ES2234651T3 - Composicion que comprende una materia de tramadol y un farmaco anticonvulsivo. - Google Patents

Composicion que comprende una materia de tramadol y un farmaco anticonvulsivo.

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ES2234651T3
ES2234651T3 ES00957321T ES00957321T ES2234651T3 ES 2234651 T3 ES2234651 T3 ES 2234651T3 ES 00957321 T ES00957321 T ES 00957321T ES 00957321 T ES00957321 T ES 00957321T ES 2234651 T3 ES2234651 T3 ES 2234651T3
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Ellen E. Codd
Rebecca P. Martinez
Kathryn E. Rogers
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Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica que consta de una combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED50, la cual proporción es desde 300:1 hasta 1:300.

Description

Composición que comprende una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica útil en el tratamiento del dolor. Más concretamente, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y de un fármaco anticonvulsivo.
Antecedentes de la invención
Por todas partes de esta revelación, se citan varias publicaciones para describir, más completamente, lo reciente de la técnica a la que pertenece esta invención.
La Patente de los Estados Unidos Nº 3.652.589 revela una clase de ésteres fenólicos analgésicos, sustituidos con cicloalcanol, teniendo un grupo amino básico en el anillo cicloalquilo. El compuesto (1R,2R o 1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, conocido comúnmente como tramadol, está específicamente revelado aquí. En Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 114, se encuentran una serie de artículos pertenecientes a la farmacología, toxicología y estudios clínicos del tramadol. El tramadol produce su efecto analgésico mediante un mecanismo que no es completamente semejante a los opiáceos ni semejante a los no opiáceos (Driessen y col., Arch. Pharmacol., 1990, 341, R104). Los sumarios del VI Congreso Mundial sobre el Dolor, 1-6 de abril de 1990, revelan que el clorhidrato de tramadol es un analgésico opiáceo agonista puro, oralmente activo. Sin embargo, la experiencia clínica indica que el tramadol carece de muchos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opiáceos, por ejemplo, depresión respiratoria [W. Vogel y col., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 183], estreñimiento [I. Arend y col., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 199], tolerancia [L. Flohe y col., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 213], y riesgo de abuso [T.Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(I), 158]. Cuando se da a una dosis de 50 mg mediante una rápida inyección i.v., el tramadol puede producir ciertos efectos secundarios únicos para el tramadol, incluyendo sofocos y transpiración. A pesar de estos efectos secundarios, la combinación de actividad opiácea y no opiácea "atípica" del tramadol, hace del tramadol un fármaco muy único. El tramadol está actualmente comercializado como analgésico.
Los opiáceos han sido utilizados, durante muchos años, como analgésicos para tratar el dolor severo. Sin embargo, producen efectos secundarios indeseables y, por consiguiente, no pueden ser dados reiteradamente o a altas dosis. Los problemas de los efectos secundarios están bien documentados en la bibliografía. Ver, por ejemplo, T. Reisine y G. Pasternak en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª edición; Hardman y col.; McGraw-Hill, Nueva York, 1996; capítulo 23, páginas 521-555, en donde se revela que la morfina y sus congéneres, por ejemplo, codeína, hidrocodona y oxicodona, son analgésicos agonistas opiáceos que exhiben efectos secundarios tales como depresión respiratoria, estreñimiento, tolerancia y riesgo de abuso.
Para reducir los problemas de los efectos secundarios de los opiáceos, los opiáceos han sido combinados con otros fármacos, incluyendo agentes analgésicos no opiáceos, los cuales reducen la cantidad de opiáceo necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Se ha reivindicado que algunos de estos productos de la combinación tienen también la ventaja de necesitar menos de cada ingrediente, aunque produciendo un efecto analgésico sinérgico. Las composiciones que incluyen combinaciones de analgésicos opiáceos con fármacos que no sean analgésicos exhiben una diversidad de efectos, esto es, subaditivo (inhibitorio), aditivo o superaditivo (A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 1976, 281, 262). Una combinación de morfina y metadona, otro analgésico opiáceo, exhibe un efecto aditivo [R. Taber y col., J. Pharm. Expt. Thera., 1969, 169(1), 29]. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.571.400 revela que la combinación de dihidrocodeína, un analgésico opiáceo, e ibuprofeno, un analgésico no opiáceo, proporciona efectos superaditivos cuando los componentes están dentro de ciertas proporciones. Ver, también, la Patente U.S. Nº^{s} 4.587.252 y 4.569.937, las cuales revelan otras combinaciones de opiáceos e ibuprofeno. Se ha informado de la analgesia superaditiva con una mezcla 1:125 de butorfanol:acetaminofeno (un analgésico opiáceo combinado con un analgésico no opiáceo), mientras que una mezcla 1:10 no mostró ninguna analgesia superaditiva estadísticamente significativa (A. Pircio y col., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 116).
Como analgésico, el tramadol ha sido combinado con fármacos analgésicos opiáceos y no opiáceos. Tales composiciones han exhibido efectos sinérgicos al tratar el dolor, si bien utilizando menos de cada ingrediente para producir un grado equivalente de analgesia. Específicamente, la Patente U.S. Nº 5.516.803 revela la composición de tramadol y un FAINE, concretamente ibuprofeno. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.468.744 revela tramadol más cualquiera de oxicodona, codeína o hidrocodona, y la Patente U.S. Nº 5.336.691 revela tramadol en combinación con acetaminofeno.
