PL213481B1

PL213481B1 - Amorficzne postaci rizedronianu monosodowego, sposób wytwarzania i preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL213481B1
Application number: PL380663A
Authority: PL
Inventors: Jindrich Richter; Josef Jirman; Hana Petrickova
Original assignee: Zentiva As
Priority date: 2004-02-26
Filing date: 2005-02-28
Publication date: 2013-03-29
Also published as: PL1723157T5; US20070142332A1; EA009737B1; EP1723157A1; UA83900C2; EP1723157B1; EP1723157B2; EA200601438A1; WO2005082915A1; PL1723157T3; US7618953B2; PL380663A1; DE602005003557D1; SK50782006A3

Description

Dziedzina techniki

Wynalazek dotyczy nowych, amorficznych postaci soli monosodowej kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego (wzór I)

Opis patentowy

oraz sposobów ich wytwarzania.

Stan techniki

Bisfosfoniany geminalne (mające dwa identyczne podstawniki przy tym samym atomie węgla) tak, jak na przykład sole kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego (rizedroniany) lub kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego (alendroniany) są już stosowane od pewnego czasu do leczenia chorób kości oraz do regulacji metabolizmu wapnia.

Wytwarzanie kwasu rizedronowego obejmuje reakcję kwasu 3-pirydylooctowego z kwasem fosforowym (III) i trichlorkiem fosforu, a następnie hydrolizę otrzymanych produktów pośrednich. Ogólna metoda takiego otrzymywania kwasów bisfosfonowych została przedstawiona w JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) przez Nissan Chemical Industries oraz w artykule W. Ploger i wsp., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Wytwarzanie rizedronianu zostało przedstawiono w EP 186405 (1986) przez Procter & Gamble.

Kwasy bisfosfonowe są stosowane w postaci różnych nietoksycznych i farmaceutycznie akceptowalnych estrów, soli metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz ich różnych hydratów. Postać substancji może mieć zasadniczy wpływ na jej rozpuszczalność i dostępność biologiczną. Sole sodu i wapnia stanowią preferowane postaci rizedronianu.

Kwas 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowy jest stosowany w szczególności w postaci soli monosodowej (rizedronianu monosodowego). Ta sól, podobnie jak szereg geminalnych kwasów bisfosfonowych oraz ich soli, jest zdolna do tworzenia hydratów. Jak dotychczas opisano bezwodną postać krystaliczną 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosforanu monosodowego, jego monohydrat i pentahemihydrat, a konkretnie - w zgłoszeniu firmy Procter & Gamble nr WO 0156983 A2. Z dwóch wspomnianych hydratów, jedynie postać pentahemihydratu jest termodynamicznie trwała. Monohydrat samorzutnie przekształca się w trwały pentahemihydrat.

Pentahemihydrat otrzymuje się przez utworzenie zawiesiny kwasu rizedronowego w wodzie w temperaturze około 60°C, doprowadzenie pH zawiesiny do wartości od 4,5 do 5 za pomocą wodorotlenku sodu, dodanie izopropanolu do uzyskanego roztworu w tej samej temperaturze, oraz stopniowe schładzanie otrzymanej zawiesiny. Temperatura tworzenia się pierwszych kryształów jest ważna dla otrzymania czystego pentahemihydratu, i najkorzystniej mieści się w zakresie od 50 do 70°C.

Z tego powodu postać dawkowania zawierająca monohydrat, opisana w zgłoszeniu WO 01/56983 w sposób nieunikniony pochłania wodę z otoczenia i zmienia swój skład. Może to stanowić znaczącą przyczynę nietrwałości tej postaci.

