PL213515B1 - Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotides - Google Patents
Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotidesInfo
- Publication number
- PL213515B1 PL213515B1 PL387111A PL38711109A PL213515B1 PL 213515 B1 PL213515 B1 PL 213515B1 PL 387111 A PL387111 A PL 387111A PL 38711109 A PL38711109 A PL 38711109A PL 213515 B1 PL213515 B1 PL 213515B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- room temperature
- amino
- ethoxymethyl
- mixture
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N trimethylsilyl (1e)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N/[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ODJAUQMNTOVEJT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C=C1 ODJAUQMNTOVEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTWYPOBUJMTSF-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 POTWYPOBUJMTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJQXPJTAXREIT-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 FSJQXPJTAXREIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphorylacetic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)CC(O)=O WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N purine-6,9-diamine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2N PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksyazanukleotydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonometoksy-nukleotydów i podobnie jak fosfonometoksy-nukleotydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.The subject of the invention is a process for the preparation of new acyclic phosphonomethoxyazanucleotides of the general formula I, in which R represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine atom or a straight or branched chain alkyl group with a carbon number from C1 to C3. These compounds are aza analogs of acyclic phosphonomethoxy nucleotides and, like phosphonomethoxy nucleotides, can exhibit antiviral properties and find application in the production of pharmaceuticals.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których egzocykliczny atom azotu jest bezpośrednio związany z pierścieniem adeniny (Harnden, M. R.; Jarvest, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992. 2. 1559). Związki te zostały otrzymane w wieloetapowych syntezach z adeniny, którą przekształcono w 9-aminoadeninę, a następnie poddano reakcji z odpowiednim związkiem zawierającym w swej strukturze ugrupowanie fosfonometoksylowe: kwasem (dietylofosforylo)octowym lub aldehydem (dietylofosforylo)octowym; przy czym użycie aldehydu (dietylofosforylo)octowego wymagało dodatkowego etapu - redukcji tworzącej się pośrednio iminy. Końcowym etapem syntezy było odalkilowanie przejściowych estrów fosfonowych.In the chemical literature there are descriptions of acyclic syntheses of phosphonomethoxy azanucleotides in which the exocyclic nitrogen atom is directly bonded to the adenine ring (Harnden, M. R .; Jarvest, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2. 1559). These compounds were obtained in multistage syntheses from adenine, which was transformed into 9-aminoadenine, and then reacted with an appropriate compound containing a phosphonomethoxy group in its structure: (diethylphosphoryl) acetic acid or aldehyde (diethylphosphoryl) acetic; the use of (diethylphosphoryl) acetic aldehyde required an additional step - reduction of the imine indirectly formed. The final stage of the synthesis was dealkylation of the intermediate phosphono esters.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów takich acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których łącznikiem między egzocyklicznym atomem azotu a zasadą nukleinową jest grupa metylenowa. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi, a następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K.-H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994. 13, 1493).There are no examples of acyclic phosphonomethoxy azanucleotides in the chemical literature where the linker between the exocyclic nitrogen atom and the nucleic base is a methylene group. The preparation of the compounds of the invention according to the methodology described above is not possible since they would require the synthesis of the corresponding free secondary amine intermediates and then their conversion to the desired sulfonamides. It is known from the literature that derivatives of nucleobases in which the secondary amino group is separated from the nucleobase by one aliphatic carbon atom are unstable and decompose with the separation of the free nucleobase (Altman, K.-H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G .; Pinna, L .; Spanu, P .; Ulgheri, F .; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L .; Malhi, BS; Coe, PL; Walker, RT Nucleosides Nucleotides 1994. 13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 można otrzymać w dwuetapowym procesie z {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persililowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W pierwszym etapie w reakcji {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.Unexpectedly, it turned out that the new phosphonomethoxy azanucleotides of the general formula I, in which R represents a hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine atom or a straight or branched chain alkyl group with a carbon number from C1 to C3 can be obtained in two steps by a process with diethyl {2- [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate of formula 2 and a corresponding persilylated pyrimidine nucleobase of general formula 3 in which R is as defined above. In the first step, the reaction of diethylphosphonate {2- [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} with a persilylated pyrimidine nucleobase of the general formula 3 carried out in an organic solvent, preferably acetonitrile or in ethylene chloride in the presence of a Lewis acid, preferably tin (IV) chloride, in the temperature range: room temperature - boiling point of the solvent, the intermediates of the general formula 4, in which R is as defined above, are obtained. In the second step, intermediates of general formula 4, wherein R is as defined above, are treated successively with trimethylsilyl bromide in an acetonitrile solution and then with a mixture of water and acetone at room temperature to give phosphonomethoxy azanucleotides of general formula 1, where R is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, or a straight or branched alkyl group having a carbon number from C1 to C3.