Como clase, los fármacos anticonvulsivos no son conocidos por ser útiles en el tratamiento del dolor. Sin embargo, se ha descubierto algunos fármacos anticonvulsivos útiles en el tratamiento del dolor neuropático. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.513.006 revela una clase de fármacos anticonvulsivos incluyendo los sulfamatos de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilidén)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.760.007 además revela el topiramato como útil para el tratamiento del dolor neuropático.
Además, los fármacos anticonvulsivos han sido combinados con bloqueantes, no tóxicos, para el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Tales composiciones han sido descritas como útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, WO 98/07447 revela extensamente la combinación de una cantidad, aliviadora del dolor neuropático, de un fármaco anticonvulsivo incluyendo gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína, mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sódico, inyección de sulfato magnésico, metarbital, parametadiona, fenitoína sódica, valproato sódico, clobazam, sultiamo, dilantina, Diphenylan o L-5-hidroxitriptófano, y una cantidad potenciadora anticonvulsiva de un bloqueante, no tóxico, para el receptor NMDA. Sin embargo, esta referencia no enseña la composición sinérgica de la presente invención.
También se han descrito, como útiles en el tratamiento del dolor, fármacos anticonvulsivos combinados con
FAINE o analgésicos narcóticos. WO 99/12537 revela una composición de los compuestos anticonvulsivos gabapentina o pregabalina en combinación con el FAINE naproxeno o con analgésicos narcóticos. Han sido sugeridas las combinaciones de fármacos anticonvulsivos, y otros con analgésicos opiáceos (Donnandieu, S. y col., Pain
Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2.062-2.069). Estas referencias, sin embargo, no enseñan tampoco la composición sinérgica de la presente invención.
Hasta este momento, ninguna referencia ha revelado una composición farmacéutica constando de una combinación del analgésico de acción central tramadol y de un fármaco anticonvulsivo, que demuestre que tal composición tenga un efecto sinérgico, aunque se utilice menos de cada ingrediente, para tratar estados de dolor y trastornos neurológicos o psiquiátricos en mamíferos.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se proporciona un producto de combinación con una materia de tramadol, teniendo propiedades mejoradas. En otro aspecto, la presente invención se proporciona un producto de combinación con una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde la combinación tiene un efecto sinérgico aunque se utilice menos de cada ingrediente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un producto de combinación con clorhidrato de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina o RWJ-333369, en donde la combinación tiene un efecto sinérgico aunque se utilice menos de cada ingrediente.
Sumario de la invención
Brevemente, según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores de dosis eficaz para el 50% (ED_{50}), la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 300:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:300.
Una forma de realización de la composición farmacéutica de la presente invención consta de una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100.
Otra forma de realización de la composición farmacéutica de la presente invención consta de una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 30:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30.
La composición farmacéutica de la presente invención está ejemplificada por una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1.
La composición farmacéutica de la presente invención está también ejemplificada por una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 20:1.
La composición farmacéutica de la presente invención está adicionalmente ejemplificada por una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:8.
La composición farmacéutica de la presente invención está aún adicionalmente ejemplificada por una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:20.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de la presente invención para su uso para tratar un estado de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico, en un mamífero necesitado del mismo, comprendiendo el administrar al mamífero una dosis terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica para tratar el estado de dolor, o el trastorno neurológico o psiquiátrico, constando de una combinación de una materia de tramadol y dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 300:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:300.
Una forma de realización de dicho empleo de la presente invención comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 100:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100.
Otra forma de realización de dicho empleo de la presente invención comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y de dicho fármaco anticonvulsivo, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 30:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30.
El empleo de la presente invención está ejemplificado mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1.
El empleo de la presente invención también está ejemplificado mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 20:1.
El empleo de la presente invención está adicionalmente ejemplificado mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:8.
El empleo de la presente invención está aún adicionalmente ejemplificado mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica constando de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:20.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un isobolograma que muestra el efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en ratas, utilizando el Modelo de Chung. El nivel de dosis para cada componente de cada combinación está expresado como la fracción de su valor ED_{50}.
La Figura 2 es un isobolograma que muestra el efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y RWJ-333369 en ratas, utilizando el Modelo de Chung. El nivel de dosis para cada componente de cada combinación está expresado como la fracción de su valor ED_{50}.
La Figura 3 son curvas dosis-respuesta que muestran el efecto antinociceptivo de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en ratones, utilizando el Modelo del Plato Caliente en Ratones.
Descripción detallada de la invención
La materia de tramadol es cualquiera de (1R,2R o 1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol (tramadol), su derivado N-óxido ("N-óxido de tramadol"), y su derivado O-desmetilo ("O-desmetiltramadol") o mezclas de los mismos. También se incluye los estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros incluyendo los racematos, sales farmacéuticamente admisibles de las aminas tales como la sal de clorhidrato, solvatos y polimorfos de la materia de tramadol. El tramadol está disponible comercialmente por Grunenthal, o se puede fabricar mediante el proceso descrito en la Patente U.S. Nº 3.652.589.
