 전력 측정기 및 그 전력 측정 방법과 그 방법을 수행하는 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체 |
| US20090214426A1 (en) * | 2004-05-19 | 2009-08-27 | Laura Corradini | Assay Method |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| AR049646A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados |
| MX2007002309A (es) * | 2004-08-24 | 2007-10-08 | Johnson & Johnson | Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos. |
| BRPI0516112A (pt) * | 2004-10-15 | 2008-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos para neuroproteção |
| WO2006113568A2 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Alza Corporation | Controlled delivery dosage form of tramadol and gabapentin |
| MX2007014613A (es) * | 2005-05-20 | 2008-04-02 | Johnson & Johnson | Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfamida. |
| US20070021500A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods for neuroprotection |
| EP2314289A1 (en) * | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| MXPA05011735A (es) * | 2005-11-01 | 2007-04-30 | Leopoldo Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| AR058389A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8716231B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
| US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US20070191449A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression |
| US20070293476A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-12-20 | Smith-Swintosky Virginia L | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| WO2007137167A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Co-therapy for the treatment of epilepsy |
| ES2531118T5 (es) * | 2006-06-15 | 2022-06-14 | Ucb Pharma Gmbh | Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetamo para uso en el tratamiento de la epilepsia |
| WO2008027557A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| JP2010508279A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 破壊的行動障害の処置法 |
| MX2009001711A (es) | 2006-11-17 | 2009-05-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion sostenida de topiramato. |
| EP2363113B1 (en) * | 2006-12-04 | 2017-08-02 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced immediate release formulations of topiramate |
| US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
| US8263652B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-09-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Stabilized pediatric suspension of carisbamate |
| US8356315B2 (en) * | 2007-12-03 | 2013-01-15 | Koncelik Jr Lawrence J | Setting television default channel |
| US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| JP5563483B2 (ja) * | 2008-01-25 | 2014-07-30 | ゼノポート，インコーポレイティド | アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解 |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| US20090247616A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| JP2010043063A (ja) | 2008-05-09 | 2010-02-25 | Agency For Science Technology & Research | 川崎病の診断及び治療 |
| AU2009271362B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2s)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| HUE043278T2 (hu) | 2008-09-05 | 2019-08-28 | Gruenenthal Gmbh | 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolt és pregabalint vagy gabapentint tartalmazó gyógyszerkombináció |
| US20110053914A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic |
| EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| WO2012015027A1 (ja) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 東レ株式会社 | 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 |
| EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| DE102013009114A1 (de) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
| KR102789754B1 (ko) | 2016-01-06 | 2025-03-31 | 론자 리미티드 | 개선된 생산을 위한 단백질 분해의 억제 |
| US11464756B1 (en) | 2017-05-19 | 2022-10-11 | Jerry Darm | Mecuna pruriens, L-DOPA and 5-HTP based dietary supplements, pharmaceutical formulations and uses thereof |
| RU2020134124A (ru) | 2018-03-20 | 2022-04-20 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР mTOR И АЛЬБУМИН НАНОЧАСТИЦ |
| WO2020044070A1 (es) | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Grünenthal GmbH | Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático |
| US12502371B2 (en) | 2019-06-27 | 2025-12-23 | Numan Labo Llc | Drug for treating and preventing dementia |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US3562589A (en) * | 1968-09-09 | 1971-02-09 | Ite Imperial Corp | Electrically resetting undervoltage trip for circuit breakers |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4587252A (en) * | 1984-12-18 | 1986-05-06 | Brighton Pharmaceutical, Inc. | Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| ZA926732B (en) | 1991-09-06 | 1994-03-04 | Mcneilab Inc | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine oxycodone or hydrocodone and their use |
| DE122004000032I2 (de) * | 1991-09-06 | 2006-02-09 | Mcneilab Inc | Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung |
| US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| BR9711151A (pt) | 1996-08-14 | 1999-08-17 | Searle & Co | Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida |
| EP0942752B1 (en) * | 1996-08-23 | 2005-04-20 | Algos Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
| AU9021298A (en) * | 1997-08-15 | 1999-03-08 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatine as a treatment for neuropathic pain |
| AU750578B2 (en) * | 1997-09-08 | 2002-07-25 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| US6562865B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-05-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
-
2000
- 2000-08-09 US US09/634,904 patent/US6562865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 AU AU68958/00A patent/AU782759B2/en not_active Expired
- 2000-08-09 PT PT00957321T patent/PT1210118E/pt unknown
- 2000-08-09 HU HU0203198A patent/HUP0203198A3/hu unknown
- 2000-08-09 AT AT00957321T patent/ATE284223T1/de active
- 2000-08-09 CZ CZ2002524A patent/CZ2002524A3/cs unknown
- 2000-08-09 ES ES00957321T patent/ES2234651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 MX MXPA02001820A patent/MXPA02001820A/es active IP Right Grant
- 2000-08-09 CA CA002381797A patent/CA2381797C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-09 JP JP2001518042A patent/JP4977297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 SK SK226-2002A patent/SK286621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 EA EA200200183A patent/EA006598B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 BR BRPI0013439 patent/BRPI0013439B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 NZ NZ517106A patent/NZ517106A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-09 TR TR2002/01067T patent/TR200201067T2/xx unknown
- 2000-08-09 DE DE60016602T patent/DE60016602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 WO PCT/US2000/021622 patent/WO2001013904A2/en not_active Ceased
- 2000-08-09 KR KR1020027002005A patent/KR100758609B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 IL IL14801900A patent/IL148019A0/xx unknown
- 2000-08-09 EP EP00957321A patent/EP1210118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 CN CNB008144990A patent/CN1198651C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-09 PL PL353266A patent/PL213323B1/pl unknown
- 2000-08-18 MY MYPI20003811A patent/MY136985A/en unknown
- 2000-08-18 AR ARP000104303A patent/AR032132A1/es unknown
- 2000-08-18 CO CO00062273A patent/CO5190667A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 UA UA2002021306A patent/UA75868C2/uk unknown
- 2000-09-18 TW TW089116948A patent/TWI259769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-05 IL IL148019A patent/IL148019A/en active IP Right Grant
- 2002-02-13 NO NO20020728A patent/NO332342B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 BG BG106420A patent/BG65996B1/bg unknown
- 2002-02-19 ZA ZA200201403A patent/ZA200201403B/en unknown
- 2002-02-20 CR CR6593A patent/CR6593A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213323B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| Kohl et al. | The NMDA receptor complex: a promising target for novel antiepileptic strategies | |
| TWI397417B (zh) | 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物 | |
| US20090306051A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of epilepsy, seizure disorders, and other CNS disorders | |
| AU2017315947B2 (en) | Compositions and methods thereof | |
| IE58314B1 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgasia | |
| ES2253579T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico. | |
| Shin et al. | Neuropsychotoxic and neuroprotective potentials of dextromethorphan and its analogs | |
| Löscher et al. | New drugs for the treatment of epilepsy | |
| Tortella et al. | Novel anticonvulsant analogs of dextromethorphan: improved efficacy, potency, duration and side-effect profile. | |
| CN120225223A (zh) | 氯氮平诱导性流涎症改善剂 | |
| Mahmud et al. | Antiseizure Drugs |