PL213564B1 - Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobieInfo
- Publication number
- PL213564B1 PL213564B1 PL378179A PL37817904A PL213564B1 PL 213564 B1 PL213564 B1 PL 213564B1 PL 378179 A PL378179 A PL 378179A PL 37817904 A PL37817904 A PL 37817904A PL 213564 B1 PL213564 B1 PL 213564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- halogen
- ethyl
- iii
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 alkali metal thiocyanate Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 KXSUAWAUCNFBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- HLKKYTSZWPAHIF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)imidazole Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 HLKKYTSZWPAHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAAHHPXURNVLLO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(CC)(C(=O)CBr)CC2=C1 YAAHHPXURNVLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DARCVONRQTYBIB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=C(S)N1CC1=CC=CC=C1 DARCVONRQTYBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(F)C=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 XAGTWPPXXHAZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AZRSMUWSNHWVQR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(CC)(C(C)=O)CC2=C1 AZRSMUWSNHWVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1C1=CNC=N1 SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze (I) i jego kwaśnych soli addycyjnych,
w którym to wzorze Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest. H, fluorowcem lub grupą hydroksylową , R2 jest H lub fluorowcem i R3 jest H lub niższą grupą alkilową.
Wynalazek dotyczy również związków pośrednich stosowanych w sposobie i sposobu ich wytwarzania.
Związki o wyżej przedstawionym wzorze (I) są wysoce selektywnymi i długo działającymi antagonistami a2-adrenoceptorów i mają dobrą doustną dostępność biologiczną. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu zaburzeń poznawczych. Związki o wzorze (I) przedstawiono w publikacji patentowej EP 0 618 906 B1. Konkretnymi przykładami takich związków są 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol i 4-(5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol.
Wyżej wspomniana publikacja EP 0 618 906 B1 ujawnia również sposoby wytwarzania związków o wzorze (I). Takie sposoby dotyczą różnych sposobów modyfikacji podstawników w reszcie benzenowej pierścieniowego układu indanowego. Nie ma ujawnienia syntezy totalnej, która prowadziłaby z dobrą wydajnością do pożądanych związków.
Publikacja EP 0 310 745 B1 ujawnia sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym ostatni etap sposobu obejmuje zastosowanie formamidu w celu utworzenia pierścienia imidazolowego. Zastosowanie formamidu wymaga jednakże ostrych warunków reakcji, których powinno się unikać w związku z produkcją przemysłową w dużej skali.
Chociaż pojedyncze etapy sposobu według niniejszego wynalazku znane są jak takie (patrz e.g. EP 0 146 228 B1), nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze (I) można wytwarzać, również w dużej skali, z dobrymi wydajnościami, stosując drogę syntezy przedstawioną poniżej.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze (I) i jego kwaśnych soli addycyjnych
w którym to wzorze Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest H, fluorowcem lub grupą hydroksylową, R2 jest H lub fluorowcem i R3 jest H lub niższą grupą alkilową, obejmującego etapy:
a) halogenowania związku o wzorze (II)
w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyżej w celu otrzymania związku o wzorze (III)
PL 213 564 B1
w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyż ej i X jest, fluorowcem,
b) reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (III) z aminą o wzorze R4NH2, w którym R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą, i tiocyjanianem metalu alkalicznego w celu otrzymania związku o wzorze (IV)
w którym Y, R1, R2, R3 i R4 są jak podano powyż ej,
c) usunięcia grupy sulfanylowej ze związku o wzorze (IV) w celu otrzymania związku o wzorze (V)
w którym Y, R1, R2, R3 i R4 są jak podano powyż ej,
d) usunięcia grupy R4 ze związku o wzorze (V) w celu otrzymania związku o wzorze (I) i, jeśli jest to pożądane,
e) przekształcenia powstałego związku o wzorze (I) w jego kwaśną sól addycyjną.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (IV) w którym Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest H, fluorowcem lub
grupą hydroksylową, R2 jest H lub fluorowcem i R3 jest H lub niższą grupą alkilową, obejmującego reakcję związku o wzorze III
PL 213 564 B1 w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyż ej, X jest fluorowcem, z aminą o wzorze R4NH2, w którym R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą, i tiocyjanianem metalu alkalicznego.
Wynalazek dotyczy również związku pośredniego (IV), w którym Y, R1, R2, R3 i R4 są jak podano powyżej.