{2-[N-(PiwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu przygotowanego według: Bronson, J. J.; Ghazzouli, I.; Hitchcock, M. J. M.; Webb, R. R.; Martin, J. C. J. Med. Chem. 1989, 32. 1457.Diethyl {2- [N- (Pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate of formula II is prepared in a two-step process from diethyl (2-mesyloxyethoxy) methylphosphonate prepared according to Bronson, J. J .; Ghazzouli, I .; Hitchcock, M. J. M .; Webb, R. R .; Martin, J. C. J. Med. Chem. 1989, 32, 1457.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.The method according to the invention is illustrated in the examples.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2Example 1. Preparation of {2- [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} diethyl phosphonate of formula 2
Etap 1. Mieszaninę (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu (1,3 g, 4,5 mmol), p-toluenosulfonamidu (7,67 g. 45,0 mmol), bezwodnego węglanu potasu (0,62 g, 4,5 mmol) i bezwodnego dimetyloformamidu (15 mL) miesza się w temperaturze 50°C (łaźnia olejowa) przez 3 dni, a następnie oddestylowuje do sucha pod próżnią w temperaturze 80°C (7 Pa). Do pozostałości dodaje się eter dietylowy (100 mL) i sączy przez warstwę Celitu. Przesącz przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.Step 1. A mixture of diethyl (2-mesyloxyethoxy) methylphosphonate (1.3 g, 4.5 mmol), p-toluenesulfonamide (7.67 g, 45.0 mmol), anhydrous potassium carbonate (0.62 g, 4.5 mmol) mmol) and anhydrous dimethylformamide (15 mL) are stirred at 50 ° C (oil bath) for 3 days and then distilled to dryness under vacuum at 80 ° C (7 Pa). Diethyl ether (100 mL) is added to the residue and filtered through a pad of Celite. The filtrate was washed with water (3 x 20 mL), dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure.
Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 98:2 80:20, v/v).The residue is purified by column chromatography (chloroform / acetone, 98: 2 80:20, v / v).
PL 213 515 B1PL 213 515 B1
Otrzymuje się [2-(p-toluenosulfonyloamino)etoksy]metylofosfonian dietylu w postaci oleju (1,12 g,There was obtained diethyl [2- (p-toluenesulfonylamino) ethoxy] methylphosphonate as an oil (1.12 g,
68%). 5h (CDCI3, 400 MHz) 1,34 (t, %-h 7,0, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,73 (d, 2 JH-P 8,0, 2H), 4,16 (dq, 3JH-P 8,4, 3 JH-H 7,0, 4H), 5,29 (m, 1H, NH), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 5c (CDCfe, 50 MHz) 16,55 (d, 3Jc-p 5,7), 21,52, 42,87, 62,54 (d, 2Jc-p 6,5), 65,33 (d, 1Jc-p 166,2), 71,98 (d, 3Jc-p 9,9), 127,09, 129,70, 137,08, 143,40, Vmax (NaCl) 1162s (S=O), 1330s (S=O), 3151m (N-H), HRMS m/z C14H24NO6NaPS (M+Na)+ 388,0954, oznaczono 388,0951.68%). 5h (CDCl3, 400 MHz) 1.34 (t,% -h 7.0, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.62-3 , 65 (m, 2H), 3.73 (d, 2 JH-P 8.0, 2H), 4.16 (dq, 3 JH-P 8.4, 3 JH-H 7.0, 4H), 5.29 (m, 1H, NH), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 5c (CDClfe, 50 MHz) 16.55 (d, 3 Jc-p 5.7), 21.52, 42.87, 62.54 (d, 2 Jc-p 6.5), 65.33 (d, 1 Jc-p 166.2), 71.98 (d, 3 Jc-p 9.9), 127.09, 129.70, 137.08, 143.40, Vmax (NaCl) 1162s (S = O), 1330s (S = O), 3151m (NH) , HRMS m / z C 14 H 24 NO 6 NaPS (M + Na) + 388.0954, found 388.0951.
