PL213327B1 - Zwiazki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Zwiazki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL213327B1 PL213327B1 PL363778A PL36377802A PL213327B1 PL 213327 B1 PL213327 B1 PL 213327B1 PL 363778 A PL363778 A PL 363778A PL 36377802 A PL36377802 A PL 36377802A PL 213327 B1 PL213327 B1 PL 213327B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- het
- furan
- compound
- compounds
- amino
- Prior art date
Links
- -1 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide Chemical class 0.000 title claims description 150
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- KRLZUGUOORSXFA-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl n-[4-[[2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2N=C(NCCN(C)C)SC2=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C)C)CC(O)C(NC(=O)OC1COCC1)CC1=CC=CC=C1 KRLZUGUOORSXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001116 prolino group Chemical group [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 8
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 111
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102200089571 rs104893827 Human genes 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 102220351589 c.28C>A Human genes 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 102220162518 rs755579963 Human genes 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 102220072394 rs200671745 Human genes 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102220080214 rs149830675 Human genes 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 102220288746 rs140563222 Human genes 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 102220097967 rs876660873 Human genes 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102220278104 rs1554096640 Human genes 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102220053718 rs573489857 Human genes 0.000 description 5
- 102220057902 rs730881670 Human genes 0.000 description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 102200027218 c.217G>A Human genes 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- LVMRJRSCWBXBRK-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-1,3-benzothiazole-6-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1 LVMRJRSCWBXBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCFNCYVHQSHFRH-MHYGZLNHSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VCFNCYVHQSHFRH-MHYGZLNHSA-N 0.000 description 3
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical group C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 2
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 102220470514 Proteasome subunit beta type-3_V82A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 102220274636 rs144712084 Human genes 0.000 description 2
- 102200073775 rs3744093 Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SAWUNSFFYCOVPE-LURJTMIESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) [(3s)-oxolan-3-yl] carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)O[C@H]1CCOC1 SAWUNSFFYCOVPE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AGZUJWAKYFHDAV-PHDIDXHHSA-N (3s,4r)-4-(dimethylamino)oxolan-3-ol Chemical compound CN(C)[C@@H]1COC[C@H]1O AGZUJWAKYFHDAV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 1-butylperoxybutane Chemical class CCCCOOCCCC PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRADCOZUGRQCG-PKOBYXMFSA-N 2-amino-n-[(2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-(2-methylpropyl)-1,3-benzothiazole-6-sulfonamide Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(N)=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCRADCOZUGRQCG-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O XRSQZFJLEPBPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500011049 Abrus precatorius Agglutinin-1 chain A Proteins 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001922 Gum ghatti Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220564795 Protein Lines homolog 1_K20M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- UOADPJBRJMOFPB-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1C=C2N=C(NCCN(C)C)SC2=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C)C)CC(O)C(NC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UOADPJBRJMOFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102200042996 rs1057521927 Human genes 0.000 description 1
- 102200156953 rs121964883 Human genes 0.000 description 1
- 102200009109 rs17025864 Human genes 0.000 description 1
- 102220251169 rs368061837 Human genes 0.000 description 1
- 102220076631 rs376146751 Human genes 0.000 description 1
- 102200002453 rs55758736 Human genes 0.000 description 1
- 102220257505 rs61754178 Human genes 0.000 description 1
- 102220048214 rs73750959 Human genes 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe o wzorze (I), ich N-tlenki, sole, i estry, oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako inhibitorów asparaginowej proteazy, w szczególności jako szerokozakresowych inhibitorów proteazy HIV.
Wirus powodujący zespół nabytego osłabienia odporności (AIDS) jest znany pod różnymi nazwami, w tym jako wirus limfocytu T III (HTLV-III) lub wirus związany z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych (LAV) lub związany z AIDS wirus (ARV) lub wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV). Do dziś zidentyfikowano dwie różne rodziny, to jest HIV-1 i HIV-2. Dalej stosuje się określenie HIV na ogólne wskazanie tych wirusów.
Jednym z krytycznych szlaków w retrowirusowym cyklu życiowym jest przetwarzanie prekursorów polibiałka przez asparaginową proteazę. Na przykład przy pomocy wirusa HIV białko gag-pol jest przetwarzane przez proteazę HIV. Poprawne przetwarzanie prekursorowych polibiałek przez asparaginową proteazę jest konieczne do złożenia zakaźnych wirionów, czyniąc asparaginową proteazę atrakcyjnym celem przeciwwirusowej terapii. W szczególności dla leczenia HIV proteaza HIV jest atrakcyjnym celem.
Inhibitory proteazy HIV (PI) podaje się zwykle pacjentom z AIDS w kombinacji z innymi związkami anty-HIV, takimi, jak na przykład nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inne inhibitory proteazy. Pomimo faktu, że te środki przeciwretrowirusowe są bardzo przydatne, mają wspólne ograniczenie, mianowicie docelowe enzymy w wirusie HIV mogą mutować w taki sposób, że znane leki stają się mniej skuteczne, lub nawet nieskuteczne wobec tych zmutowanych wirusów HIV. Lub innymi słowy, wirus HIV uzyskuje rosnącą oporność przeciwko dostępnym lekom.
Oporność retrowirusów, i w szczególności wirusa HIV, wobec inhibitorów, jest głównym powodem niepowodzenia terapii. Na przykład, połowa pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię przeciw HIV nie reaguje w pełni na terapię, głównie ze względu na oporność wirusa na jeden lub więcej użytych leków. Ponadto wykazano, że oporny wirus jest przenoszony na nowo zainfekowanych osobników, co silnie ogranicza możliwości terapii dla niestykających się z tym lekiem pacjentów. Tak więc istnieje zapotrzebowanie w dziedzinie na nowe związki do terapii retrowirusowej, konkretniej terapii AIDS. Istnieje szczególnie silna potrzeba związków, które są aktywne nie tylko wobec wirusa HIV dzikiego typu, lecz również coraz częściej spotykanych opornych na HIV wirusów.
Znane środki przeciwretrowirusowe, często podawane w reżimie kombinowanej terapii, ostatecznie wywołają oporność, jak stwierdzono powyżej. To często może zmusić lekarza do podwyższania poziomów w osoczu czynnych leków dla odzyskania przez środek przeciwretrowirusowy skuteczności wobec zmutowanych wirusów HIV. Skutkiem jest bardzo niepożądany wzrost ładunku pigułek. Podwyższanie poziomów w osoczu może również prowadzić do zwiększonego ryzyka niepodatności na przepisaną terapię. Tak więc, nie tylko ważne jest posiadanie związków wykazujących aktywność wobec szerokiego zakresu mutantów HIV, jest również ważne, aby nie było znacznej zmiany lub w stosunku aktywności wobec zmutowanego wirusa HIV i aktywności wobec dzikiego typu wirusa HIV (również zdefiniowanej jako krotność oporności lub FR) w szerokim zakresie zmutowanych szczepów HIV. Pacjent może więc pozostać w takim samym kombinowanym reżimie terapii przez dłuższy czas, ponieważ większa będzie możliwość, że zmutowany wirus HIV będzie wrażliwy na składniki czynne.
Znajdowanie związków z dużą siłą wobec dzikiego typu i wobec wielu mutantów jest również ważne, ponieważ można zmniejszyć ładunek pigułki przy minimalnych wartościach poziomów terapeutycznych. Jednym ze sposobów zmniejszania tego ładunku pigułki jest znajdowanie związków przeciw HIV z dobrą biodostępnością, to jest korzystną farmakokinetyką i metabolicznym profilem, tak że dzienna dawka może być zmniejszona, a wskutek tego również liczba pobieranych pigułek.
Inną ważną cechą dobrego związku przeciw HIV jest minimalny wpływ lub brak wpływu wiązania przez białko osocza inhibitora na jego siłę.
Tak więc istnieje duże zapotrzebowanie w medycynie na inhibitory proteazy zdolne do zwalczania szerokiego zakresu mutantów wirusa HIV z niewielką zmiennością krotności oporności, mające dobrą biodostępność i wykazujące niewielki wpływ lub brak wpływu na siłę wskutek wiązania białka osocza.
Obecnie kilka inhibitorów proteazy znajduje się na rynku lub w opracowaniu.
Jedną konkretną strukturę rdzenia (przedstawionego poniżej) ujawniono w kilku odnośnikach, takich jak publikacje patentowe WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 i WO 97/18205. Związki ujawnione tam opisano jako inhibitory retrowirusowej proteazy.
PL 213 327 B1
WO 99/67254 ujawnia 4-podstawione-fenylosulfonamidy zdolne do hamowania opornych na wiele leków retrowirusowych proteaz.
Niespodziewanie okazało się, że 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidy według niniejszego wynalazku mają korzystny farmakologiczny i farmakokinetyczny profil. Nie tylko są one aktywne przeciwko dzikiego typu wirusowi HIV, lecz wykazują szerokozakresową aktywność przeciwko różnym zmutowanym wirusom HIV wykazującym oporność wobec znanych inhibitorów proteazy.
Chociaż pewne z niniejszych 2-(podstawionych-amino)-benzotiazolosulfonamidów wydają się pasować do ogólnego opisu z pewnych powyżej cytowanych publikacji patentowych, nie są one specyficznie ujawnione, zasugerowane lub zastrzegane w nich, ani specjalista w dziedzinie nie będzie miał skłonności do projektowania ich jako szerokozakresowych inhibitorów proteazy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są 2-(podstawione amino)-benzotiazolowe inhibitory proteazy o wzorze
w którym,
R1 oznacza: heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl, 2,6-dimetylofenyl, tetrahydro-3-furanyl, 4-(dimetyloamino)tetrahydro-3-furanyl, 4-amino-2,6-dimetylofenyl, 4-pirolidyn-2-onyl, 3-pirydylometyl, 3-amino-2-metylofenyl, 4-amino-2-metylofenyl, 1,3-tiazol-5-ilometyl, 5-metylo-1,2-oksazol-3-il, 4-bromo-2-metylofenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 5-acetyloamino-2-metylofenyl, 4-cyjano-2,6-dimetylofenyl, 3-fluoro-2-metylofenyl, 3-hydroksy-2-metylofenyl, 3-metylo-1,2-oksazol-5-il, perhydrol-1,4-oksazyn[2,3-b]furan-3-yl, 2,4,6-trimetylofenyl, tert-butyl, tetrahydro-2-furanyl;
L oznacza: -O-C(O)-, -O-CH2-C(O)-, -C(O)-;
R2 oznacza -H;
R3 oznacza benzyl;
R4 oznacza: 2-pirydynyloaminoetyl, 2-pirydynylometyl izobutyl;
R5 oznacza: -H, metyl, acetyl, 1-pirolidynoetyl;
A oznacza: -C (O)-, -CH2CH2-, -CH2-;
R6 oznacza: metyl, etoksyl, dimetyloamino, 1-pirolidynyl, (CH3)2N(O)-, -CH2N(CH3)2, 1-pirolidynylometyl, 2,6-dimetylofenyloksyl, 1-piperazynyl, 4-metylopiperazynylometyl, 3-fluoro-2-metylofenyl, etylopirolidyn-2-yl, 3-pirydynyl, 3,5-dihydroksyfenyl, 2-okso-N-furan-2-ylometylopirolidyn-4-yl, 4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl, 3-hydroksy-2-metylofenyl, N-metylopiperydyn-4-yl, metoksykarbonyl, 2,6-dimetylofenoksyl, metylo-tert-butoksykarbonyloamino, metyloamino, 1-piperazynylometyl, 4-morfolinometyl, karboksypropyl, 3-furanyl, 1-metylopirolidynyl, izopropoksyl, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksyl, 2-pirolil, -NH2;
lub R5 i -A-R6 wraz z atomem azotu, z którym są połączone tworzą: 2-okso-imidazolidyn-1-yl, 4-metylopiperazyn-1-yl, 4-morfolinyl, 2-karboksypirolidyn-1-yI, 3-metylo-2-okso-imidazolidyn-1-yl,
PL 213 327 B1 oraz jego N-tlenki, sole i estry.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza heksahydrofuro[2,3-b]furan3-yl, L oznacza -O(C)O-, R4 oznacza izobutyl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -C(O)-, R6 oznacza etoksyl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -CH2-, R6 oznacza etylopirolidyn-2-yl.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -CH2CH2-, R6 oznacza -CH2N(CH3)2.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze I, według wynalazku, którym jest ester (heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu 1-benzylo-2-hydroksy-3-{izobutylo[2-(2-pirolidyn-1-yloetyloamino)benzotiazol-6-sulfonylo]amino}propylo)-karbaminowego.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze I, według wynalazku, którym jest 7 ester heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [1-benzylo-3-({2-[(3-dimetyloaminopropylo)metyloamino]benzotiazol-6-sulfonylo}izobutyloamino)2-hydroksypropylo]karbaminowego.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze I, według wynalazku, którym jest ester tetrahydrofuran-3-ylowy kwasu (1-benzylo-3-{[2-(2-dimetyloaminoetyloamino)benzotiazolo-6-sulfonylo]izobutyloamino}-2-hydroksypropylo)karbaminowego.
Zasadowy atom azotu można czwartorzędować dowolnym środkiem znanym fachowcom w dziedzinie, w tym, na przykład, halogenkami niższych alkili, siarczanami dialkilu, d ługołańcuchowymi halogenkami i halogenkami aralkili.
Dla celów terapeutycznych, sole związków o wzorze (I) są tymi, w których przeciwjon jest farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalny. Jednakże, sole mające farmaceutycznie niedopuszczalny przeciwjon mogą również znaleźć zastosowanie, np., w wytwarzaniu lub oczyszczaniu farmaceutycznie dopuszczalnego związku o wzorze (I).
Wszystkie sole, farmaceutycznie dopuszczalne lub niedopuszczalne, są obejmowane zakresem niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne lub fizjologicznie tolerowane sole addycyjne, które związki według niniejszego wynalazku mogą wytwarzać, można dogodnie wytwarzać stosując odpowiednie kwasy, takie jak, np., kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, np., octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-amino-salicylowy, pamoesowy i tym podobne kwasy.
Odpowiednio, sól addycyjną kwasu można przekształcić traktując odpowiednią zasadą w postać wolnej zasady.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowy proton można również przekształcić w ich nietoksyczne sole metali lub aminowe addycyjne sole przez potraktowanie odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie sole zasad obejmują , np., sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z organicznymi zasadami, np. benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak, np., arginina, lizyna i tym podobne.
Odpowiednio, sól addycyjną zasady można przekształcić traktując odpowiednim kwasem w postać wolnego kwasu.
Termin sole obejmuje również hydraty i postaci z addycją rozpuszczalnika, które mogą wytwarzać związki według niniejszego wynalazku. Przykładami takich form są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
Postaci N-tlenkowe niniejszych związków mają obejmować związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu utlenia się do tak zwanego N-tlenku.