Se prepara el N-óxido de tramadol tratando tramadol, como base libre, con un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno (30%), en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol o isopropanol, con, pero preferentemente sin, calor. Ver "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N. Y., (1987); y B. Kelentey y col., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. Con calentamiento, la reacción tarda aproximadamente 1 hora, mientras que sin calentamiento la reacción tarda unos 3 días. A continuación de la oxidación, la mezcla se trata con un agente, por ejemplo PtO_{2} o preferentemente Pt/C, durante aproximadamente 1 día, para destruir el exceso de peróxido de hidrógeno. Se filtra la mezcla, seguido por la evaporación del filtrado y luego se recristaliza el residuo en una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo cloruro de metileno/acetato de etilo.
Se prepara el O-desmetiltramadol tratando tramadol, como base libre, bajo condiciones de reacción de O-desmetilación, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con una base fuerte tal como NaOH o KOH, tiofenol y dietilenglicol (DEG) con calentamiento a reflujo (Wildes y col., J. Org. Chem., 1971, 36, 721). La reacción tarda aproximadamente 1 hora, seguido por enfriamiento y luego el apagado de la mezcla de reacción en agua. Se acidula la mezcla apagada, se extrae con un disolvente orgánico tal como éter etílico, se basifica y luego se extrae con un disolvente orgánico halogenado tal como cloruro de metileno. Después se deseca el extracto y se evapora el disolvente para producir el producto O-desmetilo, el cual puede ser luego destilado por vía rápida, transformado en su correspondiente sal, por ejemplo, tratado con una solución acidificada (ClH/etanol), y recristalizado en una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo, etanol/éter etílico.
Los fármacos anticonvulsivos, según el ámbito de aplicación de la presente invención, son compuestos antiepilépticos eficaces, algunos de los cuales han sido descritos como útiles para el tratamiento del dolor neuropático, y son el topiramato, el RWJ-333369, la gabapentina o la lamotrigina, y se comprende que se incluyan las sales de los mismos, complejos de los mismos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
El fármaco anticonvulsivo topiramato es cualquiera de los sulfamatos de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilidén)-\beta-D-fructopiranosa, sus derivados o mezclas de los mismos. También incluye los estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros incluyendo los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones \alpha y \beta, esto es, por encima y por debajo del plano de la estructura del anillo de seis miembros, sales farmacéuticamente admisibles tales como la sal clorhidrato, solvatos y polimorfos de la materia de topiramato. El topiramato está disponible comercialmente por Ortho Pharmaceutical Corporation, o se puede fabricar mediante el proceso descrito en la Patente U.S. Nº 4.513.006.
El RWJ-333369 está revelado en la Patente de los Estados Unidos 5.698.588, y descrito como útil en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, especialmente como agentes anticonvulsivos, antiepilépticos, neuroprotectores, y relajantes musculares de acción central. El RWJ-333369 está descrito además por el 1,2-etanodiol, 1-(2-clorofenil)-, 2-carbamato, (S)- y Número de Registro CAS 194085-75-1 del Índice de Nombres del Chemical Abstracts Service (CAS).
En una composición farmacéutica de la presente invención, una materia de tramadol y dicho fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción puede variar desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 300:1 o, inversamente, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:300; preferentemente desde alrededor de 1:1 hasta aproximadamente 100:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100; y más preferentemente desde alrededor de 1:1 hasta aproximadamente 30:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:30, dependiendo del resultado deseado. Una composición actual puede constar, por ejemplo, de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1; preferentemente desde aproximadamente 1'5:1 hasta aproximadamente 10:1 y, más preferentemente, desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 5:1. Una composición actual puede constar también de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 20:1 y, preferentemente, desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 15:1. Una composición actual pueden constar además de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:8 y, preferentemente, alrededor de 1:3. Una composición actual puede constar aún además de una combinación de una materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:20; preferentemente desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:10; y, más preferentemente, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 4:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:4. Las composiciones constando de una combinación de una materia de tramadol y de un fármaco anticonvulsivo dentro de estas proporciones, exhiben efectos sinérgicos. Una composición farmacéutica, según la presente invención, comprende una dosis terapéuticamente eficaz de una materia de tramadol para tratar un estado de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico, en un mamífero necesitado del mismo, en combinación con un fármaco anticonvulsivo. Preferentemente, la composición actual consta de una combinación de clorhidrato de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina o RWJ-333369.
Las composiciones farmacéuticas que constan de una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo como principios activos, en mezcla íntima con un soporte farmacéutico, pueden ser preparadas según técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El soporte puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la preparación deseada para su administración, por ejemplo, intravenosa, oral o parenteral. La composición también puede ser administrada mediante un aerosol. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, elixires y soluciones), se pueden utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes de coloración y otros. En el caso de preparaciones sólidas orales (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos), se pueden utilizar soportes tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y otros. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con azúcar o recubiertos entéricos mediante técnicas estándar. Para productos parenterales, el soporte constará, por lo general, de agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o con el fin de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos apropiados, agentes de suspensión y otros. En el caso en donde se añadan uno o más de otros componentes farmacéuticamente activos a la composición que combina una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo, aquellos componentes pueden ser añadidos en cantidades conocidas en la técnica, y se pueden dar a dosificaciones convencionales para tales componentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención estarán, generalmente, en forma de una unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y otros, en donde la cantidad preferida de cada principio activo que contenga allí sea determinada por las proporciones anteriormente mencionadas.