Etap 2, Do mieszaniny [2-(p-toIuenosuIfonyIoamino)etoksy]metyIofosfonianu dietyIu (3,1 g, 8,5 mmol) i bezwodnego węglanu potasu (11,7 g, 85,0 mmoI) w suchym dimetyIoformamidzie (50 mL) dodaje się piwalonian chlorometylu (6,39 g, 42,4 mmoI, 6,1 mL) i miesza przez 5 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do lodowatej wody (250 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL), Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). Otrzymuje się {2-[N-(piwaIoiIoksymetyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonian dietyIu o wzorze 2 w postaci oIeju (3,92 g, 96%). 5h (CDCIs, 400 MHz) 0,99 (s, 9H), 1,35 (t, 3Jh-h 7,2, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,78-3,81 (m, 4H), 4,17 (dq, 3JH-P 8,0, 3JH-H 7,2, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 5c (CDCfe, 50 MHz) 16,63 (d, Jp 6,1), 21,64, 26,93, 45,91,62,68 (d, 2Jc-p 6,5), 65,36 (d, 1JC-P 165,8), 71,86 (d, 3JC-P 9,4), 73,16, 127,73, 129,98, 137,08, 143,99, 177,43, Vmax (NaCI) 1729s (C=O), HRMS m/z C2OH34NO8NaPS (M+Na)+ 502,1635, oznaczono 502,1653.Step 2, To a mixture of diethyl [2- (p-toIuenosphonylamino) ethoxy] methylphosphonate (3.1 g, 8.5 mmol) and anhydrous potassium carbonate (11.7 g, 85.0 mmol) in dry dimethylformamide (50 mL) Chloromethyl pivalate (6.39 g, 42.4 mmol, 6.1 mL) is added and stirred for 5 days at room temperature. The mixture is poured into ice water (250 mL). The organic phase is extracted with dichloromethane (3 x 50 mL), the combined extracts are washed with water (2 x 20 mL), dried with anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was distilled off to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (chloroform). Diethyl {2- [N- (beerIoxymethyl) -N- (p-toIuenosphonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate of formula 2 is obtained as oil (3.92 g, 96%). 5h (CDCIs, 400 MHz) 0.99 (s, 9H), 1.35 (t, 3 Jh-h 7.2, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.36-3.42 ( m, 2H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.17 (dq, 3 JH-P 8.0, 3 JH-H 7.2, 4H), 5.53 (s, 2H ), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 5c (CDClfe, 50 MHz) 16.63 (d, Jp 6.1), 21.64 , 26.93, 45.91.62.68 (d, 2 Jc-p 6.5), 65.36 (d, 1 JC-P 165.8), 71.86 (d, 3 JC-P 9 , 4), 73.16, 127.73, 129.98, 137.08, 143.99, 177.43, Vmax (NaCl) 1729s (C = O), HRMS m / z C2OH34NO8NaPS (M + Na) + 502.1635, found 502.1653.