Niniejsze związki mogą również występować w ich tautomerycznych postaciach.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać chemicznie reaktywne ugrupowania zdolne do tworzenia wiązania kowalencyjnego do zlokalizowanych miejsc, takich że związki mają zwiększoną retencję w tkance i czasy półtrwania. Termin chemicznie reaktywna grupa w niniejszym opisie odnosi się do chemicznych grup zdolnych do tworzenia kowalencyjnego wiązania. Reaktywne grupy będą ogólnie trwałe w wodnym środowisku i będą zwykle grupą karboksylową, fosforylową lub dogodną acylową, jako ester lub mieszany bezwodnik, lub imidan, lub maleimidan, tym samym będą zdolne do tworzenia kowalencyjnego wiązania z grupami funkcyjnymi, takimi jak grupa aminowa, hydroksylowa lub tiolowa w miejscu docelowym na np. składnikach krwi.
PL 213 327 B1
Po podaniu potrzebującemu tego pacjentowi, związek jest zdolny do tworzenia wiązania kowalencyjnego w konkretnych miejscach, ze składnikami krwi np., tak, że związek według wynalazku ma zwiększoną retencję w tkance i czasy półtrwania. Zwykle powstające kowalencyjne wiązanie powinno zachowywać się przez czas życia składnika krwi, jeśli nie ma to być miejsce uwalniania. Główną zaletą takiego nowego związku oznacza potrzeba stosowania małej ilości związku dla uzyskania skutecznego działania. Powody występowania tej korzyści wyjaśnia się docelowym dostarczaniem, wysoką wydajnością reakcji pomiędzy reaktywną jednostką Y i reaktywną grupą funkcyjną i nieodwracalna natura wiązania tworzonego po reakcji. Ponadto, po związaniu z błoną lub tkanką związek według wynalazku nie jest podatny na metabolizm wątrobowy, filtrację w nerkach i wydalanie, i może nawet być zabezpieczony przed aktywnością proteazy (także endopeptydazy), która zwykle prowadzi do utraty aktywności i przyspieszonej eliminacji.
Składniki krwi w niniejszym opisie odnoszą się do stałych lub ruchomych składników krwi. Stałe składniki krwi są nieruchomymi składnikami krwi i obejmują tkanki, receptory błony, śródmiąższowymi białkami, białkami fibrynowymi, kolagenami, płytkami, komórkami śródbłonka, komórkami nabłonka i ich błonami i receptorami błon, somatycznymi komórkami ciała, białkami szkieletowymi i mięśni gładkich, składnikami neuronów, osteocytami i osteoklastami i wszystkimi tkankami ciała, zwłaszcza związanymi z układem krążenia i limfatycznym. Ruchome składniki krwi są składnikami krwi, które nie mają stałego miejsca przez dowolny dłuższy okres, ogólnie nieprzekraczający 5 minut, zwykle jednej minuty. Te składniki krwi nie są związane z błonami i są obecne w krwi przez dłuższe okresy i są obecne w minimalnym stężeniu co najmniej 0,1 μg/ml. Ruchome składniki krwi obejmują albuminę surowicy, transferrynę, ferrytynę i immunoglobuliny, takie jak IgM i IgG. Czas półtrwania ruchomych składników krwi wynosi co najmniej około 12 godzin.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), który obejmuje etapy reakcji zgodnie ze schematem G;
a) reakcji pochodnej benzotiazolu g-1 z kwasem chlorosulfonowym, i, następnie, z chlorkiem tionylu z wytworzeniem związku pośredniego g-2,
b) reakcji związku pośredniego g-2 ze związkiem pośrednim g-3 z wytworzeniem związku pośredniego g-4, w którym PG oznacza grupę zabezpieczającą,
c) reakcji związku pośredniego g-4 do związków pośrednich g-5 i g-6,
d) derywatyzacji związków pośrednich g-5 i g-6 związkiem o wzorze HN(R5)A-R6 i następnie odbezpieczenia z wytworzeniem związku pośredniego g-7,
e) ewentualnej reakcji g-7 ze związkiem pośrednim o wzorze R1-L-(grupa opuszczająca) z wytworzeniem związku g-8.
PL 213 327 B1
Benzotiazolową pochodną g-1 można poddać reakcji z kwasem chlorosulfonowym i z kolei potraktować chlorkiem tionylu z wytworzeniem związku pośredniego g-2. Związek pośredni g-2 można następnie poddać reakcji ze związkiem pośrednim g-3 otrzymując związek pośredni g-4, w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. Boc. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. 2-metylotetrahydrofuran i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina. Związek pośredni g-4 można następnie poddać reakcji z odpowiednim reagentem, takim jak kwas metachloronadtlenobenzoesowy (mCPBA) lub heksahydrat mononadtlenoftalanu magnezu (MMPP) w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak 2-metylotetrahydrofuran w etanolu, wytwarzając związki pośrednie g-5 i g-6.
Związki pośrednie g-5 i g-6 można następnie poddać reakcji ze związkiem o wzorze HN(R5)A-R6 otrzymując związek pośredni g-7 po reakcji odbezpieczania. Związek pośredni g-7 można następnie poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze R1-L-(grupa opuszczająca) w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i ewentualnie w obecności EDC lub alkoholu, takiego jak t-butanol, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, z wytworzeniem związku g-8, który jest związkiem o wzorze (I).
Korzystnie, grupą zabezpieczającą jest Boc.
W sposobie wedł ug wynalazku, etap (c) przeprowadza się z odpowiednim reagentem wybranym z grupy obejmującej kwas metachloronadtleno-benzoesowy lub heksahydrat mononadtlenoftalanu magnezu.
Związki o wzorze (I) można też ogólnie wytwarzać stosując procedury analogiczne do procedur opisanych w WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 i WO 97/18205.
Konkretne procedury reakcji wytwarzania niniejszych związków opisano poniżej. W procesach wytwarzania opisanych poniżej, produkty reakcji można wydzielić ze środowiska, i jeśli to konieczne, następnie oczyścić zgodnie ze sposobami ogólnie znanymi w dziedzinie, takimi jak, np., ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.
Schemat A
PL 213 327 B1
2-acetamido-6-chlorosulfonylobenzotiazol (związek pośredni a-2) wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0445926. Związki pośrednie a-4 wytworzono w reakcji związku pośredniego a-3, wytworzonego zgodnie z procedurą opisaną w publikacji patentowej WO 97/18205 i również przedstawionej na schemacie F, ze związkiem pośrednim a-2 w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i w niskiej temperaturze, np. w temperaturze 0°C. Grupa Boc w związku pośrednim a-3 jest zabezpieczającą grupą t-butyloksykarbonylową. Można ją dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą, taką jak ftalimidowa lub benzyloksykarbonylowa. Stosując związek pośredni a-4 jako substrat, związek pośredni a-5 odbezpieczono stosując kwas taki jak kwas trifluorooctowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Powstały związek pośredni można następnie poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze R1-L-(grupa opuszczająca) w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i ewentualnie w obecności 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu kwasu chlorowodorowego (EDC) lub alkoholu, takiego jak t-butanol, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan; otrzymując związki pośrednie a-6. Korzystnie, związki pośrednie o wzorze R1-C (=O)-OH nadają się do dalszej reakcji ze związkiem pośrednim a-5.
Alternatywnie, związki pośrednie a-4 można odbezpieczyć mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy w izopropanolu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina etanolu i dioksanu, wytwarzając zwią zek poś redni a-7. Związki pośrednie a-8 moż na wytwarzać analogicznie jak w procedurze opisanej dla wytwarzania związków pośrednich a-6.
PL 213 327 B1
Związek pośredni b-5 można wytwarzać zgodnie z procedurą opisaną na schemacie A. Aminobenzotiazolową pochodną b-5 można deaminować na przykład traktując azotynem sodu w kombinacji z kwasem fosforowym, i z kolei siarczanem miedzi i chlorkiem sodu, otrzymują c zwią zek poś redni b-6. Związek pośredni b-6 można następnie poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze R1-L-(grupa opuszczająca) w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i ewentualnie w obecności EDC lub alkoholu, takiego jak t-butanol, i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, z wytworzeniem związku pośredniego b-8. Związek pośredni b-8 można następnie derywatyzować aminą o wzorze H2N-A-R6 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl z wytworzeniem związku pośredniego b-9. Alternatywnie, związki pośrednie b-6 można najpierw poddać reakcji z H2N-A-R6 i następnie R1-L-(grupa opuszczająca), jak pokazano na schemacie B. Związek pośredni b-9 można na koniec poddać reakcji z R5COCI lub jego funkcyjnym równoważniku w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Dogodnie, reakcję prowadzi się w obojętnej atmosferze.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) przedstawiono na schemacie C. Związek pośredni c-1, wytworzony zgodnie z procedurą opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6140505, poddano reakcji z tiokarbonylodiimidazolem w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i powstały związek pośredni poddano następnie reakcji z aminą taką jak na przykład dimetyloetyloaminą, otrzymując tiomocznikową pochodną c-2. Ten związek pośredni c-2 cyklizuje się następnie bromem w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, otrzymując benzotiazolową pochodną c-3. Poniższe dwa etapy na schemacie C są analogiczne jak opisane przy wytwarzaniu związków pośrednich a-5 i a-6 na schemacie A. Jeśli to pożądane, związek pośredni c-5 można N-utlenić stosując np. kwas metachloronadbenzoesowy w dichlorometanie.
Szczególny sposób wytwarzania podstawionych acetamidem benzotiazoli przedstawiono na schemacie D.
PL 213 327 B1
Związek pośredni d-1, wytworzony zgodnie z procedurą jak opisano na schemacie A, można poddać reakcji z chlorkiem chloroacetylu, lub funkcjonalnym analogiem, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, i w rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan, w celu wytworzenia amidu o wzorze d-2. Taki związek pośredni d-2 może następnie poddać reakcji z aminą o wzorze NRaRb, gdzie Ra i Rb są zdefiniowane jako możliwe podstawniki na grupie aminowej w zmiennej R6.
Inny konkretny sposób wytwarzania podstawionych acetamidem benzotiazoli przedstawiono na schemacie E.
Schemat E
(e-5) Ra
Związek pośredni e-2 można wytwarzać traktując związek pośredni e-1, wytworzony zgodnie z procedurą opisaną na schemacie A, z zasadą taką jak węglan sodu w wodnym środowisku, takim jak mieszanina wody z dioksanem. Etapy syntezy przedstawione na schemacie E wytwarzania związku pośredniego e-6 są wszystkie analogiczne do procedur reakcji opisanych na powyższych schematach syntezy. Pewna liczba związków pośrednich i substratów użytych w powyższych sposobach
PL 213 327 B1 wytwarzania to znane związki, podczas gdy inne można wytwarzać zgodnie ze znanymi w dziedzinie sposobami wytwarzania takich lub podobnych związków.
Związek pośredni f-2, odpowiadający związkowi pośredniemu a-3 w schemacie A, można wytworzyć dodając aminę o wzorze H2N-R4 do związku pośredniego f-1 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak izopropanol.
Związki o wzorze (I) można również przekształcić w odpowiednie N-tlenkowe postaci zgodnie ze znanymi w dziedzinie procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenku. Tę reakcję N-utleniania można ogólnie prowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują, np., nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie organiczne nadtlenki mogą obejmować nadtlenowe kwasy, takie jak, np., kwas benzenokarbonadtlenowy lub podstawiony halogenem kwas benzenokarbonadtlenowy, np. kwas 3-chloro-benzenokarbonadtlenowy, kwasy nadtlenoalkanowe, np. kwas nadtlenooctowy, alkilowodoronadtlenki, np. wodoronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np., woda, niższe alkanole, np. etanol i tym podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, halogenowane węglowodory, np. dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Niniejsze związki można więc zastosować u zwierząt, korzystnie ssaków, a w szczególności ludzi, jako leki same w sobie, w mieszaninach ze sobą lub w postaci farmaceutycznych preparatów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc także wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie przedmiotowego związku o wzorze (I), do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z oporną na wiele leków infekcją retrowirusową u ssaka.
Leki (farmaceutyczne preparaty), które jako czynne składniki zawierają skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I) poza zwykłymi farmaceutycznie nieszkodliwymi zaróbkami i środkami pomocniczymi. Farmaceutyczne preparaty zwykle zawierają 0,1 do 90% wagowych związku o wzorze (I). Farmaceutyczne preparaty można wytwarzać w sposób znany jako taki specjaliście w dziedzinie. W tym celu co najmniej jeden związek o wzorze (I), wraz z jednym lub większą liczbą stałych lub ciekłych farmaceutycznych zaróbek i/lub dodatków i, jeśli to pożądane, w kombinacji z innymi farmaceutycznie czynnymi związkami, przekształca się w odpowiednią postać do podawania lub postać dawki, którą można następnie użyć jako lek w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej.
Leki, które zawierają związek według wynalazku, można podawać doustnie, pozajelitowo, np., dożylnie, doodbytniczo, przez inhalację, lub miejscowo, gdzie korzystna droga podawania zależy od indywidualnego przypadku, np., konkretnego przebiegu zaburzenia leczonego. Doustne podawanie jest korzystne.
Specjalista w dziedzinie zna na podstawie swojej fachowej wiedzy dodatki, które są odpowiednie dla żądanego farmaceutycznego preparatu. Poza rozpuszczalnikami przydatne są również tworzące żel środki, podstawy czopków, pomocnicze środki do tabletek i inne nośniki czynnych związków, przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające smak, konserwanty, solubilizatory, środki osiągania efektu depotu, substancje buforowe lub środki barwiące.
Dzięki ich korzystnym farmakologicznym właściwościom, szczególnie aktywności wobec opornych na wiele leków enzymów proteaz HIV, związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia pacjentów zainfekowanych HIV i do profilaktyki u takich osób. Ogólnie związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne w leczeniu ciepłokrwistych zwierząt zainfekowanych wirusami, których istnienie jest mediowane lub zależy od enzymu proteazy. Stany, którym można zapobiegać lub leczyć związkami według niniejszego wynalazku, zwłaszcza stany związane z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, obejmują AIDS, związany z AIDS kompleks (ARC), postępujące uogólnione
PL 213 327 B1 powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak też przewlekłe choroby CNS powodowane przez retrowirusy, takie jak, np. mediowana HIV demencja i stwardnienie rozsiane.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować jako leki przeciwko powyżej wspomnianym stanom. Zastosowanie jako leku lub sposobu leczenia obejmuje systemowe podawanie zakażonym HIV pacjentom ilości skutecznej w zwalczaniu stanów związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, zwłaszcza HIV-1. Dzięki temu związki według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania leku przydatnego do leczenia stanów związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, w szczególności leków przydatnych do leczenia pacjentów zainfekowanych opornym na wiele leków wirusem HIV.
