PL213729B1 - Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu - Google Patents

Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu

Info

Publication number
PL213729B1
PL213729B1 PL383838A PL38383807A PL213729B1 PL 213729 B1 PL213729 B1 PL 213729B1 PL 383838 A PL383838 A PL 383838A PL 38383807 A PL38383807 A PL 38383807A PL 213729 B1 PL213729 B1 PL 213729B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
acetylbenzyl
thienyl
nitro
aromatic
Prior art date
Application number
PL383838A
Other languages
English (en)
Other versions
PL383838A1 (pl
Inventor
Sobiak Stanislaw
Wierzchowski Marcin
Original Assignee
Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu filed Critical Uniwersytet Medyczny Im Karola Marcinkowskiego W Poznaniu
Priority to PL383838A priority Critical patent/PL213729B1/pl
Publication of PL383838A1 publication Critical patent/PL383838A1/pl
Publication of PL213729B1 publication Critical patent/PL213729B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie pochodnych imidazolu jako substancji aktywnej w przeznaczonych dla ludzi i/lub stosowanych w weterynarii środkach leczniczych. Pochodnymi imidazolu według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I,
- R2 oznacza atom Br;
- n przyjmuje wartość od 1 do 4, 3
- R3 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 5-halogeno-2-tienyl, 4-halogeno-2-tienyl, 3-halogeno-2-tienyl, 4-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 2-fenylo-fenyl, 4-(4-acetylobenzylo)fenyl, 4-(3-acetylobenzylo)fenyl, 4-(2-acetylobenzylo)fenyl, 3-(4-acetylobenzylo)fenyl, 2-(4-acetylobenzylo)fenyl, 3-(3-acetylobenzylo)fenyl, 3-(2-acetylobenzylo)fenyl, 2-(3-acetylobenzylo)fenyl, 2-(2-acetylobenzylo)fenyl.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne imidazolu według wynalazku wykazują aktywność biologiczną i mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne leków.
Nieoczekiwanie okazało się, że modyfikacja podstawnika w pozycji N1 imidazolu, polegająca na wprowadzeniu nowych podstawników w pierścieniu fenylowym w innych położeniach niż w dotychczas znanych związkach, umożliwia uzyskanie nowych nieznanych substancji wykazujących pewne korzystne właściwości biologiczne, które czynią je użytecznymi w zastosowaniu w przeznaczonych do stosowania dla ludzi i/lub w weterynarii środkach leczniczych w szczególności w leczeniu chorób nowotworowych.
Aktywność biologiczną jako farmakofor wykazuje w szczególności człon imidazolowy, natomiast budowa i właściwości podstawnika w pozycji N1 imidazolu ma istotne znaczenie dla biodostępności cząsteczki związku jako substancji aktywnej.
Pochodne 5-nitroimidazolu i 4-nitroimidazolu znajdują zastosowanie jako leki przeciwnowotworowe, bakteriobójcze i bakteriostatyczne. Dodatkowe podstawienie bromu odpowiednio w pozycji 4 lub 5 przynosi wzrost aktywności przeciwnowotworowej związku i zmianę parametrów farmakokinetycznych.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują szeroki zakres aktywności biologiczne obejmujący działanie przeciwnowotworowe, bakteriobójcze, przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe.
Nowe związki według wynalazku charakteryzują się wysoką aktywnością cytostatyczną szczególnie wobec komórek nowotworowych białaczki, nowotworów jelita grubego, szpiczaka, estrogenozależnego i estogenoniezależnego raka piersi.
Ponadto związki będące przedmiotem wynalazku wykazują działanie radiosensybilizujące dzięki katalizowaniu reakcji powstawania aktywnych form tlenu pod wpływem promieniowania jonizującego stosowanego w terapii nowotworów i mogą być wykorzystane do wytwarzania środka radiosensybilizującego w radioterapii.
Działanie biologiczne związków według wynalazku jest dwutorowe w zależności od ciśnienia parcjalnego tlenu w komórce. W przypadku stanu hipoksji polega ono na selektywnej kumulacji związków będących przedmiotem wynalazku do wnętrza komórki, następnie redukcji grupy nitrowej tych związków pod wpływem obecnych tam reduktaz do toksycznych pochodnych nitrozo-, hydroksyloi aminoimidazolu odpowiedzialnych za ich aktywność wobec komórek nowotworowych oraz bakterii beztlenowych.
W stanie normoksji związki według wynalazku katalizują powstawanie aktywnych form tlenu odpowiedzialnych za działanie biologiczne wobec pierwotniaków i bakteriobójcze wobec bakterii tlenowych.