P r z y k ł a d 2. Kwas {2-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonowyExample: {2- [N- (5-methylo-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dione-1-yImethyl) -N-p-thoIuenosphonyIo) amino] ethoxymethyl} phosphonic acid
Etap 1, {2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]-etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę tyminy (505 mg, 4,0 mmoI) i NO-bis(trimetyIsiIiIo)acetamidu (1,63 g, 8,0 mmoI, 2,0 mL) w suchym acetonitryIu (20 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się koIejno roztwór {2-[N-(piwaIoiIoksymetyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonianu dietyIu o wzorze 2 (960 mg, 2,0 mmoI) w suchym acetonitryIu (2 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichIorometanie (6 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etyIu (100 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywają solanką (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii koIumnowej (chIoroform/metanoI, 98:2. v/v). Otrzymuje się produkt (834 mg. 83%) w postaci oleju. 5h (CDCfe, 400 MHz) 1,32 (t, 3Jh-h 7,2, 6H), 1,90 (d, Jh-h 0,8, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,2, 3JH-H 7,2, 4H), 5,24 (s, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,37 (q, 4Jh-h 0,8, 1H), 8,98 (br s, 1H, NH), 5c (CDCfe, 50 MHz) 12,40, 16,62 (d, J P 5,7), 21,65, 48,26, 60,99, 62,58 (d, 2JC-P 6,5), 65,25 (d, 1JC-P 165,8), 72,20 (d, 3JC-P 10,2), 111,16, 126,98, 130,03, 136,93, 139,85, 144,39, 151,37, 164,05, Vmax (KBr) 1689br s (C=O), HRMS m/zStep 1, Diethyl {2- [N- (5-methyl-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -Np-toluenesulfonyl) amino] -ethoxymethyl} phosphonate. A mixture of thymine (505 mg, 4.0 mmol) and NO-bis (trimethylsil) acetamide (1.63 g, 8.0 mmol, 2.0 mL) in dry acetonitrile (20 mL) is stirred for 1 h. at room temperature under argon. Then a solution of {2- [N- (beerIoloxymethyl) -N- (p-toIuenosphonyIo) amino] ethoxymethyl} diethyl phosphonate of formula 2 (960 mg, 2.0 mmol) in dry acetonitrile (2 mL) and a 1M solution of tin (IV) chloride in dichloromethane (6 mL). The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 days. Then ethyl acetate (100 mL) and an aqueous saturated sodium bicarbonate solution (2 mL) are sequentially added. The mixture is stirred for 1 h. at room temperature and filtered through a Celite pad. The organic phase from the filtrate was separated, washed with brine (3 x 20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (chIoroform / methanol, 98: 2. V / v). The product (834 mg. 83%) is obtained as an oil. 5h (CDClfe, 400 MHz) 1.32 (t, 3 Jh-h 7.2, 6H), 1.90 (d, Jh-h 0.8, 3H), 2.41 (s, 3H), 3 , 55-3.58 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 4H), 4.14 (dq, 3 JH-P 8.2, 3 JH-H 7.2, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.37 (q, 4 Jh-h 0.8, 1H ), 8.98 (br s, 1H, NH), 5c (CDCfe, 50 MHz) 12.40, 16.62 (d, JP 5.7), 21.65, 48.26, 60.99, 62 , 58 (d, 2 JC-P 6.5), 65.25 (d, 1 JC-P 165.8), 72.20 (d, 3 JC-P 10.2), 111.16, 126, 98, 130.03, 136.93, 139.85, 144.39, 151.37, 164.05, Vmax (KBr) 1689br s (C = O), HRMS m / z
C20H30N3O8NaPS (M+Na)+ 526,1389, oznaczono 526,1390.C20H30N3O8NaPS (M + Na) + 526.1389, found 526.1390.
Etap 2. Kwas {2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]-etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonianu dietyIu (582 mg, 1,2 mmoI) w suchym acetonitryIu (1,5 mL), ochłodzonego w wodzie z Iodem, wkrapIa się bromek trimetyIosiIiIu (1,84 g, 12 mmoI).Step 2. {2- [N- (5-Methyl-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] -ethoxymethyl} phosphonic acid. To a solution of diethyl {2- [N- (5-methylo-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dione-1-ylmethyl) -N- (p-thyluenosphonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate (582 mg, 1.2 mmoI) in dry acetonitrile (1.5 mL), cooled in iodized water, trimethylalil bromide (1.84 g, 12 mmol) is added dropwise.
Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (405 mg, 78%) w postaci białego ciała stałego; tt 119-123°C, §h (DMSO-d6, 400 MHz) 1,74 (d, 4Jh-h 0,8, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,47-3,51 (m, 4H), 3,583,60 (m, 2H), 3,84 (br s, 2H, OH), 5,15 (s, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,35 (q, 4JH-H 0,8, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 11,22 (br s, 1H, NH). 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 12,08, 21,15, 48,09, 60,87, 66,55 (d, 1Jc-p 159,4), 71,48 (d, 3JC-P 10,6), 108,95, 126,92, 129,96, 136,83, 140,54, 143,91, 151,26, 164,21, Vmax (KBr) 2771br w (PO-H), AnaI. obI. dIa C16H22N3O8PS-H2O: C, 41,29; Η, 5,20; N, 9,03; S, 6,89: oznaczono C, 41,26; Η, 5,32; N, 9,02; S, 6,46.The mixture was left to stand at room temperature overnight and was distilled dry under reduced pressure. The residue is dissolved in a water / acetone mixture (1: 9, v / v, 10 mL) and stirred at room temperature until a white precipitate forms (ca. 2 h). The suspension is left in the refrigerator (approx. 5 ° C) overnight. The precipitate is filtered off, crystallized from a water / acetone mixture (1: 9, v / v) and air dried. The product (405 mg, 78%) is obtained as a white solid; mp 119-123 ° C, §h (DMSO-d6, 400 MHz) 1.74 (d, 4 Jh-h 0.8, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.583.60 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H, OH), 5.15 (s, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7 , 35 (q, 4 JH-H 0.8, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 11.22 (br s, 1H, NH). 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 12.08, 21.15, 48.09, 60.87, 66.55 (d, 1 Jc-p 159.4), 71.48 (d, 3 JC-P 10.6), 108.95, 126.92, 129.96, 136.83, 140.54, 143.91, 151.26, 164.21, Vmax (KBr) 2771br in (PO-H), AnaI . obi. dIa C16H22N3O8PS-H20: C, 41.29; Η, 5.20; N, 9.03; S, 6.89: found C, 41.26; Η, 5.32; N, 9.02; S, 6.46.
P r z y k ł a d 3. Kwas {2-[N-(5-fIuoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonowyExample 3. {2- [N- (5-fluoro-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dione-1-yImethyl) -N-p-thoIuenosphonyIo) amino] ethoxymethyl} phosphonic acid
PL 213 515 B1PL 213 515 B1
Etap 1. {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę 5-fluorouracylu (264 mg. 2,0 mmol) i NO-bis(tri metylsililo)acetamidu (830 mg, 4,0 mmol. 1,0 mL) w suchym acetonitrylu (10 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (487 mg, 1,0 mmol) w suchym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (3 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywają solanką (3 x 10 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98:2, v/v). Otrzymuje się produkt (285 mg, 55%) w postaci oleju, δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,4, 3JH-H 7,2, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,73 (d, 3JH-F 5,2, 1H), 9,31 (br s, 1H, NH), δ0 (CDCis, 50 MHz) 16,23 (d, 3JC-p 5,3), 21,31,48,14, 61,08, 62,45 (d, 2JC-p 6,5), 64,74 (d, 1JC-p 165,4), 71,74 (d, 3JC-P 11,0), 126,77, Vmax 127,67 (d, 2JC-F 33,4), 129,84, 136,09, 140,17 (d, 1JC-F 236,0), 144,23, 150,08, 157,39 (d, 2Jc-f 26,2), vmax (KBr) 1706br s (C=O), 1672s (C=O), HRMS m/z C19H27N3O8FNaPS (M+Na)+ 530,1133, oznaczono 530,1 125.Step 1. Diethyl {2- [N- (5-fluoro-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -Np-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate. A mixture of 5-fluorouracil (264 mg. 2.0 mmol) and NO-bis (trimethylsilyl) acetamide (830 mg, 4.0 mmol. 1.0 mL) in dry acetonitrile (10 mL) is stirred for 1 h. at room temperature under argon. A solution of {2- [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} diethyl phosphonate of formula 2 (487 mg, 1.0 mmol) in dry acetonitrile (1 mL) and a 1M solution of tin (IV) chloride in dichloromethane (3 mL). The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 days. Then ethyl acetate (50 mL) and an aqueous saturated sodium bicarbonate solution (1 mL) are sequentially added. The mixture is stirred for 1 h. at room temperature and filtered through a Celite pad. The organic phase was separated from the filtrate, washed with brine (3 x 10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (chloroform / methanol 98: 2, v / v). The product is obtained (285 mg, 55%) as an oil, δ Η (CDCl 3 , 400 MHz) 1.32 (t, 3 JH-H 7.2, 6H), 2.43 (s, 3H), 3 , 52-3.54 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 4H), 4.14 (dq, 3 JH-P 8.4, 3 JH-H 7.2, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.73 (d, 3 JH-F 5.2, 1H ), 9.31 (br s, 1H, NH), δ0 (CDCis, 50 MHz) 16.23 (d, 3 JC-p 5.3), 21.31.48.14, 61.08, 62, 45 (d, 2 JC-p 6.5), 64.74 (d, 1 JC-p 165.4), 71.74 (d, 3 JC-P 11.0), 126.77, Vmax 127, 67 (d, 2 JC-F 33.4), 129.84, 136.09, 140.17 (d, 1 JC-F 236.0), 144.23, 150.08, 157.39 (d, 2 Jc-f 26.2), v ma x (KBr) 1706br s (C = O), 1672s (C = O), HRMS m / z C19H27N3O8FNaPS (M + Na) + 530.1133, found 530.1 125 .
