PL213515B1 - Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydówInfo
- Publication number
- PL213515B1 PL213515B1 PL387111A PL38711109A PL213515B1 PL 213515 B1 PL213515 B1 PL 213515B1 PL 387111 A PL387111 A PL 387111A PL 38711109 A PL38711109 A PL 38711109A PL 213515 B1 PL213515 B1 PL 213515B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- room temperature
- amino
- ethoxymethyl
- mixture
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N trimethylsilyl (1e)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N/[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ODJAUQMNTOVEJT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C=C1 ODJAUQMNTOVEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTWYPOBUJMTSF-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 POTWYPOBUJMTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJQXPJTAXREIT-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 FSJQXPJTAXREIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphorylacetic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)CC(O)=O WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N purine-6,9-diamine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2N PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksyazanukleotydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonometoksy-nukleotydów i podobnie jak fosfonometoksy-nukleotydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których egzocykliczny atom azotu jest bezpośrednio związany z pierścieniem adeniny (Harnden, M. R.; Jarvest, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992. 2. 1559). Związki te zostały otrzymane w wieloetapowych syntezach z adeniny, którą przekształcono w 9-aminoadeninę, a następnie poddano reakcji z odpowiednim związkiem zawierającym w swej strukturze ugrupowanie fosfonometoksylowe: kwasem (dietylofosforylo)octowym lub aldehydem (dietylofosforylo)octowym; przy czym użycie aldehydu (dietylofosforylo)octowego wymagało dodatkowego etapu - redukcji tworzącej się pośrednio iminy. Końcowym etapem syntezy było odalkilowanie przejściowych estrów fosfonowych.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów takich acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których łącznikiem między egzocyklicznym atomem azotu a zasadą nukleinową jest grupa metylenowa. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi, a następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K.-H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994. 13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 można otrzymać w dwuetapowym procesie z {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persililowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W pierwszym etapie w reakcji {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.
{2-[N-(PiwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu przygotowanego według: Bronson, J. J.; Ghazzouli, I.; Hitchcock, M. J. M.; Webb, R. R.; Martin, J. C. J. Med. Chem. 1989, 32. 1457.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2
Etap 1. Mieszaninę (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu (1,3 g, 4,5 mmol), p-toluenosulfonamidu (7,67 g. 45,0 mmol), bezwodnego węglanu potasu (0,62 g, 4,5 mmol) i bezwodnego dimetyloformamidu (15 mL) miesza się w temperaturze 50°C (łaźnia olejowa) przez 3 dni, a następnie oddestylowuje do sucha pod próżnią w temperaturze 80°C (7 Pa). Do pozostałości dodaje się eter dietylowy (100 mL) i sączy przez warstwę Celitu. Przesącz przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 98:2 80:20, v/v).
PL 213 515 B1
Otrzymuje się [2-(p-toluenosulfonyloamino)etoksy]metylofosfonian dietylu w postaci oleju (1,12 g,
68%). 5h (CDCI3, 400 MHz) 1,34 (t, %-h 7,0, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,73 (d, 2 JH-P 8,0, 2H), 4,16 (dq, 3JH-P 8,4, 3 JH-H 7,0, 4H), 5,29 (m, 1H, NH), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 5c (CDCfe, 50 MHz) 16,55 (d, 3Jc-p 5,7), 21,52, 42,87, 62,54 (d, 2Jc-p 6,5), 65,33 (d, 1Jc-p 166,2), 71,98 (d, 3Jc-p 9,9), 127,09, 129,70, 137,08, 143,40, Vmax (NaCl) 1162s (S=O), 1330s (S=O), 3151m (N-H), HRMS m/z C14H24NO6NaPS (M+Na)+ 388,0954, oznaczono 388,0951.
Etap 2, Do mieszaniny [2-(p-toIuenosuIfonyIoamino)etoksy]metyIofosfonianu dietyIu (3,1 g, 8,5 mmol) i bezwodnego węglanu potasu (11,7 g, 85,0 mmoI) w suchym dimetyIoformamidzie (50 mL) dodaje się piwalonian chlorometylu (6,39 g, 42,4 mmoI, 6,1 mL) i miesza przez 5 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do lodowatej wody (250 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL), Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). Otrzymuje się {2-[N-(piwaIoiIoksymetyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonian dietyIu o wzorze 2 w postaci oIeju (3,92 g, 96%). 5h (CDCIs, 400 MHz) 0,99 (s, 9H), 1,35 (t, 3Jh-h 7,2, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,78-3,81 (m, 4H), 4,17 (dq, 3JH-P 8,0, 3JH-H 7,2, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 5c (CDCfe, 50 MHz) 16,63 (d, Jp 6,1), 21,64, 26,93, 45,91,62,68 (d, 2Jc-p 6,5), 65,36 (d, 1JC-P 165,8), 71,86 (d, 3JC-P 9,4), 73,16, 127,73, 129,98, 137,08, 143,99, 177,43, Vmax (NaCI) 1729s (C=O), HRMS m/z C2OH34NO8NaPS (M+Na)+ 502,1635, oznaczono 502,1653.