W czeskim dokumencie patentowym nr CZ 293349 (WO 2004/037252) opisano wyższe hydraty monosodowych, disodowych i trisodowych soli kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego. Okazało się, że sole te nie pochłaniają żadnych dodatkowych ilości wody z powietrza i można było stwierdzić, że preparat zawierający te sole byłby bardziej stabilny niż opisana wcześniej mieszanina mono- i pentahemihydratu monosodowego. We wspomnianym dokumencie opisano, między innymi, postać pentahydratu soli monosodowej. Pentahydrat stanowi jedno z alternatywnych rozwiązań w stosunku do opisanego wcześniej hemipentahydratu. Jest on trwały szczególnie w środowisku wilgotnym. Hydrat ten otrzymano z roztworu soli monosodowej w wodzie, który po ogrzaniu do 80°C wlewa się do izopropanolu i całość schładza do temperatury od -7 do -10°C.

Inne rozwiązanie opisano w zgłoszeniu patentowym WO 03/086355. Strukturę znanego wcześniej hemipentahydratu oznaczono w tym zgłoszeniu jako odmianę polimorficzną A. Nowa odmiana

PL 213 481 B1 krystaliczna B, ujawniona w tym zgłoszeniu, jest monohydratem; w przeciwieństwie do znanego wcześniej monohydratu, jest ona trwała w warunkach normalnych. W tym zgłoszeniu określono również dalsze odmiany krystaliczne oznaczone literami od C do H.

Sposoby wytwarzania poszczególnych odmian obejmują utrzymywanie w stanie wrzenia zawiesiny kwasu rizedronowego w roztworze wodorotlenku sodu w mieszaninie woda - rozpuszczalnik organiczny, lub ogrzewanie soli monosodowej do temperatury od 100 do 200°C, lub wystawienie tej soli na działanie wilgotnej atmosfery przez dłuższy okres czasu.

Wszystkie opisane dotychczas postaci soli monosodowej kwasu rizedronowego są odmianami krystalicznymi. Jednakże, okazało się w wielu przypadkach dotyczących substancji farmaceutycznie czynnych, że postać amorficzna wykazuje większą dostępność biologiczną. Ponieważ dostępność biologiczna soli kwasów bisfosfonowych jest generalnie bardzo mała - organizm zwykle wykorzystuje około 1% masy całkowitej użytej substancji czynnej - pożądane jest znalezienie takich postaci, w przypadku których większa część byłaby możliwa do wykorzystania.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy zatem nowych, amorficznych postaci monosodowej soli kwasu rizedronowego.

Istota wynalazku

Substancję, której dotyczy przedmiotowy wynalazek - amorficzna sól monosodowa kwasu rizedronowego - w niniejszym opisie określana jest jako rizedronian amorficzny.

Postaci amorficzne są dobrze scharakteryzowane za pomocą dyfraktogramu rentgenowskiego, na którym nie można zaobserwować żadnych cech charakterystycznych dla fazy krystalicznej w po13 31 staci ostrych maksimów. Widma ¹³C i ³¹P uzyskane techniką CP MAS NMR oraz widma ramanowskie wykazują obecność obserwowalnych rozszerzonych linii, wskazujących na brak preferowanej orientacji cząsteczek w postaci amorficznej. Substancja według przedmiotowego wynalazku jest scharaktery-1 zowana w szczególności przez pasma przy 3084, 2936, 1633, 1051 i 120 cm^-1 w widmie ramanow1 3 skim i rozszerzone pasma 139, 125, 75 i 37 ppm w widmie ¹³C CP MAS NMR.

Postać amorficzną można otrzymać przez ogrzewanie krystalicznego rizedronianu, w szczególności pentahydratu rizedronianu, w temperaturze powyżej 60°C przez kilka godzin, w szczególności w temperaturze od 60°C do 200°C przez okres od 1 do 48 godzin. Korzystne jest ogrzewanie do temperatury w zakresie od 100°C do 140°C, a korzystniej - do 130°C.

Postaci amorficzne według wynalazku obejmują również postaci, które można określić jako półkrystaliczne. Półkrystaliczna postać według wynalazku może być scharakteryzowana jako substancja praktycznie amorficzna, tj. taka, w której nie można określić sieci krystalicznej. Dla postaci półkrystalicznej metodami analizy strukturalnej można zidentyfikować jednak większe lub mniejsze przejawy uporządkowania.