Etap 2. Kwas {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (277 mg, 0,5 mmol) w suchym acetonitrylu (5 mL), ochłodzonego w wodzie z lodem, wkrapla się bromek trimetylosililu (842 mg, 5.5 mmol). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się W mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 5 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (156 mg, 63%) w postaci białego ciała stałego; tt 166-168°C, δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2,38 (s, 3H), 3,46 (d, 2Jh-p 8,8, 2H), 3,51-3,59 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,91 (d, 3Jh-f 6,4, 1H), 11,83 (d, 4Jh-f 4,4, 1H, N H), δc (DMSO-d6, 50 MHz) 21,03, 48,15, 61,31, 66,48 (d, 1JC-P 159,4), 71,20 (d, 3JC-P 10,6), 126,87, 129,10 (d, 2JC-F 33,4), 129,89, 136,54, 139,25 (d, 1JC-F 229,2), 143,85, 149,74, 157,24 (d, 2JC-F 25,8), vmax (KBr) 1662s, 1688s, 1723s, 2695br w (PO-H), Anal. calcd for C15H19FN3O8PS: C, 39,91; H, 4,24; N, 9,31; S, 7,10; oznaczono C, 39,86; H, 4,24; N, 9,29; S, 7,21.Step 2. {2- [N- (5-fluoro-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonic acid. To a solution of diethyl {2- [N- (5-fluoro-1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate (277mg, 0.5 mmol) in dry acetonitrile (5 mL), cooled in ice water, trimethylsilyl bromide (842 mg, 5.5 mmol) is added dropwise. The mixture was left to stand at room temperature overnight and was distilled dry under reduced pressure. The residue is dissolved in a water / acetone mixture (1: 9, v / v, 5 mL) and stirred at room temperature until a white precipitate forms (ca. 2 h). The suspension is left in the refrigerator (approx. 5 ° C) overnight. The precipitate is filtered off, crystallized from a water / acetone mixture (1: 9, v / v) and air dried. The product (156 mg, 63%) is obtained as a white solid; mp 166-168 ° C, δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2.38 (s, 3H), 3.46 (d, 2 Jh-p 8.8, 2H), 3.51-3.59 ( m, 4H), 5.14 (s, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.91 (d, 3 Jh-f 6.4, 1H), 11.83 (d, 4 Jh-f 4.4, 1H, NH), δc (DMSO-d6, 50 MHz) 21.03, 48.15, 61.31, 66.48 (d, 1 JC-P 159.4), 71.20 (d, 3 JC-P 10.6), 126.87, 129.10 (d, 2 JC-P 33.4), 129.89, 136.54, 139.25 (d, 1 JC-F 229.2), 143.85, 149.74, 157.24 (d, 2 JC-F 25.8), vmax (KBr) 1662s, 1688s, 1723s, 2695br in (PO-H), Anal. calcd for C15H19FN3O8PS: C, 39.91; H, 4.24; N, 9.31; S, 7.10; found C, 39.86; H, 4.24; N, 9.29; S, 7.21.