La unidad de dosificación está calculada basada en la cantidad de principio activo que se puede dar a un sujeto humano de 70 kg, en una única dosis. Se puede dar una composición farmacéutica actual a una dosis diaria desde unos 5 mg/día hasta unos 8.000 mg/día. Sin embargo, se apreciará que la dosis precisa terapéuticamente eficaz de los principios activos variará dependiendo de la cantidad relativa de cada componente activo utilizado, de la materia de tramadol y del fármaco anticonvulsivo concretos a utilizar, y de las proporciones anteriormente mencionadas. Por lo tanto, una única dosis de una formulación de una composición farmacéutica, que demuestre actividad sinérgica, puede contener una dosis terapéuticamente eficaz de principio activo desde unos 20 mg hasta unos 400 mg de una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo; preferentemente, desde unos 20 mg hasta unos 200 mg; más preferentemente, desde unos 20 mg hasta unos 100 mg; y, muy preferentemente, desde unos 20 mg hasta unos 50 mg. De este modo, por ejemplo, una formulación de 20 mg de una composición farmacéutica constando de una combinación sinérgica de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es aproximadamente 3:1, contendrá unos 15 mg de una materia de tramadol y unos 5 mg de topiramato. Además, la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo necesitan estar presentes en la misma formulación para lograr los resultados descritos aquí. Pueden ser administrados individualmente, en aproximadamente el mismo momento, o en un único comprimido. Provechosamente, una composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Las dosis óptimas terapéuticamente eficaces a administrar pueden ser fácilmente determinadas por aquellos especializados en la técnica, variarán con la combinación concreta de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo utilizados, la cantidad de principios activos utilizados en una proporción sinérgica basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la potencia de la preparación, el modo de administración y el progreso del estado o trastorno tratado. Además, los factores asociados con el sujeto concreto a tratar, incluyendo la edad, peso, y dieta del sujeto, y tiempo de administración, producirán la necesidad de ajustar la dosis a un nivel apropiado terapéuticamente eficaz.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar estados de dolor y ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos en mamíferos, mediante la administración de una composición constando de una combinación de una materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo. Aquellos especializados en la técnica para tratar el dolor en mamíferos saben que son variados los tipos de dolor sufridos por los mamíferos. Ejemplos de estados de dolor en mamíferos incluyen, pero no se limitan a, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor relacionado con la lesión de tejidos estructurales o blandos, dolor relacionado con enfermedades progresivas, y estados de dolor neuropático, todos los cuales incluirían dolor agudo tal como el causado por lesión aguda, trauma o cirugía; dolor crónico tal como el causado por estados neuropáticos, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor postictal o cefaleas en racimos o migrañas, y dolor por estados inflamatorios tal como el causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela por enfermedad, lesión aguda o trauma. La composición de la presente invención es útil también en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo, pero no se limitan a, trastorno bipolar, psicosis, trastorno por estrés post-traumático, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos del movimiento tales como acatisia, síndrome de piernas inquietas, disquinesia tardía o temblores centrales; neurodegeneración en enfermedades tales como isquemias (aguda, retardada, transitoria) o degeneración de células del sistema nervioso debido a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o cirugía; particularmente cirugía abierta de tórax y, más concretamente, cirugía a corazón abierto o de "bypass".
Ejemplos experimentales
Los siguientes ejemplos experimentales describen con gran particularidad la composición que comprende una combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo, y se pretende que sean una manera de ilustrar, pero no de limitar, la invención.
Método General A
Procedimiento para Ensayar el Efecto Antialodínico de la Composición
El procedimiento utilizado para detectar y comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia en humanos para el tratamiento del dolor, es el procedimiento para la medición de alodinia descubierto en el Modelo de Chung (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. y Yaksh T.L., Quantitative Assesment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55-63; y Kim S.H. y Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). El efecto antialodínico de la composición de la presente invención, en el Modelo de Chung, se expresa en % de MEP (Máximo Efecto Posible).
Animales
Se adquirieron, de Harlan Industries (Indianápolis, IN), ratas Sprague-Dawley albinas macho de 200 g, sin patógenos, y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 horas (luces a la 6'00 horas) en una habitación con ambiente controlado, con alimento y agua disponible ad libitum.
Procedimiento Quirúrgico y Medición de la Alodinia
Las ratas fueron anestesiadas con anestesia inhalante de isoflurano. El nervio espinal lumbar izquierdo en el nivel L5 fue estrechamente ligado (sutura seda), distal al ganglio de la raíz dorsal, y antes de la entrada en el nervio ciático, como se describió por Kim y Chung. Se cerraron las incisiones y se dejó que las ratas se recuperasen bajo las condiciones descritas arriba. Este procedimiento produce una alodinia mecánica en la almohadilla de la pata trasera. La operación de simulación, cuando se llevó a cabo, consistió en un procedimiento quirúrgico similar que careció únicamente del ligamiento final del nervio espinal. Se valoró la alodinia mecánica (táctil) registrando la presión a la que la pata afectada (ipsilateral al sitio de la lesión nerviosa) fue apartada de los estímulos graduados (filamentos de von Frey oscilando desde 4'0 hasta 148'1 mN) aplicados perpendicularmente a la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas) mediante jaulas de observación de malla de alambre. Se determinó el umbral de retirada de la pata (PWT) aumentando y disminuyendo secuencialmente la intensidad del estímulo y analizando los datos de retirada utilizando un test no paramétrico de Dixon (Chaplan y col.). Ratas normales, ratas operadas por simulación, y la pata contralateral de ratas ligadas en L5 aguantaron al menos 148'1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin reaccionar. Las ratas ligadas por el nervio espinal reaccionan a tan poco como 4'0 mN (equivalente a 0'41 g) de presión en la pata afectada. En el estudio se incluyeron únicamente ratas si no manifestaban disfunción motora (por ejemplo, arrastramiento o decaimiento de la pata), y su PWT era inferior a 39'2 mN (equivalente a 4'0 g).