Ponieważ zwykłymi metodami można wyznaczyć domieszkę fazy krystalicznej w stężeniu od 2 do 5%, oczywiste jest, że postać półkrystaliczna zawiera, jeśli w ogóle, to jedynie małą ilość fazy krystalicznej. Natężenia oddzielnych pików, mierzone metodą dyfrakcji rentgenowskiej odpowiadają jednak znacznie większemu udziałowi. Z tego względu postać półkrystaliczna nie może być charakteryzowana inaczej niż postać amorficzna wykazująca przejawy uporządkowania struktury w pewnym kierunku, tj. nie w postaci trójwymiarowej sieci krystalicznej.

Postać ta jest dobrze charakteryzowana poprzez dyfraktogram rentgenowski, na którym można zaobserwować ostre, charakterystyczne piki dla kątów 2Θ wynoszących 5,85 i 6,99°; ponadto, ta postać jest charakteryzowana przez bardzo szeroki pasmo dla kąta 2Θ wynoszącego 17,6° i plateau (bez

31 pików) dla wartości kąta 2Θ wynoszących 23 - 35°. W widmach uzyskanych metodą C i P CP MAS NMR oraz w widmach IR można zaobserwować poszerzone linie, których występowanie jest spowodowane brakiem preferowanej orientacji cząsteczek w postaci półkrystalicznej. Substancja według przedmiotowego wynalazku jest scharakteryzowana w szczególności przez poszerzone pasma przy

3085, 2786, 2379, 1561, 1212 i 809 cm^-1 na widmie IR i przez poszerzone pasma przy 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 ppm na widmie ¹³C CP MAS NMR.

Postać półkrystaliczną można otrzymać przez ogrzewanie krystalicznego pentahydratu rizedronianu w temperaturze powyżej 60°C przez kilka godzin, w szczególności w temperaturze od 60 do 200°C przez okres od 1 do 48 godzin. Preferowane jest prowadzenie ogrzewania w temperaturze od 100 do 140°C, a korzystniej - w temperaturze 110°C.

Okazało się, że opisane powyżej postaci amorficzne rizedronianu według przedmiotowego wynalazku są trwałe w warunkach normalnych i nadają się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Amorficzne postaci rizedronianu mogą zawierać od 0 do 7% wody. W preferowanym wariancie

PL 213 481 B1 realizacji zawartość wody wynosi od 4 do 7%, i wówczas substancja jest trwalsza również w wilgotnym środowisku.

W korzystnym przypadku amorficzną postać według wynalazku można otrzymać w wyniku suszenia rozpyłowego roztworu rizedronianu sodu lub roztworu rizedronianu sodu w mieszanym rozpuszczalniku, przy czym jednym ze składników jest woda, a drugim - jest alkohol C1 do C4, gdzie suszenie prowadzi się w strumieniu gazu. Roztwór może zawierać od 1 do 250 /I rizedronianu sodu.

Suszenie można prowadzić w temperaturze w zakresie od 50°C do 200°C. Wysoka temperatura podczas suszenia nie jest szkodliwa i nie powoduje rozkładu substancji poddawanej suszeniu, ponieważ roztwór wystawiony na działanie tej temperatury jedynie przez krótki okres czasu. Przy wytwarzaniu postaci amorficznej przez suszenie krystalicznego pentahydratu w wyższej temperaturze następuje częściowy rozkład.

Dysza podająca suszarki może mieć temperaturę od 70 do 220°C, zaś wylot gazów z suszarki może mieć temperaturę od 40 do 150°C; korzystnie temperaturę utrzymuje się na poziomie od 50 do 70°C.

Tak otrzymana postać amorficzna rizedronianu może zawierać od 0 do 10% wagowych wody. W preferowanym wariancie realizacji może ona zawierać od 7 do 10% wagowych wody, korzystniej od 9 do 10% wagowych wody, przy czym substancja jest wówczas trwalsza również w wilgotnym środowisku.