P r z y k ł a d 4. Kwas {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowyExample 4. {2- [N- (1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -N-p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonic acid
Etap 1. {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}-fosfonian dietylu. Mieszaninę uracylu (361 mg, 3,2 mmol) i NO-bis(trimetylsililo)acetamidu (1,3 g, 6,4 mmol, 1,6 mL) w suchym acetonitrylu (15 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodajesię kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (746 mg. 1,6 mmol) w suchym acetonitrylu (1,5 mL) i IM roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (4,8 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (80 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98:2, v/v). Otrzymuje się produkt (558 mg. 73%) w postaci oleju. δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,54-3,56 (m, 2H), 3,69-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,2, 3JH-H 7,2, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,71 (dd, 3JH-H 8,2, 4JH-H 2,2, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 3H), 9,14 (br s, 1H, NH), δc (CDCls, 50 MHz) 16,63 (d, 3Jc-p 5,3), 21,66, 48,43, 61,35, 62,58 (d, 2Jc-p 6,5), 65,27 (d, 1JC-P 165,4), 72,33 (d, 3JC-P 10,6), 102,64, 126,99, 130,10, 136,68, 144,25, 144,46, 151,24, 163,47, vmax (KBr) 1694brs (C=O), HRMS m/z C19H28N3O8NaPS (M+Na)+ 512,1227, oznaczono 512,1240.Step 1. Diethyl {2- [N- (1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -Np-toluenesulfonyl) -amino] ethoxymethyl} -phosphonate. A mixture of uracil (361 mg, 3.2 mmol) and NO-bis (trimethylsilyl) acetamide (1.3 g, 6.4 mmol, 1.6 mL) in dry acetonitrile (15 mL) is stirred for 1 h. at room temperature under argon. A solution of {2- [N- (pivaloyloxymethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} diethyl phosphonate of formula 2 (746 mg. 1.6 mmol) in dry acetonitrile (1.5 mL) and IM is then added sequentially. a solution of tin (IV) chloride in dichloromethane (4.8 mL). The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 days. Then ethyl acetate (80 mL) and an aqueous saturated sodium bicarbonate solution (2 mL) are sequentially added. The mixture is stirred for 1 h. at room temperature and filtered through a Celite pad. The organic phase was separated from the filtrate, washed with brine (3 x 20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (chloroform / methanol 98: 2, v / v). The product (558 mg. 73%) is obtained as an oil. δ Η (CDCl 3 , 400 MHz) 1.32 (t, 3 JH-H 7.2, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3, 69-3.72 (m, 4H), 4.14 (dq, 3 JH-P 8.2, 3 JH-H 7.2, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.71 (dd , 3 JH-H 8.2, 4 JH-H 2.2, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 3H), 9.14 ( br s, 1H, NH), δc (CDCls, 50 MHz) 16.63 (d, 3 Jc-p 5.3), 21.66, 48.43, 61.35, 62.58 (d, 2 Jc -p 6.5), 65.27 (d, 1 JC-P 165.4), 72.33 (d, 3 JC-P 10.6), 102.64, 126.99, 130.10, 136 , 68, 144.25, 144.46, 151.24, 163.47, vmax (KBr) 1694brs (C = O), HRMS m / z C19H28N3O8NaPS (M + Na) + 512.1227, found 512.1240.
Etap 2. Kwas {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (465 mg. 0,9 mmol) w suchym acetonitrylu (10 mL), ochłodzonego w wodzie z lodem, wkrapla się bromek trimetylosililu (1,38 g, 9,0 mmol). Mieszaninę pozostawiaStep 2. {2- [N- (1H, 3H-pyrimidine-2,4-dion-1-ylmethyl) -N- (p-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonic acid. To a solution of diethyl {2- [N- (1H, 3H-pyrimidine-2,4-dione-1-ylmethyl) -Np-toluenesulfonyl) amino] ethoxymethyl} phosphonate (465 mg. 0.9 mmol) in dry acetonitrile (10 mL), cooled in ice water, trimethylsilyl bromide (1.38 g, 9.0 mmol) is added dropwise. The mixture leaves
