PL213494B1 - Nowe pochodne takryny i sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne takryny i sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL213494B1 PL213494B1 PL371171A PL37117104A PL213494B1 PL 213494 B1 PL213494 B1 PL 213494B1 PL 371171 A PL371171 A PL 371171A PL 37117104 A PL37117104 A PL 37117104A PL 213494 B1 PL213494 B1 PL 213494B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- organic solvent
- amino
- new
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CUBDGUYTUVRWIG-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=N1)NN)C(=O)O CUBDGUYTUVRWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYRDJRYYXJKUOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethyltriazine Chemical compound CC1=NN=NC(C)=C1Cl SYRDJRYYXJKUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical group C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne takryny o wzorze I, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową, albo grupę aminową, albo grupę metylenową, albo grupę metoksylową, albo grupę hydroksylową, albo grupę trifluorometylową, m wynosi 1-5 natomiast n wynosi 1-10 oraz sposób otrzymywania tych związków.
Związki będące przedmiotem wynalazku są nowe, nie zostały opisane w literaturze chemicznej.
Nowe pochodne takryny znajdą zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera, charakteryzującej się otępieniem, to jest występowaniem zaburzenia co najmniej dwóch funkcji poznawczych.
Znana jest część mechanizmów, jakie mają wpływ na rozwój choroby Alzheimera; leczenie przyczynowe jak dotąd nie jest jednak możliwe.
W leczeniu objawowym choroby Alzheimera główną grupę leków stanowią inhibitory acetylocholinoesterazy (IAChE), zaliczane do tzw. terapeutyków pierwszego rzutu [1].
Jako pierwszy inhibitor acetylocholinoesterazy zastosowany w leczeniu objawowym choroby Alzheimera została zarejestrowana w 1993 r. 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna, nazwana takryną. Posiada ona większą skuteczność terapeutyczną niż inne inhibitory acetylocholinoesterazy, a mimo jej hapatotoksycznych objawów ubocznych została zarejestrowana w kilku krajach jako substancja stosowana w leczeniu choroby Alzheimera [2-3].
Nieoczekiwanie okazało się, że wprowadzenie w pozycji 9 układu 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny jako podstawnika kwasu 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowego (kwas 6-hydrazynonikotynowy) pozwala otrzymać nowe związki o lepszych właściwościach biologicznych niż znane inhibitory acetylocholinoesterazy.
Zgodnie z wynalazkiem kwas 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy o wzorze II przeprowadza się w ester tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego o wzorze IV w reakcji z N'-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-1,ro-diaminoalkanem o wzorze III, w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetylotriazyny /CDMF/.
Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie tetrahydrofuranu, chlorku metylenu albo dioksanu w temperaturze łaźni lodowej t.j. -5°-0°C.
Stosunek molowy kwasu 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowego: N'-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-1,oj-diaminoalkanu: N-metylomorfoliny: CDMF wynosi jak 1: 1: 1: 1.
Otrzymany w ten sposób ester tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego przeprowadza się w sól, korzystnie w chlorowodorek.
Nowe związki po kompleksowaniu z technetem znajdą zastosowanie jako związki kontrastujące dla nieinwazyjnej techniki diagnostycznej w obrazowaniu medycznym dla narządów wewnętrznych, a zwłaszcza obszarów mózgu.
Wstępne badania powinowactwa do acetylocholinoesterazy wykazały, że nowe związki mają większe powinowactwo do enzymu w porównaniu do wzorca, czyli do takryny.
Nowe związki kumulują się w ośrodkowym układzie nerwowym w ściśle określonym miejscu.
Tożsamość nowych związków oraz struktura uzyskanych połączeń zostały potwierdzone analizą spektralną (IR1, HNMR, FAB MS, Cl MS) oraz analizą elementarną.
[1] Flicker L. „Acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease”, BMJ (1999) vol. 318, 615-616.