Preparación de las Dosis de Composición de una Materia de Tramadol y un Fármaco Anticonvulsivo
Las materias para dosificación fueron preparadas todas en el vehículo, una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua destilada; se calcularon los pesos de los fármacos como base libre. En primer lugar se preparó la solución de tramadol, y se añadió el volumen apropiado de esta solución a una cantidad pura del anticonvulsionante para dar la suspensión de dosificación final. Se calcularon los pesos de los fármacos como base libre, y las proporciones utilizadas estaban basadas en los respectivos valores ED_{50} del tramadol y el anticonvulsionante. Las dosis necesarias para cada proporción fueron preparadas independientemente, y dosificadas oralmente en un volumen de 10 ml/kg por rata.
Dosificación en Animales
Las ratas del Modelo de Chung fueron dosificadas todas oralmente con la composición constando de una combinación de clorhidrato de tramadol (calculado como base) y el fármaco anticonvulsivo (calculado como base), o con la composición de cada agente disuelta independientemente en agua destilada o disuelta en una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua destilada. El volumen de dosificación fue 10 ml/kg.
Las ratas fueron entubadas con diversas dosis de clorhidrato de tramadol únicamente, fármaco anticonvulsivo sólo, dosis combinadas de clorhidrato de tramadol y anticonvulsionante, o vehículo tal como agua destilada o una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua destilada.
Análisis del Efecto Antialodínico
En un cierto momento después de la administración oral de clorhidrato de tramadol únicamente, el fármaco anticonvulsivo sólo, la composición constando de una combinación de clorhidrato de tramadol y del fármaco anticonvulsivo o vehículo solo, se comenzó el ensayo del PWT. Cada rata fue utilizada en la evaluación de únicamente una única dosis-proporción.
Se determinó el análisis del posible efecto sinérgico para las composiciones a cada proporción fijada (R. J. Tallarida y col., Life Sci., 1989, 45, 947). Este procedimiento supone la determinación de la cantidad total en la mezcla que se necesita para producir un efecto antialodínico sinérgico especificado, en el nivel de dosis del 50% (esto es, la ED_{50mez} o Z_{mez}), y la correspondiente cantidad total que se esperaría bajo aditividad simple (ED_{50ad} o Z_{ad}). Donde se establezca que Z_{mez} < Z_{ad} para una proporción fijada específica, entonces esa composición tiene un efecto antialodínico sinérgico. Ambas cantidades ED_{50mez} y ED_{50ad} son variables aleatorias. Se determinó la ED_{50mez} a partir de la curva dosis-respuesta para una proporción fija específica de los componentes; se calculó la ED_{50ad} a partir de los valores ED_{50} para los fármacos por separado. Luego, se comparó Z_{mez} con Z_{ad} vía prueba de la t de Student.
La interacción entre el clorhidrato de tramadol y el fármaco anticonvulsivo fue determinada a proporciones precisas de clorhidrato de tramadol y del fármaco anticonvulsivo. Se estudiaron las dosis múltiples codificadas (típicamente 4-6), de cada combinación seleccionada, por su efecto antialodínico sinérgico utilizando un diseño experimental que permitió la completa aleatorización de las formas de dosificación independientes ensayadas.
Ejemplo A1 Efecto Sinérgico de la Composición de Tramadol/Topiramato
Mediante los datos en la Tabla 1, e ilustrados en el isobolograma en la Figura 1, se muestra la interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y topiramato, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung.
En la Figura 1, la fracción de los valores ED_{50} para los fármacos por separado se encuentra solamente en sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED_{50} del tramadol solamente, a las 2 horas post-dosificación, fue 94'47 mg/kg, y está ilustrado en la Figura 1 en el valor de 1. El valor ED_{50} del topiramato solamente, a las 2 horas post-dosificación, fue 98'04 mg/kg, y está ilustrado en la Figura 1 en el valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el valor ED_{50} de los dos fármacos por separado representa la aditividad simple calculada del efecto antialodínico a diferentes proporciones.
Por consiguiente, para cada combinación estudiada, el punto en el que la letra con asterisco (por ejemplo, A*) representa el valor ED_{50} aditivo teórico (Z_{ad}) para una proporción de dosificación concreta. Además, los puntos marcados A, B y C representan la fracción real, determinada experimentalmente, de los valores ED_{50} (Z_{mez}) para las combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en las proporciones de 3:1, 1:1, y 1:3, respectivamente.
Cada una de las combinaciones con proporción fija ensayadas reveló un sinergismo antialodínico significativo (utilizando la prueba de la t de Student en los puntos A y B, nivel 0'01, y en el punto C, nivel 0'05). De este modo, es acusada la sinergia (por ejemplo, la proporción Z_{ad}/Z_{mez} para A*/A fue 4'87, y para C*/C fue 1'69), y se observó por encima de un amplio intervalo de proporciones de dosificación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Datos del Modelo de Chung para Tramadol:Topiramato 
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1 
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Ejemplo A2 Efecto Sinérgico de la Composición de Tramadol/Gabapentina
Mediante los datos en la Tabla 2, se muestra la interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y gabapentina, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung. La combinación con proporción fijada 9:1 reveló una significativa sinergia antialodínica (p< 0'05).