PL 213 515 B1 się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (331 mg. 80%) w postaci białego ciała stałego; tt 184-186°C. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 2,37 (s, 3H), 3,46-3,50 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 2H), 4,19 (br s, 2H, OH), 5,15 (s, 2H), 5,59 (dd, 3JH-H 8,0, 4JH-H 1,6, 1H), 1,31-7,39 (m, 2H), 7,49 (d, 3JH-H 8,0, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 11,28 (br s, 1H, N H), 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 21,07, 48,13, 61,10, 66,55 (d, 1Jc-p 159,4), 71,26 (d, Jc-p 10,5), 101,34, 126,88, 129,95, 136,47, 143,86, 145,04, 151,18, 163,53, vmax (KBr) 2823br w (PO-H), Anal. obl. dla 2c15H20N3O8PS-H2O: c, 40,73; H, 4,78; N, 9,50; S, 7,25; Ozn. c, 40,73; H, 4,55; N, 9,56; S, 7,35,The mixture was stirred at room temperature overnight and distilled to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in a water / acetone mixture (1: 9, v / v, 10 mL) and stirred at room temperature until a white precipitate forms (ca. 2 h). The suspension is left in the refrigerator (approx. 5 ° C) overnight. The precipitate is filtered off, crystallized from a water / acetone mixture (1: 9, v / v) and air dried. The product (331 mg. 80%) is obtained as a white solid; mp 184-186 ° C. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 2.37 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 4.19 (br s , 2H, OH), 5.15 (s, 2H), 5.59 (dd, 3 JH-H 8.0, 4 JH-H 1.6, 1H), 1.31-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, 3 JH-H 8.0, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 11.28 (br s, 1H, NH), 5c (DMSO-d6 , 50 MHz) 21.07, 48.13, 61.10, 66.55 (d, 1 Jc-p 159.4), 71.26 (d, Jc-p 10.5), 101.34, 126 , 88, 129.95, 136.47, 143.86, 145.04, 151.18, 163.53, v m ax (KBr) 2823br a (PO-H), Anal. cal. for 2c15H20N3O8PS-H20: c, 40.73; H, 4.78; N, 9.50; S, 7.25; Ident. c, 40.73; H, 4.55; N, 9.56; S, 7.35,
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (en) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (en) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL387111A1 PL387111A1 (en) | 2010-08-02 |
| PL213515B1 true PL213515B1 (en) | 2013-03-29 |
Family
ID=42679478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (en) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213515B1 (en) |
-
2009
- 2009-01-23 PL PL387111A patent/PL213515B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL387111A1 (en) | 2010-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP6421209B2 (en) | Method for producing pyrimidinesulfamide derivative | |
| JP7228562B2 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| KR20150134415A (en) | Preparation of pyrimidine intermediates useful for the manufacture of macitentan | |
| CZ312696A3 (en) | Process for preparing 4,6-dichloropyrimidine | |
| RU2688665C2 (en) | Novel method of producing triazine, pyrimidine and pyridine derivatives | |
| JPWO2016121777A1 (en) | Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof | |
| Manvar et al. | Diversity oriented efficient access of trisubstituted purines via sequential regioselective Mitsunobu coupling and SNAr based C6 functionalizations | |
| JP2015508069A (en) | Method for producing naphthyridine derivative | |
| PL213516B1 (en) | Method of obtaining new acyclic phosphonomethoxy-azanucleotides | |
| CA2696247A1 (en) | Preparation of synthetic nucleosides via .pi.-allyl transition metal complex formation | |
| SK278153B6 (en) | Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| JP6375374B2 (en) | Method for producing pyrimidine intermediate | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| JP3156235B2 (en) | Method for producing purine derivative | |
| CN103788160A (en) | (2R,5R)-5-phosphoryl methoxy-2-(2-substituted adenine-9-yl)-2,5-dihydrofuran nucleoside analog as well as preparation method and application thereof | |
| WO2010079813A1 (en) | Method for manufacturing inosine derivative | |
| PL215487B1 (en) | Process for the preparation of new phosphonic azanucleosides | |
| CN102020615B (en) | Morpholone derivative and preparation method thereof | |
| CN104650143A (en) | Method for preparing fosaprepitant dimeglumine intermediates | |
| PL215485B1 (en) | Process for the preparation of new phosphonic azanucleosides | |
| PL215484B1 (en) | Process for the preparation of new phosphonic azanucleosides | |
| RU2714931C1 (en) | Method of producing 9-[2-(4-isopropylphenoxy)ethyl])adenine | |
| US7741473B2 (en) | Process for the preparation of 4,6-disubstituted-tetrahydro-furo, thieno, pyrrolo and cyclopenta-[3,4][1,3]dioxoles | |
| JPWO2010029756A1 (en) | Process for producing 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130123 |