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z oporną na wiele leków infekcją retrowirusową u ssaka, w szczególnoś ci infekcją HIV-1.
W innej korzystnej odmianie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie zwią zku o wzorze (I) do wytwarzania leku do hamowania proteazy opornego na wiele leków retrowirusa u ssaka zainfekowanego tym retrowirusem, w szczególności retrowirusem HIV-1.
W innej korzystnej odmianie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie zwią zku o wzorze (I) do wytwarzaniu leku do hamowania replikacji opornego na wiele leków retrowirusa, w szczególnoś ci replikacji HIV-1.
Związki według niniejszego wynalazku mogą również znaleźć zastosowanie w hamowaniu w próbkach ex vivo zawierających HIV lub podejrzanych o wystawienie na działanie HIV. Zatem niniejsze związki można stosować do hamowania HIV obecnego w próbce płynu ciała, które zawiera, lub może zawierać lub być wystawione na działanie HIV.
Do postaci do doustnego podawania, związki według niniejszego wynalazku miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak zaróbki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, i przekształca zwykłymi sposobami w odpowiednie postaci do podawania, takie jak tabletki, powlekane tabletki, twarde kapsułki, wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Przykładami odpowiednich obojętnych nośników są guma arabska, magnezja, węglan magnezu, fosforan potasu, laktoza, glukoza, lub skrobia, w szczególnoś ci, skrobia kukurydziana. W tym przypadku preparat moż e być suchymi lub wilgotnymi granulkami. Odpowiednimi olejowymi zaróbkami lub rozpuszczalnikami są oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla wodnych lub alkoholowych roztworów są woda, etanol, roztwory cukru, lub ich mieszaniny.
Poli(glikole etylenowe) i poli(glikole propylenowe) są również przydatne jako dalsze środki pomocnicze dla innych postaci podawania.
Do podskórnego lub dożylnego podawania, związki czynne, jeśli to pożądane ze stosowanymi substancjami, takimi jak solubilizatory, emulgatory lub dalsze środki pomocnicze, przenosi się do roztworu, zawiesiny, lub emulsji. Związki o wzorze (I) można również liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować, np., do wytwarzania preparatów do iniekcji lub infuzji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np., woda, roztwór fizjologicznej solanki lub alkohole, np. etanol, propanol, gliceryna, ponadto również roztwory cukrowe, takie jak roztwory glukozy lub mannitolu, lub alternatywnie mieszaniny różnych wspomnianych rozpuszczalników.
Odpowiednimi farmaceutycznymi preparatami do podawania w postaci aerozoli lub roztworów do spryskiwania są, np., roztwory, zawiesiny lub emulsje związków o wzorze (I) lub ich fizjologicznie tolerowane sole w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub woda, lub mieszaninie takich rozpuszczalników. Jeśli trzeba, preparat może również dodatkowo zawierać inne farmaceutyczne środki pomocnicze, takie jak surfaktanty, emulgatory i stabilizatory, jak też propelent. Taki preparat zwykle zawiera związek czynny w stężeniu od w przybliżeniu 0,1 do 50%, w szczególności od w przybliżeniu 0,3 do 3% wagowych.
Dla polepszenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych, może być korzystne stosowanie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych. Również współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą polepszyć rozpuszczalność i/lub trwałość związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych. Przy wytwarzaniu wodnych kompozycji, sole addycyjne danych związków są oczywiście właściwsze dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie.
Odpowiednimi cyklodekstrynami są α-, β- lub γ-cyklodekstryny (CD) lub etery i mieszane etery, w których jedna lub większa liczba grup hydroksylowych jednostek anhydroglukozowych cyklodekstryny jest podstawionych C1-6-alkilem, szczególnie metylem, etylem lub izopropylem, np. stochastycznie metylowaną β-CD; hydroksy-C1-6-alkilem, szczególnie hydroksyetylem, hydroksypropylem lub hydro12
PL 213 327 B1 ksybutylem; karboksy-C1-6-alkilem, szczególnie karboksymetylem lub karboksyetylem; C1-6-alkilokarbonylem, szczególnie acetylem; C1-6-alkiloksykarbonylo-C1-6-alkilem lub C1-6-alkiloksy-C1-6-alkilem, szczególnie karboksymetoksypropylem lub karboksyetoksypropylem; C1-6-alkilokarbonyloksy-C1-6-alkilem, szczególnie 2-acetyloksypropylem. Zwłaszcza warte uwagi jako środki kompleksujące i/lub solubilizatory są β-CD, stochastycznie metylowana β-CD, 2,6-dimetylo-e-CD, 2-hydroksyetylo-e-CD, 2-hydroksyetylo-Y-CD, 2-hydroksypropylo-Y-CD i (2-karboksymetoksy)propyIo-e-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-e-CD (2-HP-e-CD).
Termin mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryn, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny są eteryfikowane różnymi grupami, takimi jak, np., hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Interesujący sposób komponowania niniejszych związków w kombinacji z cyklodekstryną lub jej pochodną opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-721331. Chociaż preparaty opisane w tym wynalazku zawierają czynne przeciwgrzybiczo składniki, są równie interesujące do komponowania związków według niniejszego wynalazku. Preparaty opisane w tym wynalazku są szczególnie odpowiednie do doustnego podawania i obejmują środek przeciwgrzybiczy jako składnik czynny, dostateczną ilość cyklodekstryny lub jej pochodnej jako solubilizatora, wodne kwasowe środowisko jako ciekły nośnik i alkoholowy współrozpuszczalnik, który ogromnie upraszcza wytwarzanie kompozycji. Takie preparaty można również czynić lepiej przyswajalnymi dodając farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące i/lub smakowe.
Innymi dogodnymi sposobami polepszenia rozpuszczalności związków według niniejszego wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych opisano w publikacji WO-94/05263, zgłoszeniu patentowym PCT/EP98/01773, europejskim opisie patentowym nr EP-A-499299 i publikacji WO 97/44014, wszystkie dołączane niniejszym jako odnośniki.
Dokładniej, niniejsze związki można komponować w kompozycję farmaceutyczną zawierającą leczniczo skuteczną ilość cząstek złożonych ze stałej dyspersji zawierającej (a) związek o wzorze (I), i (b) jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Termin stała dyspersja definiuje system w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) zawierający co najmniej dwa składniki, gdzie jeden składnik jest zdyspergowany bardziej lub mniej równomierne w drugim składniku lub składnikach. Gdy dyspersja składników jest taka, że system jest chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogeniczny lub składa się z jednej fazy, jak zdefiniowano w termodynamice, taka stała dyspersja jest określana jako stały roztwór. Stałe roztwory są korzystnie fizycznymi układami, ponieważ składniki są zwykle łatwo biodostępne dla organizmów, którym są podawane.
Termin stała dyspersja obejmuje również dyspersje, które są mniej jednorodne niż stałe roztwory. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne lub obejmują więcej niż jedną fazę.
Rozpuszczalny w wodzie polimer w cząstkach jest dogodnie polimerem, który ma lepkość pozorną 1 do 100 mPa-s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
Korzystne rozpuszczalne w wodzie polimery są hydroksypropylometylocelulozami lub HPMC. HPMC mające stopień podstawienia metoksylem od około 0,8 do około 2,5 i podstawienia molowego hydroksypropylem od około 0,05 do około 3,0 są ogólnie rozpuszczalne w wodzie. Stopień podstawienia metoksylem odnosi się do średniej liczby metylowych grup eterowych obecnych na jednostkę anhydroglukozy cząsteczki celulozy. Podstawienie molowe hydroksypropylem odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu, który poddano reakcji z każdą jednostką anhydroglukozy cząsteczki celulozy.
Cząstki jak zdefiniowano powyżej można wytwarzać wytwarzając najpierw stałą dyspersję składników, a następnie ewentualnie ścierając lub mieląc dyspersję.
Istnieją różne techniki wytwarzania stałych dyspersji, w tym wytłaczanie z roztopu, suszenie rozpryskowe i odparowanie roztworu, przy czym wytłaczanie z roztopu jest korzystne.
Może być ponadto dogodne komponowanie niniejszych związków w postaci nanocząstek, które mają modyfikator powierzchni zaadsorbowany na swojej powierzchni w ilości dostatecznej dla zachowania skutecznych średnich rozmiarów cząstek mniejszych niż 1000 nm.
Przydatne modyfikatory powierzchni powinny obejmować te, które fizycznie przywierają do powierzchni przeciwretrowirusowego środka, lecz nie wiążą się chemicznie ze środkiem przeciwretrowirusowym.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni mogą korzystnie być wybrane spośród znanych organicznych i nieorganicznych farmaceutycznych zaróbek. Takie zaróbki obejmują różne polimery, oligomery
PL 213 327 B1 o niskiej masie czą steczkowej, naturalne produkty i surfaktantów. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują niejonowe i anionowe surfaktanty.
Jeszcze inny interesujący sposób komponowania niniejszych związków obejmuje kompozycję farmaceutyczną, w której niniejsze związki są włączane w hydrofilowe polimery i nakłada się tę mieszaninę jako powłokę warstewkową na wiele małych kulek, otrzymując kompozycję z dobrą biodstępnością, którą można dogodnie wytwarzać i która jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawek do doustnego podawania.
Takie kulki obejmują (a) centralny, zaokrąglony lub kulisty rdzeń, (b) powłokę warstewkową hydrofilowego polimeru i środka przeciwretrowirusowego oraz (c) uszczelniającą warstwę polimeru.
Substancje odpowiednie do stosowania jako rdzenie w kulkach są dowolne, pod warunkiem, że takie substancje są farmaceutycznie dopuszczalne i mają odpowiednie wymiary oraz zwięzłość. Przykładami takich substancji są polimery, nieorganiczne substancje, organiczne substancje, oraz sacharydy i ich pochodne.
Inny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zestawu lub pojemnika zawierającego związek o wzorze (I) w ilo ś ci skutecznej do stosowania jako wzorzec lub reagent w teś cie okreś lania zdolnoś ci potencjalnego leku do hamowania proteazy HIV, wzrostu HIV lub obu. Ten aspekt wynalazku może znaleźć zastosowanie w programach badań farmaceutycznych.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w wysokowydajnych testach docelowego analitu, takich jak testy mierzenia skuteczności związku w terapii HIV.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w testach monitorowania fenotypowej oporności, takich jak znane testy rekombinacyjne, w klinicznym zwalczaniu chorób wytwarzających oporność, takich jak HIV. Szczególnie przydatnym systemem monitorowania oporności jest test rekombinacyjny znany jako Antivirogram™. Antivirogram™ jest wysoce zautomatyzowanym, wysokowydajnym, drugiej generacji, rekombinacyjnym testem, który może mierzyć podatność, zwłaszcza wirusową podatność, na związki według niniejszego wynalazku (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V i in. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, dołączany jako odnośnik).
Dawka podawanych niniejszych związków lub jego fizjologicznie tolerowanych soli zależy od konkretnego przypadku i, jak zwykle, musi być przystosowana do warunków indywidualnego przypadku dla uzyskania optymalnego efektu. Tak więc zależy, oczywiście, od częstości podawania i siły i czasu trwania działania związków stosowanych w każ dym przypadku do terapii lub zapobiegania, lecz również od natury i ostrości infekcji i objawów, i od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej reakcji leczonego człowieka lub zwierzęcia i od tego, czy terapia jest ostra, czy zapobiegawcza. Zwykle, dzienna dawka związku o wzorze (I) w przypadku podawania pacjentowi o masie w przybliżeniu 75 kg wynosi 1 mg do 1 g, korzystnie 3 mg do 0,5 g. Dawkę można podawać w postaci indywidualnej dawki, lub podzieloną na kilka, np. dwie, trzy, lub cztery, indywidualne dawki.
Część doświadczalna
Wytwarzanie związków o wzorze (I) i ich związków pośrednich
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie związku 29
Mieszaninę 1,56 g związku pośredniego a-3 (R2 = H i R4 = -CH2-CH2-NH- (2-pirydynyl)) i 0,59 g trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C. Następnie dodano 1,25 g chlorku 2-(acetylamino)-6-benzotiazolosulfonylu, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po przemyciu wodą, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną brunatną substancję stałą rozpuszczono w metanolu w temperaturze 70°C,
PL 213 327 B1 ochłodzono i odsączono, otrzymując 1,9 g (75%) związku pośredniego a-4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H).
Do mieszaniny 6 g związku pośredniego a-4 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H) w 50 ml dichlorometanu, dodano 7,3 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano dodatkowy dichlorometan i przemyto roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,1 g (81%) związku pośredniego a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H).
Mieszaninę 0,60 g związku pośredniego a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-CH2-NH-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H), 0,29 g 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu (wytworzonego analogicznie do procedury opisanej w WO 99/67417) i 0,33 g trietyloaminy w 15 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalniki odparowano i otrzymaną substancję stałą rozpuszczono ponownie w metanolu w temperaturze 70°C, ochłodzono i odsączono, otrzymując 0,53 g (69%) związku 29. Dane widma masowego: m/z = 711 (M+H)
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie związku 31
Mieszaninę 540 mg związku pośredniego a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H), 135 mg t-butanolu, 192 mg EDC i 101 mg trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu, mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie roztworem Na2CO3 i solanką . Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, otrzymując 184 mg (26%) związku 31. Dane widma masowego: m/z = 702 (M+H)
P r z y k ł a d 3: Wytwarzanie związku 33
Mieszaninę 540 mg związku pośredniego a-5 (R2 = H, R4 = -CH2-(2-pirydynylo) i -A-R6 = H), 271 mg 1-[[[[(3S,3aR,6aS)+(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]-oksy]-2,5-pirolidynodionu i 101 mg trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie roztworem Na2CO3 i solanką. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, otrzymując 161 mg (23%) związku 33. Dane widma masowego: m/z = 696 (M+H)
PL 213 327 B1
P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie związku 2
Do mieszaniny 0,3 g racemicznego związku pośredniego a-8 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i -L-R1 = [[heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) i 0,061 g trietyloaminy w bezwodnym dioksanie dodano w kilku porcjach 0,18 g chloromrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc do 60°C. Do mieszaniny dodano 10 ml wody i 0,4 g węglanu potasu, a następnie mieszano przez 2 godziny. Dioksan usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączoną fazę organiczną zatężono i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii otrzymując 0,23 g (68%) związku 2.
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie związku 56
Mieszaninę 19,66 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)-propylo]-karbaminowego (opisanego w WO 97/18205) i 17,76 g trietyloaminy w 200 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut w atmosferze oboję tnej. Dodano 18,72 g chlorku 2-(acetyloamino)-6-benzotiazolosulfonylu w małych porcjach i mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po przemyciu roztworem 5% HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 4% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 30,82 g (90%) związku pośredniego b-4 (R2 = H i R4 = izobutyl).