Szczegółowy opis wynalazku
W tym kontek ś cie termin kwaś na sól addycyjna oznacza sól addycyjn ą jakiegokolwiek kwasu farmaceutycznie akceptowanego, korzystnie kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego.
W tym kontekście termin fluorowiec oznacza F, Cl, Br i J. Co się tyczy R1 i/lub R2, korzystnie oznacza on F i/lub Cl, a najkorzystniej F. Co się tyczy X, korzystnie oznacza on Cl i Br, a najkorzystniej Br.
W tym kontek ś cie termin niż sza grupa alkilowa oznacza ł a ńcuch wę glowodorowy nasycony rozgałęziony lub nierozgałęziony jednowartościowy mający od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1 do 4 atomów węgla, a najkorzystniej 1 lub 2 atomy węgla.
W tym kontek ś cie termin grupa aralkilowa oznacza grupy alkileno-arylowe podstawione lub niepodstawione. Alkilen oznacza łańcuch węglowodorowy nasycony rozgałęziony lub nierozgałęziony dwuwartościowy, korzystnie mający od 1 do 10 atomów węgla, a korzystniej mający 1 do 6 atomów węgla, a grupa arylowa oznacza grupę karbocykliczną aromatyczną nienasyconą z od 6 do 20 atomami węgla, mającą pojedynczy pierścień (np. fenylowy) lub złożone pierścienie skondensowane (n.p. naftylowy lub antrylowy).
W tym kontekście termin łatwo usuwalna grupa opuszczająca oznacza jakąkolwiek grupę, która praktykowi w tej dziedzinie znana byłaby jako łatwo usuwalna. Korzystnymi łatwo usuwalnymi grupami opuszczającymi byłyby grupy aralkilowe, np. grupa benzylowa.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem związek o wzorze (II) jest, w etapie a), halogenowany za pomocą środka halogenującego w celu otrzymania związku o wzorze (III), w którym X jest fluorowcem, e.g. Br, Cl lub J. Korzystnym środkiem halogenującym jest Br2. Stosownie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol, w temperaturze pokojowej lub niższej. Odpowiednia temperatura wynosi -8°C do +25°C, korzystnie -8°C do -5°C.
W etapie b) zwią zek o wzorze (III) otrzymany w etapie a) reaguje z aminą o wzorze R4NH2, w którym R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą, i tiocyjanianem metalu alkalicznego w celu otrzymania związku sulfanylowego o wzorze (IV). Stosownie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, e.g. etanol lub butanol, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze powrotu. Aminą do reakcji może być amina, w której R4 jest grupą aralkilową, korzystnie grupą benzylową. Korzystnym tiocyjanianem metalu alkalicznego jest tiocyjanian potasu.
W etapie c) grupę sulfanylową usuwa się ze związku o wzorze (IV) otrzymanego w etapie c) w celu otrzymania związku o wzorze (V). Stosownie reakcję prowadzi się w obecnoś ci katalizatora, e.g. niklu Raneya, w temperaturze 40°C do 90°C, korzystnie 40°C do 60°C.
W etapie d) grupę R4 moż na usunąć ze zwią zku o wzorze (V) otrzymanego w etapie c) przez potraktowanie związku o wzorze (V) mrówczanem amonu w obecności katalizatora, takiego jak Pd/C. Alternatywnie można stosować katalizator, taki jak nikiel Raneya lub R4 można usunąć przez uwodornienie w obecności Pd/C.
Powstały związek o wzorze (I) można przekształcić w kwaśne sole addycyjne stosując sposoby znane jako takie. Korzystnymi kwaśnymi solami addycyjnymi są HCl i HBr.
Korzystnymi związkami o wzorach (I) do (V) są związki, w których Y jest CH2, R1 jest F, R2 jest H i R3 jest grupą etylową.