PL 213 729 B1
Działanie biologiczne mogą wykazywać również ewentualne farmakologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych pochodnych 4(5)-bromo-223
-metylo-5(4)-nitro imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, R2 i R3 oraz n mają wyżej podane znaczenie, polegający na reakcji pomiędzy odpowiednią ω-halogenoacylową pochodną związku o ogólnym wzorze 2,
3 w którym X oznacza halogen a R3 i n mają wyżej podane znaczenie, a 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolem w rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze od - 30 do 150C.
Kolejność wprowadzanie reagentów do mieszaniny reakcyjnej nie ma istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji ale korzystne jest prowadzenie syntezy związków ujawnionych w wynalazku według następującego schematu: rozpuszczenie 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu w rozpuszczalniku, dodaniu środka alkalizującego oraz środka pochłaniającego lub wiążącego wodę, wymieszeniu wprowadzonych reagentów i środków pomocniczych, a następnie dodaniu odpowiedniej ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu i mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez okres niezbędny do zakończenia reakcji o następnie oczyszczeniu otrzymanego produktu.
Sposób według wynalazku polega na syntezie w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy: polichlorowane węglowodory zawierające więcej niż 1 atom chloru, alkohole alifatyczne mono i polihydroksylowe zawierające -C1-C20 alkil, aromatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające od 6 do 20 atomów węgla, węglowodory aromatyczne jedno i polipierścieniowe i ich homologi zawierające od 6 do 20 atomów węgla; ketony alifatyczne cykliczne, acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 3 do 50 atomów węgla; etery alifatyczne cykliczne, acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 2 do 50; estry alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych i alifatycznych i aromatycznych alkoholi zawierające od 2 do 50 atomów węgla; amidy I, II i III rzędowe zawierające od 1 do 20 atomów węgla, nitryle alifatyczne i aromatyczne zawierające od 2 do 20 atomów węgla.
Korzystne jest prowadzenie syntezy w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy: chloroform, dichlorometan, alkohole alifatyczne zawierające -C1-C5 alkil, benzen, toluen, o-ksylen, m-ksylen, p-ksylen, acykliczne ketony aromatyczne zawierające od 3 do 6 atomów węgla, III rzędowe amidy zawierające od 3 do 7 atomów węgla, Ν,Ν-dimetyloformamid, nitryle zawierające od 2 do 7 atomów węgla.
W szczególności korzystne jest stosowanie jako rozpuszczalnika N,N-dimetyloformamidu.
Synteza według wynalazku przebiega w środowisku zasadowym, obojętnym lub słabo kwaśnym.
Korzystne jest prowadzenie procesu w środowisku słabo zasadowym, w tym celu do mieszaniny dodaję się środek alkalizujący, przy czym korzystne jest dodanie go przed wprowadzeniem ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu.
W celu uzyskania środowiska zasadowego stosuje się: nieorganiczne sole, wodorosole i hydroksysole, korzystnie węglany i wodorowęglany metali I i II grupy; wodorotlenki metali, korzystnie I i II grupy; amoniak i jego roztwory wodne; aminy III-rzędowe, korzystnie alifatyczne aminy III-rzędowe; aromatyczne i niearomatyczne zasady heterocykliczne posiadające w swej budowie III-rzędowy atom azotu w konfiguracji sp2 lub sp3, korzystnie imidazol, pirydyna.
Szczególnie korzystne jest stosowanie związków wybranych z grupy K2CO3, CS2CO3 KOH, NaOH, trietyloamina.
Proces otrzymywania związków według wynalazku może przebiegać również w środowisku obojętnym, przy czym korzystne jest użycie znaczącego nadmiaru 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1Himidazolu. Szczególnie korzystne jest stosowanie co najmniej dwukrotnego nadmiar 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
Syntezę prowadzi się w temperaturach od -30°C do 150°C w zależności od rodzaju użytego rozpuszczalnika i właściwości substratów. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturach
PL 213 729 B1
25-35°C. W niższych temperaturach reakcja przebiega z bardzo wolno natomiast w wyższych temperaturach produkty reakcji są silnie zanieczyszczone produktami ubocznymi oraz produktami rozkładu.
Korzystny wpływ na wydajność reakcji oraz jej selektywność ma sonifikacja mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną w początkowej fazie reakcji poddaje się sonifikacji przez 0,25 do 10 godzin, korzystnie 2-4 godziny. Do sonifikacji stosuje się generator ultradźwięków o mocy umożliwiającej do3 starczenie od 0,5 do 500 W na 1 dm3 mieszaniny reakcyjnej i częstotliwości od 16 do 90 kHz, korzystnie 21,5 do 40 kHz.