TABLA 2 Datos del Modelo de Chung para Tramadol:Gabapentina 
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Ejemplo A3 Efecto Sinérgico de la Composición de Tramadol/Lamotrigina
Mediante los datos en la Tabla 3, se muestra la interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y lamotrigina, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung. La combinación con proporción fijada 1:3 reveló una significativa sinergia antialodínica (p< 0'05).
TABLA 3 Datos del Modelo de Chung para Tramadol:Lamotrigina 
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3
Ejemplo A4 Efecto Sinérgico de la Composición de Tramadol/RWJ-333369
Mediante los datos en la Tabla 4, e ilustrados en el isobolograma en la Figura 2, se muestra la interacción de proporciones precisas, seleccionadas, basadas en una fracción de los valores ED_{50} del clorhidrato de tramadol y RWJ-333369, para cada proporción dosificada en el modelo de Chung.
En la Figura 2, la fracción de los valores ED_{50} para los fármacos por separado se encuentra solamente en sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED_{50} del tramadol solamente, a 1 hora post-dosificación, fue 48'56 mg/kg, y está ilustrado en la Figura 2 en el valor de 1. El valor ED_{50} del RWJ-333369 solamente, a 1 hora post-dosificación, fue 77'37 mg/kg, y está ilustrado en la Figura 2 en el valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el valor ED_{50} de los dos fármacos por separado representa la aditividad simple calculada del efecto antialodínico a diferentes proporciones.
Por consiguiente, para cada combinación estudiada, el punto en el que la letra con asterisco (por ejemplo, A*) representa el valor ED_{50} aditivo teórico (Z_{ad}) para una proporción de dosificación concreta. Además, los puntos marcados A, B y C representan la fracción real, determinada experimentalmente, de los valores ED_{50} (Z_{mez}) para las combinaciones de clorhidrato de tramadol y RWJ-333369 en las proporciones (de los valores ED_{50}) de 4:1, 1:1, y 1:4, respectivamente.
Cada una de las combinaciones con proporción fijada ensayadas revelaron un significativo sinergismo antialodínico (prueba de la t de Student; p < 0'05). De este modo, se observó la sinergia por encima de un amplio intervalo de proporciones de dosificación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Datos del Modelo de Chung para Tramadol:RWJ-333369
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Método General B
Procedimiento para Ensayar el Efecto Antinociceptivo de la Composición
El procedimiento utilizado para detectar y comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia en humanos para el tratamiento del dolor, es el procedimiento, con modificaciones sin importancia, para la medición de la antinocicepción encontrado en el Modelo del Plato Caliente en Ratones (Eddy y Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393; y O'Callaghan y Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Se pusieron ratones en una superficie calentada (48ºC) y se registró, como latencia de respuesta del profármaco, el intervalo de tiempo (segundos) entre la colocación y una sacudida, lamedura, u ocultamiento de la pata trasera. Se repitió el mismo procedimiento en determinados momentos después de que se administrara p.o. el fármaco de ensayo, 10 ml/kg.
En un cierto momento después de la administración oral del clorhidrato de tramadol, topiramato, o una combinación de clorhidrato de tramadol y topiramato, se realizó las pruebas. Cada ratón fue utilizado en la evaluación de únicamente una sola dosis de una única dosis-proporción. Se utilizó el Plato Caliente a 48ºC en Ratones para calcular el % del máximo efecto posible (% de MEP) según la fórmula:
% MEP =\frac{\text{(Latencia del ensayo - Latencia del Profármaco)}}{\text{(Tiempo de corte - Latencia del Profármaco)}} \ \times \ 100
El análisis del posible efecto sinérgico, a cada proporción fijada, fue determinado como se describió por Tallida y col., arriba.
Preparación de las Dosis de Composición de Clorhidrato de Tramadol y Topiramato
Las materias para dosificación fueron preparadas todas en el vehículo, una suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa al 0'5% en agua destilada, y se calcularon los pesos de los fármacos como base libre. En primer lugar se preparó la solución de tramadol, y se añadió el volumen apropiado de esta solución a una cantidad pura de topiramato para dar la suspensión de dosificación final. Se calcularon los pesos de los fármacos como base libre. Las dosis necesarias fueron preparadas independientemente, y dosificadas oralmente en un volumen de 10 ml/kg por ratón.
Ejemplo B1 Efecto Sinérgico de la Composición de Tramadol/Topiramato
Se dirigieron estudios dosis-respuesta para tramadol, para topiramato, y para una proporción 3:1 de tramadol:topira- mato combinados. El tramadol solo y la combinación ensayada exhibieron un efecto antinociceptivo dependiente de la dosis (Tabla 5, Figura 3). A dosis superiores se observó un efecto antinociceptivo completo para el tramadol y la combinación tramadol:topiramato. A una proporción 3:1, la combinación de tramadol y topiramato, administrada oralmente, exhibió sinergia en la producción de un efecto antinociceptivo en el ensayo del Plato Caliente en Ratones a 48ºC. Este estudio confirma la amplia sinergia de las combinaciones de tramadol:anticonvulsionante en los estados de dolor.
TABLA 5 Datos del Modelo del Plato Caliente en Ratones para Tramadol:Topiramato
5

Claims (20)

1. Una composición farmacéutica que consta de una combinación de una materia de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina y RWJ-333369, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 300:1 hasta 1:300.
2. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 100:1 hasta 1:100.
3. La composición farmacéutica de la Reivindicación 2, en donde la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 30:1 hasta 1:30.
4. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en donde la materia de tramadol es:
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica constando de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado N-óxido de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado N-óxido de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica de un derivado N-óxido de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un derivado N-óxido de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado O-desmetilo de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
un derivado O-desmetilo de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
una mezcla racémica de un derivado O-desmetilo de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un derivado O-desmetilo de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol;
o un solvato, polimorfo o sal farmacéuticamente admisible de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la Reivindicación 4, en donde la materia de tramadol es clorhidrato de tramadol.
6. La composición farmacéutica de la Reivindicación 5, en donde el clorhidrato de tramadol es racémico.
7. La composición farmacéutica de la Reivindicación 6, en donde el clorhidrato de tramadol es un enantiómero.
8. La composición farmacéutica de la Reivindicación 4, en donde la materia de tramadol es O-desmetiltramadol.
9. La composición farmacéutica de la Reivindicación 8, en donde el O-desmetiltramadol es racémico.
10. La composición farmacéutica de la Reivindicación 9, en donde el O-desmetiltramadol es un enantiómero.
11. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es topiramato, y la materia de tramadol y el topiramato están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 1:1 hasta 20:1, preferentemente desde 1'5:1 hasta 10:1, más preferentemente desde 3:1 hasta 5:1.
12. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es gabapentina, y la materia de tramadol y la gabapentina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 2:1 hasta 20:1, preferentemente desde 9:1 hasta 15:1.
13. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es lamotrigina, y la materia de tramadol y la lamotrigina están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 1:2 hasta 1:8, preferentemente alrededor de 1:3.
14. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1 en donde el fármaco anticonvulsivo es RWJ-333369, y la materia de tramadol y el RWJ-333369 están presentes en una proporción basada en una fracción de sus respectivos valores ED_{50}, la cual proporción es desde 20:1 hasta 1:20, preferentemente desde 10:1 hasta 1:10, más preferentemente desde 4:1 hasta 1:4.
15. La composición farmacéutica de la Reivindicación 1, comprendiendo además un soporte farmacéuticamente admisible.
16. La composición farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, la cual está adaptada para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz de 5 mg/día hasta 8.000 mg/día.
17. La composición farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, la cual está adaptada de manera que la materia de tramadol y el fármaco anticonvulsivo sean administrados individualmente en, aproximadamente, el mismo momento.
18. La composición farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, la cual consta de al menos dos de los fármacos anticonvulsivos de la Reivindicación 1, adaptados para ser administrados individualmente en, aproximadamente, el mismo momento.
19. La composición farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18, en donde la materia de tramadol y el fármaco(s) anticonvulsivo(s) son adaptados para ser administrados en un único comprimido.
20. La composición farmacéutica de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19, para su empleo en tratar un estado de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico, en un mamífero necesitado del mismo, en donde el estado de dolor puede ser seleccionado de dolor que esté mediado centralmente, dolor que esté mediado periféricamente, dolor neuropático, dolor que esté causado por la lesión de tejidos estructurales, dolor que esté causado por la lesión de tejidos blandos, dolor que esté causado por una enfermedad progresiva, dolor agudo, dolor crónico, dolor causado por un estado inflamatorio, dolor causado por una lesión aguda, trauma o cirugía, dolor causado por estados neuropáticos, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor postictal, cefaleas en racimos o migrañas, dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela por enfermedad, lesión aguda o trauma, y en donde el trastorno neurológico o psiquiátrico puede ser seleccionado de trastorno bipolar, psicosis, trastorno por estrés post-traumático, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del movimiento tal como acatisia, síndrome de piernas inquietas, disquinesia tardía o temblores centrales, o neurodegeneración tal como neurodegeneración debida a isquemia aguda, isquemia retardada, o degeneración de células del sistema nervioso debida a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o cirugía, por ejemplo cirugía abierta de tórax tal como cirugía a corazón abierto o de "bypass".
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ZA (1) ZA200201403B (es)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU219332B (hu) 1991-09-06 2001-03-28 Mcneilab Inc Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
IL148019A0 (en) 1999-08-20 2002-09-12 Ortho Mcneil Pharm Inc Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
WO2003026676A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder
US20050025791A1 (en) 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
IL163720A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
EP1364649A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
CA2504933C (en) 2002-11-06 2012-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
AU2003296672A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Cilag Ag Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
KR101043789B1 (ko) * 2003-03-31 2011-06-27 (주)에이스딕시오 디지털 신호 처리를 이용한 전력 측정기 및 그 전력 측정 방법과 그 방법을 수행하는 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체
CA2566468A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Laura Corradini Assay method
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
PE20060500A1 (es) * 2004-08-24 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de heteroaril sulfamida benzo-fusionada como anticonvulsivantes
AU2005295787A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbamate compounds for use in treating neurodegenerative disorders
CA2605180A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Alza Corporation Controlled delivery dosage form of tramadol and gabapentin
BRPI0610864A2 (pt) * 2005-05-20 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv processo para preparação de derivados de sulfamida
US20070021500A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods for neuroprotection
WO2007053596A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MXPA05011735A (es) * 2005-11-01 2007-04-30 Leopoldo Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico.