P r z y k ł a d 2. Kwas {2-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonowy
Etap 1, {2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]-etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę tyminy (505 mg, 4,0 mmoI) i NO-bis(trimetyIsiIiIo)acetamidu (1,63 g, 8,0 mmoI, 2,0 mL) w suchym acetonitryIu (20 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się koIejno roztwór {2-[N-(piwaIoiIoksymetyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonianu dietyIu o wzorze 2 (960 mg, 2,0 mmoI) w suchym acetonitryIu (2 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichIorometanie (6 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etyIu (100 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywają solanką (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii koIumnowej (chIoroform/metanoI, 98:2. v/v). Otrzymuje się produkt (834 mg. 83%) w postaci oleju. 5h (CDCfe, 400 MHz) 1,32 (t, 3Jh-h 7,2, 6H), 1,90 (d, Jh-h 0,8, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,2, 3JH-H 7,2, 4H), 5,24 (s, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,37 (q, 4Jh-h 0,8, 1H), 8,98 (br s, 1H, NH), 5c (CDCfe, 50 MHz) 12,40, 16,62 (d, J P 5,7), 21,65, 48,26, 60,99, 62,58 (d, 2JC-P 6,5), 65,25 (d, 1JC-P 165,8), 72,20 (d, 3JC-P 10,2), 111,16, 126,98, 130,03, 136,93, 139,85, 144,39, 151,37, 164,05, Vmax (KBr) 1689br s (C=O), HRMS m/z
C20H30N3O8NaPS (M+Na)+ 526,1389, oznaczono 526,1390.
Etap 2. Kwas {2-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]-etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonianu dietyIu (582 mg, 1,2 mmoI) w suchym acetonitryIu (1,5 mL), ochłodzonego w wodzie z Iodem, wkrapIa się bromek trimetyIosiIiIu (1,84 g, 12 mmoI).
Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (405 mg, 78%) w postaci białego ciała stałego; tt 119-123°C, §h (DMSO-d6, 400 MHz) 1,74 (d, 4Jh-h 0,8, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,47-3,51 (m, 4H), 3,583,60 (m, 2H), 3,84 (br s, 2H, OH), 5,15 (s, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,35 (q, 4JH-H 0,8, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 11,22 (br s, 1H, NH). 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 12,08, 21,15, 48,09, 60,87, 66,55 (d, 1Jc-p 159,4), 71,48 (d, 3JC-P 10,6), 108,95, 126,92, 129,96, 136,83, 140,54, 143,91, 151,26, 164,21, Vmax (KBr) 2771br w (PO-H), AnaI. obI. dIa C16H22N3O8PS-H2O: C, 41,29; Η, 5,20; N, 9,03; S, 6,89: oznaczono C, 41,26; Η, 5,32; N, 9,02; S, 6,46.
P r z y k ł a d 3. Kwas {2-[N-(5-fIuoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-yIometyIo)-N-p-toIuenosuIfonyIo)amino]etoksymetyIo}fosfonowy
PL 213 515 B1
Etap 1. {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę 5-fluorouracylu (264 mg. 2,0 mmol) i NO-bis(tri metylsililo)acetamidu (830 mg, 4,0 mmol. 1,0 mL) w suchym acetonitrylu (10 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (487 mg, 1,0 mmol) w suchym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (3 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywają solanką (3 x 10 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98:2, v/v). Otrzymuje się produkt (285 mg, 55%) w postaci oleju, δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,4, 3JH-H 7,2, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,73 (d, 3JH-F 5,2, 1H), 9,31 (br s, 1H, NH), δ0 (CDCis, 50 MHz) 16,23 (d, 3JC-p 5,3), 21,31,48,14, 61,08, 62,45 (d, 2JC-p 6,5), 64,74 (d, 1JC-p 165,4), 71,74 (d, 3JC-P 11,0), 126,77, Vmax 127,67 (d, 2JC-F 33,4), 129,84, 136,09, 140,17 (d, 1JC-F 236,0), 144,23, 150,08, 157,39 (d, 2Jc-f 26,2), vmax (KBr) 1706br s (C=O), 1672s (C=O), HRMS m/z C19H27N3O8FNaPS (M+Na)+ 530,1133, oznaczono 530,1 125.
Etap 2. Kwas {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (277 mg, 0,5 mmol) w suchym acetonitrylu (5 mL), ochłodzonego w wodzie z lodem, wkrapla się bromek trimetylosililu (842 mg, 5.5 mmol). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się W mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 5 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (156 mg, 63%) w postaci białego ciała stałego; tt 166-168°C, δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 2,38 (s, 3H), 3,46 (d, 2Jh-p 8,8, 2H), 3,51-3,59 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,91 (d, 3Jh-f 6,4, 1H), 11,83 (d, 4Jh-f 4,4, 1H, N H), δc (DMSO-d6, 50 MHz) 21,03, 48,15, 61,31, 66,48 (d, 1JC-P 159,4), 71,20 (d, 3JC-P 10,6), 126,87, 129,10 (d, 2JC-F 33,4), 129,89, 136,54, 139,25 (d, 1JC-F 229,2), 143,85, 149,74, 157,24 (d, 2JC-F 25,8), vmax (KBr) 1662s, 1688s, 1723s, 2695br w (PO-H), Anal. calcd for C15H19FN3O8PS: C, 39,91; H, 4,24; N, 9,31; S, 7,10; oznaczono C, 39,86; H, 4,24; N, 9,29; S, 7,21.