Sposób według niniejszego wynalazku umożliwia wytwarzanie związków o wzorze (I) z dobrą wydajnością i w prosty sposób, e.g. przez zastosowanie niższych temperatur reakcji, które są również odpowiednie przy produkcji w dużej skali. Znane sposoby dają w rezultacie małe wydajności i wymagają ostrych warunków reakcji, e.g. wysokich temperatur, co czyni produkcję trudną w dużej skali. Przykładowo w porównaniu ze sposobem z zastosowaniem formamidu (ET 0 310 745 B1), sposób według niniejszego wynalazku z zastosowaniem niższych temperatur, nie stwarza problemów wydzielania lub oddzielania dużych ilości różnych zanieczyszczeń, które tworzą się zwykle w znanych sposobach, w których stosuje się formamid.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
2-bromo-1-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-etanon
PL 213 564 B1
3,8 g 2-acetylo-2-etylo-5-fluoroindanu i 35 ml metanolu umieszczono w kolbie kulistej zaopatrzonej w termometr, mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Mieszając mieszaninę reakcji ochłodzono w kąpieli oziębiającej do temperatury między -5°C i -8°C i kroplami dodano 0,7 ml roztworu Br2 w małej ilości metanolu. Usunięto kąpiel oziębiającą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury między -5°C i -8°C i kroplami dodano dodatkowe 0,175 ml roztworu Br2 w małej ilości metanolu. Usunięto kąpiel oziębiającą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w cią gu dodatkowych 1 do 2 godzin. Po oczyszczeniu chromatograficznym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluenta otrzymano 2,51 g 2-bromo-1-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-etanonu w postaci cieczy (wydajność 69%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm): 0,85 (3H, t, J 7,6Hz, CH2CH3) , 1,82 (2H, q, J 7,5Hz, CH2CH3), 2,83-2,93 (2H, dd, pierścień indanowy H2-1 lub H2-3), 3,32-3,46 (2H, dd, pierścień indanowy H2-1 lub H2-3), 4,11 (2H, s, CH2-Br), 6,79-7,10 (3H, m, Ar-H) HPLC-MS: 285-286-287 (68, M+, Br-izotopy), 205 (72), 187 (100). UV (Lambdamax): 208 nm (Abs. 1.01020 AU), 271 nm (Abs. 0,27428 AU), 277 nm (Abs. 0,27026 AU).
P r z y k ł a d 2
1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazolo-2-tiol
1,62 g 2-bromo-1-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-etanonu rozpuszczono w 25 ml etanolu w szklanej kolbie kulistej zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wkraplacz. Mieszaninę reakcyjną ogrzano mieszając do temperatury powrotu. Do roztworu wolno dodano kroplami 0,366 g benzyloaminy rozpuszczonej w 5 ml etanolu. Po dodaniu benzyloaminy mieszaninę poddawano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. 0,330 g tiocyjanianu potasu dodawano porcjami w ciągu 30 minut i mieszanin ę reakcyjną poddawano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do stanu suchego, zanim dodano 150 ml octanu etylu i roztwór przemyto wodą. Fazę organiczną suszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano otrzymując 1,13 g 1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazolo-2-tiolu (wydajność 31%). Próbkę analityczną oczyszczono stosując płytki do chromatografii cienkowarstwowej. Czystość zmierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: 62%. Standardowo surowy produkt zastosowano w następnym etapie.
1H NMR (200 MHz, CDCl3, ppm): 0,75 (t, CH2CH3), 1,80 (q, CH2CH3), 2,81-3,30 (m, pierścień indanowy H2-1 i H2-3), 5,18 (s, N-CH2- Ar), 6,24(s, -SH), 6,77-7,09 (m, Ar-H, im-H), 7,23-7,36 (m, ArH-CH2-N).
HPLC-MS: 353 (100, M+), 221 (29), 187 (12).
P r z y k ł a d 3
1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazol
7,5 ml niklu Raneya wytworzonego zgodnie z Vogel, Praktyczna Chemia Organiczna, 5 wydanie, 1999, Longman, Wielka Brytania, str. 450-451, mieszano z 20 ml etanolu w atmosferze azotu w kolbie kulistej zaopatrzonej w termometr i pręt mieszający. 500 mg 1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazolo-2-tiolu rozpuszczono w 10 ml etanolu i dodano do mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C w ciągu około 10 godzin, a następnie temperaturę podniesiono do 60°C w ciągu 2 godzin, po czym nastąpiło ochłodzenie do temperatury pokojowej. Mieszaninę przefiltrowano, a filtr (CeliteTM) przemyto etanolem. Roztwór etanolowy odparowano do stanu suchego w celu otrzymania 150 mg surowego produktu. Po oczyszczeniu chromatograficznym z zastosowaniem jako eluentów chlorku metylenu, chlorku metylenu:metanolu (10:1) i chlorku metylenu:metanolu (1:1) otrzymano 1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazol. Czystość zmierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: 83%.