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200812574A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2009537635A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US8735356B2 (en) * 2006-06-15 2014-05-27 Ucb Pharma Gmbh Anticonvulsant combination therapy
US9744137B2 (en) * 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US20080103127A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-01 Haas Magali Methods for treating disruptive behavior disorders
EP2394643B1 (en) 2006-11-17 2015-09-02 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
CN102114002B (zh) * 2006-12-04 2016-05-11 苏佩努斯制药公司 托吡酯的增强的立即释放制剂
US20090076128A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia Llc Deuterium-enriched topiramate
US8263652B2 (en) 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US8356315B2 (en) * 2007-12-03 2013-01-15 Koncelik Jr Lawrence J Setting television default channel
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
EP2250143B1 (en) 2008-01-25 2016-04-20 XenoPort, Inc. Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
PE20110060A1 (es) 2008-06-23 2011-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
KR101730924B1 (ko) * 2008-09-05 2017-04-27 그뤼넨탈 게엠베하 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물
WO2011023392A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an antiepileptic
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
MX2013000946A (es) 2010-07-30 2013-02-27 Toray Industries Agente terapeutico o agente profilactico para el dolor neuropatico.
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
DE102013009114A1 (de) * 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
EP3400439A1 (en) 2016-01-06 2018-11-14 Lonza Ltd Inhibition of protein degradation for improved production
US11464756B1 (en) 2017-05-19 2022-10-11 Jerry Darm Mecuna pruriens, L-DOPA and 5-HTP based dietary supplements, pharmaceutical formulations and uses thereof
IL277402B1 (en) 2018-03-20 2026-04-01 Abraxis Bioscience Llc Methods for treating central nervous system disorders using administration of MTOR inhibitor nanoparticles and albumin
WO2020044070A1 (es) 2018-08-30 2020-03-05 Grünenthal GmbH Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático
WO2020262317A1 (ja) * 2019-06-27 2020-12-30 Ｎｕｍａｎ Ｌａｂｏ合同会社 認知症の治療及び予防薬
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3562589A (en) * 1968-09-09 1971-02-09 Ite Imperial Corp Electrically resetting undervoltage trip for circuit breakers
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4587252A (en) * 1984-12-18 1986-05-06 Brighton Pharmaceutical, Inc. Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
DE69215316T2 (de) 1991-09-06 1997-03-20 Mcneilab Inc Zusammensetzungen, die Tramadol und irgendein Kodein, Oxykoden oder Hydrokoden enthalten, und deren Verwendung
HU219332B (hu) * 1991-09-06 2001-03-28 Mcneilab Inc Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények
US5516803A (en) 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
SI9720059B (sl) * 1996-08-14 2011-11-30 Searle & Co Kristalinična oblika 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzensulfonamida
CA2264182A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
DE69827149T2 (de) * 1997-08-15 2006-03-09 Fairbanks, Carolyn Ann, Rochester Agmatin für die behandlung neuropathischer schmerzen
EP1011658B1 (en) * 1997-09-08 2005-12-07 Warner-Lambert Company Llc Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
IL148019A0 (en) 1999-08-20 2002-09-12 Ortho Mcneil Pharm Inc Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Also Published As

Publication number Publication date
DE60016602D1 (de) 2005-01-13
EA200200183A1 (ru) 2002-08-29
NO332342B1 (no) 2012-09-03
AU6895800A (en) 2001-03-19
UA75868C2 (en) 2006-06-15
ATE284223T1 (de) 2004-12-15
IL148019A0 (en) 2002-09-12
JP2003507421A (ja) 2003-02-25
CZ2002524A3 (cs) 2002-11-13
SK286621B6 (sk) 2009-02-05
NO20020728L (no) 2002-04-05
CO5190667A1 (es) 2002-08-29
SK2262002A3 (en) 2003-02-04
TWI259769B (en) 2006-08-11
TR200201067T2 (tr) 2002-09-23
PL213323B1 (pl) 2013-02-28
CR6593A (es) 2009-01-16
JP4977297B2 (ja) 2012-07-18
BG106420A (bg) 2002-09-30
CA2381797A1 (en) 2001-03-01
PT1210118E (pt) 2005-02-28
PL353266A1 (en) 2003-11-03
US6562865B1 (en) 2003-05-13
CA2381797C (en) 2008-04-15
KR20020025221A (ko) 2002-04-03
WO2001013904A3 (en) 2001-06-14
BRPI0013439B1 (pt) 2012-07-24
AR032132A1 (es) 2003-10-29
AU782759B2 (en) 2005-08-25
BG65996B1 (bg) 2010-09-30
CN1379686A (zh) 2002-11-13
BRPI0013439B8 (pt) 2021-07-06
KR100758609B1 (ko) 2007-09-13
NO20020728D0 (no) 2002-02-13
EP1210118A2 (en) 2002-06-05
EA006598B1 (ru) 2006-02-24
NZ517106A (en) 2005-04-29
MXPA02001820A (es) 2003-07-14
CN1198651C (zh) 2005-04-27
HUP0203198A2 (hu) 2003-02-28
IL148019A (en) 2012-03-29
BRPI0013439A (pt) 2002-04-30
EP1210118B1 (en) 2004-12-08
DE60016602T2 (de) 2005-11-03
HUP0203198A3 (en) 2005-07-28
ZA200201403B (en) 2003-07-30
MY136985A (en) 2008-12-31
WO2001013904A2 (en) 2001-03-01

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