W przypadku rizedronianu amorficznego o większej zawartości wody nieoczekiwanie stwierdzono, że można go otrzymać w stanie stałym i że nie ulega on przekształceniu w postać krystaliczną podczas przechowywania. Takie rizedroniany amorficzne o większej zawartości wody wykazują zaletę w postaci braku higroskopijności, przez co unika się konieczności przechowywania ich bez dostępu wilgoci z powietrza.

Zawartość wody w amorficznych postaciach rizedronianu sodu wyznacza się metodą TGA, przy czym zawartość wody zależy od czasu i temperatury suszenia i użytego rozpuszczalnika, i nie ma żadnego wpływu na zmiany charakterystycznych cech widma spektroskopowego substancji.

Inny aspekt przedmiotowego wynalazku obejmuje preparat farmaceutyczny zawierający amorficzny rizedronian.

Preferowanymi postaciami użytkowymi rizedronianu sodu są preparaty do podawania doustnego, w szczególności w postaci tabletek. Poza substancją czynną do wyrobu tabletek stosuje się odpowiednie rozcieńczalniki, środki wiążące, środki rozsadzające i środki poślizgowe.

Kompozycją, która może być bezpośrednio sprasowana jest niezwykle korzystna kombinacja, w której mieszanina mannitu i celulozy mikrokrystalicznej odgrywa rolę rozcieńczalnika. Ta kombinacja wykazuje wyjątkową trwałość, szczególnie w wilgotnym środowisku.

Postać dawkowania może zawierać od 5 do 35 mg substancji czynnej, przy czym ilość ta jest wyznaczana w odniesieniu do czystego kwasu rizedronowego. Preferowanymi postaciami są postaci zawierające 5 mg do podawania raz dziennie oraz postaci zawierające 35 mg do podawania raz w tygodniu.

Wiadomo, że kwasy bisfosfonowe takie, jak kwas alendronowy lub rizedronowy wykazują bardzo małą dostępność biologiczną. Zwykle mniej niż 2% podanej ilości substancji może być wykorzystane przez organizm.

Słaba biodostępność jest często spowodowana niedostateczną szybkością rozpuszczania się substancji w cieczach, tj. w rozcieńczonym kwasie solnym (pH około 1,2), co jest decydujące dla rozpuszczania w żołądku lub w wodzie (przy pH około 6), co z kolei jest decydujące dla rozpuszczania w jelicie cienkim.

Rozpuszczanie rizedronianu sodu w HCl następuje, gdy ta substancja czynna znajduje się w typowej tabletce, która ulega rozpadowi i rozpuszcza się w żołądku pacjenta. Drugi typ rozpuszczania jest charakterystyczny dla tabletki posiadającej powłokę odporną na działanie kwasów, które to tabletki dla rizedronianu sodu opisano w publikacji WO 93/09785, a które przechodzą przez żołądek w całości i ulegają rozpadowi jedynie w obojętnym pH w jelicie cienkim, gdzie następuje dopiero rozpuszczanie substancji czynnej.

W przykładach 10 i 11 poniżej dokonano porównania obu typów rozpuszczania dla znanego pentahemihydratu rizedronianu sodu według WO 01/56983 i dla rizedronianu sodu według przykładu 2 przedmiotowego zgłoszenia.

Bisfosfoniany zawsze podaje się pacjentom na czczo, tzn. przed podaniem posiłku; preparat Actonel (rizedronian sodu jest substancją czynną) należy podawać co najmniej 30 minut przed pierwszym

PL 213 481 B1 posiłkiem w ciągu dnia. W tych warunkach, czas przebywania leku w żołądku wynosi jedynie kilka minut. Zgodnie z wynikami przedstawionymi poniżej w przykładzie 10 rizedronian według przedmiotowego wynalazku pozostaje w roztworze w żołądku i przechodzi do jelita cienkiego, gdzie zostaje zaabsorbowany do krwi, podczas, gdy rizedronian podawany w zwykłej postaci pentahemihydratu częściowo lub całkowicie wytrąca się z soków żołądkowych i opuszcza żołądek w postaci osadu. Tabletka zawierająca rizedronian według przedmiotowego wynalazku stwarza więc warunki, aby substancja czynna przechodziła do krwi w większej ilości, co polepsza całkowitą biodostępność.