Niekorzystny wpływ na wydajność reakcji według wynalazku ma obecność wody. Dla zwiększenia wydajności procesu korzystne jest stosowanie środków pochłaniających lub wiążących wodę powstającą podczas reakcji. W szczególności korzystne jest stosowanie środków osuszających wybranych z grupy CaCl2, CaSO4, CuSO4, MgSO4, Na2SO4, K2SO4, K2CO3, silica gel od 6-16 Mesh oraz sita molekularne 3 A, 4 A i 5 A.
Czas prowadzenia reakcji zależy od aktywności reagentów i może wynosić od 15 minut do 7 dni korzystnie ok. 48 godzin.
Wytwarzanie związków według niniejszego wynalazku, oraz ich zastosowanie przedstawiono w poniższych przykładach. Strukturę otrzymanych związków potwierdzono przy użyciu spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR).
P r z y k ł a d 1
Sposób otrzymywania 4(5)-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5(4)-nitroimidazolu wykorzystanego w porównawczych badaniach biologicznych.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u. Następnie dodano 2,14 g 5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazolu i 0,87 g wodorowęglanu sodowego.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 2,07 g α-bromoacetofenonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h.
Wytrącony osad odsączono i osuszono. Uzyskano mieszaninę 4-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5-nitroimidazolu i 5-bromo-1-fenacylo-2-metylo-4-nitroimidazolu. Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Uzyskano 4-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 6% oraz 5-bromo-1-fenacylo-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 42%.
P r z y k ł a d 2
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u i dodano 2,00 g MgSO4 jako środka wiążącego wodę. Następnie dodano 1,08 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 0,44 g NaHCO3.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 1,30 g 1-(bromoacetylo)naftalenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h. Wytrącony osad odsączono i osuszono. Uzyskano mieszaninę 4-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-5-nitroimidazolu i 5-bromo-2-metylo-1(1-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazolu. Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol z wydajnością 40%, t.t= 189-191 °C;
1H NMR 5[ppm]: 8,64 (1H, d, J=8Hz, naf.); 8,51 (1H, d, J=7Hz, naf.); 8,32 (1H, d, J=8Hz, naf); 8,10-8,07 (1H, m, naf.); 7,74 (1H, t, J=8Hz, naf.); 7,70-7,62 (2H, m, naf.); 5,97 (2H, s, CH2); 2,45 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,25 (C=O); 146,57 (C2-imi); 143,35 (C4-imi); 134,56 (naf.);133,53 (naf.); 130,78 (naf.); 130,20 (naf.); 129,56 (naf.);128,77 (naf.); 128.69 (naf.); 126,80 (naf.); 125,01 (naf.); 124,76 (naf.); 107,12 (C5-imi); 54,04 (CH2); 13,56 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-5-nitroimidazol z wydajnością 8%, t.t=177-178°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,55 (1H, d. J=8Hz, naf.) 8,39 (1H, d, J=8Hz, naf.); 8,29 (1H, d, J=8Hz, naf.); 8,09-8,06 (1H, m, naf.); 7,34 (1H, t, J=8Hz, naf.); 7,70-7,61 (2H, m, naf.); 6,07 (2H, s, CH2); 2,49 (3H, s, CH3-imi).
PL 213 729 B1 13C NMR 5[ppm]: 194,66 (C=O); 150,75 (C2-imi); 135,04 (C4-imi); 134,15 (naf.); 133,51 (naf.); 131,020 (naf.); 129,56 (naf.); 128,67 (naf.); 128,42 (naf.); 126,73 (naf.); 125,10 (naf.); 124,76 (naf.); 123,72 (naf.); 119,73 (C5-imi); 55,22 (CH2); 13,55 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 3
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,20 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,60 g a-bromo-4-fenylo-acetofenonu w obecności 0,49 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację.
Otrzymano 5-bromo-1-(4-fenylofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 45%, t.t=184-185°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,22 (2H, d, J=8Hz, PhPh); 7,95 (2H, d, J=9Hz, PhPh), 7,80 (2H, d, J=8Hz, PhPh); 7,56-7,44 (3H, m, PhPh); 5,95 (2H, s, CH2); 2,39 (3H s CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,00 (C=O); 146,53 (C2-imi); 143,25 (C4-imi); 145,93 (PhPh); 145.70 (PhPh); 138,58 (PhPh); 132,69 (PhPh); 129,14 (PhPh); 129,01 (PhPh); 128.70 (PhPh); 127,145 (PhPh); 107,77 (C5-imi); 52,52 (CH2); 13,53 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 4
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,20 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,60 g a-bromo-4-fenylo-acetofenonu w obecności 0,49 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację.