Do mieszaniny 13,75 g związku pośredniego b-4 (R2 = H i R4 = izobutyl) w 130 ml etanolu/dioksanu (1:1) dodano 5 ml HCl (5 do 6N w izopropanolu). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 22 godziny. Po odparowaniu, sól potraktowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 18,36 g (72%) związku pośredniego b-5 (R2 = H i R4= izobutyl).
Roztwór 1,81 g azotynu sodu w 10 ml wody dodano w czasie 40 minut do mieszaniny 9,80 g związku pośredniego b-5 (R2 = H i R4 = izobutyl) w 180 ml 85% kwasu fosforowego trzymanej w temperaturze -10°C. Po wymieszaniu przez 1,5 godziny, mieszaninę dodano do mieszanego roztworu 10,90 g pentahydratu siarczanu miedzi i 12,67 g chlorku sodu w 80 ml wody w temperaturze -10°C. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, pozostawiając do ogrzania do temperatury pokojowej, i następnie zalkalizowano (pH = 8) roztworem wodorotlenku amonu z chłodzeniem. Powstały roztwór ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 7,59 g (74%) związku pośredniego b-6 (R2 = H i R4 = izobutyl).
PL 213 327 B1
Mieszaninę 1,63 g związku pośredniego b-6 (R2 = H i R4 = izobutyl), 0,80 g 1-[[[[(3S)-tetrahydro-3-furanylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu i 0,53 g trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 0,58 g (29%) związku pośredniego b-8 (R2 = H, R4 = izobutyl, R1-L- = [[(3S)-tetrahydro-3-furanyIo]oksy]karbonyl).
Do roztworu 0,23 g związku pośredniego b-8 (R2 = H, R4 = izobutyl, R1-L-= [[(3S)-tetrahydro-3-furanylo]oksy]karbonyl) w 30 ml acetonitrylu dodano 0,20 g N,N-dimetyloetylenodiaminy. Ten roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Po odparowaniu acetonitrylu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 2% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 0,12 g (50%) związku 56. Dane widma masowego: m/z = 634 (M+H)
P r z y k ł a d 6: Wytwarzanie związku 44
Do roztworu 0,90 g związku pośredniego b-6 (R2 = H i R4= izobutyl) w 20 ml acetonitrylu dodano 0,85 g N,N-dimetyloetylenodiaminy. Ten roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Po odparowaniu acetonitrylu pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt przemyto 2% węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 1% amoniaku w dichlorometanie, otrzymując 0,57 g (58%) związku pośredniego b-7 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = CH2CH2N(CH3)2).
Mieszaninę 0,65 g (trans)-4-(dimetyloamino)tetrahydro-3-furanolu (synteza opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3265711), 3,78 g węglanu disukcynimidylu i 1,50 g trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po przemyciu powstałego roztworu nasyconym wodorowęglanem sodu, warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymują c 0,52 g (38%) (±trans)-1-[[[[4-(dimetyloamino)-tetrahydrofuran-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu.
Mieszaninę 0,25 g związku pośredniego b-7 (R1 =H, R2 = CH2CH2N(Me)2), 0,13 g (±trans)-1-[[[[4-(dimetyloamino)-tetrahydrofuran-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu i 0,07 g trietyloaminy w 15 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 4% amoniaku w dichlorometanie, otrzymując 0,14 g (43%) związku 44. Dane widma masowego: m/z = 677 (M+H)
P r z y k ł a d 7: Wytwarzanie związku 19
PL 213 327 B1
Do roztworu 0,83 g związku pośredniego b-6 (R2 = H i R4= izobutyl) w 20 ml acetonitrylu dodano 0,40 g N-(2-aminoetylo)-pirolidyny. Ten roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Po odparowaniu acetonitrylu pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt przemyto 2% węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na ż elu krzemionkowym eluują c 1% amoniaku w dichlorometanie, otrzymują c 0,47 g (49%) związku pośredniego b-7 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = CH2CH2-(1-pirolidynyl)).
Mieszaninę 0,47 g związku pośredniego b-7 (R2= H, R4 = izobutyl i -A-R6 = CH2CH2-(1-pirolidynyl)) 0,24 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu i 0,10 g trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 2% amoniaku w dichlorometanie, otrzymując 0,54 g (88%) związku pośredniego b-9 (R2= H, R4 = izobutyl, -A-R6 = CH2CH2-(1-pirolidynyl) i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl).
Do roztworu 0,54 g związku pośredniego b-9 (R2= H, R4 = izobutyl, -A-R6 = CH2CH2-(1-pirolidynyl) i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) i 0,16 g trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu w atmosferze oboję tnej dodano 0,22 g chlorku acetylu. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przemyciu wodą, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,50 g (87%) związku 19. Dane widma masowego: m/z = 744 (M+H)
P r z y k ł a d 8: Wytwarzanie związku 16
Do roztworu 4,91 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenyIometylo)propylo]-karbaminowego (wytworzonego jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6140505) w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 1,78 g 1,1'-tiokarbonylodiimidazolu. Ten roztwór ogrzewano pod refluksem przez 4 godziny. Po ochłodzeniu w temperaturze 25°C, dodano 0,88 g N,N-dimetyloetyloaminy i następnie roztwór ponownie ogrzewano pod refluksem przez 16 godzin. Po ochłodzeniu w temperaturze 25°C, odparowaniu tetrahydrofuranu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano dichlorometan, przemyto wodą, fazę organiczną osuszono i zatężono. Ten surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 3,8 g (62%) związku pośredniego c-2 (R2 = H, R4 = izobutyl). Dane widma masowego: m/z = 622 (M+H), 566, 532.
Do roztworu 2,5 g związku pośredniego c-2 (R2 = H, R4 = izobutyl) w 10 ml kwasu octowego dodano roztwór 0,64 g bromu w 10 ml kwasu octowego. Po 2 godzinach ten surowy produkt zatężono, dodano dichlorometan i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem węglanu potasu. Fazę organiczną osuszono na siarczanie magnezu, przesączono i zatężono, otrzymując związek pośredni c-3 (R2 = H, R4= izobutyl). Dane widma masowego: m/z = 620 (M+H), 564, 520, 261.
Związek pośredni c-3 (R2 = H, R4 = izobutyl) rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i dodano 5 ml kwasu trifuorooctowego. Roztwór mieszano przez godzinę i następnie zatężono. Pozostałość przemyto roztworem węglan potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Surową substancję oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 1,5 g (72%) związku pośredniego c-4 (R2 = H, R4 = izobutyl).
1,5 g związku pośredniego c-4 (R2 = H, R4= izobutyl), 0,81 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu, 0,67 g trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt bezpośrednio oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 0,80 g (39%) związku 16.
PL 213 327 B1
P r z y k ł a d 9: Wytwarzanie związku 27
ο
Do 0,34 g związku 16 w 5 ml dichlorometanu dodano 0,08 g wodorowęglanu sodu i 0,15 g (75%) kwasu metachloronadbenzoesowego. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i pozostałość ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono na siarczanie magnezu, przesączono i zatężono. Surową substancję oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując 5% metanolu w dichlorometanie, otrzymując 0,09 g (26%) związku 27. Dane widma masowego: m/z = 692 (M+H)
P r z y k ł a d 10: Wytwarzanie związku 11
Do mieszaniny 2,32 g 2-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-6-benzotiazolosulfonamidu i 1,0 g trietyloaminy w dichlorometanie dodano 1,47 g 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]-oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu. Po wymieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie (dichlorometan:metanol 95:5) otrzymując 2,76 g związku pośredniego d-1 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) (88%).
Do mieszaniny związku pośredniego d-1 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) (2,0 g; 3,3 mmol) i trietyloaminy (1,16 g; 11,5 mmol) w suchym 1,4-dioksanie dodano chlorek chloroacetylu (429 mg; 3,8 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano kolejną porcję chlorku chloroacetylu (180 mg; 1,5 mmol) i mieszano jeszcze przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (dichlorometan:metanol 98:2) otrzymując 1,57 g (70%) związku pośredniego d-2 (R2 = H, R4 izobutyl, -A-R6 =H i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl). Dane widma masowego: (ES+): 681/683 (M+H).
Do roztworu związku pośredniego d-2 (R2 = H, R4 = izobutyl, A-R6 = H i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) (0,45 g; 0,66 mmol) w tetrahydrofuranie dodano 4,6 ml 40% (wagowo) wodnego roztworu dimetyloaminy. Po wymieszaniu przez dwie godziny tetrahydrofuran odparowano. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,42 g (92%) związku 11. Dane widma masowego: (ES+): 690 (M+H), 560.
PL 213 327 B1
P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie związku 12
Do roztworu związku pośredniego d-2 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i -L-R1 = [[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonyl) w dichlorometanie dodano 1,5 równoważnika pirolidyny z wę glanem sodu jako zasadą. Po wymieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (dichlorometan:metanol) otrzymując 76% związku 12. Dane widma masowego: (ES+) 715 (M+H).
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie związku 43
Mieszaninę 6,13 g związku pośredniego e-1 (R2 = H, R4 = H) i 10 g węglanu sodu w wodzie/dioksanie (1/2) ogrzewano do 80°C przez 48 godzin. Dioksan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu połączoną fazę organiczną zatężono otrzymując 5,08 g związku pośredniego e-2 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = H). Dane widma masowego (ES+): 549 (M+H), 449.
Do mieszaniny 3,0 g 2-aminobenzotiazolowego związku pośredniego e-2 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = H) i 1,1 g trietyloaminy w suchym 1,4-dioksanie dodano 0,77 g chlorku chloroacetylu. Powstałą mieszaninę mieszano przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (dichlorometan:metanol 98:2) otrzymując 2,7 g (78%) związku pośredniego e-3 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = H). Dane widma masowego (ES+): 625/627 (M+H).
Do roztworu 0,8 g związku pośredniego e-3 (R2 = H, R4 = izobutyl i -A-R6 = H) w tetrahydrofuranie dodano 8 ml 40% (wagowo) wodnego roztworu dimetyloaminy. Po wymieszaniu przez 3 godziny tetrahydrofuran odparowano. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,58 g (85%) związku pośredniego e-4 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i Ra = Rb = CH3) . Dane widma masowego (ES+): 634 (M+H), 534.
Do roztworu związku pośredniego e-4 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i Ra = Rb = CH3) w dichlorometanie dodano kwas trifluorooctowy (10 równoważników). Po wymieszaniu przez noc fazę organiczną przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując związek pośredni e-5 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i Ra = Rb = CH3).
Do roztworu 0,35 g kwasu 4-amino-2-metylobenzoesowego w dichlorometanie dodano w temperaturze 0°C 0,09 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,13 g EDC. Po pół godziny mieszania temperatura wzrosła do temperatury pokojowej, i mieszano jeszcze przez godzinę. Po dodaniu związku pośredniego e-5 (R2 = H, R4 = izobutyl, -A-R6 = H i Ra = Rb = CH3) mieszaninę reakcyjną mieszano w temperatu20
PL 213 327 B1 rze pokojowej przez dwa dni. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (dichlorometan: metanol 97:3) otrzymując 0,12 g (29%) związku 43. Dane widma masowego (ES+): 667 (M+H).
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie związku pośredniego f-2 (R2 = H, R4 = -CH2-pirydynyl)
g 2-pirydylometyloaminy mieszano w temperaturze wrzenia w 400 ml izopropanolu. Następnie dodano kroplami roztwór 21 g 2S,3S-1,2-epoksy-3-(t-butoksykarbonyloamino)-4-fenylobutanu, dostępny w handlu, w 200 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze wrzenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie i przemyto 4 razy wodą. Warstwę organiczną osuszono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (dichlorometan:7N NH3 w metanolu, 98:2) otrzymując 24 g (84%) związku pośredniego f-2 (R2 = H, R4 = - CH2-(2-pirydynyl)).
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie związku 20
Związek 20 można również wytwarzać zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie G. Konkretny sposób zilustrowano poniżej na schemacie I.
PL 213 327 B1
Kwas chlorosulfonowy (0,193 kg; 1,65 mol) mieszano w temperaturze 10°C pod azotem. Ostrożnie dodano i-1. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 90°C. Ogrzewanie zatrzymano i dodano powoli chlorek tionylu (0,079 kg; 0,66 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 35°C i następnie dodano powoli 200 ml octanu etylu. Jeszcze 200 ml octanu etylu dodano szybko po rozpoczęciu strącania produktu. Osad przesączono i przemyto dwukrotnie 200 ml octanu etylu i dwukrotnie 1000 ml zimnej wody. Osad mieszano następnie w roztworze NaHCO3 do pH = 7. Tę mieszaninę przesączono i białą substancję stałą i-2 osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. (0,123 kg, 80%). (LC/MS MW; 280, 282).
Mieszaninę 0,120 kg (0,36 mol) związku pośredniego i-3 i 0,073 kg (0.72 mol) trietyloaminy w 2-metylotetrahydrofuranie (1,150 kg) mieszano w temperaturze 35°C do roztworzenia reagentów. Następnie dodano 0,100 kg (0,36 mol) związku pośredniego i-2 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 55°C. Po przemyciu mieszaniny reakcyjnej wodą (0,500 kg), warstwę organiczną oddzielono i przemyto 0,500 kg 1,5N roztworu HCl. Następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano otrzymując i-4; 0,208 kg (100%). (LC/MS MW; 480, 481, 482) 0,208 kg (0,36 mol) związku pośredniego i-4, mieszano w mieszaninie 1 kg 2-metylotetrahydrofuranu, 0,060 kg H2O i 0,110 kg etanolu w temperaturze 40°C do rozpuszczenia wszystkich reagentów. Następnie dodano heksahydrat mononadtlenoftalanu magnezu, 0,200 kg (0,4 mol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 0,400 kg Na2CO3 do pH = 10. Związki pośrednie i-5 i i-6 (około 70% i-5 i 30% i-6). (LC/MS MW i-5; 496, 497, 498 MW i-6; 511, 513).
Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano w temperaturze 60°C 0,050 kg (0,43 mol) N-(2-aminoetylo)pirolidyny. Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze 70°C. Następnie zawiesinę ochłodzono do 40°C i dodano kroplami stężony HCl (12N) do pH = 7-8. Zauważono strącanie fazy. Warstwę organiczną oddzielono, odparowano i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C otrzymując Boc-N-zabezpieczony i-7; 0,217 kg (93%). (LC/MS MW+; 646, 647, 648).
0,217 kg (0,36 mol) pośredniego Boc-N-zabezpieczonego i-7 rozpuszczono w 1,4 kg izopropanolu w temperaturze 50°C. Następnie dodano 0,370 I HCl 5 do 6N (2 mol) i mieszaninę ogrzewano i mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 70°C.