Zgodnie z wynikami przedstawionymi poniżej w przykładzie 11, jeśli rizedronian sodowy podaje się z zastosowaniem warstwy powlekającej odpornej na działanie kwasów, tabletka dociera do jelita cienkiego w całości, a tam ulega rozpadowi i substancja czynna rozpuszcza się i ulega absorpcji w postaci soli sodowej. Również w tym przypadku substancja czynna w postaci według przedmiotowego wynalazku rozpuszcza się szybciej od substancji znanej w stanie techniki oraz ma dłuższy czas trwania absorpcji.

Podsumowując, rizedronian sodu według przedmiotowego wynalazku rozpuszcza się przez dłuższy czas w procesie trawienia, co wskazuje na lepszą biodostępność niż w przypadku rizedronianu sodu w postaci pentahemihydratu.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia widmo ramanowskie amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 1.

Fig. 2 przedstawia widmo ¹³C CP MAS NMR amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 1.

Fig. 3 przedstawia widmo ³¹P CP MAS NMR amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 1.

Fig. 4 przedstawia dyfraktogram rentgenowski amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 1.

Fig. 5 przedstawia wynik analizy termograwimetrycznej amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 1.

Fig. 6 przedstawia widmo IR (w podczerwieni) półkrystalicznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 2.

Fig. 7 przedstawia widmo ¹³C CP MAS NMR pólkrystalicznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 2.

Fig. 8 przedstawia widmo ³¹P CP MAS NMR półkrystalicznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 2.

Fig. 9 przedstawia dyfraktogram rentgenowski półkrystalicznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 2.

Fig. 10 przedstawia dyfraktogram rentgenowski rizedronianu amorficznego otrzymanego zgodnie z przykładem 5.

Fig. 11 przedstawia wynik analizy termograwimetrycznej amorficznego rizedronianu otrzymanego zgodnie z przykładem 5.

Przykłady:

P r z y k ł a d 1

Sposób otrzymywania amorficznej postaci rizedronianu sodu:

g krystalicznej postaci pentahydratu rizedronianu (według WO 2004/037252) suszono w 130°C przez 5 godzin. Otrzymano 8,46 g amorficznej postaci rizedronianu sodu, którą scharaktery13 31 zowano metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (Fig. 4), za pomocą widm ¹³C i ³¹P CP MAS NMR (Fig. 2 i 3) oraz widma ramanowskiego (Fig. 1) i metodą TGA (analizy termograwimetrycznej) (Fig. 5), przy czym, z wynikami analizy, otrzymany amorficzny rizedronian zawierał 4,7% wody.

P r z y k ł a d 2

Procedura otrzymywania półkrystalicznej postaci rizedronianu sodu:

g krystalicznej postaci pentahydratu rizedronianu (według WO 2004/037252) suszono w 110°C przez 20 godzin. Otrzymano 8,2 g półkrystalicznej postaci rizedronianu sodu, którą scharak13 31 teryzowano metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (Fig. 9), za pomocą widm ¹³C i ³¹P CP MAS NMR (Fig. 7 i 8) oraz widma IR (Fig. 6). Tak otrzymany półkrystaliczny rizedronian zawierał 1,7% wody. Po jednym miesiącu przechowywania na otwartym powietrzu w temperaturze laboratoryjnej zawartość wody zwiększyła się do 3%.