Otrzymano 5-bromo-1-(4-fenylofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 45%, t.t=1,84-185°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,22 (2H, d, J=8Hz, PhPh); 7,95 (2H, d, J=9Hz, PhPh), 7,80 (2H, d, J=8Hz, PhPh); 7,56-7,44 (3H, m, PhPh); 5,95 (2H, s, CH2); 2,39 (3H s CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,00 (C=O); 146,53 (C2-imi); 143,25 (C4-imi); 145,93 (PhPh); 145,70 (PhPh); 138,58 (PhPh); 132,69 (PhPh); 129,14 (PhPh); 129,01 (PhPh); 128,70 (PhPh); 127,145 (PhPh); 107,77 (C5-imi); 52,52 (CH2); 13,53 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 5
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,41 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,70 g 2-(bromoacetylo)naftalenu w obecności 0,57 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację.
Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol z wydajnością 65%, t.t=186-187°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,94 (1H, s, naf.); 8,20-7,63 (6H, m, naf.); 5,85 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CHs-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,38 (C=O); 146,57 (C2-imi ); 143,27 (C4-imi); 135,60 (naf); 131,99 (naf.); 131,01 (naf); 130,60 (naf); 129,67 (naf.); 129,38 (naf.); 128,40 (naf.); 127,86 (naf.); 127,38 (naf.); 123,28 (naf.); 107,79 (C5-imi); 52,52 (CH2); 13,53 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 6
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 0,97 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,50 g a-bromo-4-(4-acetylobenzylo)acetofenonu w obecności 0,40 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(4-(4-acetylobenzylo)fenacylo)-2-metylo-4-nitoimdazol z wydajnością 38%, t.t=141-142°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,07 (2H, d, J=8Hz, Ph); 7,90 (2H, d, J=8Hz, Ph); 7,52 (2H, d, J=8Hz, Ph); 7,42 (2H, d, J=8Hz, Ph); 5,86 (2H, s, CO-CH2); 4,16 (2H, s, Ph-CH2-Ph); 2,55 (3H, s, CO-CH3); 2,35 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm] 197,46 (C=O-CHs); 190,95 (C=O-CH2); 146,49 (C2-imi); 143,21 (C4-imi); 147,85 (Ph);145,90 (Ph); 135,06 (Ph); 131,87 (Ph); 129,40 (Ph); 129,05 (Ph); 128,85) (Ph); 128,57 (Ph); 107,70 (C5-imi); 52,39 (CO-CH2,); 40,80 (Ph-CH2-Ph); 26,63 (CO-CH3); 13,46 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(4-(4-acetylobenzylo)fenacylo)-2-metylo-5-nitoimdazol z wydajnością 5%, t.t=136-137°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,01 (2H, d, J=8Hz, Ph); 7,90 (2H, d, J=8Hz, Ph); 7,51 (2H, d, J=8 Hz, Ph); 7,42 (2H, d, J=8Hz, Ph); 5,98 (2H, s, CO-CH2); 4,16 (2H, s, Ph-CH2-Ph);
2,51 (3H, s,CO-CH3); 2,24 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 197,44 (C=O-CH2); 191,36 (C=O-CH2), 150,64 (C2-imi); (C4-imi) 133,58; 147,55 (Ph); 145,91 (Ph); 135,05 (Ph); 132,05 (Ph); 129,38 (Ph); 129,05 (Ph); 128,63 (Ph); 128,56 (Ph); 119,63 (C5-imi); 53,51 (CO-CH2); 40,80 (Ph-CH2-Ph); 26,62 (CO-CH3), 13,45 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 7
Do kolby okrągło dennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u.