Tę gorącą mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do 0,50 kg zimnego (0°C-15°C) izopropanolu. Osad przesączono i przemyto eterem diizopropylowym. Nieco brunatną substancję stałą utarto w mieszaninie DIPE/toluen (50/50) i nastę pnie przesą czono i osuszono w piecu próż niowym w temperaturze 50°C, otrzymując 0,170 kg (76%) chlorowodorku i-7. (LC/MS MW; 546, 547, 548).
Mieszaninę 1,3 g związku pośredniego i-7, 0,774 g 1-[[[[(3S,3aR,6aS) + (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksy]karbonylo]oksy]-2,5-pirolidynodionu (wytworzonego analogicznie do procedury opisanej w WO 99/67417) i 0,33 g trietyloaminy w 100 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Ten surowy produkt przemyto roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, otrzymując 0,74 g (45%) związku 20. Dane widma masowego: m/z=702 (M+H).
Poniższe tablice wymieniają związki o wzorze (I), które wytworzono według jednego z powyższych schematów reakcji.
PL 213 327 B1
NI1-CH2-C00CH3 n:ch3)-coch3
Tabl ica 1
Sche mat
Postać soli/stereochemia bicyklicznego pierścienia
Z w.
nr wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR; + (3S,3aR,6aS) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) wolna zasada/(3R,3aSz6aR) fumaran (1:1)/(3R,3aS,6aR) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) zasada/(3R,3aS,6aR) zasada/(3R,3aS, 6aR) wo.na zasada/(3R,3aS,6aR) wolna zasada/(3R,3aS,6aR) wolna zasada/(3R,3aS,Gan) wo.’’ na wo~na
PL 213 327 B1
Tablica 2
OH R.
| Zw. nr | Sche mat | Ra | Rb | Sól/stereochemia bicyklicznego pierścienia |
| 29 | A | -(CH2)2-NH-(2pirydynyl) | -NH-CO- CH3 | wolna zasada/ (3R,3aS,6aR)+(3S,3aR,6aS) |
Tablica 3
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1 cd. tablicy 4
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1 cd. tablicy 4
Przykłady związków według wynalazku pokazano w tablicy 5
PL 213 327 B1
Tablica 5
| Z w. | Struktura | Zw. | Struktura |
| 04 | O r ΓΎ°Ί ί | 16 | <Hi OH |
| Y\\ H i 0 OH k-CH, CH, | |||
| ester heksahydrofuro[2,3b]furan-3-ylowy kwasu (1benzylo-3-{[2-(2-dimetyloaminoetyloamino)-benzotiazolo~6-sulfonylo]-izobutylo-amino }-2-hydroksy-propylo)-karbaminowego | |||
| 90 | H, /“\ N—' CH, P- „ X\X / j! »PP Οχ Y„ A A ^S, O N Y N W 1 0 | 20 | J--/ OH A/CHJ CH, ester heksahydrofuro[2,3“ |
| ch3 | b]furan-3-ylowy kwasu 1- | ||
| ester tetrahydrofuran-3yiowy kwasu (1-benzylo3-{[2-(2-dimetyloaminoetyloamino)-benzotiazolo-6-sulfonyio]-izobutyloamino >-2-hydroksy-pro- pylo)karbaminowego | benzylo-2-hydroksy~3-{izobutylo-[2-(2-pirolidyn-lylo-etyloamino)-benzotiazolo-6-sulfonylo]-amino}propylo)-karbaminowego | ||
| 88 | H,C N —CH, / H,<\ / ' fp AJ A 0—O Y 0 1 M /X 11 \ ··· Η i I 0 —' OH γ.ΟΗ, | 93 | X) ' : o <- „Χν-χ - LA Π in J ° CH, ester heksahydrofuro[2,3- |
| CH, ester heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [l-benzylo~3-({2[(3-dimetyloamino-propylo)-metylo-amino]-benzo- tiazolo-6-sulfonylo}- izobutylo-amino)-2-hydroksy-propylo]-karbaminowego | b]furan-3-ylowy kwasu [1benzyio-3-({2 —[(1-etylopirolidyn-2-ylometylo)benzotiazolo-6-sulfonylo}izobutylo-amino)-2-hydroksy-propylo]-karbaminowego |
PL 213 327 B1
Wytworzono również poniższe związki. Związki oceniono zgodnie z opisanymi sposobami. Kolumna 3 pokazuje wyniki jako pEC50 wobec wirusa dzikiego typu (IIIB). Kolumna 4 podaje wyniki jako pEC50 wobec szczepu wirusa dzikiego typu F (R13025). Kolumna 5 podaje wyniki jako pEC50 wobec szczepu wirusa dzikiego typu S (R13080).
T a b l i c a 6
| Zwią zek nr | Struktura | HIV-AVE- MT4-MTT- IIIB-2- 002 pEC50 | HIV-AVE- MT4-MTT- R13025- 2-002 pEC50 | HIV-AVE- MT4-MTT- R13080- 2-002 pEC50 |
| 100 | „ rO X) 0 1 · 1 o ” ę». CH, | 8,88 7,36 7,15 | ||
| 101 | /\/nO / r B l ι ° 'Χ./ ΐ ο-^Χ H-cV CHS | 6, 62 | ||
| 102 | D „ fr w £A;r^s λ“· ;Ύι μ ° 6 ° η·Χ„, ^—o 3 | 7,92 6,88 6,02 |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 103 | 0-1 0 f zW v_y H | CH | J] o W /a , 'N^S\\ kO η— CH, ch3 | H,C | 7,7 | 6,76 | 6,28 | ||
| H’C\ f N--f ri J | N-~CH3 | ||||||||
| 104 | o | -N | 7,18 | ||||||
| CH3 0 fYA | X | -^N-SO' | XX | -s | N O | ||||
| OH l | |||||||||
| H3C CHj | X | ;h3 | |||||||
| 105 | o | Xt | ^•N | H | 7,33 | 7,25 | 6, 32 | ||
| CH. 0 | Λ | ^N-SC | ΛΧ 2 | *~~S | O | ||||
| OH l | |||||||||
| CH, Ν' | V HSC | CH, | |||||||
| 106 | Vs -O | 7,96 | 7,26 | 6,66 | |||||
| n < | ch3 | 7 | |||||||
| οΛ jj [ >··ιΐ|0 N H Ó^JE. | OH | -XV | -s | ||||||
| ch3 | |||||||||
| 107 | ζ | Γ- ΟΟ | 00 <0 | 6, 18 | |||||
| cn„ox^ | ć | ΛΧ Ύ'· <.CH, | 1 B 'S | — N | n_ch3 | ||||
| H | I OH | ||||||||
| ch3 | |||||||||
| 108 | HĄ | X | 7, 61 | 6, 54 | 6,09 | ||||
| ii X | N— SV | ||||||||
| N | |||||||||
| .w | °\/X νΛ | J/ | |||||||
| X H | OH | l ° η—CH3 | |||||||
| ch3 | |||||||||
| ch3 | |||||||||
| 109 | 1 | 5,68 | 5,38 | ||||||
| f CH3 | |||||||||
| H | s | Νχ | |||||||
| ΛΧΧ | \\ /= Ttv | =\ u X | |||||||
| VXCH | OH | ||||||||
| ch3 | -^0- | ( ch3 |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 110 | ,o °\^j | ..XX | A . | .,Ν 'A ^-~s | 0 -X \ ch3 | 8,09 | 6, 17 | 5, | 81 | ||||
| OH | / O-{ ! s °A | ||||||||||||
| 111 | Λ | A | Ah | _--N A | H — N | =N | 7,61 | 6, 63 | 6, | 18 | |||
| Λ | Χ,^ | X | Ά | ^A | '-S | A | ) | ||||||
| 1 | ° | ||||||||||||
| ΑΧ | ch3 | OH | y-CH3 | ||||||||||
| h3c | |||||||||||||
| 112 | X | A | A | ___N A | H — N | 8 | 6, 91 | 6, | 82 | ||||
| Λ | °Αα | ę | °\A ΧΛ | a | ''S | o' | A N- | J | |||||
| AL | ch3 | OH | A V-CH, | ||||||||||
| h/ | |||||||||||||
| 113 | CH. | 2 | X | A | Ar | ,^-N A_ | H -N | OH | 8,29 | 7,61 | 7, | 36 | |
| Λ | °.A,J | V | ^A* | ~s | oz | A | 7 | ||||||
| LA | OH | k | OH | ||||||||||
| CH, | |||||||||||||
| X | |||||||||||||
| 114 | A | ^-N | 7,69 | 7,47 | 6, | 85 | |||||||
| o A | XX | o ίι X | ,O | ||||||||||
| Λ | a/ | a | -s | A | X | ||||||||
| [ 1 | 0 | ||||||||||||
| ΑΧ | :h3 | OH | )—CH3 | ||||||||||
| H3C | |||||||||||||
| 115 | X | A | o | 6, 12 | 5,21 | 5 | |||||||
| CH, | 0 | X | X i | A | _^N A | — N | |||||||
| Λ | °AV | X | -Nx | Ά | \h | ||||||||
| 1 τ | I | ί 0 | |||||||||||
| ΑΧ | CH, | OH | /-CH3 | ||||||||||
| h/ | |||||||||||||
| 116 | A | -N V | 7,5 | 7,49 | 7, | 36 | |||||||
| CK, | 0 | X | ii | A- | — N | ||||||||
| Λ | A | Ά | 'X' | =0 | |||||||||
| 1 | □ | ||||||||||||
| LA | ''CH, | OH l | 0 / | A | A | ||||||||
| H,C | CH, | h3c | HO | 0 | |||||||||
| h3c | |||||||||||||
| 117 | r | A | N A_ | 7,32 | 7,45 | 6, | 72 | ||||||
| CH, | 0 | X | A o | jf | a^ | H -N | |||||||
| Λ | •-oAn- | Αγ | ''A | S | > | -O | |||||||
| I | 1 0 | / | -\ | ||||||||||
| LA | Ah3 | OH l )—ch3 | A | X | -ch3 | ||||||||
| K3c | OH |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 118 | ch, fi | Π ΛΛχ Υ^-νΛ oh 1 0 \-CH, CH, | H N--, | 6, | 52 | ||||
| /Ά A N J | ΑΛ | ||||||||
| h3c' | ch, h | ||||||||
| H | |||||||||
| 119 | N- | 6, | 48 | ||||||
| AA | /Y < /N | Λλ | |||||||
| aya A | |||||||||
| ch3 0 | 1 °x | '“--N | |||||||
| 1 Ji | w/A | ||||||||
| H,C' | Y^nA | ||||||||
| * | ch3 η | i i 0 | |||||||
| OH 1 | |||||||||
| Ą—CH, | |||||||||
| ch3 | |||||||||
| 120 | A | 6, | 5 | ||||||
| H | |||||||||
| xN | |||||||||
| 0 r if | |||||||||
| CH, 0 S | A | ||||||||
| 1 II f | VA | ||||||||
| H,C' | ΆΑ | ||||||||
| CH, H | £h 1 0 | ||||||||
| >—CH, | |||||||||
| ch3 | |||||||||
| H | |||||||||
| 121 | s- | N—, | H | 7, | 68 | 5,55 | 5 | ||
| Y N | —N | ||||||||
| X) A | A-ch3 | ||||||||
| CH, 0 < | o, 1 | 0 | |||||||
| 1 II | w Λ3 | ||||||||
| H,C | . /S | ||||||||
| ch3 η | Ł 1 ° | ||||||||
| OH 1 | |||||||||
| Y--ch3 | |||||||||
| ch3 | |||||||||
| 122 | A> | 5, | 92 | ||||||
| \Y | |||||||||
| S- | |||||||||
| AA | / w | ||||||||
| N | |||||||||
| AyA | |||||||||
| CH, 0 | f °, | ||||||||
| 1 II | V | ||||||||
| H,C' | Λό^-ν' | ||||||||
| CH, H | i 1 ° | ||||||||
| OH 1 | |||||||||
| Y—CH3 | |||||||||
| ch3 |
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 129 | CH, ά | -°xx | X OH | A w AA \A, V /—ch3 h3c | ^-N V ~S | V — N '-f \ H | 7,2 | ||
| 130 | O | 7,23 | |||||||
| A | |||||||||
| A | xw ./ | ||||||||
| CH, | y—n | ||||||||
| Λ | /A | Λ | °\ x\X | WV H | |||||
| [ | H | I 1 0 | |||||||
| V. | OH \ | ||||||||
| ch3 | 7-CH3 | ||||||||
| h3c | |||||||||
| 131 | Λ | X | V | ^-N p | Pj/ — N | 7,33 | 6, 08 | 5, 98 | |
| -AJ | v | w AA Ά\\ | ''S | H | |||||
| I | I ° | ||||||||
| A | rw | OH | k | ||||||
| /—V | |||||||||
| h3c | |||||||||
| 132 | Y | 7,19 | |||||||
| p | p=N | ||||||||
| Ά, | A γ | -^N p | —N | ||||||
| Λ | P | w AA -A | 'S | H | |||||
| I | H | 1 | I ° | ||||||
| \A | OH | Ach3 | |||||||
| h/ | |||||||||
| CH, | |||||||||
| 133 | A | /P | 7, 67 | 7,47 | 6, 8 | ||||
| Ω V | c | J pr | -N p_ | /—’ o -N | |||||
| Λ | w AA A\\ | ~S | H | ||||||
| Η T | I | i ° | |||||||
| OH | k | ||||||||
| )—CH3 | |||||||||
| h3c | |||||||||
| 134 | A, | ) <v | p | °v — N | 7,21 | ||||
| Λ | ”1/ | w AA , ,s N \\ 1 0 | s | \ H | |||||
| 'CH | OH | k | |||||||
| CH3 | Ych3 | ||||||||
| h/ | |||||||||
| /ch3 | |||||||||
| 135 | f | X | 0 o y CH, | 7,18 | |||||
| p | ł XV | N p_ | |||||||
| CH, | O V | X/ | o | ||||||
| Λ | -PP | γ^ | ^SAA Aw | S | H | ||||
| I | I ° | ||||||||
| AA | OH | k | |||||||
| CHa | >—CHa | ||||||||
| h3c | |||||||||
| 136 | X | X | p° | 6,14 | |||||