PL 213 481 B1

P r z y k ł a d 3

Procedura otrzymywania półkrystalicznej postaci rizedronianu sodu:

g krystalicznej postaci pentahydratu rizedronianu (według WO 2004/037252) suszono w 50°C przez 5 godzin, a następnie temperaturę podwyższono do 100°C i kontynuowano suszenie przez 10 godzin. Otrzymano 8,5 g półkrystalicznej postaci rizedronianu sodu, którą scharakteryzowa13 31 no metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, za pomocą widm ¹³C i ³¹P CP MAS NMR oraz widma IR. Tak otrzymany półkrystaliczny rizedronian zawierał 1,5% wody.

P r z y k ł a d 4

Procedura otrzymywania półkrystalicznej postaci rizedronianu sodu:

g krystalicznej postaci pentahydratu rizedronianu (według WO 2004/037252) suszono pod ciśnieniem 10-30 kPa w 100°C przez 10 godzin. Otrzymano 8,1 g półkrystalicznej postaci rizedronianu 13 sodu, którą scharakteryzowano metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, za pomocą widm ¹³C 31 i ³¹P CP MAS NMR oraz widma IR. Tak otrzymany półkrystaliczny rizedronian zawierał 0,8% wody.

P r z y k ł a d 5

Procedura otrzymywania amorficznej postaci rizedronianu sodu:

Roztwór rizedronianu sodu w mieszaninie 30% metanolu i 70% wody o stężeniu 36 g*l^-1 i temperaturze 25°C w sposób ciągły wprowadzano do suszarki rozpyłowej ze strumieniem azotu skierowanym współprądowo. Temperatura wprowadzanego roztworu wynosiła 100°C, a temperatura przy wylocie cyklonu wynosiła 50°C. Uzyskano w ten sposób 90% amorficznego rizedronianu sodu (pozostałość była zawarta w filtrze wylotowym suszarki). Tak uzyskany amorficzny rizedronian zawierał 9,7% wagowych wody.

P r z y k ł a d 6

Roztwór rizedronianu sodu w mieszaninie 20% etanolu i 80% wody o stężeniu 40 g*l^-1 i temperaturze 40°C w sposób ciągły wprowadzano do suszarki rozpyłowej ze skierowanym współprądowo strumieniem azotu. Temperatura wprowadzanego roztworu wynosiła 100°C, a temperatura przy wylocie cyklonu wynosiła 52°C. Uzyskano w ten sposób 93% amorficznego rizedronianu sodu (pozostałość była zawarta w filtrze wylotowym suszarki). Tak uzyskany amorficzny rizedronian zawierał 9,3% wagowych wody.

P r z y k ł a d 7

Roztwór rizedronianu sodu w mieszaninie 30% izopropanolu i 70% wody o stężeniu 36 g*l^-1i temperaturze 25°C w sposób ciągły wprowadzano do suszarki rozpyłowej ze skierowanym współprądowo strumieniem azotu. Temperatura wprowadzanego roztworu wynosiła 100°C, a temperatura przy wylocie cyklonu wynosiła 54°C. Uzyskano w ten sposób 90% amorficznego rizedronianu sodu (pozostałość była zawarta w filtrze wylotowym suszarki). Tak uzyskany amorficzny rizedronian zawierał 8% wagowych wody.

P r z y k ł a d 8

Roztwór rizedronianu sodu w wodzie o stężeniu 50 g*l^-1 i temperaturze 25°C w sposób ciągły wprowadzano do suszarki rozpyłowej ze skierowanym współprądowo strumieniem azotu. Temperatura wprowadzanego roztworu wynosiła 150°C, a temperatura przy wylocie cyklonu wynosiła 60°C. Uzyskano w ten sposób 90% amorficznego rizedronianu sodu (pozostałość była zawarta w filtrze wylotowym suszarki). Tak uzyskany amorficzny rizedronian zawierał 7,8% wagowych wody.