[2] Holden M., Kelly C. „Use of cholinesterase inhibitors in dementia”, Advances in Psychiatric Treatment (2002) vol. 8, 89-96
[3] Cummings J. L. „Cholinesterase Inhibitors: A New Class Of Psychotropic Compounds”, Am. J. Psychiatry (2000) 157, 4-15
Istotę wynalazku bliżej wyjaśni poniższy przykład:
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie chlorowodorku 6-hydrazyno-N-[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)propylo]nicotinamidu część molową kwasu 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowego rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu dodano 1 część molową N-metylomorfoliny oraz 1 część molową 2-chloro-4,6-dimetoxy-1,3,5-triazine (CDMT) i mieszano na łaźni lodowej przez 2 godziny.
Następnie dodano 1 część molową N'-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-1,3-diaminopropanu. Po 16 godzinach powstały osad odsączono i przekrystalizowano z octanu etylu. Powstały osad przeprowadzono w chlorowodorek w znany sposób.
PL 213 494 B1
Wydajność procesu wyniosła 98%.
Rf (CH2Cl2: MeOH: NH4); 7,2 t.t > 290°-292°C
IR (cm-1): 3267,3 (NH); 3055,4 (gr. pirydyny); 2932,3 (CH2); 2870,3 (CH2); 1680,3 (C=O)
MS (FAB): (m/z) [M+1] 391.2; 376.3; 361.1; 349.1; 319.2; 307.2; 256.2; 199.0; 153.9; 138.9;
136.9; 135.9;
HR-FAB MS:
Obliczone: [M+1] 391.224634 Otrzymane: [ M+1] 391.22295.
Claims (5)
1. Nowe pochodne takryny o wzorze I, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową, albo grupę aminową, albo grupę metylenową, albo grupę metoksylową, albo grupę hydroksylową, albo grupę trifloorometylową, m wynosi 1-5 natomiast n wynosi 1-10.
2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych takryny o wzorze I, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, albo atom fluorowca, albo grupę nitrową, albo grupę aminową, albo grupę metylenową, albo grupę metoksylową, albo grupę hydroksylową, albo grupę trifluorometylową, znamienny tym, że kwas 6-tert-butylo-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy poddaje się reakcji z N'-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-1 ,ω-diaminoalkanem, w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetylotriazyny w temperaturze -5°C do 0°C środowisku rozpuszczalników organicznych, po czym otrzymany ester-tert-butylowy kwasu hydrazynokarboksylowego krystalizuje się w znany sposób.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi tetrahydrofuran.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi chlorek metylenu.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi dioksan.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371171A PL213494B1 (pl) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Nowe pochodne takryny i sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371171A PL213494B1 (pl) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Nowe pochodne takryny i sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371171A1 PL371171A1 (pl) | 2006-05-29 |
| PL213494B1 true PL213494B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=38317353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371171A PL213494B1 (pl) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Nowe pochodne takryny i sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213494B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864759A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 他克林-烟酸缀合物、制备方法及其医药用途 |
-
2004
- 2004-11-15 PL PL371171A patent/PL213494B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864759A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 他克林-烟酸缀合物、制备方法及其医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371171A1 (pl) | 2006-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| JP2766672B2 (ja) | ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途 | |
| Hubschwerlen et al. | Pyrimido [1, 6-a] benzimidazoles: a new class of DNA gyrase inhibitors | |
| JP2023536948A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用 | |
| Leach et al. | Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo [3, 2-c] quinolines: effect of the 4-substituent | |
| DD211555A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| JP2022517280A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| PT89468B (pt) | Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CN110804059B (zh) | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 | |
| CN102134234A (zh) | 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 | |
| Kotb et al. | A concise synthesis and antimicrobial activity of a novel series of naphthylpyridine-3-carbonitrile compounds | |
| JPS6248669A (ja) | フエニルキノリン誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| Ishimoto et al. | Oxidative cyclization of 1-(pyridin-2-yl) guanidine derivatives: a synthesis of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-2-amines and an unexpected synthesis of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridin-3-amines | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| CN116947821B (zh) | 一种化合物及其在制备jak激酶抑制剂中的用途 | |
| Kim et al. | Synthesis of novel pyridazino [3, 4‐b] quinoxalines | |
| JP6996032B1 (ja) | ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 | |
| DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
| JP7729632B2 (ja) | 新規三環芳香族複素環化合物、ならびにその調製方法、医薬組成物および適用 | |
| CN116425796A (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| TW202328072A (zh) | Ahr促效劑 | |
| CA3135449A1 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
| CN115215883A (zh) | Usp7抑制剂 |