1H NMR (200 MHz, MeOD, ppm): 0,70 (3H, t, CH2CH3), 1,82 (2H, q, CH2CH3), 2,90-3,01 (2H, dd, pierścień indanowy H2-1 lub H2-3), 3,13-3,25 (2H, dd, pierścień indanowy H2-1 lub H2-3), 5,10 (2H, s, N-CH2-Ar), 6,72-6,87 (3H, m, Ar-H, im-H), 7,05-7,18 (3H, m, Ar-H, Ar-H-CH2-N), 7,29-7,32 (3H, m, Ar-H-CH2-N), 7,56 (1H, s, im-H)
HPLC-MS: 321 (100, M+).
P r z y k ł a d 4
4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazol
Do kolby kulistej zaopatrzonej w termometr i pręt mieszający dodano w atmosferze azotu 53 mg 1-benzylo-5-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-imidazolu, 20 mg Pd/C, 51 mg mrówczanu amonu i 2 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze powrotu w ciągu 6 godzin. Mieszaninę przefiltrowano, a filtr (CeliteTM) przemyto etanolem. Mieszaninę reakcyjną umieszczono z powrotem w kolbie kulistej i w atmosferze azotu dodano dodatkowe 20 mg Pd/C i 51 mg mrówczanu amonu.
PL 213 564 B1
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze powrotu i poddawano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin.
Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano. Filtr (Celite™) przemyto etanolem i po odparowaniu do stanu suchego otrzymano 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol. Próbkę analityczną oczyszczono stosując płytki do chromatografii cienkowarstwowej. Czystość zmierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: 60%. Standardowo surowy produkt zastosowano w następnym, etapie.
1H NMR (200 MHz, MeOD, ppm): 0,76 (t, CH2CH3), 1,29 (q, CH2CH3), 2,98-3,22 (m, pierścień indanowy H2-1 i H2-3), 6,78-6,94 (m, Ar-H, im-H), 7,09-7,19 (m, Ar-H, im-H).
HPLC-MS: 231 (100, M+).
P r z y k ł a d 5
4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazol ml surowego produktu otrzymanego w przykładzie 3 umieszczono w kolbie kulistej zaopatrzonej w termometr i pręt mieszający. W atmosferze azotu dodano 1,5 ml niklu Raneya w etanolu (nikiel Raneya wytworzony zgodnie z Vogel, Praktyczna Chemia Organiczna, 5 wydanie, 1999, Longman, Wielka Brytania, str. 450-451). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze powrotu w ciągu około 14 godzin. Po przefiltrowaniu i odparowaniu otrzymano surowy 4-(2-etylo-5-fluoroindan2-ylo)-1H-imidazol.
HPLC-MS: 231 (100, M+).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu
Wytworzono odczynnik HCl/metanol przez przepuszczenie gazowego HCl przez metanol. W kolbie kulistej w 2 ml metanolu rozpuszczono 100 mg 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu. Mieszając do roztworu wolno dodawano 2 ml odczynnika HCl/metanol (3M). W trakcie dodawania, poprzez chłodzenie, utrzymywano wewnętrzną temperaturę mieszaniny poniżej 29°C. Powstałą mieszaninę odparowano w temperaturze między 35°C i 40°C do lepkiego bezbarwnego oleju, a następnie w tej samej temperaturze rozpuszczono go w 2 ml acetonu. Roztwór ochłodzono do temperatury między 10° i 15°C, w której to temperaturze mieszanina zaczęła krystalizować. Materiał krystaliczny przefiltrowano, przemyto schłodzonym acetonem i suszono w piecu próżniowym w ciągu nocy w 35°C. Drugi rzut wydzielono z macierzystego roztworu, następnie ochłodzono, przefiltrowano i wysuszono, jak przedstawiono powyżej. Całkowita wydajność chlorowodorku 4-(2-etylo-5-fluoroindan-2-ylo)-1H-imidazolu wyniosła 87% wydajności teoretycznej, temp. topnienia 171-173°C.