P r z y k ł a d 9

Roztwór rizedronianu sodu w wodzie o stężeniu 200 g*l^-1 i temperaturze 60°C w sposób ciągły wprowadzano do suszarki rozpyłowej ze skierowanym współprądowo strumieniem azotu. Temperatura wprowadzanego roztworu wynosiła 200°C, a temperatura przy wylocie cyklonu wynosiła 120°C. Uzyskano w ten sposób 89% amorficznego rizedronianu sodu (pozostałość była zawarta w filtrze wylotowym suszarki). Tak uzyskany amorficzny rizedronian zawierał 0,7% wagowych wody.

P r z y k ł a d 10

Rozpuszczanie rizedronianu sodu w rozcieńczonym kwasie solnym

a) 0,273 g (0,796 mmola) pentahemihydratu rizedronianu sodu (odmiana krystaliczna A) według

WO 01/56983, o zawartości wody 12,5%, wprowadzono do 100 ml mieszanego roztworu wodnego kwasu solnego o pH = 1,1 i temperaturze wynoszącej 40°C. W ciągu 30 sekund utworzył się przejrzysty roztwór. Jednakże, w ciągu kolejnych 20 sekund zaczęła się wytrącać biała zawiesina słabo rozpuszczalnego kwasu rizedronowego i nie rozpuszczała się nawet w wyniku dalszego mieszania w stałych warunkach.

PL 213 481 B1

b) 0,250 g (0,796 mmola) półkrystalicznego rizedronianu sodu według przykładu 2 powyżej, o zawartości wody wynoszącej 3%, wprowadzono do 100 ml mieszanego roztworu wodnego kwasu solnego o pH = 1,1 i temperaturze wynoszącej 40°C. W ciągu mniej niż 30 sekund utworzył się całkiem przejrzysty roztwór. Mieszano go przez dalsze 15 minut w stałych warunkach i nie zaobserwowano wytrącania się osadu.

P r z y k ł a d 11

Rozpuszczanie rizedronianu sodu w wodzie

a) sporządzono zawiesinę 0,200 g (0,583 mmola) pentahemihydratu rizedronianu sodu (odmiana krystaliczna A) według WO 01/56983, o zawartości wody 12,5%, w 2 ml wody w temperaturze 22°C. Wodę wkraplano do mieszanej zawiesiny w tempie 0,2 ml/minutę aż do utworzenia się przejrzystego roztworu. Całkowita ilość wody zużyta do rozcieńczenia próbki wynosiła 3,5 ml.

b) sporządzono zawiesinę 0,200 g (0,637 mmola) półkrystalicznego rizedronianu sodu według przykładu 2 powyżej, o zawartości wody wynoszącej 3%, w 2 ml wody w temperaturze 22°C.

Wodę wkraplano do mieszanej zawiesiny w tempie 0,2 ml/minutę aż do utworzenia się przejrzystego roztworu. Całkowita ilość wody zużyta do rozcieńczenia próbki wynosiła 2,5 ml.

Powyższy eksperyment porównawczy pokazuje, że rozpuszczalność rizedronianu sodu według przedmiotowego wynalazku jest większa, ponieważ szybko można uzyskać stężenie molowe wynoszące 0,255 mola/l. Dla odmiany krystalicznej A w ciągu tego samego czasu uzyskano stężenie molowe wynoszące jedynie 0,167 mola/l.

Claims

1. Monosodowa sól kwasu 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowego w postaci amorficznej o dyfraktogramie rentgenowskim, wykazującym obecność charakterystycznych szerokich, tępo zakończonych pików dla kątów 2Θ w zakresie od 15 do 25°, oraz - opcjonalnie - obecność dwóch ostrych pików dla kątów 2Θ wynoszących 5,856 oraz 6,99°.

2. Substancja według zastrz. 1, znamienna tym, że na dyfraktogramie rentgenowskim wykazuje obecność szerokiego, tępo zakończonego piku dla kątów 2Θ w zakresie od 17,4 do 20,2°.

3. Substancja według zastrz. 1, znamienna tym, że w widmie ramanowskim wykazuje obecność pasm przy 3084, 2936, 1633, 1051 i 120 cm^-1, zaś w widmie ¹³C CP MAS NMR wykazuje obecność pasm przy 139, 125, 75 i 37 ppm.