| /Y | Jo P | ,-N 1 | ^nX7 | ||||||
| Λ | -AJ | Y | W Αγ \Λ | ||||||
| I | 1 o | ||||||||
| AA | ''CHj | OH | ΑθΗ3 | ||||||
| h/ |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 137 | A | 5,77 | ||||||||
| AA | A | |||||||||
| AJ t | N V- | X \ CHj | ||||||||
| CH, | 0 | |||||||||
| Λ | XX | S | ||||||||
| H i | I 1 ° | |||||||||
| OH l | ||||||||||
| CH, | 7-CH3 | |||||||||
| X | ||||||||||
| 138 | AA | 0 | 5, | 84 | ||||||
| CH, | O | pA X | A_ | ~X \ CHj | ||||||
| Λ | αΆΑ· | ΧααΛ | S | |||||||
| H | I I o | |||||||||
| XX | OH l | |||||||||
| CHa | A = ”3 | |||||||||
| X | ||||||||||
| 139 | jfl | /<A> | 5, | 68 | 5,51 | 5 | ||||
| ΑΧΧ | -N | |||||||||
| CH, | 0 | I °\ X | ||||||||
| A | A- | ^v^nA\ | ||||||||
| i i ° | O^\ | |||||||||
| OH t | OH | |||||||||
| ch3 | /—CHa | |||||||||
| H3C | ||||||||||
| 140 | aa | 1 | 8, | 34 | 8,12 | |||||
| o f | ΆΧΟ (f | H -N | ||||||||
| O^\ -O | .....λΑ | Ύ^νΑ^51 L i ° | oz | |||||||
| 0_ż | X—CH, | |||||||||
| CH, | ||||||||||
| 141 | AA .. | —N 'A- | 7, | 83 | 6,49 | 6, 02 | ||||
| AA AA | ^A\mZCH3 | |||||||||
| -N7^ | ||||||||||
| A | .....λΑ | γ-'Αχ^' 1 1 ° | 1 ch3 | ch3 | ||||||
| o_ż | A—CH, | |||||||||
| CHj | ||||||||||
| 142 | AA | 5, | 25 | |||||||
| xXX A | '''A | y | -—N \ | |||||||
| CH.. o r | ||||||||||
| w AA | A- | ,ς | ||||||||
| HjC^rO^r 3 CH3 H | . A \\ * 1 o OH 1 | 0 | ||||||||
| A-’CH3 | / | |||||||||
| H | ||||||||||
| CH, | ||||||||||
| CH, | ||||||||||
| 143 | z | O o -A o \ | 7, | 13 | 5 | 5 | ||||
| J | AA | .N y_ | CH / | |||||||
| CH | o r | °v | N | |||||||
| „AAA | wAAA- | S | H | |||||||
| 3 CH. H | 1 0 | |||||||||
| 3 OH 1 | ||||||||||
| \^CH, | ||||||||||
| 1 ch3 |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 144 | CH H3C^V c | X- Η, H | 0 | |||||
| ΛΛΧα V>X l o OH L CH, CH, | -n —N J] S HO^\, 0 | |||||||
| 145 | r | 7,9 | 7,4 | 6, | 84 | |||
| XCH, | X\ | |||||||
| t 0 0 | XX ιΓγν» ηλ AT' ^Φ | |||||||
| OH 1 /—CHa | H,C | |||||||
| h3c | ||||||||
| 146 | π | CH, | 8,02 | 6, 52 | 6 | |||
| AJ, irw | -N CH- H 3 | |||||||
| X J | _ yjj | |||||||
| 3 H | I ? A | |||||||
| α | OH 1 ° 'γ- ch, | |||||||
| 0 | CH, | |||||||
| o H.ę | ||||||||
| 149 | H,CX | na„A' | 7,29 | |||||
| -<A„- H | r NH i U r=X/N ΑΛΧΥ γ N \\ in i ° Ą— ch3 | y ° ch, | ||||||
| ,.·=\ | ||||||||
| N^/s | ||||||||
| CH, | ||||||||
| 150 | h3cx NH J | 7, 37 | 6, 79 | 6, | 18 | |||
| 1 NH | ||||||||
| W | ||||||||
| 1 | 7 N | |||||||
| X / p' | ||||||||
| 0 | ||||||||
| 1 v'Xa n ΧΧ N ' 7 | ||||||||
| /-\ | HI | 0 | |||||||
| OH I | ||||||||
| CH, | ||||||||
| CH, |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 151 | 0 ZY- %/s | (Ψ H | O \\A Υ*'·':Υΐ Ih i ° r CH, | CH, Y N-' Y a^\an AJ sh3 | 6, 97 | 6, 09 | 5, 57 | |
| 152 | -O | 7,48 | 6, 25 | 5,76 | ||||
| hA | ||||||||
| A' | Ti > | γ / Y 0 | ||||||
| 0 1 . <\J H N-- | Αγ- OH | o \\/Y Ά\\ kO A—CH3 CHa | A | |||||
| 153 | YY | c | y D Υ'Υ N π | 8,13 | 7,34 | 6,47 | ||
| Yaa | Y' | |||||||
| V | OH | Wz ,s Y' W s° | Y- CH3 | |||||
| ch3 | ||||||||
| 154 | Y | S | nY y lA /A w ° .N ii | 8,26 | 7,42 | 6, 43 | ||
| AA | Y | |||||||
| lY | OH | W A A- w y | 3H3 | JJ | ||||
| ch3 | ||||||||
| 155 | ° A AAoAA/S <\J Ih 1 Y ąc^A ch3 | 0 li HI ° AA | -s Ϊ // ~N | o At ^YA r H | 7,37 | 7,61 | 7,49 | |
| 156 | ,ΚΑ^ο'^Α' <\J H A H3C | 0 ry Y CH, | α u s^/y<- ii ll ° YY | -S Y 'N | o rA ^xY | 8,14 | 8,27 | 7,56 |
| 157 | ° A <\ Y H Ϊη i Y H3C—A ch3 | o u YyA 0 Ya | -S L '/ N | 0 O YA H | 7,54 | 7,5 | 6, 85 |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 158 | (\J H | <5 5 m J ° λο-γ CH, | ΧΧχ AA | s X N | X H | 8,48 | r—1 CO | 7,52 |
| 159 | <\J H | XX VXiX OH J 0 X 1.C— CH, | Jk | 0 XX ΑΧΧ | 8,1 | 7,78 | 7,46 | |
| 160 | N< Ί H | XX II 'γ^χΐχί OH 1° X p-~CH ch3 | J-,; 1 | >—* | CH, Χ^ΟΟ,Η 0 | 7,29 | 6,32 | 5, 61 |
| 161 | <\J H N — | X VX OH 1 ° H,C-f CH, | o | X ''N | 0 -N \ \ H «V / u H \\ 0 | 8,04 | 7,76 | 7,47 |
| 162 | X | H | 7,69 | 7,33 | 6, 8 | |||
| <\J H N-— | Γ OH 1 ° =C \ CH, | (X | S X N | U ' u X H B o. H | ||||
| 163 | /χΖ'όΧ''ν· (\J H | A OH 1 ° CH3 | o | ..,s // N | 0 XXX -N 1 H X | 7,94 | 7,31 | 6, 67 |
| 164 | Αγ-ΧλΟ H | X 8 OH 1 0 λ \ CH, | o | ZS X ~N | o Xn H w | 8,15 | 7,47 | 6, 8 |
| 165 | <\J H N — | X 8 -V*ys' OH 1 ° X CH, | o | // ~~N | 0 —N | 7,35 | 6, 91 | 6, 2 |
| 166 | ΛγΤ-Ό'''''!!' (\J H | C ' Οχ OH 1 0 H,C-T( CH, | o | O CH} }L x >—n / ' H \__/ | 8,2 | 7,66 | 7,13 |
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 167 | s- u | 5 N | ΧΥΎ0 Ρ X..... / v | 8,31 | 7,51 | 6, | 85 | |
| °x / χζ | OH A h3c ch3 | |||||||
| 168 | f | /X h 1 J N. /N\ XXX A ’ | 7,61 | 7,5 | 6, | 87 | ||
| c | /w N 0 | |||||||
| Γ | aa V—N / H -0 | JA | ||||||
| c | i M | |||||||
| 169 | < | AyA >X ° | 8,07 | 8,17 | 7, | 45 | ||
| < | /\\ x° | |||||||
| X 0 | h3c ch3 | |||||||
| s- u | Λ N | |||||||
| 170 | < | AA Ύ | 8,12 | 7,76 | 6< | 79 | ||
| < | ~~ /W XV | |||||||
| X —O | AA h3c ch3 | |||||||
| s- A | A | |||||||
| X | Ń* |
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1 cd. tablicy 6
| 175 | Vs | XX i | ch3 '\V V 0 \ vN A | 8,39 | 7,2 | 6, 65 | ||
| o A° IZ \ | χΆχν o O | |||||||
| OH | ν. y % ^-CH, h3c | |||||||
| 177 | X\ | 0 | 7,43 | 8,12 | 7,31 | |||
| ω,ι | PpAv | x«A\ XXH IX | ||||||
| Ol· | y*. | |||||||
| CH, | ||||||||
| 178 | O/,„. | c | •xXc' | o co , v 2—N | 7,76 | 7, 97 | 7,47 | |
| ( | A0 | V OH | X-V” | V | ||||
| h3c | CH, | |||||||
| 179 | X | V V | 8,05 | 7,24 | 7,32 | |||
| ΛΑ | A ν' | y A? | A YAJ | |||||
| VsZ | H | A | A° /-CH3 | |||||
| h3c | ||||||||
| 180 | f | i w | CH, A J A | 6,81 | 6,05 | 5 | ||
| XX | X'V Y | y AA y% | AV | |||||
| u | OH | /—CH3 | ||||||
| h3c | ||||||||
| 181 | X | ) XX | CH, V / ’ ,__H y—n /A~N -s # \ A o | 7,48 | 6,28 | 5,74 | ||
| XV | X | ϋΑΑ yX | ||||||
| L—s | OH | /-- ch3 | ||||||
| h3c | ||||||||
| 182 | n | 8,32 | 7,44 | 6, 77 | ||||
| V | xx | ΑΧΎ νχΧΧΑ OH 1 H3C-\ | \ AO/PA χνχ N CH, | |||||
| ch3 | ||||||||
| 183 | XX | c V | χχνχ < % X | 8,45 | 8,77 | 8,15 | ||
| U | OH | 2—CH, | ||||||
| H3C | ||||||||
| 184 | Γ -V- | 0 1 | y^O | 7,76 | 8,35 | 7,57 | ||
| Oic | V | V | )XV N \\ | s | ||||
| X i | 1 OH | X y—-ch3 | ||||||
| CH, |
PL 213 327 B1
Analizy przeciwwirusowe:
Związki według niniejszego wynalazku zbadano na przeciw-wirusową aktywność w teście komórkowym. Test wykazał, że te związki przejawiały silną aktywność przeciw HIV, przeciwko dzikiego typu laboratoryjnemu szczepowi HIV (szczep HIV-1 LAI). Test komórkowy przeprowadzono zgodnie z następującą procedurą.
Metoda eksperymentalna testu komórkowego:
Komórki MT4 zainfekowane HIV lub fikcyjnie inkubowano przez 5 dni w obecności różnych stężeń inhibitora. Na koniec okresu inkubacji wszystkie zainfekowane HIV komórki zabito przez powielanie wirusa w kontrolnych kulturach w nieobecności jakiegokolwiek inhibitora. Żywotność komórek mierzy się mierząc stężenie MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie tetrazolowego barwnika, który przekształca się w purpurowy, nierozpuszczalny w wodzie formazan tylko w mitochondriach żywych komórek. Przy solubilizacji powstałych kryształów formazanu izopropanolem, absorbancję roztworu monitoruje się przy 540 nm. Wartości korelują bezpośrednio z liczbą żywych komórek pozostałych w kulturze przy zakończeniu 5 dnia inkubacji.
Aktywność hamującą związku monitorowano na zainfekowanych wirusem komórkach i wyrażano jako EC50 i EC90. Te wartości oznaczają ilość związku wymaganą do ochrony 50% i 90%, odpowiednio, komórek przed cytopatogennym wpływem wirusa. Toksyczność związku mierzono na fałszywie zainfekowanych komórkach i wyrażano jako CC50, co oznacza stężenie związku konieczne do hamowania wzrostu komórek o 50%. Wskaźnik selektywności (SI) (stosunek CC50/EC50) jest wskazaniem selektywności aktywności anty-HIV inhibitora.
Związki 1-4, 7, 9-19, 21, 24-26, 28, 33-35, 37-43, 45, 46, 49, 50, 56, 61-64, 66, 68, 70, 71, 75, 79-83 i 88-93 wszystkie mają wartość EC50 wobec szczepu HIV-1 LAI mniejszą niż 50 nM. SI dla tych związków waha się pomiędzy około 400 do ponad 47000.
Związki 5, 6, 20, 22, 23, 29, 36, 44, 47, 48, 51-55, 58, 59, 69, 72-74, 76-78 i 84 wszystkie miały wartość EC50 przeciwko szczepowi HIV-1 LAI pomiędzy 50 nM i 500 nM. SI dla tych związków waha się pomiędzy około 26 do ponad 1900.
Związki 27, 30, 31, 57 i 60 mają EC50 wobec szczepu HIV-1 LAI ponad 500 nM. SI dla tych związków waha się pomiędzy 13 do ponad 183.
Spektrum przeciwwirusowe:
Ze względu na rosnącą liczbę opornych na lek szczepów HIV, niniejsze związki testowano na ich siłę wobec klinicznie wydzielonych szczepów HIV utrzymujących kilku mutacji. Te mutacje są związane z opornością na inhibitory proteazy i dają wirusy, które wykazują różne stopnie fenotypowej krzyżowej oporności na obecnie dostępne w handlu leki, takie jak na przykład sakwinawir, ritonawir, nelfinawir, indinawir i amprenawir.
Wyniki:
Jako miarę szerokiego spektrum aktywności niniejszych związków, krotność oporności (FR) zdefiniowaną jako FR = EC50 (mutant)/EC50 (szczep HIV-1 LAI). Tablica 7 pokazuje wyniki testów przeciwwirusowych w kategoriach krotności oporności. Jak można zauważyć w tablicy, niniejsze związki są skuteczne w hamowaniu szerokiego zakresu zmutowanych szczepów.