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu o wzorze (I) i jego kwaśnych soli addycyjnych w którym to wzorze Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest H, fluorowcem lub grupą hydroksylową, R2 jest H lub fluorowcem i R3 jest H lub niższą grupą alkilową, obejmujący etapy:
a) halogenowania związku o wzorze (II)
PL 213 564 B1 w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyżej w celu otrzymania związku o wzorze (III) w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyżej i X jest fluorowcem,
b) reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (III) z aminą o wzorze R4NH2, w którym R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą, i tiocyjanianem metalu alkalicznego w celu otrzymania związku o wzorze (IV) w którym Y, R1, R2, R3 i R4 są jak podano powyżej,
c) usunięcia grupy sulfanylowej ze związku o wzorze (IV) w celu otrzymania związku o wzorze (V) w którym Y, R1, R2, R3 i R4 są jak podano powyżej,
d) usunięcia grupy R4 ze związku o wzorze (V) w celu otrzymania związku o wzorze (I) i, jeśli jest to pożądane,
e) przekształcenia powstałego związku o wzorze (I) w jego kwaśną sól addycyjną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) przeprowadza się przez reakcję związku o wzorze (II) z Br2 w metanolu w temperaturze -8°C do +25°C.
3. Sposób według albo zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że etap b) przeprowadza się przez reakcję związku o wzorze (III) z benzyloaminą i tiocyjanianem potasu.
4. Sposób według zastrz. 1 do zastrz. 3, znamienny tym, że etap c) przeprowadza się w obecności niklu Raneya w temperaturze 40°C do 90°C.
5. Sposób według zastrz. 1 do zastrz. 4, znamienny tym, że etap d) przeprowadza się z zastosowaniem mrówczanu amonu w obecności Pd/C.
6. Sposób według zastrz. 1 do zastrz. 4, znamienny tym, że etap d) przeprowadza się przez uwodornienie w obecności Pd/C.
7. Sposób według zastrz. 1 do zastrz. 6, znamienny tym, że Y jest -CH2-, R1 jest F, R2 jest H i R3 jest grupą etylową.
8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV)
PL 213 564 B1 w którym Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest H, fluorowcem lub grupą hydroksylową, R2 jest H lub fluorowcem i R3 jest H lub niższą grupą alkilową, obejmujący reakcję związku o wzorze (III) w którym Y, R1, R2 i R3 są jak podano powyżej, X jest fluorowcem, z aminą o wzorze R1NH2, w którym R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą, i tiocyjanianem metalu alkalicznego.
9. Sposób wedł ug zastrz. 8 obejmujący reakcję zwią zku o wzorze (III) z benzyloaminą i tiocyjanianem potasu.
10. Sposób według albo zastrz. 8 albo zastrz. 9, znamienny tym, że Y jest -CH2-, R1 jest F, R2 jest H i R3 jest grupą etylową.
11. Związek o wzorze (IV) w którym Y jest -CH2- lub -CO-, R1 jest fluorowcem lub grupą hydroksylową, R2 jest H lub fluorowcem, R3 jest H lub niższą grupą alkilową i R4 jest łatwo usuwalną grupą opuszczającą.
12. Związek według zastrz. 11, w którym Y jest -CH2- R1 jest F, R2 jest H, R3 jest grupą etylową i R4 jest grupą benzylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20030026A FI116292B (fi) | 2003-01-08 | 2003-01-08 | Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL378179A1 PL378179A1 (pl) | 2006-03-06 |
| PL213564B1 true PL213564B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=8565279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378179A PL213564B1 (pl) | 2003-01-08 | 2004-01-08 | Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7223871B2 (pl) |
| EP (1) | EP1581504B1 (pl) |
| JP (1) | JP4592680B2 (pl) |
| KR (1) | KR101079065B1 (pl) |
| CN (1) | CN100339368C (pl) |
| AT (1) | ATE425972T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004203941B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0406676A (pl) |
| CA (1) | CA2511969C (pl) |
| DE (1) | DE602004020050D1 (pl) |
| DK (1) | DK1581504T3 (pl) |
| ES (1) | ES2322463T3 (pl) |
| FI (1) | FI116292B (pl) |
| IL (1) | IL168452A (pl) |
| MX (1) | MXPA05007217A (pl) |
| NO (1) | NO330965B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ539831A (pl) |
| PL (1) | PL213564B1 (pl) |
| PT (1) | PT1581504E (pl) |
| RU (1) | RU2329253C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004063168A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2008003553A1 (es) * | 2007-12-05 | 2009-11-27 | Grindeks Jsc | Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso |
| CN102548951A (zh) * | 2009-07-24 | 2012-07-04 | 帝斯曼医药化学雷根斯堡技术有限公司 | 作为中间体的二氢化茚衍生物 |
| EP2459540A4 (en) * | 2009-07-31 | 2012-12-19 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF FIPAMEZOLE |
| EP2502917A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-26 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole |
| US12416024B2 (en) | 2018-03-29 | 2025-09-16 | Transworld Technologies Inc. | Biologically enhanced oil recovery methods |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI833794A0 (fi) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9520150D0 (en) * | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US6630593B1 (en) | 1999-09-06 | 2003-10-07 | Lg Chem Investment Ltd. | Process for preparing a 1-substituted 5-hydroxymethyl imidazole |
| US7091232B2 (en) * | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
-
2003
- 2003-01-08 FI FI20030026A patent/FI116292B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-08 DE DE602004020050T patent/DE602004020050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-08 MX MXPA05007217A patent/MXPA05007217A/es active IP Right Grant
- 2004-01-08 ES ES04700707T patent/ES2322463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-08 BR BR0406676-6A patent/BRPI0406676A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 KR KR1020057012682A patent/KR101079065B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 JP JP2006500148A patent/JP4592680B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 AT AT04700707T patent/ATE425972T1/de active
- 2004-01-08 RU RU2005125044/04A patent/RU2329253C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 WO PCT/FI2004/000004 patent/WO2004063168A1/en not_active Ceased
- 2004-01-08 US US10/537,177 patent/US7223871B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 PL PL378179A patent/PL213564B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 CA CA2511969A patent/CA2511969C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 DK DK04700707T patent/DK1581504T3/da active
- 2004-01-08 NZ NZ539831A patent/NZ539831A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 EP EP04700707A patent/EP1581504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-08 PT PT04700707T patent/PT1581504E/pt unknown
- 2004-01-08 AU AU2004203941A patent/AU2004203941B2/en not_active Ceased
- 2004-01-08 CN CNB2004800019799A patent/CN100339368C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-05 IL IL168452A patent/IL168452A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-01 NO NO20053712A patent/NO330965B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL168452A (en) | 2009-07-20 |
| US20060025465A1 (en) | 2006-02-02 |
| AU2004203941B2 (en) | 2009-08-06 |
| MXPA05007217A (es) | 2005-09-12 |
| AU2004203941A1 (en) | 2004-07-29 |
| BRPI0406676A (pt) | 2005-12-20 |
| ATE425972T1 (de) | 2009-04-15 |
| CN100339368C (zh) | 2007-09-26 |
| NO330965B1 (no) | 2011-08-29 |
| CA2511969C (en) | 2011-10-11 |
| FI116292B (fi) | 2005-10-31 |
| FI20030026A0 (fi) | 2003-01-08 |
| EP1581504B1 (en) | 2009-03-18 |
| US7223871B2 (en) | 2007-05-29 |
| PT1581504E (pt) | 2009-05-26 |
| DE602004020050D1 (de) | 2009-04-30 |
| WO2004063168A1 (en) | 2004-07-29 |
| DK1581504T3 (da) | 2009-06-29 |
| CN1723202A (zh) | 2006-01-18 |
| JP4592680B2 (ja) | 2010-12-01 |
| NZ539831A (en) | 2007-11-30 |
| FI20030026L (fi) | 2004-07-09 |
| RU2005125044A (ru) | 2006-01-20 |
| NO20053712L (no) | 2005-08-01 |
| CA2511969A1 (en) | 2004-07-29 |
| EP1581504A1 (en) | 2005-10-05 |
| ES2322463T3 (es) | 2009-06-22 |
| JP2006515349A (ja) | 2006-05-25 |
| PL378179A1 (pl) | 2006-03-06 |
| KR20050091065A (ko) | 2005-09-14 |
| RU2329253C2 (ru) | 2008-07-20 |
| KR101079065B1 (ko) | 2011-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2718058C2 (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| JP2005529934A (ja) | キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス | |
| HK107794A (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| EP0447292A1 (fr) | Dérivés de 4-(aminométhyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| AU4281399A (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| PL213564B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych imidazolu i zwiazki posrednie stosowane w sposobie | |
| US4556739A (en) | 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds | |
| EP0298703B1 (en) | A thiophene derivative and process for preparing the same | |
| EP3604288B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| US4886910A (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| FR2569692A1 (fr) | Procede de preparation de derives de guanidinothiazole | |
| JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
| EP0259140B1 (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| JP4611026B2 (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 | |
| JPH0791279B2 (ja) | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 | |
| FR2519339A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| JPH0651711B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| BE891687A (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| JPH05222057A (ja) | ピロロチアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140108 |