4. Substancja według zastrz. 1, znamienna tym, że na dyfraktogramie rentgenowskim wykazuje obecność dwóch ostrych pików dla kątów 2Θ wynoszących 5,856 oraz 6,99°, szerokie pasmo dla kąta 2Θ wynoszącego 17,6°, oraz plateau bez pików dla kąta 2Θ wynoszącego 23 - 35°.

5. Substancja według zastrz. 4, znamienna tym, że w widmie ramanowskim wykazuje obecność poszerzonych pasm przy 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 i 809 cm^-1, zaś w widmie ¹³C CP MAS NMR wykazuje obecność poszerzonych pasm przy 137,9, 124,5, 73,6, 36,8.

6. Substancja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że posiada zawartość wody od 0 do 7% wagowych.

7. Substancja według zastrz. 6, znamienna tym, że posiada zawartość wody od 4 do 7% wagowych.

8. Substancja według zastrz. 3, znamienna tym, że posiada zawartość wody od 7 do 10% wagowych.

9. Substancja według zastrz. 8, znamienna tym, że posiada zawartość wody od 9 do 10% wagowych.

10. Sposób wytwarzania substancji określonej w zastrz. 3, znamienny tym, że kwas 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowy o wzorze I

PL 213 481 B1 w postaci krystalicznej ogrzewa się w temperaturze od 60 do 200°C przez okres od 1 do 48 godzin.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że substancję krystaliczną o wzorze I stosuje się w postaci pentahydratu.

12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że substancję krystaliczną o wzorze I ogrzewa się w temperaturze od 120 do 140°C.

13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że pentahydrat substancji o wzorze I ogrzewa się w temperaturze 130°C przez okres od 4 do 8 godzin.

14. Sposób wytwarzania substancji określonej w zastrz. 4, znamienny tym, że kwas 3-pirydylo-1-hydroksyetylideno-1,1-bisfosfonowy w postaci krystalicznej ogrzewa się w temperaturze od 50 do 120°C, pod ciśnieniem od 10 do 100 kPa, przez okres od 1 do 48 godzin.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że substancję krystaliczną o wzorze I stosuje się w postaci pentahydratu.

16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że substancję krystaliczną o wzorze I ogrzewa się do temperatury od 50 do 100°C, przy czym temperaturę stopniowo się podwyższa.

17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że pentahydrat substancji o wzorze I ogrzewa się w temperaturze 110°C przez okres od 18 do 48 godzin.

18. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że ogrzewanie prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie od 10 do 30 kPa.

19. Sposób wytwarzania substancji określonej w zastrz. 8, znamienny tym, że roztwór rizedronianu sodu suszy się rozpyłowo w strumieniu gazu.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że suszeniu rozpyłowemu poddaje się roztwór rizedronianu sodu o stężeniu od 1 do 250 g/l w wodzie, a opcjonalnie w mieszaninie wody z alkoholem C1 do C4.

21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że roztwór rizedronianu ogrzewa się do temperatury od 20 do 100°C przed skierowaniem go do suszarki.

22. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19, 20 i 21, znamienny tym, że suszenie prowadzi się w temperaturze obszaru dyszy podającej mieszczącej się w zakresie od 70 do 220°C.

23. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19-22, znamienny tym, że wylot gazu z suszarki rozpyłowej ma temperaturę w zakresie od 40 do 150°C.

24. Sposób według zastrz. 22 albo 23, znamienny tym, że temperaturę gazów wylotowych z suszarki utrzymuje się w zakresie od 50 do 70°C.

25. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera substancję w postaci amorficznej określoną w zastrz. 1 oraz co najmniej jedną inną farmaceutycznie użyteczną substancję.

26. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 25, znamienny tym, że ma postać tabletki zawierającej kombinację mannitu i celulozy mikrokrystalicznej.

27. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że zawiera 5 lub 35 mg substancji.