P r z y k ł a d 4. Kwas {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy
Etap 1. {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}-fosfonian dietylu. Mieszaninę uracylu (361 mg, 3,2 mmol) i NO-bis(trimetylsililo)acetamidu (1,3 g, 6,4 mmol, 1,6 mL) w suchym acetonitrylu (15 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodajesię kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiIoksymetyIo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (746 mg. 1,6 mmol) w suchym acetonitrylu (1,5 mL) i IM roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (4,8 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (80 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98:2, v/v). Otrzymuje się produkt (558 mg. 73%) w postaci oleju. δΗ (CDCl3, 400 MHz) 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,54-3,56 (m, 2H), 3,69-3,72 (m, 4H), 4,14 (dq, 3JH-P 8,2, 3JH-H 7,2, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,71 (dd, 3JH-H 8,2, 4JH-H 2,2, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 3H), 9,14 (br s, 1H, NH), δc (CDCls, 50 MHz) 16,63 (d, 3Jc-p 5,3), 21,66, 48,43, 61,35, 62,58 (d, 2Jc-p 6,5), 65,27 (d, 1JC-P 165,4), 72,33 (d, 3JC-P 10,6), 102,64, 126,99, 130,10, 136,68, 144,25, 144,46, 151,24, 163,47, vmax (KBr) 1694brs (C=O), HRMS m/z C19H28N3O8NaPS (M+Na)+ 512,1227, oznaczono 512,1240.
Etap 2. Kwas {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)-amino]etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-dion-1-ylometylo)-N-p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (465 mg. 0,9 mmol) w suchym acetonitrylu (10 mL), ochłodzonego w wodzie z lodem, wkrapla się bromek trimetylosililu (1,38 g, 9,0 mmol). Mieszaninę pozostawia
PL 213 515 B1 się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (331 mg. 80%) w postaci białego ciała stałego; tt 184-186°C. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 2,37 (s, 3H), 3,46-3,50 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 2H), 4,19 (br s, 2H, OH), 5,15 (s, 2H), 5,59 (dd, 3JH-H 8,0, 4JH-H 1,6, 1H), 1,31-7,39 (m, 2H), 7,49 (d, 3JH-H 8,0, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 11,28 (br s, 1H, N H), 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 21,07, 48,13, 61,10, 66,55 (d, 1Jc-p 159,4), 71,26 (d, Jc-p 10,5), 101,34, 126,88, 129,95, 136,47, 143,86, 145,04, 151,18, 163,53, vmax (KBr) 2823br w (PO-H), Anal. obl. dla 2c15H20N3O8PS-H2O: c, 40,73; H, 4,78; N, 9,50; S, 7,25; Ozn. c, 40,73; H, 4,55; N, 9,56; S, 7,35,
Claims (1)
- Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od c1 do c3, znamienny tym, że pierwszym etapie poddaje się reakcji {2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu o wzorze 2 z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, gdzie R ma podane powyżej znaczenie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika a otrzymane produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie w drugim etapie poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL387111A1 PL387111A1 (pl) | 2010-08-02 |
| PL213515B1 true PL213515B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=42679478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL387111A PL213515B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213515B1 (pl) |
-
2009
- 2009-01-23 PL PL387111A patent/PL213515B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL387111A1 (pl) | 2010-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014215976B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP7228562B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| KR102261695B1 (ko) | 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 | |
| KR20150134415A (ko) | 마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 | |
| CZ312696A3 (en) | Process for preparing 4,6-dichloropyrimidine | |
| RU2688665C2 (ru) | Новый способ получения производных триазина, пиримидина и пиридина | |
| JPWO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
| Manvar et al. | Diversity oriented efficient access of trisubstituted purines via sequential regioselective Mitsunobu coupling and SNAr based C6 functionalizations | |
| PL213515B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| JP2015508069A (ja) | ナフチリジン誘導体の製造方法 | |
| PL213516B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| CA2696247A1 (en) | Preparation of synthetic nucleosides via .pi.-allyl transition metal complex formation | |
| SK278153B6 (en) | Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| JP6375374B2 (ja) | ピリミジン中間体の製造方法 | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| JP3156235B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| CN103788160A (zh) | (2r,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)- 2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途 | |
| CN109496215B (zh) | 一种福沙匹坦磷酸酯中间体及其制备方法 | |
| WO2010079813A1 (ja) | イノシン誘導体の製造方法 | |
| PL215487B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| CN102020615B (zh) | 一种吗啉酮衍生物及其制备方法 | |
| WO2016066283A1 (en) | Improved fluorination process | |
| PL215485B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL215484B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| RU2714931C1 (ru) | Способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил])аденина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130123 |