PL 213 327 B1
Tablica
| H | A | o ca cl | cg Gt CG | 48,8 | go cg | 104,3 | Gt cg | 550,9 | ca Gt | CG | 05 MG | 00 mg | o\ mg | cg c~ | 99 | o | Gt mg | 10,5 | cg | 380,0 | co go | ci | 174,9 | |
| o | c- | 00 | ca | gO | O | o | CG | ΜΊ | OO | co | t> | oo | go | go | O | cg | MG | go | Gt | — | ||||
| (Zł | * * | cg | O | o CG | cg | CA cg | o | T i | O | *“< | o | O | r—< | o | cg | O | oo CG | , 1 | r—< | GT cg | ||||
| I> | cg | MG | 1 | 1 | « | Gt | cg | CG | MG | Gt | cg | cg | cg | cg | > | I | 1 | ł | > | 1 | 1 | |||
| o4 | o | o | O | o | O | o | O | o | co | o | o | |||||||||||||
| oO | cg | MG | « | » | 1 | T | oo | CG | O | Gt | Gt | CG | cg | cg | 1 | t | 1 | l | l | 1 | 1 | 1 | ||
| σ | o | O | O | o | O | O | O | O | co | o | o | |||||||||||||
| C4 | cg | Gt | 1 | 1 | 1 | cg | CG | CG | r-. | cg | cg | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | i | • | |||||
| a | O | <z> | O | o | o | O | O | o | o | o | o | o | ||||||||||||
| Gt | oo | o | MG | Gt | O | Gt | c- | Gt | r- | Gt | CG | CG | cg | CG | CG | CA | MG | cg | Gt | Gt | CA | go | ||
| o | o | o | r—( | O | O | Gt | o | CG | O | o | o | o | O | o | O | O | O | O | o | CG | O | O | ||
| o | r-M | CG | • | 1 | 1 | MG | MG | O | kO | Gf | co | CA | Gt | Gt | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | ||
| z | r—« | cg | o | 1—< | o | r—< | O | O | O | O | ||||||||||||||
| MG | CG | Gt | 1 | » | 1 | — | MG | CG | Gt | cg | cg | cg | cg | cg | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
| 2 | o | o | o | o | O | O | O | o | o | o | co | o | ||||||||||||
| cg | cg | CG | 1 | 1 | 1 | Γ- | cg | CG | r-^ | — | > | 1 | 1 | 1 | • | • | 1 | • | ||||||
| o | o | O | o | O | o | O | O | o | co | o | o | |||||||||||||
| Gt | cg | Gt | 1 | 1 | • | CG | O | CG | Gt | cg | cg | cg | CG | cg | 1 | i | 1 | 1 | « | • | i | 1 | ||
| o | o | O | o | O | O | o | o | o | O | o | ||||||||||||||
| tt | ||||||||||||||||||||||||
| Φ | mg | Gt | Gt | mg | CG | go | Gt | cg | CG | Gt | CG | cg | CG | CG | CG | cg | CA | go | cg | CG | Gt | O | MG | |
| υ N ω | o | o | O | O | O | MA | O | YO | O | O | O | o | O | O | O | o | O | o | o | CG | O | ’ 1 | Gt | |
| oo | l> | OO | cg | <0 | CG | MG | CG | Gt | MG | Gt | CG | Gt | CG | CG | C- | CA | — | Gt | c- | go | O | — | ||
| 1—1 | o | o' | o' | o | mg | O | cg | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | CG | o | |||||
| CA | o | O | ca | gO | MG | Γ | gt | ca | Gt | go | MG | MG | CG | 00 | O | r- | MG | OO | Gt | cg | ||||
| K | o | ' 1 | ’—* | ’ ' | o | o | O | go | o | o | co | o | O | CO | O | o | f—1 | cg | O | Gt | o | Gt | ||
| cg | C4 | Gt | 1 | 1 | 1 | cg | MG | Mi | MG | cg | cg | cg | fG | cg | 1 | 1 | 1 | • | I | 1 | 1 | 1 | ||
| o | o | o | O | o | O | o | o | o | o | O | o | |||||||||||||
| 00 | r_ | cg | MG | O | MG | O | MG | C* | Gt | go | Gt | MG | Gt | CG | o | Gt | MG | go | CG | — | go | |||
| tu | o' | 1 | r—< | cg | O | Gt cg | O | CG | O | o | O | o | o | O | CO | O | i~H | cg | O | O | go | |||
| KC | Gt | Gt | 1 | 1 | 1 | CG | CG | Gt | 1 | Gt | cg | CG | CG | CG | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | « | 1 | |||
| w | o | o | o | O | cg | o | O | o | O | O | O | |||||||||||||
| 1> | CG | 00 | 1 | I | i | MG | c- | MG | CG | Gt | cg | cg | CG | cg | « | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| Q | o | o | o | O | MG | O | o | O | o | o | O | o | ||||||||||||
| c- | cg | Gt | 1 | 1 | 1 | MG | go | go | MG | CG | cg | cg | CG | cg | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | • | 1 | |||
| O | o | <A | o' | O | , 1 | o | o | O | o | o | O | o | ||||||||||||
| cg | cg | Gt | 1 | 1 | » | CG | MG | Gt | Gt | Gt | cg | cg | cg | CG | 1 | 1 | » | ( | 1 | ) | 1 | |||
| m | o | o | O | O | o | o | O | o | o | o | O | |||||||||||||
| Gt | CG | Gt | 1 | • | « | cg | MG | Gt | CG | CG | cg | cg | CG | cg | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | |||
| < | o | O | o | o | o | O | O | o | o | O | o | |||||||||||||
| 1—1 | i—l | r—< | ' 1 | ł—( | r—l | ’ 1 | ! 1 | l—' | * | i—ł | ' 1 | |||||||||||||
| - | cg | CG | Gt | MG | go | O | ca | o 1““ł | r—t | cg | CG | Gt | MG | go | O | 00 | CA i—l | o cg | cg | cg cg | CG cg | Gt cg | ||
| cg |
PL 213 327 B1
| Η | 8619 | 345.6 | nr mc | ζ,τΐ | I | I | 467,3 | 802,7 | cg cg cg | cg o | 185,8 | 230,4 | 249,9 | 8 78 | 252,5 | MC nT cg | nr cc | £68 | p £01 | nr nr nr | 1 | 175.0 | 114,0 | 165,5 | 00 I—M wn | |
| υη | ηΤ | 1 | 1 | CC | O | cc | Cl | O | CA | MC | OO | 50 | nr | o | CC | CA | r-M | 1 | OO | OO | CA | _4 | ||||
| 42, | nr m | MC | nr | 467. | '66 | nr | o | o | 50 | cg | r* cc | cg | cc | '68 | CA | r- | cc | r- | 27. | cg | ||||||
| < | 1 | • | I | 1 | » | i | — | CA | 1 | ΜΊ | 1 | • | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | I | 1 | • | 1 | 1 | |||
| o | “‘ | |||||||||||||||||||||||||
| • | 1 | ι | 1 | 1 | « | 1 | o | CA | 1 | OO | 1 | 1 | 1 | 1 | -M | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | |||
| nt | O | CC | r-M | 1-J | ||||||||||||||||||||||
| σ | ||||||||||||||||||||||||||
| • | ι | 1 | » | 1 | ι | 1 | ca | cg | 1 | cc | 1 | 1 | 1 | 1 | cg | cg | 1 | 1 | 1 | t | 1 | « | » | |||
| o | o | o | o | o | ||||||||||||||||||||||
| λ | ||||||||||||||||||||||||||
| ο | 50 | 50 | οο | 1 | I | nr | o | cc | cg | cc | cg | o- | cg | O | nr | cg | cc | cg | 1 | cc | CA | Mn | 50 | |||
| ο | Μη | Ο | Ο | ο | cc | un | o | o | o- | 1 1 | cc | cg | cg | cg | - | cc | nr | CC | cc | O | ||||||
| « | 1 | I | 1 | 1 | I | 1 | O | r-M | 1 | nr | 1 | 1 | 1 | 1 | o | Cl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
| nT | Γ-. | — | T—l | »—» | ||||||||||||||||||||||
| ζ | ||||||||||||||||||||||||||
| > | I | I | I | 1 | I | 1 | cg | Ό | 1 | o | 1 | i | 1 | • | O | cg | I | l | 1 | 1 | 1 | 1 | l | |||
| 2 | O | MC | o | r—1 | ||||||||||||||||||||||
| I | I | 1 | ι | 1 | 1 | 1 | cg | cg | 1 | — | 1 | 1 | 1 | 1 | 50 | O | 1 | 1 | » | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| o | cg | o | ||||||||||||||||||||||||
| -1 | ||||||||||||||||||||||||||
| I | 1 | 1 | » | ι | ι | 1 | cc | nr | 1 | μώ | • | i | • | 1 | MC | nr | ' | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | » | |||
| —4 | o | O | o | o | ||||||||||||||||||||||
| u | iż | |||||||||||||||||||||||||
| φ | Ο | CM | I | I | ca | oo | 00 | cg | O | CA | Cl | o- | 50 | 50 | nr | Mn | M-M | OO | • | MC | MC | O | CA | |||
| υ Ν ω | J | 50 | σ\ | ο | ο | mc | M~> | o | o | MC | CC | Cl | cg | MC | cc | CA cg | cg | 50 | MC | l> | O | |||||
| Μη | 50 | CC | nr | ι | 1 | 50 | oo | MC | OO | -M | nr | nr | MC | CA | un | MC | O | cc | 1 | Mn | CA | 50 | ||||
| CC | 50 | - | -< | o | MC | o | O | o | cg | 50 | cg | — | r- | nT | cc | cg | cg | r-4 | cg | |||||||
| 8-4 | ||||||||||||||||||||||||||
| Γ- | CC | Cl | 00 | ι | ι | oo | nT | oo | 50 | — | o | cc | cc | CA | cc | nr | cg | cc | Mn | 50 | nr | 00 | ||||
| W | ηΤ | ο CM | 1—1 | 1 | <o | o | o | -r | cg | cg | cg | cg | O | CA cg | cg | CC | ||||||||||
| I | i | ι | I | • | • | 1 | cg | ΜΊ | 1 | cc | • | 1 | > | 1 | c- | 50 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | > | ||
| cc | O | r-M | o | o | ||||||||||||||||||||||
| ο | ||||||||||||||||||||||||||
| Ο | 50 | nr | cc | ( | I | O | CA | M-M | cg | r-M | nr | r~ | cg | nr | cg | cg | cc | o- | 1 | nr | OO | 50 | CA | |||
| Ud | 26, | 29, | F—4 | οι | O- | 50 | cg | o | Ό | cg | CA | c- | nr V | ł—' | o 00 | θ' 1—1 | nr | CA | cg | co | cg | |||||
| 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | MC | CA | 1 | Ό | 1 | 1 | 1 | i | cc | c- | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| nT | O | — | o | o | ||||||||||||||||||||||
| « | ||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | MC | • | V | » | 1 | 1 | • | MC | o\ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| o | o | m- | o | o | ||||||||||||||||||||||
| ο | ||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | . | 1 | MC | 50 | 1 | oo | 1 | • | 1 | 1 | CA | -M | • | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | |||
| MC | o | cc | O | —' | ||||||||||||||||||||||
| ο | ||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Cs | o | 1 | CA | 1 | 1 | 1 | nr | CA | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
| Mn | o | o | O | |||||||||||||||||||||||
| PQ | ||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | O | MC | 1 | 1 | 1 | » | 1 | CA | r-M | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| MC | o | O | o | 4— | ||||||||||||||||||||||
| < | ||||||||||||||||||||||||||
| _ | __ | r-M | r— | r-M | r-M | r-M | M-M | i-h | r-M | M-M | -M | m-m | ||||||||||||||
| LAI | ||||||||||||||||||||||||||
| 2 | un Cl | 26 | 27 | 28 | 30 | CC | CC cc | nT CC | uc cc | 50 cc | cc | OO CC | CA CC | 40 | nr | 42 | CC nr | 44 | un nr | 46 | 47 | 48 | 49 | O un | un | |
| Ν |
PL 213 327 B1
| wo X CS | 00^ Φ vT | X | 26,2 | I 509,6 | X | 27,0 | cS~ es es | X | o o o | 277,9 | 1 | <r> wo SD | σ\ X oo | 775,2 | X xr | 321,5 | 641,1 | 9 996 | SD X o | 1 144,71 | |||||
| GO | *x o CS | oo X | 00 | CS~ X CS | X SD | SD | X X | r- X | o o 00 | to | 1 | O X | SD wo | r- o 00 | X o | SD X O | O QQ | SD sd 'SD Ch | 1 | o X | 1 | SD | |||
| pi | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | SD o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||
| σ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CO es | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| CL | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CS o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ) | 1 | ||||||
| O | O | sd | ot θ' | CS X CS | X | CO | O | es | X | es | 1 | oo o | O | WO co | 1 | CS CO | O wo | X xr eS | o CS | X | 1 | Cy | |||
| 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Ch o | 1 | ł | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| S | 1 | t | 1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ιχ o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CS o | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | i | 1 | 1 | 1 | |||||||
| 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t> o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||
| O N U N | ·“—1 | Cy X | ot | X o | X CS | 00 es | co^ | es | Oy | SD o | S^ o | Ό- es | O | CS | σγ co | CO co | O X | 'Cf | X | 1 | X X | 1 | O | ||
| CO | co | ?*y | ογ o | X | C1 co | ΓΟΛ | X & | es^ | σγ | OO' X | co es | 1 | co 1— | O | X es | 1 | r- co | <N X | CS sd cs | r—< X | Ό- X | CO X | |||
| oo | o | o | θ | YO X | \ΟΛ I—1 | ΥΟΛ | rl | co | es^ wo | es,. | 1 | o\ o | σγ o | co X | 1 | co | X | Ch X es | OO X | SD CO | 1 | CS X | |||
| o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | SD o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||
| CS θ' | es | X X | CS X CS | co co | co | es | co es | CS^ | es co | WO ot | SD Kt | O X | CS wo SD | 1 | O X | SD X CS | O X SD | co ot | CO X | l | X | ||||
| « | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | r- o | 1 | 1 | 1 | 1 | i | i | 1 | 1 | 1 | |||||||
| Q | 1 | 1 | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | 1 | SD o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t | i | |||||||||
| O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | t | SD o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||
| m | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | r- o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| < | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Γ- o | 1 | 1 | 1 | r | 1 | 1 | 1 | |||||||
| 1—1 | r—( | , 1 | |||||||||||||||||||||||
| i NJ | CS wo | CO WO | WO | to WO | SD WO | t> WO | oo wo | o\ wo | o SD | SD | CS o | co SD | SD | SD AO | OO SD | o Ό | o o | C | CS r- | CO r- | ot | WO | SD o | C- O |
PL 213 327 B1
PL 213 327 B1
| Szczep | Związane z opornością mutacj e | Szczep | Związane z opornością mutacj e |
| A | L10I, K20R, M36I, I54V, A71V, V82T, I84V | L | L10I, 1241, G48V, I54V, V77I, V82T, L90M |
| B | L10I, K20R, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V | M | L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, V82T, L90M |
| C | L10I, K20R, M36I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M | N | L10I, M46I, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M |
| D | L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, G73S, I84V, L90M | 0 | L10I, L24I, M36I, I54V, L63P, A71V, I84V |
| E | L10I, K20R, L24I, M36I, M46I, I54V, L63P, A71V, G73S, V82T, I84V, L90M | P | L10I, D30N, L63P, V77I, N88D |
| F | L10I, M46I, L63P, A71V, I84V | Q | L10I, K20R, I54L, L63P, A71V, G73S, L90M |
| G | L10I, L24I, M36V, M46I, I54V, L63P, A71V, V82T, I84V | R | LICU, M46I, I54V, L63P, A71T, V77I, V82A, L90M |
| H | L10I, K20R, M36I, L63P, A71V, G73S, V77I, I84V, L90M | S | L1OF, M46I, L63P, A71V, I84V |
| I | L10I, K20M, I54V, L63P, A71V, I84V, L90M | T | V32I, M36I, M46I, I47V, I50V, L63P, L90M |
| J | L10I, M36I, M46I, L63P, A71V, V77I, I84V, N88D, L90M | u | L10F, M46I, I47V, L63P, A71V, I84V |
| K | L10I, M36I, I54V, L63P, A71V, V82T, L90M |
Biodostępność:
Biodostępność niniejszych związków mierzono u szczurów. Związki podawano doustnie lub dootrzewnowo. Zwierzęta zabijano w różnych punktach czasowych po podawaniu, zbierano pełną krew i surowicę wytwarzano standardowymi sposobami. Stężenie zwią zku w surowicy okreś lano miareczkując aktywność przeciw HIV obecną w próbce zgodnie z procedurą opisaną powyżej. Stężenia w surowicy mierzono również metodą HPLC-MS.
