PL213730B1 - Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu - Google Patents
Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazoluInfo
- Publication number
- PL213730B1 PL213730B1 PL383839A PL38383907A PL213730B1 PL 213730 B1 PL213730 B1 PL 213730B1 PL 383839 A PL383839 A PL 383839A PL 38383907 A PL38383907 A PL 38383907A PL 213730 B1 PL213730 B1 PL 213730B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylphenyl
- dihalophenyl
- imi
- bromo
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,4-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- CPXWLVQYOGFUGE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 CPXWLVQYOGFUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FCTARUPIUPAVET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1C FCTARUPIUPAVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- RJUPWWCAVKPTSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetylphenyl)-2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1C([N+]([O-])=O)=C(Br)N=C1C RJUPWWCAVKPTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUHBJHMFCDXONE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QUHBJHMFCDXONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIROLDKAPZISEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 KIROLDKAPZISEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSWMCITZPQKLCI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 SSWMCITZPQKLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XRQADRUBJFGFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1I XRQADRUBJFGFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVZZSGJJCRBQBC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1C UVZZSGJJCRBQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MUFHUWZJIFIYPP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetylphenyl)-2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1C(Br)=C([N+]([O-])=O)N=C1C MUFHUWZJIFIYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVWMWGHAMPRRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZLVWMWGHAMPRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQBYCSSYPIAOBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1I OQBYCSSYPIAOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDKYFBXSZUSZBH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HDKYFBXSZUSZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSKAYLXESIALHA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1 NSKAYLXESIALHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUYIOGPCFVVVCM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UUYIOGPCFVVVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSKXATKPIQZYGG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1Br LSKXATKPIQZYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYFVRWMVQCXQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1F MYFVRWMVQCXQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNCSYSUKTHPGCK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SNCSYSUKTHPGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGAPIQLKGQQVJH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 CGAPIQLKGQQVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHIWQGREHIINK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JHHIWQGREHIINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCDDIVNZKBPWFT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 BCDDIVNZKBPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPLQFNXVRPNBG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XUPLQFNXVRPNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPSFEICDZHAOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-iodo-1-phenylethanone Chemical compound BrC(I)C(=O)C1=CC=CC=C1 IDPSFEICDZHAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYHDVDKOETYLEX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(N=C(N1CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)C)[N+](=O)[O-] PYHDVDKOETYLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- JFXDUAWJIMUJQN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CC(=O)CCl)C=C1 JFXDUAWJIMUJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYIKCMAJJDPQM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-methylphenyl)propan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)CCl)C=C1 FKYIKCMAJJDPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAORBUAOPBIBP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-1-phenylethanone Chemical compound BrC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZHAORBUAOPBIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVHYEZGKAFZLA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,4-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=C(C=C(C=C1)Br)Br)C QUVHYEZGKAFZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBNOZBYHDZAME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C PMBNOZBYHDZAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCOHBSGRNVDLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,5-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)Br)Br)C ROCOHBSGRNVDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMGGEXNLGWVGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C WSMGGEXNLGWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBSYFUMRWFRMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=C(C=CC=C1)Br)C MHBSYFUMRWFRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHHAARJTLOWQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3,4-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)Br)Br)C LCHHAARJTLOWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBUKFSWHPVPMQG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=CC(=CC=C1)Cl)C UBUKFSWHPVPMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKMJDLVRDARNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=CC(=CC=C1)F)C XLKMJDLVRDARNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXYPJKFGUKKEKV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-methylphenyl)ethanone Chemical compound BrC=1N=C(N(C1[N+](=O)[O-])CC(=O)C1=CC(=CC=C1)C)C AXYPJKFGUKKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUXBISVOPTMMV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,4-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=C(C=C(C=C1)Br)Br)C)[N+](=O)[O-] OOUXBISVOPTMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRLJHXDAYCPNK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C)[N+](=O)[O-] LHRLJHXDAYCPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRHIIJMLFYJPS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,5-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)Br)Br)C)[N+](=O)[O-] UGRHIIJMLFYJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVWXJXAGQYVHL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)C)[N+](=O)[O-] KDVWXJXAGQYVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLGHGBDCWEJDR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2,5-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C DGLGHGBDCWEJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKNROUQZDTMQH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl OSKNROUQZDTMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNPNNGDFGORHF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3,4-dibromophenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=CC(=C(C=C1)Br)Br)C)[N+](=O)[O-] NWNPNNGDFGORHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAUKIXPRISEPY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-(3-methylphenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(N=C(N1CC(=O)C1=CC(=CC=C1)C)C)[N+](=O)[O-] INAUKIXPRISEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLUPFDHVBNDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=C(Br)N1CC(=O)C1=CC=CC=C1 DPLUPFDHVBNDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 KJVRURZDIOVSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNLGFXIBCGQLL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 VJNLGFXIBCGQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical class NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 150000004960 4-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012571 GlutaMAX medium Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako substancji aktywnej w przeznaczonych dla ludzi i/lub stosowanych w weterynarii środkach leczniczych.
Pochodnymi imidazolu według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1,
w którym:
2 1 2
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową lub R1 oznacza grupę nitrową, gdy R2 oznacza atom Br;
3
- gdy n przyjmuje wartość od 1 do 4 wówczas R3 oznacza 2-halogenofenyl, 3-halogenofenyl,
2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyI, 2,5-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3
2,6-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl lub 2,3-dimetylofenyl; lub R3 oznacza 2,4-dihalogenofenyl, 3,4-dihalogenofenyl, 2,5-dihalogenofenyl, 2,6-dihalogenofenyl, 3,5-dihalogenofenyl, 2,3-dihalogenofenyl, 3 w których oba podstawniki halogenowe są równe; lub R3 oznacza 4-halogeno-3-nitrofenyl, 3-halogeno-4-nitrofenyl lub 4-acetofenyl 3
- gdy n przyjmuje wartość od 2 do 4 wówczas R3 oznacza fenyl, 4-halogenofenyl lub 4-metylofenyl.
3
Podobne związki w których R3 oznacza fenyl, 4-halogenofenyl lub 4-metylofenyl, zaś n oznacza 1 są znane z publikacji Sobiak S.; Polish J. Chem., 1998,72, str. 78-83.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe związki wykazują aktywność biologiczną i mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne leków.
Nieoczekiwanie okazało się, że modyfikacja podstawnika w pozycji N1 imidazolu, polegająca na wprowadzeniu nowych podstawników w pierścieniu fenylowym w innych położeniach niż w dotychczas znanych związkach, umożliwia uzyskanie nowych nieznanych substancji wykazujących pewne korzystne właściwości biologiczne, które czynią je użytecznymi w zastosowaniu w przeznaczonych do stosowania dla ludzi i/lub w weterynarii środkach leczniczych w szczególności w leczeniu chorób nowotworowych.
Aktywność biologiczną jako farmakofor wykazuje w szczególności człon imidazolowy, natomiast budowa i właściwości podstawnika w pozycji N1 imidazolu ma istotne znaczenie dla biodostępności cząsteczki związku jako substancji aktywnej.
Pochodne 5-nitroimidazolu i 4-nitroimidazolu znajdują zastosowanie jako leki przeciwnowotworowe, bakteriobójcze i bakteriostatyczne. Dodatkowe podstawienie bromu odpowiednio w pozycji 4 lub 5 przynosi wzrost aktywności przeciwnowotworowej związku i zmianę parametrów farmakokinetycznych.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują szeroki zakres aktywności biologiczne obejmujący działanie przeciwnowotworowe, bakteriobójcze, przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe.
Nowe związki według wynalazku charakteryzują się wysoką aktywnością cytostatyczną szczególnie wobec komórek nowotworowych białaczki, nowotworów jelita grubego, szpiczaka, estrogenozależnego i estogenoniezależnego raka piersi.
Ponadto związki będące przedmiotem wynalazku dzięki katalizowaniu reakcji powstawania aktywnych form tlenu pod wpływem promieniowania jonizującego stosowanego mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania środka radiosensybilizującego stosowanego w radioterapii nowotworów.
Działanie biologiczne związków według wynalazku jest dwutorowe w zależności od ciśnienia parcjalnego tlenu w komórce. W przypadku stanu hipoksji polega ono na selektywnej kumulacji związków będących przedmiotem wynalazku do wnętrza komórki, następnie redukcji grupy nitrowej tych związków pod wpływem obecnych tam reduktaz do toksycznych pochodnych nitrozo-, hydroksyloi aminoimidazolu odpowiedzialnych za ich aktywność wobec komórek nowotworowych oraz bakterii beztlenowych.
PL 213 730 B1
W stanie normoksji związki według wynalazku katalizują powstawanie aktywnych form tlenu odpowiedzialnych za działanie biologiczne wobec pierwotniaków i bakteriobójcze wobec bakterii tlenowych.
Działanie biologiczne mogą wykazywać również ewentualne farmakologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych pochodnych 4(5)-bromo-221
-metylo-5(4)-nitro imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, R2 i R1 oraz n mają wyżej podane znaczenie, polegający na reakcji pomiędzy odpowiednią ω-halogenoacylową pochodną benzenu o ogólnym wzorze 2,
O
3 w którym X oznacza halogen a R3 i n mają wyżej podane znaczenie, a 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolem w rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze od -30 do 150°C.
Kolejność wprowadzanie reagentów do mieszaniny reakcyjnej nie ma istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji ale korzystne jest prowadzenie syntezy nowych związków ujawnionych w wynalazku według następującego schematu: rozpuszczenie 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu w rozpuszczalniku, dodaniu środka alkalizującego oraz środka pochłaniającego lub wiążącego wodę, wymieszeniu wprowadzonych reagentów i środków pomocniczych, a następnie dodaniu odpowiedniej ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu i mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez okres niezbędny do zakończenia reakcji o następnie oczyszczeniu otrzymanego produktu.
Sposób według wynalazku polega na syntezie w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy: polichlorowane węglowodory zawierające więcej niż 1 atom chloru, alkohole alifatyczne mono i polihydroksylowe zawierające -C1-C20 alkil, aromatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające od 6 do 20 atomów węgla, węglowodory aromatyczne jedno i polipierścieniowe i ich homologi zawierające od 6 do 20 atomów węgla; ketony alifatyczne cykliczne, acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 3 do 50 atomów węgla; etery alifatyczne cykliczne, acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 2 do 50; estry alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych i alifatycznych i aromatycznych alkoholi zawierające od 2 do 50 atomów węgla; amidy I, II i III rzędowe zawierające od 1 do 20 atomów węgla, nitryle alifatyczne i aromatyczne zawierające od 2 do 20 atomów węgla.
Korzystne jest prowadzenie syntezy w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy: chloroform, dichlorometan, alkohole alifatyczne zawierające -C1-C5 alkil, benzen, toluen, o-ksylen, m-ksylen, p-ksylen, acykliczne ketony aromatyczne zawierające od 3 do 6 atomów węgla, III rzędowe amidy zawierające od 3 do 7 atomów węgla, N,N-dimetyloformamid, nitryle zawierające od 2 do 7 atomów węgla
W szczególności korzystne jest stosowanie jako rozpuszczalnika N,N-dimetyloformamidu.
Synteza według wynalazku przebiega w środowisku zasadowym, obojętnym lub słabo kwaśnym.
Korzystne jest prowadzenie procesu w środowisku słabo zasadowym, w tym celu do mieszaniny dodaję się środek alkalizujący, przy czym korzystne jest dodanie go przed wprowadzeniem ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu.
W celu uzyskania środowiska zasadowego stosuje się: nieorganiczne sole, wodorosole i hydroksysole, korzystnie węglany i wodorowęglany metali I i II grupy; wodorotlenki metali, korzystnie I i II grupy; amoniak i jego roztwory wodne; aminy III-rzędowe, korzystnie alifatyczne aminy III-rzędowe; aromatyczne i niearomatyczne zasady heterocykliczne posiadające w swej budowie III-rzędowy atom azotu w konfiguracji sp2 lub sp3, korzystnie imidazol, pirydyna.
Szczególnie korzystne jest stosowanie związków wybranych z grupy K2CO3, Cs2CO3 KOH, NaOH, trietyloamina.
Proces otrzymywania związków według wynalazku może przebiegać również w środowisku obojętnym, przy czym korzystne jest użycie znaczącego nadmiaru 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu. Szczególnie korzystne jest stosowanie co najmniej dwukrotnego nadmiar 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
PL 213 730 B1
Syntezę prowadzi się w temperaturach od -30°C do 150°C w zależności od rodzaju użytego rozpuszczalnika i właściwości substratów. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturach 25-35°C. W niższych temperaturach reakcja przebiega z bardzo wolno natomiast w wyższych temperaturach produkty reakcji są silnie zanieczyszczone produktami ubocznymi oraz produktami rozkładu.
Korzystny wpływ na wydajność reakcji oraz jej selektywność ma sonifikacja mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną w początkowej fazie reakcji poddaje się sonifikacji przez 0,25 do 10 godzin, korzystnie 2-4 godziny. Do sonifikacji stosuje się generator ultradźwięków o mocy umożliwiającej do3 starczenie od 0,5 do 100 W na 1 dm3 mieszaniny reakcyjnej i częstotliwości od 16 do 90 kHz. korzystnie 21,5 do 40 kHz.
Niekorzystny wpływ na wydajność reakcji według wynalazku ma obecność wody. Dla zwiększenia wydajności procesu korzystne jest stosowanie środków pochłaniających lub wiążących wodę powstającą podczas reakcji. W szczególności korzystne jest stosowanie środków osuszających wybranych z grupy CaCl2, CaSO4, CuSO4, MgSO4, Na2SO4, K2SO4, K2CO3, silica gel od 6-16 Mesh oraz sita molekularne 3 A, 4 A i 5 A.
Czas prowadzenia reakcji zależy od aktywności reagentów i może wynosić od 15 minut do 7 dni korzystnie ok. 48 godzin.
Wytwarzanie związków według niniejszego wynalazku, oraz ich zastosowanie przedstawiono w poniższych przykładach. Strukturę otrzymanych związków potwierdzono przy użyciu spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR).
P r z y k ł a d 1
Sposób otrzymywania 4(5)-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5(4)-nitroimidazolu wykorzystanego w porównawczych badaniach biologicznych.
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u. Następnie dodano 2,14 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 0,87 g wodorowęglanu sodowego.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 2,07 g α-bromoacetofenonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h. Wytrącony osad odsączono i osuszono. Otrzymano mieszaninę 4-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5-nitroimidazolu i 5-bromo-1-fenacylo 2-metylo-4-nitroimidazolu. Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Otrzymano 4-bromo-1-fenacylo-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 6% oraz 5-bromo-1-1-fenacylo-2-metylo-4-nitioimidazol z wydajnością 42%.
P r z y k ł a d 2
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u i dodano 2 g MgSO4 jako środka wiążącego wodę. Następnie dodano 2,32 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 0,95 g wodorowęglanu sodowego.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 2,4 g a-bromo-2-metyloacetofenonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h. Wytrącony osad odsączono i osuszono. Otrzymano mieszaninę 4-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-5-nitroimidazolu i 5-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-4-nitroimidazolu. Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 50%, t.t=203-205°C;
1H NMR 5[ppm]; 8,15-7,39 (4H, m, Ph); 5,89 (2H. s, CH2); 2,45 (3H, s, PhCHa); 2,42 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,09 (C=O); 146,48 (C2-imi); 143,22 (C4-imi); 138,75 (Ph); 133.60 (Ph);
133.03 (Ph); 132,14 (Ph); 129,67 (Ph); 126,20 (Ph); 107,63 (C5-imi); (CH2) 53,91,
21.03 (PhCH3); 13,50 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-5-nitroimidazol z wydajnością 6% , t.t= 161-162°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,05-7,40 (4H, m, Ph); 5,77 (2H, s, CH2); 2,45 (3H, s, PhCHa), 2,39 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,53 (C=O); 150,69 (C2-imi); 143,28 (C5-imi); 138,63 (Ph); 133,89 (Ph); 132,77 (Ph); 132,09 (Ph); 129,37 (Ph); 126,16 (Ph); 119,69 (C4-imi); 55,06 (CH2); 20,83 (PhCH3); 13,52 (CH3-imi).
PL 213 730 B1
P r z y k ł a d 3
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,76 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,00 g a-bromo-2-chloroacetofenonu w obecności 0,72 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 40%, t.t=165-168°C; 1H NMR 5[ppm]: 8,01-7,56 (4H, m, Ph); 5,79 (2H, s, CH2), 2,40 (3H, s, CHs-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,95 (C=O); 147,41 (C2-imi); 143,28 (C4-imi); 134,14 (Ph); 133,97 (Ph);
131,13 (Ph); 130,86 (Ph); 130,37 (Ph); 127,59 (Ph), 107,63 (C5-imi); 54,46 (CH2); 13,47 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(2-chlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 4%, t.t=190-192°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,06-7,56 (4H, m, Ph); 5,91 (2H, s, CH2); 2,46 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 192,87(C=0); 150,63 (C2-imi); 134,92 (Ph); 134,05 (Ph); 133,90 (Ph); 131,19 (Ph); 130,40 (Ph); 127,58 (Ph); 119,72 (C5-imi); 55,46 (CH2); 13,47 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 4
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,79 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,40 g a-bromo-2-bromoacetofenonu w obecności 0,72 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2-bromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 62%, t.t=170-171°C; 1H NMR 5[ppm]: 8,04-7,55 (4H, m, Ph), 5,79 (2H, s, CH2), 2,50 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 193,85(C=O); 146,36 (C2-imi); 143,29 (C4-imi); 136,08 (Ph); 134,35 (Ph);
133,83 (Ph); 130,15 (Ph); 128,00 (Ph); 119,03 (Ph); 107,63 (C5-imi); 54,21 (CH2); 13,53 (CH3-imi). oraz 4-bromo-1-(2-bromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 8%, t.t= 160-163°C; 1H NMR 5[ppm]: ]: 8,03-7,54 (4H, m, Ph); 5,90 (2H, s, CH2); 2,46 (3H, s, CH3-imi) 13C NMR 5[ppm]: 193,85 (C=O), 150,36 (C2-imi); 135,91 (Ph); 134,46 (Ph);133,84 (Ph); 130,15 (Ph); 128,02 (Ph); 119,03 (Ph); 119,03 (C5-imi), 55,20 (CH2); 13,50 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 5
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,61 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,70 g a-bromo-2-fluoroacetofenonu w obecności 0,66 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 48%, t.t=152-154°C; 1H NMR 5[ppm]: 8,04-7,98 (1H, m, 6-Ph), 7,85-7,78 (1H, m, 4-Ph); 7,53-7,42 (2H, m, 3,5-Ph); 5,68 (2H, s, CH2); 2,39 (3H, s, CH3-imi).
19F NMR 5[ppm]: -31,40.
13C NMR 5[ppm]: 189,21 (d, 3Jc-f=4Hz, C=O); 161,74 (d, 1JC-f=255,4Hz, C2-Ph); 136,81 (d, 3JC-f= =10 Hz, C4-Ph); 146,55 (C2-imi); 143,22 (C4-imi); 130,52 (d, 3JC-F=2Hz, C6-Ph); 125,22 (d, 4JC-F=3Hz C5-Ph); 122,18 (d, 2JC-F=13Hz, C1-Ph); 117,12 (d, 2JC-F=23Hz, C3-Ph); 107,68 (C5-imi); 53,62 (d, 4JC-F= =12Hz, CH2); 13,48 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 6
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,83 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,90 g a-bromo-3-metyloacetofenonu w obecności 0,72 g NaHCO3. Otrzymano 5-bromo-1-(3-metylofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 54%, t.t=159-163°C; 1H NMR 5[ppm]: 7,96-7,50 (4H, m, Ph); 5,89 (2H, s, CH2); 2,43 (3H, s, PhCH3); 2,37 (3H s CH3). 13C NMR 5[ppm]: 191,50 (C=O); 146,49 (C2-imi); 143, 23 (C4-imi); 138,55 (Ph); 135,22 (Ph);
133,71 (Ph); 128,92 (Ph); 128,78 (Ph); 125,62 (Ph), 107,74 (C5-imi); 52,53 (CH2); 20,79 (PhCH3);
13,47 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(3-metylofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 7%, t.t= 131-134°C; 1H NMR 5[ppm]: 7,87-7,49 (4H, m, Ph); 6,00 (2H, s, CH2); 2,47 (3H, s, PhCH3); 2,42 (3H, s,
CH3-imi) 13C NMR 5[ppm]: 191,92 (C=O); 150,64 (C2-imi); 143, 99 (C4-imi); 138,49 (Ph); 133.92 (Ph);
128,90 (Ph); 128,61 (Ph); 128,78 (Ph); 125,47 (Ph); 119,64 (C5-imi); 53,65 (CH2); 20,81 (PhCH3);
13,47 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 7
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,68 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,90 g a-bromo-3-chloroacetofenonu w obecności 0,68 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(3-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 48%, t.t=197-199°C; 1H NMR 5[ppm]: 8,21 (1H, s, 2-Ph); 8,08-7,66 (3H, m, Ph); 5,96 (2H, s, CH2); 2,37 (3H, s, CH3- imi). 13C NMR 5[ppm]: 191,26 (C=O); 147,00 (C2-imi); 143,76 (C4-imi); 135,93 (Ph); 134,78 (Ph);
134,31 (Ph); 131,51 (Ph); 128,83 (Ph); 127,46 (Ph); 108,28 (C5-imi); 53,12 (CH2); 13,97 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(3-chlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 6%, t.t=132-135°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,12-7,63 (4H, m, Ph); 5,96 (2H, s, CH2); 2,37 (3H, s, CHs-imi).
PL 213 730 B1 13C NMR 5[ppm]: 191,15 (C=O); 150,71 (C2-imi); 135,70 (Ph); 134,06 (Ph); 133,91 (Ph); 131,04 (Ph); 128,032 (Ph); 126,86 (Ph); 119,78 (C5-imi); 53,12 (CH2); 13,97 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 8
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,11 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,40 g a-bromo-3-bromoacetofenonu w obecności 0,45 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 58%, t.t=203-205°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,33 (1H, s, 2-Ph); 8,33-7,58 (3H, m, Ph), 5,95 (2H, s, CH2); 3,16 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 190,70 (C=O); 146,50 (C2-imi); 143,27 (C4-imi); 137,17 (Ph); 135,68 (Ph); 131,21 (Ph); 131,17 (Ph); 127,29 (Ph); 122,32 (Ph), 107,72 (C5-imi); 52,60 (CH2); 13,46 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metyIo-5-nitroimidazol z wydajnością 5%, t.t= 150-154°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,24 (1H, s, 2-Ph); 8,06-7,57 (3H, m, Ph), 6,04 (2H, s, CH2); 2,44 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,08 (C=O); 150,69 (C2-imi); 137,17 (C4-imi); 136,94 (Ph); 135,90 (Ph); 131,24 (Ph); 130,88 (Ph); 127,19 (Ph); 122,30 (Ph); 119,77 (C5-imi); 53,67 (CH2); 13,47 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 9
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,52 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,60 g a-bromo-3-fluoroacetofenonu w obecności 0,62 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 30%, t.t=183-186°C; 1H NMR 5[ppm]: 7,94-7,60 (4H, m, Ph); 5,94 (2H, s, CH2); 2,37 (3H, s, CH3).
19F NMR 5[ppm] -35,60.
13C NMR 5[ppm]: 190,73 (d, 4JC-f = 2Hz C=O); 162,17 (d, 1JC-f =246Hz, C3-Ph); 146,49 (C2-imi); 143,27 (C4-imi); 135,78 (d, 3JC-F=7Hz, C1-Ph); 131,31 (d, 3JC-F=8Hz, C5-Ph); 124,64 (d, 4JC-F=3Hz C6-Ph); 121,54 (d, 2JC-F=21Hz, C4-Ph); 115,14 (d, 2JC-F=23Hz, C2-Ph); 107,68 (C5-imi), 53,62 (CH2); 13,46 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 3%, t.t=128-130°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,00-7,62 (4H, m, Ph); 6,03 (2H, s, CH2); 2,49 (3H, s, CH3).
19F NMR 5[ppm] -35,63 13C NMR 5[ppm]: 191,12 (d, 4JC-f=3Hz, C=O); 162,18 (d, 1JC-f=246Hz, C3-Ph); 150,69 (C2-imi); 135,98 (d, 3JC-F=7Hz, C1-Ph); 134,98 (C5-imi);131,32 (d, 3JC-F=9Hz, C5-Ph); 124,52 (d, 4JC-F=3Hz, C6-Ph); 121,33 (d, 2JC-F=22Hz, C4-Ph); 119,77 (C4-imi); 114,88 (d,2JC-F=23Hz, C2-Ph); 53,72 (CH2);
13,48 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 10
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,81 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,00 g a-bromo-2,4-dimetyloacetofenonu w obecności 0,74 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację
Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2,4-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 25%, t.t=167-170°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,06 (1H, d, J=8Hz, 6-Ph); 7,28 (1H, d, J=8Hz, 5-Ph); 7,23 (1H, s, 3-Ph); 5,85 (2H, s, CH2) 2,43 (3H, s, CH3C2-Ph); 2,37 (6H, s, CH3C4-Ph, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm] 193,15 (C=O); 146,46 (C2-imi); 143,17 (C4-imi), 143,60 (Ph); 139,13 (Ph); 132,86 (Ph); 130,74 (Ph); 130,10 (Ph); 126,68 (Ph); 107,71 (C5-imi); 53,68 (CH2); 21,19 (CH3C2-Ph); 21,00 (CH3C4-Ph); 13,48 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 11
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,81 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,00 g a-bromo-3,4-dimetyloacetofenonu w obecności 0,74 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację.
Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(3,4-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 47%, t.t=170-172°C;
1H NMR 5[ppm]: 7,19 (1H, s, 2-Ph); 7,86 (1H, d, J=8Hz, 6-Ph); 7,40 (1H, d, J=8Hz 5-Ph); 5,85 (2H, s, CH2), 2,37 (6H, s, CH3-3-Ph,CH3-4-Ph), 2,35 (3H, s, CH3imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,00 (C=O); 146,49 (C2-imi); 143,20 (C4-imi); 144,20 (Ph); 137,22 (Ph); 131,58 (Ph); 130,00 (Ph); 129,25 (Ph); 126,08 (Ph); 107,76 (C5-imi); 52,36 (CH2); 19,72 (CH3-4-Ph); 19,26 (CH3-3-Ph); 13,46 (CH3-imi).
PL 213 730 B1
P r z y k ł a d 12
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,81 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,00 g a-bromo-2,5-dimetyloacetofenonu w obecności 0,74 g NaHCO3. Produkt reakcji wyizolowano przez krystalizację.
Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2,5-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 50%, t.t = 146-148°C;
1H NMR 5[ppm]: 7,98 (1H, s, 6-Ph); 7,40 (1H, d, J=8Hz, 3-Ph), 7,29 (1H, d, J=9Hz, 4-Ph); 5,78 (2H, s, CH2); 2,40 (6H, s, CH3-C2-Ph,CH3-4-Ph), 2,38 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,05 (C=O); 146,48 (C2-imi); 143,20 (C4-imi); 135,65 (Ph); 135,47 (Ph); 133,61 (Ph); 133,41 (Ph); 132,05 (Ph); 130,10 (Ph); 107,77 (C5-imi); 53,91 (CH2); 20,63 (CH3-5-Ph); 20,40 (CH3-2-Ph); 13,51 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 13
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,84 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolem a 2,40 g a-bromo-2,4-dichloroacetofenon w obecności 0,75 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 17%, t.t = 187-188°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,12-7,72 (3H, m, Ph), 5,80 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 192,06 (C=O); 146,45 (C2-imi); 143,30 (C4-imi); 138,04 (Ph); 132,77 (Ph); 132,39 (Ph); 131,90 (Ph); 130,76 (Ph); 127,79 (Ph); 107,63 (C5-imi); 54,39 (CH2); 13,52 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(2,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 10%, t.t=154-156°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,05-7,57 (3H, m, Ph), 5,90 (2H, s, CH2) 2,46 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 192,01 (C=O); 150,71 (C2-imi); 137,98 (C4-imi); 137,15 (Ph); 132,73 (Ph); 131,92 (Ph); 131,06 (Ph); 130,06 (Ph); 127,84 (Ph); 119,82 (C5-imi); 55,40 (CH2); 13,51 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 14
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 153 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu, a 2,00 g a-bromo-3,4-dichloroacetofenonu w obecności 0,62 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 27%, t.t=199-200°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,41 (1H, s, Ph); 8,05 (1H, d, J=9Hz, Ph) 7,93 (1H, d, J=8Hz,Ph); 5,69 (2H, s, CH2); 2,36 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 190,12 (C=O); 146,49 (C2-imi); 143,30 (C4-imi); 137,47 (Ph); 133,78 (Ph); 132,09 (Ph); 131,37 (Ph); 130,61 (Ph); 128,31 (Ph); 107,70 (C5-imi); 52,59 (CH2); 13,50 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 18%, t.t=143-145°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,32 (1H, s, Ph); 8,01 (1H, d, J=10 Hz, Ph); 7,94 (1H, d, J=8Hz, Ph), 6,04 (2H, s, CH2); 2,43 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]:190,51 (C=O); 150,72 (C2-imi); 137,24 (Ph); 134,96 (Ph); 134,04 (Ph); 132,10 (Ph); 130,28 (Ph); 128,21 (Ph): 119,84 (C5-imi); 55,08 (CH2); 13,51 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 15
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 115 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,50 g a-bromo-2,5-dichloroacetofenonu w obecności 0,47 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2,5-dichlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 16%, t.t=185-186°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,20 (1H, s, Ph); 7,78-7,68 (2H, m, Ph); 5,83 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3).
13C NMR 5[ppm]: 192,09 (C=O); 146,39 (C2-imi); 143,33 (C4-imi); 135,33 (Ph); 133,51 (Ph); 132,91 (Ph); 132,26 (Ph); 129,93 (Ph); 129,60 (Ph); 107,66 (C5-imi); 54,42 (CH2); 13.52 (CH3-imi.) oraz 4-bromo-1-(2,5-dichlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 7,7%, t.t=119-122°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,13 (1H, s, Ph); 7,78-7,68 (2H, m, Ph); 5,93 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 191,88 (C=O); 150,63 (C2-imi); 135,49 (C4-imi); 135,33 (Ph); 133,51 (Ph); 132,75 (Ph); 132,21 (Ph); 129,93 (Ph); 129,60 (Ph); 119,82 (C5-imi); 55,36 (CH2); 13,52 (CH3).
P r z y k ł a d 16
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,04 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,80 g a-bromo-2,4-dibromoacetofenonu w obecności 0,42 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2,4-dibromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 19%,
t.t=201°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,16 (1H, s, Ph); 8,02 (1H, d, J=8Hz, Ph); 7,92 (1H, d, J=8Hz, Ph); 5,81 (2H s CH2); 2,42 (3H, s, CH3-imi).
PL 213 730 B1 13C NMR 5[ppm] 193,17 (C=O); 146,39 (C2-imi); 143,29 (C4-imi); 136,38 (Ph); 135,02 (Ph); 131,66 (Ph); 131,17 (Ph); 126,58 (Ph); 120,37 (Ph); 107,62 (C5-imi); 54,11(CH2); 13,53 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(2,4-dibromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 11%, t.t= 177-178°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,15 (1H, s; Ph); 7,98-7,90 (2H, m, Ph); 5,91 (2H, s, CH-); 2,48 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR δ[ρριη]: 193,03 (C=O); 150,63 (C2-imi); 136,49 (C4-imi); 136,49 (Ph); 134,86 (Ph);
131.65 (Ph); 131,08 (Ph); 126,52 (Ph); 120,61 (Ph); 119,78 (C5-imi); 55,08 (CH2) 13,50(CH3-imi).
P r z y k ł a d 17
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 0,92 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,60 g a-bromo-3,4-dibromoacetofenonu w obecności 0,38 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(3,4-dibromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 28%), t.t=164-166°C;
1H NMR δ[ppm]; 8,49 (1H, s, Ph); 8,14-7,87 (2H, m, Ph); 5,79 (2H, s, CHj: 2,41 (3H, s, CH-imi).
13C NMR δ[ppm]:193,17 (C=O); 146,49 (C2-imi); 143,29 (C4-imi); 136,38 (Ph); 135,04 (Ph); 133,50 (Ph); 131,65 (Ph); 128,06 (Ph); 126,58 (Ph); 107,71 (C5-imi); 54,12 (CH2); 13,54 (CH3imi).
oraz 4-bromo-1-(3,4-dibromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 17%, t.t=150-153°C;
1H NMR δ[ppm]; 8,41 (1H, s, Ph); 8,13-7,88 (2H, m, Ph); 5,89 (2H, s, CH-); 2,43 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR δ[ppm]: 193,04 (C=O); 150,72 (C2-imi); 136, 51 (C4-imi); 134,88 (Ph); 131,66 (Ph); 131,09 (Ph); 128,53 (Ph); 126,53 (Ph); 120,62 (Ph); 119,79 (C5-imi); 55,08 (CH2); 13,51 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 18
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 0,81 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,40 g a-bromo-2,5-dibromoacetofenonu w obecności 0,33 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(2,5-dibromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 47%, t.t=192-195°C;
1H NMR δ[ppm]: 8.16 (1H, s, Ph); 8,02 (1H, d, J=8Hz, Ph); 7,92 (1H, d, J=8Hz, Ph); 5,81 (2H, s, CH2); 2,42 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR δ[ppm]: 193,17 (C=O), 146,39 (C2-imi); 143,29 (C4-imi); 136,38 (Ph); 135,02 (Ph);
131.66 (Ph); 131,17 (Ph); 126,58 (Ph); 120,37 (Ph); 107,62 (C5-imi); 54,11 (CH2); 13,53 (CH3-imi). oraz 4-bromo-1-(2,5-dibromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 27%, t.t=168-172°C; 1H NMR δ^η]: 8,15 (1H, s, Ph); 7,98-7,90 (2H, m, Ph); 5,91 (2H, s, CH-); 2,48 (3H, s, CH3-imi). 13C NMR δ[ppm] 193,03 (C=O); 150,63 (C2-imi); 136,49 (C4-imi); 136,49 (Ph); 134,86 (Ph);
131,65 (Ph); 131,08 (Ph); 126,52 (Ph); 120,61 (Ph); 119,78 (C5-imi); 55,08 (CH2); 13,50 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 19
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,10 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,40 g a-bromo-4-fluoro-3-nitroacetofenonu w obecności 0,45 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 64%, t.t=163-167°C;
1H NMR δ[ppm]: 8,77 (1H, d, J=7Hz, Ph); 8,55-8,50 (1H, m, Ph); 7,92-7,86 (1H, m, Ph); 6,03 (2H, s, CH2); 2,37 (3H, s, CH3-imi).
19F NMR δ[ppm] -33,88.
13C NMR δ[ppm]: 189,41 (C=O); 157,83 (d, 1JC-f=270Hz, C4-Ph); 146,51 (C2-imi); 143,32 (C4imi); 130,48 (d 4JC-F=4Hz, C1-Ph); 119,50 (d 2JC-F=22Hz, C5-Ph) 137,22 (d,2JC-F=9Hz, C3-Ph) 136,20 (d, 3JC-F=11 HZ, C2-Ph); 126,80 (C6-Ph), 107,66 (C5-imi); 52,63 (CH2); 13,48 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-2-metylo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-5-nitroimidazol z wydajnością 8%, t.t=138-140°C;
1H NMR δ[ppm]: 9,00 (1H, dd, 3J=9Hz, 4J=3Hz Ph); 7,87 (1H, d J=11Hz, Ph), 8,50-8.45 (1H, m, Ph); 6,10 (2H, s, CH2); 2,45 (3H, s, CH3-imi).
19F NMR δ[ppm]: -34,12.
13C NMR δ^]: 189,85 (C=O); 157,74 (d, 1Jcf=269Hz, C4-Ph); 150,75 (C2-imi); 134,98 (C5-imi), 119,86 (C4-imi) 130,73 (d, 4JC-F=4Hz, C1-Ph); 119,58 (d,2JC-F= 22Hz, C5-Ph); 137,27 (d,2JC-F= 8Hz, C3-Ph); 136,01 (d, 3JC-F= 11Hz, C2-Ph); 126,48 (C6-Ph); 53,68 (CH2); 13,50 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 20
W warunkach jak w przykładzie 2 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,03 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu, a 1,20 g a-bromo-4-acetyloacetofenonu w obecności 0,42 g NaHCO3.
Otrzymano 5-bromo-1-(4-acetylofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol z wydajnością 40%, t.t=194-195°C;
1H NMR δ[ppm]: 8,26 (2H, d, J=9Hz, Ph); 8,16 (2H, d, J=9Hz, Ph); 5,97 (2H, s, CH·): 2,68 (3H, s, CO-CH3); 2,38 (3H, s, CH3-imi).