PL 213 729 B1
Następnie dodano 1,48 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 0,60 g NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 1,40 g 5-chloro-2-chloroacetylotiofenu. Mieszaninę przeniesiono do łaźni wodnej o temperaturze 50°C z generatorem ultradźwięków o mocy 150 W i częstotliwości 21,5 kHz i sonifikowano w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę przeniesiono na mieszadło magnetyczne i mieszano w temperaturze pokojowe. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h. Otrzymano 5-bromo-1-(5-chloro-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 62%, t.t=229-230°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,23 (1H, d, J=3Hz, C3-tio); 7,49 (IH, d, J=3Hz, C4-tio); 5,92 (2H, s, CH2) 2,38 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 184,00 (C=O); 149,57 (C2-imi); 143,11 (C4-imi); 139,52 (C2-tio); 138,71 (C5-tio); 135,61 (C3-tio); 129,47 (C4-tio); 107,68 (C5-imi); 54,56 (CH2); 13,49 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(5-chloro-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 8%; t.t=202204°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,27 (1H, d, J=3Hz, C3-tio); 7,49 (1H, d, J=3Hz, C4-tio); 5,95 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 184,88 (C=O), 151,31 (C2-imi); 139,51 (C2-tio); 139,35 (C5-tio); 135,47 (C3-tio); 135,41 (C4-imi); 128,35 (C4-tio); 120,31 (C5-imi); 53,24 (CH2); 13,99 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 8
W warunkach jak w przykładzie 6 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,29 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,50 g 5-bromo-2-chloroacetylotiofenu w obecności 0,52 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 48%, t.t=204-205°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,16 (1H, d, J=4Hz C3-tio); 7,58 (IH, d, J=4Hz, C4-tio); 5,81 (2H, s, CH2); 2,37 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 183,77 (C=O); 146,55 (C2-imi); 143,24 (C4-imi); 141,39 (C2-tio); 136,13 (C3-tio);
132.83 (C4-tio); 123,93 (C5-tio); 107,63 (C5-imi); 51,62 (CH2); 13,48 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 6%, t.t = 172-174°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,16 (1H, d, J=4Hz, C3-tio); 7,46 (1H, d, J=4Hz, C4-tio); 5,81 (2H, s, CH2); 2,39 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 184,65 (C=O); 151,30 (C2-imi); 142,02 (C2-tio); 136,02 (C3-tio) 135,41 (C4-imi); 133,26 (C4-tio) 123,85 (C5-tio); 120,29 (C5-imi); 53,30 (CH2); 13,99 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 9
W warunkach jak w przykładzie 6 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,54 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,20 g 2-chloroacetylotiofenu w obecności 0,63 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację. Otrzymano 5-bromo-1-(2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 45%, t.t=176-177°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,31 (1H, d, J=4Hz, C5-tio) 8,21 (1H, d, J=4Hz, C3-tio) 7,27-7,24 (1H, m, C4-tio);
5.83 (2H, s. CH2); 2,38 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 184,91 (C=O); 147,19 (C2-imi); 143,55 (C4-imi); 139,96 (C2-tio); 137,35 (C3-tio); 135,68 (C5-tio); 129,80 (C4-tio); 108,20 (C5-imi); 51,41 (CH2); 13,84 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 10
W warunkach jak w przykładzie 6 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,53 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,50 g 2-(3-chloropropionylo)tiofenu w obecności 1,03 g węglanu potasu. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację. Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(2-tienylo)propan-1-on z wydajnością 30%, t.t=157-159°C;
1H NMR 5[ppm] 8,05 (1H d J=5Hz, C5-tio); 7,99 (1H, d, J=4Hz, C3-tio); 7,27-7,23 (1H, m, C4-tio); 4,39 (2H, t, J=7Hz, CH2-N) 3,51 (2H, t, J=7Hz CO-CH2); 2,38 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR δ[ρριη]; 184,92 (C=O); 145,77 (C2-imi); 143,17 (C4-imi); 142,89 (C2-tio);135,48 (C3-tio); 134,06 (C5-tio); 128,81 (C4-tio), 106,70 (C5-imi); 41,23 (CH2-N); 37,48 (CO-CH2); 13,63 (CH3-imi).
P r z y k ł a d y 11-14
Na stałe podłoże agarowe typu Muller-Hinton przygotowane zgodnie z procedurami badań mikrobiologicznych nałożono badane szczepy bakterii Staphylococcus ureus Enterococcus faecalis oraz grzybów chorobotwórczych z gatunku Candida Albicans w liczbie cfu, dające niezlewny rozrost. Następnie na przygotowane podłoże nałożono kryształki badanych substancji. Po 48 godzinnej inkuPL 213 729 B1 bacji w temperaturze 37°C i 24 godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej, określono strefy zahamowania wzrostu szczepów testowych za pomocą skali trój plusowej. W tabeli 1 podano wyniki badania, w której poszczególne oznaczenia odpowiadają:
• „0 odpowiada strefie zahamowania wzrostu poniżej 1 mm • „+” odpowiada strefie zahamowania wzrostu od 1 do 2 mm, • ,.++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu od 2 do 3 mm, • ,,+++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu od 3 do 4 mm, • ..++++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu powyżej 4 mm.
• (-) - brak badania
T a b e l a 1
Wyniki badań mikrobiologicznych wybranych związków.
Przykład Związek Aktywność przeciwdrobnoustrojowa w skali trójplusowej
Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Candida albicans
11 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1 -(4-chlorofenylo)propan-1 -on ++ + ++
12 5-bromo-2-metylo-1 -(1 -naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol ++ + +++
13 4-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metyIo- -5-nitroimidazol +++ - 0
14 5-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)- -2-metylo-4-nitroimidazol +++ + +
Silne działanie antybiotyczne przeciw bakteriom Staphylococcus aureus wykazują 5-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol oraz 4-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-5-nitroimidazol, a tylko nieco słabsze 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-chlorofenylo)propan-1-on i 5-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol.
5-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol charakteryzuje się również silną aktywnością przeciwgrzybiczną na grzybach z gatunku Candida albicans.
P r z y k ł a d y 15-24
Przy pomocy testu MTT mierzącego zahamowanie proliferacji komórek białaczki promielocytarnej przeprowadzono badanie nowych związków według wynalazku wymienionych w tabeli 2.
Obserwacja żywotności i proliferacji badanych komórek nowotworowych polegała na kolorymetrycznym badaniu procesu przemiany bromku-(4,5-dimetylotiazo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu (MTT) o barwie żółtej w fioletowy produkt metabolizmu, którym jest 4,5-dimetylo-2-{(E)-[(E)-fenylo(fenylohydrazono)metylo]diazenylo}-1,3-tiazol (formazan).
Przemiana ta zachodzi tylko w mitochondriach żywych komórek pod wpływem reduktaz. Ilość powstającego formazanu jest miarą żywotności i ilości żywych komórek w hodowanej kolonii.
W badaniach zastosowano komórki linii ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60. Komórki linii HL-60 hodowane były w medium RPMI 1640 + GlutaMax z dodatkiem 10% FCS. Medium zawierało glutaminę (2 mM), glukoza 4,5 g/L, 1 mM pirogronianu oraz 100 μg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C. Badania wykonano przy użyciu testu MTT w 96-godzinnej hodowli in vitro.
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano, co najmniej trzy razy.
W tabeli 2 podano aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60. Jako wzorcową znaną substancję użyto 5-bromo-1-(4-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol.
PL 213 729 B1
T a b e l a 2
Przykład Związek IC50 badanych związków
Średnia [Fg/ml] Średnia [μΜ]
15 5-bromo-1-(4-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol 17,07 47,60
16 5-bromo-1-(4-fenylofenacylo)-2-metylo-4-nitromidazol 1,67 4,17
17 5-bromo-2-metylo-1-(2-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol 1,84 4,92
18 4-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-5-nitroimidazol 2,63 7,03
19 5-bromo-2-metylo-1-(1-naftyloacetoilo)-4-nitroimidazol 2,59 6,92
20 5-bromo-1-(4-(4-acetylobenzylo)-fenacylo)-2-metylo-4-nitoimdazol 2,91 6,38
21 4-bromo-1-(4-(4-acetylobenzylo)-fenacylo)-2-metylo-5-nitoimdazol 2,6 5,70
22 4-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-5-nitroimidazol 2,8 6,85
23 5-bromo-1-(5-bromo-2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol 2,46 6,01
24 5-bromo-1-(2-tienyloacetoilo)-2-metylo-4-nitroimidazol 9,27 28,08
Zastrzeżenia patentowe

Claims (18)

1. Pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym:
- n przyjmuje wartość od 1 do 4;
1 2 1
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy 2
- R2 oznacza atom Br;
3
- R3 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 5-halogeno-2-tienyl, 4-halogeno-2-tienyl, 3-halogeno-2-tienyl, 4-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 2-fenylo-fenyl, 4-(4-acetylobenzylo)fenyl, 4-(3-acetylobenzylo)fenyl, 4-(2-acetylobenzylo)fenyl, 3-(4-acetylobenzylo)fenyl, 2-(4-acetylobenzylo)fenyl, 3-(3-acetylobenzylo)fenyl, 3-(2-acetylobenzylo)fenyl, 2-(3-acetylobenzylo)fenyl, 2-(2-acetylobenzylo)fenyl.
2. Sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1 w którym:
n przyjmuje wartość od 1 do 4;
1 2 1
R1 i oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy 2
R2 oznacza atom Br;
3
R3 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 5-halogeno-2-tienyl, 4-halogeno-2-tienyl, 3-halogeno-2-tienyl, 4-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 2-fenylo-fenyl, 4-(4-acetylobenzylo) fenyl, 4-(3-acetylobenzylo)fenyl, 4-(2-acetylobenzylo)fenyl, 3-(4-acetylobenzylo)fenyl, 2-(4-acetylobenzylo)fenyl, 3-(3-acetyPL 213 729 B1 lobenzylo)fenyl, 3-(2-acetylobenzylo)fenyl, 2-(3-acetylobenzylo)fenyl, 2-(2-acetylobenzylo)fenyl, znamienny tym, że polega na reakcji pomiędzy odpowiednią ω-halogenoacylową pochodną związku o ogólnym wzorze 2,
O
R· 3 w którym X oznacza halogen a R3 i n mają wyżej podane znaczenie, a 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolem w rozpuszczalnikach organicznych, ewentualnie w obecności związków alkalizujących i/lub odwadniających oraz ewentualnie reakcja jest aktywowana poprzez sonifikację.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach wybranych z grupy: polichlorowane węglowodory zawierające więcej niż 1 atom chloru, alifatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające -C1-C20 alkil, aromatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające od 6 do 20 atomów węgla, węglowodory aromatyczne jedno i polipierścieniowe i ich homologi zawierające od 6 do 20 atomów węgla; ketony alifatyczne cykliczne i acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 3 do 50 atomów węgla; etery alifatyczne cykliczne i acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 2 do 50; estry alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych i alifatycznych i aromatycznych alkoholi zawierające od 2 do 50 atomów węgla; amidy I, II i III rzędowe zawierające od 1 do 20 atomów węgla, nitryle alifatyczne i aromatyczne zawierające od 2 do 20 atomów węgla.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się rozpuszczalnikach wybranych z grupy: chloroform, dichlorometan, alkohole alifatyczne zawierające -C1-C5 alkil, benzen, toluen, o-ksylen, m-ksylen, p-ksylen, acykliczne ketony aromatyczne zawierające od 3 do 6 atomów węgla, III rzędowe amidy zawierające od 3 do 7 atomów węgla, Ν,Ν-dimetyloformamid, nitryle zawierające od 2 do 7 atomów węgla.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w N,N-dimetyloformamidzie.
6. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka alkalizującego wybranego z grupy: nieorganiczne sole, wodorosole i hydroksysole, wodorotlenki metali, amoniak i jego roztwory wodne; aminy III-rzędowe, aromatyczne i niearomatyczne zasady heterocy23 kliczne posiadające w swej budowie III-rzędowy atom azotu w konfiguracji sp2 lub sp3, korzystnie imidazol, pirydyna.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek alkalizujący stosuje się związek wybrany z grupy: wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali I i II grupy, alifatyczne aminy III-rzędowe, imidazol, pirydyna.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek alkalizujący stosuje się związek wybrany z grupy: K2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, trietyloamina.
9. Sposób według zastrz. 6-8, znamienny tym, że środek alkalizujący dodaje się przed wprowadzeniem do mieszaniny reakcyjnej ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu.
10. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności nadmiaru 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się co najmniej dwukrotny nadmiar 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
12. Sposób według zastrz. 2-11, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka odwadniającego wybranego z grupy CaCl2, CaSO4, CuSO4, MgSO4, Na2SO4, K2SO4, K2CO3, silica gel od 6-16 Mesh oraz sita molekularne 3 A, 4 A i 5 A.
13. Sposób według zastrz. 2-12, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną poddaje się sonifikacji.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w początkowej fazie reakcji mieszaninę reakcyjną poddaje się sonifikacji przez 0,25 do 10 godzin.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że sonifikację prowadzi się przez 2-4 godzin.
16. Zastosowanie nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1
PL 213 729 B1 w którym:
n przyjmuje wartość od 1 do 4;
1 2 1
R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy R oznacza atom Br;
3
R3 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 5-halogeno-2-tienyl, 4-halogeno-2-tienyl, 3-halogeno-2-tienyl, 4-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 2-fenylo-fenyl, 4-(4-acetylobenzylo) fenyl, 4-(3-acetylobenzylo)fenyl, 4-(2-acetylobenzylo)fenyl, 3-(4-acetylobenzylo)fenyl, 2-(4-acetylobenzylo)fenyl, 3-(3-acetylobenzylo)fenyl, 3-(2-acetylobenzylo)fenyl, 2-(3-acetylobenzylo)fenyl, 2-(2-acetylobenzylo)fenyl oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia lub wspomagania leczenia chorób nowotworowych i/lub zakażeń bakteryjnych, pierwotniakowych i grzybiczych u ludzi lub zwierząt.
17. Zastosowanie według zastrz. 16 do wytwarzania leku do leczenia białaczki, nowotworów jelita grubego, szpiczaka, estrogenozależnego i estogenoniezależnego raka piersi.
18. Zastosowanie nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1
- w którym:
- n przyjmuje wartość od 1 do 4;
1 2 1 2
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy R2 oznacza atom Br;
3
- R3 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-tiofen, 3-tiofen, 5-halogeno-2-tiofen, 4-halogeno-2-tiofen, 3-halogeno-2-tiofen, 4-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 2-fenylo-fenyl, 4-(4-acetylobenzylo) fenyl, 4-(3-acetylobenzylo)fenyl, 4-(2-acetylobenzylo)fenyl, 3-(4-acetylobenzylo)fenyl, 2-(4-acetylobenzylo)fenyl, 3-(3-acetylobenzylo)fenyl, 3-(2-acetylobenzylo)fenyl, 2-(3-acetylobenzylo)fenyl, 2-(2-acetylobenzylo)fenyl oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych do wytwarzania środka radiosensybilizującego w radioterapii.
PL383838A 2007-11-27 2007-11-27 Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu PL213729B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383838A PL213729B1 (pl) 2007-11-27 2007-11-27 Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL383838A PL213729B1 (pl) 2007-11-27 2007-11-27 Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL383838A1 PL383838A1 (pl) 2009-06-08
PL213729B1 true PL213729B1 (pl) 2013-04-30

Family

ID=42986276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383838A PL213729B1 (pl) 2007-11-27 2007-11-27 Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL213729B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL383838A1 (pl) 2009-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102773538B1 (ko) 타피나로프의 제조 방법
Puthiyapurayil et al. Synthesis, spectral characterization and biological evaluation of a novel series of 6-arylsubstituted-3-[2-(4-substitutedphenyl) propan-2-yl]-7H-[1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines
Verma et al. Synthesis, antimicrobial and cytotoxicity study of 1, 3-disubstituted-1H-naphtho [1, 2-e][1, 3] oxazines
Prasad et al. Synthesis of novel heteroarenes based [1, 2, 3]-triazoles via click chemistry and their evaluation for antibacterial activity
CN111689904B (zh) 一种三氮唑硫(硒)酮衍生物的制备方法
PL213730B1 (pl) Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu
CN109705101B (zh) 一种吡唑三唑磺酰胺类化合物及其溶剂热合成方法与应用
WO2012021409A2 (en) Anthraquinone Analogs
PL213729B1 (pl) Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu
CN115417879B (zh) 一种n-嘧啶基环亚胺二苯并[1,5]二氮杂环辛衍生物及其制备和应用
Gouthami et al. Synthesis of Quinoxlines Containing 1, 2, 3-Triazoles and Their Anti-Bacterial and Anti-Cancer Activity
Letafat et al. Synthesis and In Vitro Antibacterial Activity of New 2‐(1‐Methyl‐4‐nitro‐1H‐imidazol‐5‐ylsulfonyl)‐1, 3, 4‐thiadiazoles
CN104326918B (zh) 化合物3-氟-4-羟基-5-硝基-1-苯基丁酮及其制备方法和农用生物活性
CN102276537B (zh) 2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法
CN108658942B (zh) 一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法和应用
CN105439979B (zh) 含1,2,3‑噻二唑的苯甲酰腙衍生物及其制备方法与应用
CN104326919B (zh) 化合物2‑羟基‑3‑氟‑5‑硝基‑1‑苯基丁酮及其制备方法和农用生物活性
CN118724875B (zh) 一种具有马来酰亚胺结构单元与吡唑酮环的含氮杂环化合物的合成方法
CN117603226B (zh) 一种吡唑并氮氧双杂卓类化合物及其制备方法和用途
CN112979637B (zh) 一种具有抑菌性能的噻唑化合物及其用途
CN101735113B (zh) 一类尿素衍生物及其制法与用途
Piste Facile Synthesis and Antimicrobial Screening of Pyrazole Derivatives
CN110885313B (zh) 一种抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备方法与应用
JP2012240959A (ja) 光学活性β−アミノチオールまたは光学活性β−アミノスルホン酸誘導体の合成法
CN101497590A (zh) 13-烷氧代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101127