PL 213 327 B1
Analizy wiązania białka:
Ludzkie białka surowicy, jak albumina (HSA) lub kwasowa glikoproteina alfa-1 (AAG) są znane z wią zania wielu leków, co może zmniejszać skuteczność tych związków. Dla określenia, czy na niniejsze związki będzie szkodliwie wpływać to wiązanie, aktywność przeciw HIV związków mierzono w obecności ludzkiej surowicy, oceniaj ąc wpływ wią zania inhibitorów proteazy na te białka.
Dane farmakokinetyczne
Farmakokinetyczne właściwości związków 20, 88 i 90 testowano na szczurach i psach. Związki oceniano w przypadku szczurów Wistar, z Iffa Credo, ważących w przybliżeniu 350 g. Przed podaniem zwierzęta pościły przez noc (w przybliżeniu 12 godzin postu). Związki rozpuszczono w DMSO. Wyniki przedstawione w tablicy dotyczą wyników z doustnego dawkowania związków. Krew pobierano po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach, 3 godzinach, nie pobierano wcześniejszej próbki. Ilość związku w biologicznej próbce okreś lano stosując LC-MS. W tablicy poni ż ej or oznacza doustne dawkowanie, mpk oznacza mg na kilogram.
Wyniki przedstawiono w tabeli 8.
T a b e l a 8
| Związek | Cmax (ng/ml) (or, szczur, 10 mpk, DMSO) | C3h (ng/ml) (or, szczur, 10 mpk, DMSO) | Cmax (ng/ml) (or, szczur, 10 mpk, DMSO) |
| 20 | 1425 | 401 | 713 |
| 88 | 254 | 225 | 379 (PEG) |
| 90 | 893 | 684 | 550 |
Można zauważyć wysoki poziom w osoczu dla tych związków i konkretniej dla związku takiego jak związek 20, który to poziom zawdzięcza się dobrej rozpuszczalności związków w wodzie.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze I w którym,R1 oznacza: heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl, 2,6-dimetylofenyl, tetrahydro-3-furanyl, 4-(dimetyloamino)tetrahydro-3-furanyl, 4-amino-2,6-dimetylofenyl, 4-pirolidyn-2-onyl, 3-pirydylometyl, 3-amino-2-metylofenyl, 4-amino-2-metylofenyl, 1,3-tiazol-5-ilometyl, 5-metylo-1,2-oksazol-3-il, 4-bromo-2-metylofenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 5-acetyloamino-2-metylofenyl, 4-cyjano-2,6-dimetylofenyl, 3-fluoro-2-metylofenyl, 3-hydroksy-2-metylofenyl, 3-metylo-1,2-oksazol-5-il, perhydrol-1,4-oksazyn[2,3-b]furan-3-yl, 2,4,6-trimetylofenyl, tert-butyl, tetrahydro-2-furanyl;L oznacza: -O-C(O)-, -O-CH2-C(O)-, -C(O)-;R2 oznacza -H;R3 oznacza benzyl;R4 oznacza: 2-pirydynyloaminoetyl, 2-pirydynylometyl izobutyl;R5 oznacza: -H, metyl, acetyl, 1-pirolidynoetyl;A oznacza: -C (O)-,-CH2CH2-, -CH2-;R6 oznacza: metyl, etoksyl, dimetyloamino, 1-pirolidynyl, (CH3)2N(O)-, -CH2N(CH3)2, 1-pirolidynylometyl, 2,6-dimetylofenyloksyl, 1-piperazynyl, 4-metylopiperazynylometyl, 3-fluoro-2-metylofenyl, etylopirolidyn-2-yl, 3-pirydynyl, 3,5-dihydroksyfenyl, 2-okso-N-furan-2-ylometylopirolidyn-4-yl, 4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl, 3-hydroksy-2-metylofenyl, N-metylopiperydyn-4-yl, metoksykarbonyl, 2,6-dimetylofenoksyl, metylo-tert-butoksykarbonyloamino, metyloamino, 1-piperazynylometyl, 4-morfolinometyl,PL 213 327 B1 karboksypropyl, 3-furanyl, 1-metylopirolidynyl, izopropoksyl, 1,2-oksazol-5-il, 1,3-tiazol-5-il, heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksyl, 2-pirolil, -NH2;lub R5 i -A-R6 wraz z atomem azotu, z którym są połączone tworzą: 2-okso-imidazolidyn-1-yl,4-metylopiperazyn-1-yl, 4-morfolinyl, 2-karboksypirolidyn-1-yI, 3-metylo-2-okso-imidazolidyn-1-yl, oraz jego N-tlenki, sole i estry.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl, L oznacza -O(C)O-, R4 oznacza izobutyl.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -C(O)-, R6 oznacza etoksyl.
- 4. Związek według zastrz. 2, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -CH2-, R6 oznacza etylopirolidyn-2-yl.
- 5. Związek według zastrz. 2, w którym R5 oznacza -H, A oznacza -CH2CH2-, R6 oznacza -CH2N(CH3)2.
- 6. Związek według zastrz. 1, którym jest ester (heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu 1-benzylo-2-hydroksy-3-{izobutylo[2-(2-pirolidyn-1-yloetyloamino)benzotiazol-6-sulfonylo]amino}propylo)karbaminowego.
- 7. Związek według zastrz. 1, którym jest ester heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [1-benzylo-3-({2-[(3-dimetyloaminopropylo)metyloamino]benzotiatiazol-6-sulfonylo}izobutyloamino)2-hydroksypropylo]karbaminowego.
- 8. Związek według zastrz 1, którym jest ester tetrahydrofuran-3-ylowy kwasu (1-benzylo-3-{[2-(2-dimetyloaminoetyloamino)benzotiazol-6-sulfonylo]izobutyloamino}-2-hydroksypropylo)karbaminowego.
- 9. Sposób wytwarzania związku określonego w jednym z zastrzeżeń 1-8, znamienny tym, że obejmuje etapy reakcji zgodnie ze schematem G:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01200529 | 2001-02-14 | ||
| US28775801P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
| PCT/EP2002/001788 WO2002083657A2 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363778A1 PL363778A1 (pl) | 2004-11-29 |
| PL213327B1 true PL213327B1 (pl) | 2013-02-28 |
Family
ID=26076833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363778A PL213327B1 (pl) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Zwiazki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7659404B2 (pl) |
| EP (1) | EP1370543B1 (pl) |
| JP (1) | JP4530612B2 (pl) |
| KR (1) | KR100870184B1 (pl) |
| CN (2) | CN100369904C (pl) |
| AP (1) | AP1504A (pl) |
| AT (1) | ATE343567T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002302363B2 (pl) |
| BG (1) | BG66301B1 (pl) |
| BR (1) | BR0207862A (pl) |
| CA (1) | CA2438304C (pl) |
| CY (1) | CY1108073T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304273B6 (pl) |
| DE (1) | DE60215623T2 (pl) |
| DK (1) | DK1370543T3 (pl) |
| EA (1) | EA006096B1 (pl) |
| EE (1) | EE05385B1 (pl) |
| ES (1) | ES2275866T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030735B1 (pl) |
| HU (1) | HU229224B1 (pl) |
| IL (2) | IL157171A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03007236A (pl) |
| NO (1) | NO326174B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ527391A (pl) |
| PL (1) | PL213327B1 (pl) |
| PT (1) | PT1370543E (pl) |
| SI (1) | SI1370543T1 (pl) |
| SK (1) | SK287582B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002083657A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200306086B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2246859T3 (es) | 1999-05-28 | 2006-03-01 | Virco Bvba | Nuevos perfiles mutacionales en la transcriptasa inversa del vih-1 correlacionadas con una resistencia fenotipica a farmacos. |
| EP1356082A2 (en) | 2000-10-20 | 2003-10-29 | Virco Bvba | Mutational profiles in hiv-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
| US7659404B2 (en) | 2001-02-14 | 2010-02-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| AU2003202914A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sequoia Pharmaceuticals | Broad spectrum inhibitors |
| US7157489B2 (en) | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| DE60321466D1 (de) | 2002-07-01 | 2008-07-17 | Tibotec Pharm Ltd | Mit phänotypischer medikamentenresistenz korrelierte mutationsprofile in hiv-1-reverse-transkriptase |
| EP1520247B1 (en) | 2002-07-01 | 2009-05-27 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Mutational profiles in hiv-1 protease correlated with phenotypic drug resistance |
| CN1671380B (zh) * | 2002-08-02 | 2010-05-26 | 泰博特克药品有限公司 | 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂 |
| OA12893A (en) * | 2002-08-02 | 2006-10-13 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-Amino-Benzothiazole Sulfonamide HIV Protease Inhibitors. |
| BRPI0414916A (pt) * | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Tibotec Pharm Ltd | métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de benzoxazol e intermediários dos mesmos |
| DE10360835A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7378441B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-05-27 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| DK1856125T3 (da) | 2005-02-25 | 2009-12-07 | Tibotec Pharm Ltd | Syntese af proteasehæmmerforstadie |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
| JO2841B1 (en) * | 2006-06-23 | 2014-09-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide as protease inhibitors HIV (HIV) |
| WO2011061590A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Hetero Research Foundation | Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors |
| JO3090B1 (ar) * | 2009-12-11 | 2017-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات |
| US9024038B2 (en) | 2010-12-27 | 2015-05-05 | Purdue Research Foundation | Compunds and methods for treating HIV |
| UY34750A (es) | 2012-04-20 | 2013-11-29 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos para el tratamiento del hiv, composiciones,métodos de preparación, intermediarios y métodos terapéuticos?. |
| CN104000824B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-07-06 | 中山大学 | 苯并五元杂环类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 |
| US11439608B2 (en) | 2017-09-25 | 2022-09-13 | Qun Lu | Roles of modulators of intersectin-CDC42 signaling in Alzheimer's disease |
| CN116354903B (zh) * | 2021-12-28 | 2025-09-09 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种6-苯并噻唑磺酰氯的制备方法 |
| WO2024206093A1 (en) * | 2023-03-24 | 2024-10-03 | Purdue Research Foundation | Hiv-1p rotease inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445926B1 (en) | 1990-03-09 | 1996-08-21 | Milliken Research Corporation | Organic materials having sulfonamido linked poly(oxyalkylene) moieties and their preparation |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| ES2123065T3 (es) * | 1992-08-25 | 1999-01-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| EP0715618B1 (en) | 1993-08-24 | 1998-12-16 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| PT721331E (pt) | 1993-10-01 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Processo i |
| CA2210889C (en) | 1995-01-20 | 2007-08-28 | G.D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
| US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6140505A (en) * | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
| US6861539B1 (en) * | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5705500A (en) | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| BR9607625A (pt) | 1995-03-10 | 1999-06-15 | Searle & Co | Inibidores de protease retroviral sulfonamida hidroxietilamino de aminoácido heterociclocarbonila |
| US6143788A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-07 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5753660A (en) | 1995-11-15 | 1998-05-19 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| SK284813B6 (sk) | 1997-03-26 | 2005-12-01 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom |
| AU2012199A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| WO1999033792A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| EA200000702A1 (ru) * | 1997-12-24 | 2000-12-25 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пролекарства ингибиторов аспартилпротеаз |
| PT1086076E (pt) | 1998-06-19 | 2005-05-31 | Vertex Pharma | Inibidores de sulfonamida de aspartil protease |
| AU4828199A (en) | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods |
| CA2872424C (en) * | 1998-06-23 | 2017-03-07 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bisfuran derivatives useful in preventing the emergence of multidrug resistant hiv strains and treatment of hiv |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US7659404B2 (en) | 2001-02-14 | 2010-02-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
-
2002
- 2002-02-14 US US10/467,609 patent/US7659404B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 BR BR0207862-7A patent/BR0207862A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 CN CNB028049829A patent/CN100369904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 DE DE60215623T patent/DE60215623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CN CN2007101997173A patent/CN101230067B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 AU AU2002302363A patent/AU2002302363B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 PT PT02729930T patent/PT1370543E/pt unknown
- 2002-02-14 AT AT02729930T patent/ATE343567T1/de active
- 2002-02-14 DK DK02729930T patent/DK1370543T3/da active
- 2002-02-14 CA CA2438304A patent/CA2438304C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 AP APAP/P/2003/002856A patent/AP1504A/en active
- 2002-02-14 HR HR20030735A patent/HRP20030735B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 MX MXPA03007236A patent/MXPA03007236A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 EA EA200300891A patent/EA006096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 NZ NZ527391A patent/NZ527391A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 ES ES02729930T patent/ES2275866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 IL IL15717102A patent/IL157171A0/xx unknown
- 2002-02-14 EE EEP200300381A patent/EE05385B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001788 patent/WO2002083657A2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 JP JP2002581413A patent/JP4530612B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 HU HU0303257A patent/HU229224B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 PL PL363778A patent/PL213327B1/pl unknown
- 2002-02-14 SK SK1102-2003A patent/SK287582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EP EP02729930A patent/EP1370543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 SI SI200230467T patent/SI1370543T1/sl unknown
- 2002-02-14 CZ CZ2003-2415A patent/CZ304273B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 KR KR1020037010506A patent/KR100870184B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-30 IL IL157171A patent/IL157171A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 ZA ZA2003/06086A patent/ZA200306086B/en unknown
- 2003-08-13 NO NO20033584A patent/NO326174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-01 BG BG108143A patent/BG66301B1/bg unknown
-
2007
- 2007-01-25 CY CY20071100088T patent/CY1108073T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213327B1 (pl) | Zwiazki 2-(podstawione-amino)-benzotiazolosulfonamidowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| AU2002302363A1 (en) | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors | |
| KR100878853B1 (ko) | 광범위 2-아미노-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 | |
| CN1671380B (zh) | 广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂 | |
| KR100942743B1 (ko) | 광범위 스펙트럼 헤테로사이클릭 치환된 페닐 포함설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 | |
| CZ20032936A3 (cs) | Širokospektré @@}substituované@aminoB@benzoxazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy | |
| KR20040093119A (ko) | 광범위 치환된 벤즈이미다졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 | |
| KR101327772B1 (ko) | 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 | |
| HK1061233B (en) | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors |