JPH0791279B2 - ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 - Google Patents
２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法Info
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- JPH0791279B2 JPH0791279B2 JP16972888A JP16972888A JPH0791279B2 JP H0791279 B2 JPH0791279 B2 JP H0791279B2 JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP 16972888 A JP16972888 A JP 16972888A JP H0791279 B2 JPH0791279 B2 JP H0791279B2
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品の製造中間体として有用な新規な二置換
ピラジン誘導体に関するものである。
ピラジン誘導体に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は免疫グロブリンＥ（以下
IgEという）産生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、
例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な4H−キノ
リジン−４−オン誘導体の製造中間体として有用な、式 で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
IgEという）産生抑制作用を有し、IgEに起因する疾患、
例えばある種の気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎、過敏症などの治療剤として有用な4H−キノ
リジン−４−オン誘導体の製造中間体として有用な、式 で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン及び
その製造方法に関するものである。
従来の技術 本発明者らは先に一般式 （式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数１〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Ｂは
単結合または−NH−であり、Hetは置換基を有すること
もある５〜６員環の芳香族異項環基である）で表される
4H−キノリジン−４−オン誘導体がIgE産生抑制作用を
有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用であるこ
とを見出しすでに特許出願している（特願昭62−294502
号（特開平１−135785号公報））。
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数１〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Ｂは
単結合または−NH−であり、Hetは置換基を有すること
もある５〜６員環の芳香族異項環基である）で表される
4H−キノリジン−４−オン誘導体がIgE産生抑制作用を
有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用であるこ
とを見出しすでに特許出願している（特願昭62−294502
号（特開平１−135785号公報））。
また、この前記の一般式（II）の化合物の中で一般式 （式中のR1は炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは０
〜３の整数であり、R,Y及びＢは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。この
式（IV）で表される化合物は、式 で表される化合物と本発明の前記式（Ｉ）で表される化
合物とを反応させることにより容易に製造することがで
きる。
〜３の整数であり、R,Y及びＢは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物が好ましく、特に、式 で表される化合物が好ましいことを見出している。この
式（IV）で表される化合物は、式 で表される化合物と本発明の前記式（Ｉ）で表される化
合物とを反応させることにより容易に製造することがで
きる。
これまで二置換ピラジン誘導体としては種々の化合物が
報告されており、また２−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（J.Med.Chem.）11巻、911〜912ペー
ジ、1986年〕 しかしながら、２−アミノメチル−５−メチルピラジン
はこれまで全く製造されていない。
報告されており、また２−アミノメチルピラジンもすで
に合成されている。〔ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（J.Med.Chem.）11巻、911〜912ペー
ジ、1986年〕 しかしながら、２−アミノメチル−５−メチルピラジン
はこれまで全く製造されていない。
発明が解決しようとしている問題点 本発明の目的は、IgE産生抑制作用を有し、IgEに起因す
る疾患治療剤として有用な式（IV）の化合物の製造中間
体として重要な２−アミノメチル−５−メチルピラジン
（Ｉ）及びその製造方法を提供することである。
る疾患治療剤として有用な式（IV）の化合物の製造中間
体として重要な２−アミノメチル−５−メチルピラジン
（Ｉ）及びその製造方法を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明の式（Ｉ）の化合物は新規化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ようにして製造することができる。
例えば、式 で表される２−クロロメチル−５−メチルピラジンを不
活性有機溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式 で表される２−フタルイミドメチル−５−メチルピラジ
ンを得たのち、これを不活性溶媒中、例えばメタノール
中、ヒドラジン・１水和物で処理して製造することがで
きる。
活性有機溶媒中、例えばN,N−ジメチルホルムアミド
中、フタルイミド カリウムと反応させて式 で表される２−フタルイミドメチル−５−メチルピラジ
ンを得たのち、これを不活性溶媒中、例えばメタノール
中、ヒドラジン・１水和物で処理して製造することがで
きる。
また、式（VI）の化合物を不活性溶媒中、例えばアセト
ニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される２−アジドメチル−５−メチルピラジンを得
たのち、これを不活性溶媒中、例えばエタノール中適当
な触媒、例えば酸化白金の存在下、接触水添することに
よっても製造することができる。
ニトリル中アジ化ナトリウムと反応させて式 で表される２−アジドメチル−５−メチルピラジンを得
たのち、これを不活性溶媒中、例えばエタノール中適当
な触媒、例えば酸化白金の存在下、接触水添することに
よっても製造することができる。
また、本発明の製造方法で出発原料として用いられる式
（VI）の化合物を直接アンモニア水と反応させることに
よっても製造することができる。
（VI）の化合物を直接アンモニア水と反応させることに
よっても製造することができる。
さらに、式（VI）の化合物は2,5−ジメチルピラジンを
Ｎ−クロロスクシンイミドでクロル化することによって
製造することができる。
Ｎ−クロロスクシンイミドでクロル化することによって
製造することができる。
上述したように、本発明の式（Ｉ）で表される２−アミ
ノメチル−５−メチルピラジンは、式（Ｖ）で表される
化合物と反応させることにより容易に式（IV）で表され
る１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−（５−メチル
ピラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリジン−４−オ
ンに導くことができる。
ノメチル−５−メチルピラジンは、式（Ｖ）で表される
化合物と反応させることにより容易に式（IV）で表され
る１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−（５−メチル
ピラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリジン−４−オ
ンに導くことができる。
この式（IV）で表される化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリス蛋白に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス（adoptive secondaryresponse）を示してい
るBALB/c系マウスの脾臓細胞を用いたIg産生量測定試験
で顕著なIgE産生抑制作用を示し、IgEに起因する疾患、
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、過敏症の治療剤としてきわめて有用な化合物であ
る。
たアスカリス蛋白に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス（adoptive secondaryresponse）を示してい
るBALB/c系マウスの脾臓細胞を用いたIg産生量測定試験
で顕著なIgE産生抑制作用を示し、IgEに起因する疾患、
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、過敏症の治療剤としてきわめて有用な化合物であ
る。
実施例 本発明の内容を以下の参考例及び実施例により更に詳細
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
に説明する。なお参考例及び実施例中の化合物の融点は
すべて未補正である。
参考例 １ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン 2,5−ジメチルピラジン（400ml）、Ｎ−クロロスクシン
イミド（490g）、2,2′−アゾビス（イソブチロニトリ
ル）（6.4g）、四塩化炭素（2.16）、クロロホルム
（0.24）の混合物を50分間加熱還流する。反応液を氷
冷し、ヘキサン（1.60）、ジエチルエーテル（0.32
）を加え析出する不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留
去し２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物640g
を無色油状物質として得る。このものの一部を取り30cm
ウイドマー分留管を用いて分留し、沸点30〜50℃（1mmH
g）の留分を集め、純粋な２−クロロメチル−５−メチ
ルピラジンを得る。1 H NMR（CDCl3） δ:2.50（s,3H）,4.76（s,2H）,8.44（s,1H）,8.60（s,
1H） 実施例 １ ２−アミノメチル−５−メチルピラジン ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１、645g）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（1.0）
溶液に、フタルイミド カリウム（576g）を加え50℃で
１時間攪拌する。反応液を水10にあけ析出結晶をろ取
する。この結晶を乾燥し、酢酸エチル（4.0）および
メタノール（0.4）を加えてよく攪拌した後不溶物を
ろ去する。ろ液を約500mlにまで濃縮し析出結晶をろ取
することにより、２−フタルイミドメチル−５−メチル
ピラジン（330g）を無色結晶として得る。
イミド（490g）、2,2′−アゾビス（イソブチロニトリ
ル）（6.4g）、四塩化炭素（2.16）、クロロホルム
（0.24）の混合物を50分間加熱還流する。反応液を氷
冷し、ヘキサン（1.60）、ジエチルエーテル（0.32
）を加え析出する不溶物をろ去し、溶媒を減圧下に留
去し２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物640g
を無色油状物質として得る。このものの一部を取り30cm
ウイドマー分留管を用いて分留し、沸点30〜50℃（1mmH
g）の留分を集め、純粋な２−クロロメチル−５−メチ
ルピラジンを得る。1 H NMR（CDCl3） δ:2.50（s,3H）,4.76（s,2H）,8.44（s,1H）,8.60（s,
1H） 実施例 １ ２−アミノメチル−５−メチルピラジン ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１、645g）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（1.0）
溶液に、フタルイミド カリウム（576g）を加え50℃で
１時間攪拌する。反応液を水10にあけ析出結晶をろ取
する。この結晶を乾燥し、酢酸エチル（4.0）および
メタノール（0.4）を加えてよく攪拌した後不溶物を
ろ去する。ろ液を約500mlにまで濃縮し析出結晶をろ取
することにより、２−フタルイミドメチル−５−メチル
ピラジン（330g）を無色結晶として得る。
融 点:148〜150℃1 H NMR（CDCl3） δ:2.53（s,3H）,5.01（s,2H）,7.75（m,2H）,7.88（m,
2H）,9.36（S,1H）,9.54（s,1H） ２−フタルイミドメチル−５−メチルピラジン（1030
g）のメタノール（4.2）溶液にヒドラジン一水和物
（236g）を加えて２時間加熱還流する。この水溶液に氷
冷下５規定カセイソーダ液（1250ml）を加えpH13とした
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の油状物を減圧蒸留
し、沸点80〜90℃（2mmHg）の留分を集め、無色油状の
２−アミノメチル−５−メチルピラジン436gを得る。
2H）,9.36（S,1H）,9.54（s,1H） ２−フタルイミドメチル−５−メチルピラジン（1030
g）のメタノール（4.2）溶液にヒドラジン一水和物
（236g）を加えて２時間加熱還流する。この水溶液に氷
冷下５規定カセイソーダ液（1250ml）を加えpH13とした
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の油状物を減圧蒸留
し、沸点80〜90℃（2mmHg）の留分を集め、無色油状の
２−アミノメチル−５−メチルピラジン436gを得る。
IR（neat）:3600,1480,1030cm-1 1 H NMR（CDCl3） δ:1.77（br,2H）,2.54（s,3H）,3.99（S,2H）,8.40
（s,1H）,8.47（s,1H） 元素分析値：（C6H9N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 58.52 7.37 34.12 測定値 58.45 7.29 33.87 実施例 ２ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１、10.0g）にアセトニトリル（65ml）および水（15m
l）を加えて溶かし、室温でアジ化ナトリウム（5.6g）
を加え、３時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣にエタノール（100ml）を加えて水溶物をろ去
後溶媒を留去し、２−アジドメチル−５−メチルピラジ
ン粗製物を得る。このものをエタノール100mlに溶か
し、酸化白金200mgを加え、水素気流下3.5気圧室温で３
時間攪拌する。不溶物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油
状物を減圧蒸留（80〜90℃/2mmHg）し無色の油状の２−
アミノメチル−５−メチルピラジン（6.0g）を得る。
（s,1H）,8.47（s,1H） 元素分析値：（C6H9N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 58.52 7.37 34.12 測定値 58.45 7.29 33.87 実施例 ２ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１、10.0g）にアセトニトリル（65ml）および水（15m
l）を加えて溶かし、室温でアジ化ナトリウム（5.6g）
を加え、３時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣にエタノール（100ml）を加えて水溶物をろ去
後溶媒を留去し、２−アジドメチル−５−メチルピラジ
ン粗製物を得る。このものをエタノール100mlに溶か
し、酸化白金200mgを加え、水素気流下3.5気圧室温で３
時間攪拌する。不溶物をろ去後ろ液を濃縮し、残渣の油
状物を減圧蒸留（80〜90℃/2mmHg）し無色の油状の２−
アミノメチル−５−メチルピラジン（6.0g）を得る。
実施例 ３ ２−クロロメチル−５−メチルピラジン粗製物（参考例
１、1.35g）にアンモニア水（10ml）を加え50℃で1.5時
間加熱攪拌する。反応液にジエチルエーテル10mlを加え
て洗浄後、水層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノ
ール（1:1 v/v）で溶出することにより２−アミノメチ
ル−５−メチルピラジン580mgを無色油状物として得
る。
１、1.35g）にアンモニア水（10ml）を加え50℃で1.5時
間加熱攪拌する。反応液にジエチルエーテル10mlを加え
て洗浄後、水層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノ
ール（1:1 v/v）で溶出することにより２−アミノメチ
ル−５−メチルピラジン580mgを無色油状物として得
る。
参考例 ２ １−カルボエトキシ−３−シアノ−２−（５−メチルピ
ラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリジン−４−オン １−カルボエトキシ−３−シアノ−２−メチルチオ−4H
−キノリジン−４−オン（586g）に２−アミノメチル−
５−メチルピラジン（325g）を加え、80℃で２時間加熱
攪拌する。析出結晶をろ取し、メタノールから再結晶す
ることにより、１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−
（５−メチルピラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリ
ジン−４−オン（553g）を得る。
ラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリジン−４−オン １−カルボエトキシ−３−シアノ−２−メチルチオ−4H
−キノリジン−４−オン（586g）に２−アミノメチル−
５−メチルピラジン（325g）を加え、80℃で２時間加熱
攪拌する。析出結晶をろ取し、メタノールから再結晶す
ることにより、１−カルボエトキシ−３−シアノ−２−
（５−メチルピラジニイルメチルアミノ）−4H−キノリ
ジン−４−オン（553g）を得る。
融 点:183〜186℃ IR（KBr）:2200,1690,1650,1625cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.47（t,3H）,2.60（br s,3H）,4.49（q,2H）,5.25
（d,2H）,6.97（t,1H）,7.58（dt,1H）,8.29（d,1H）,
8.50（br s,1H）8.59（br s,1H）,9.10（d,1H）,9.55
（br,1H） 元素分析値：（C19H17O3N5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 62.80 4.72 19.27 測定値 62.91 4.69 19.44
（d,2H）,6.97（t,1H）,7.58（dt,1H）,8.29（d,1H）,
8.50（br s,1H）8.59（br s,1H）,9.10（d,1H）,9.55
（br,1H） 元素分析値：（C19H17O3N5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 62.80 4.72 19.27 測定値 62.91 4.69 19.44
Claims (4)
- 【請求項１】式 で表される２−アミノメチル−５−メチルピラジン
- 【請求項２】式 で表される化合物とフタルイミド カリウムとを反応さ
せて、式 で表される化合物を製し、次いで常法により処理するこ
とを特徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジン
の製造方法 - 【請求項３】式 で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させて、
式 で表される化合物を製し、次いでこれを還元することを
特徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジンの製
造方法 - 【請求項４】式 で表される化合物をアンモニア水と反応させることを特
徴とする２−アミノメチル−５−メチルピラジンの製造
方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972888A JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209875A JPH02209875A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH0791279B2 true JPH0791279B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=15891751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16972888A Expired - Lifetime JPH0791279B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | ２−アミノメチル−５−メチルピラジン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791279B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664804B (zh) * | 2013-11-12 | 2016-01-20 | 安徽中医药大学 | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP16972888A patent/JPH0791279B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02209875A (ja) | 1990-08-21 |
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