PL 213 730 B1 13C NMR 5[ppm]: 197,77 (C=O-CH3); 191,46 (C=O-CH2); 146,52 (C2-imi); 143,29 (C4-imi); 140,87(Ph); 136,70 (Ph); 128,77 (Ph); 128,56 (Ph); 107,66 (C5-imi); 52,57 (CH2); 27,13 (CO-CH3); 13,53 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-1-(4-acetylofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol z wydajnością 6%, t.t=168-170°C;
1H NMR 5[ppm]; 8,26 (4H, d, J=9Hz, Ph); 6,06 (2H, s, CHj: 2,67 (3H, s, CO-CH3): 2,45 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 197,75 (C=O-CH3); 191,87 (C=O-CH2); 150,72 (C2-imi); 134,97 (C4-imi); 140,70 (Ph); 136,97 (Ph); 128,58 (Ph);119,77 (C5-imi); 53,81 (CH2); 27,10 (CO-CH3); 13,49 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 21
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 10 ml DMF-u i dodano 0,70 g Na2SO4 jako środka wiążącego wodę. Następnie dodano 0,64 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 0,32 g NaHCO3.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 1,00 g a-bromo-2-jodoacetofenonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 75°C przez 2 h. Następnie zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C przez 3 h. Wytrącony osad odsączono i osuszono. Otrzymano mieszaninę 4-bromo-2-metylo-1-(2-jodoofenacylo)-5-nitroimidazolu i 5-bromo-2-metylo-1-(2-jo-dofenacylo)-4-nitroimidazolu. Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2-jodofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 28%, t.t= 150-152°C;
1H NMR 5[ppm]; 8,10 (1H. d, J=1,6Hz, 3-Ph); 8,03 (1H, d, J=7,6Hz, 6-Ph); 7,65 (1H, t, J=8,0Hz, 5-Ph); 7,38 (1H, t, J=7,6Hz, 4-Ph) 5,78 (2H, s, CH2); 2,42 (3H. s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,58 (C=O); 146,48 (C2-imi); 143,31 (C4-imi); 141,36 (C1-Ph); 138,52 (C3-Ph); 133,84 (C6-Ph); 129,83 (C4-Ph); 128,44 (C5-Ph); 107,63 (C5-imi); 93,09 (C2-Ph); (CH2) 53,75, 13,63 (CH3-imi).
oraz 4-bromo-2-metylo-1-(2-jodoofenacylo)-5-nitroimidazol z wydajnością 13% , t.t=167-168°C.
1H NMR 5[ppm]; 8,10 (1H, d, J=7,6Hz, 3-Ph); 7,96 (1H, d, J=8,0Hz, 6-Ph); 7,65 (1H, t, J=7,2Hz, 5-Ph); 7,37 (1H, t, J=7,6Hz, 4-Ph); 5,89 (2H, s, CH2); 2,49 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 194,59 (C=O); 150,62 (C2-imi); 141,42 (C1-Ph); 138,40 (C3-Ph); 134,97 (C5imi); 133,72 (C6-Ph); 129,72 (C4-Ph); 128,46 (C5-Ph); 119,77 (C4-imi); 93,27 (C2-Ph); (CH2) 54,79, 13,61 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 22
Do kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 50 ml bezwodnego etanolu 0,19 g NaOH i dodano 0,70 g bezwodnego Na2SO4 jako środka wiążącego wodę. Następnie dodano 0,95 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
Uzyskaną zawiesinę mieszano przy pomocy mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 1,50 g a-bromo-2-jodoacetofenonu. Mieszaninę mieszano przez 5 h w temperaturze wrzenia. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 48 h w temperaturze pokojowej. Następnie zawartość kolby wylano do 250 g lodu i pozostawiono na 12 godzin. Wytrącony osad odsączono i osuszono. Osad stanowił mieszaninę 4-bromo-2-metylo-1-(2-jodofenacylo)-5-nitroimidazolu i 5-bromo-2-metylo-1-(2-jodofenacylo)-4-nitroimidazolu.
Mieszaninę izomerów poddano rozdziałowi na kolumnie chromatograficznej z żelem silikonowym stosując jako fazę ruchomą EtOAC. Otrzymano 5-bromo-2-metylo-1-(2-jodofenacylo)-4-nitroimidazol z wydajnością 48%, t.t= 150-152°C;
oraz 4-bromo-2-metylo-1-(2-jodofenacylo)-5-nitroimidazol z wydajnością 15%, t.t=167-168°C. Charakterystyka spektroskopowa obu związków została podana w przykładzie 21.
P r z y k ł a d 23
Do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w rurkę z bezwodnym chlorkiem wapnia odmierzono 30 ml DMF-u. Następnie dodano 1,95 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu i 1,31 g węglanu potasu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie dodano 1,60 g e-chloro-1-fenylo-propanonu.
Mieszaninę przeniesiono do łaźni wodnej o temperaturze 50°C z generatorem ultradźwięków o mocy 150 W i częstotliwości 21,5 kHz i sonifikowano w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę przeniesiono na mieszadło magnetyczne i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po zakończeniu reakcji zawartość kolby wylano do 150 ml wody destylowanej i pozostawiono w temperaturze 5°C
PL 213 730 B1 przez 3 h. Wytrącony osad odsączono, osuszono i poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-fenylopropanon z wydajnością 32%, t.t=134-135°C; charakterystyka spektroskopowa związku 1H NMR 5[ppm]: 7,98 (2H, d, J=7,Hz, 2,6-Ph), 7,78-7,53 (3H, m, Ph); 4,40 (2H, t, CH2-N, J=8Hz); 3,58 (2H, t, J=8Hz, CO-CH2) 2,50 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm] 197,00 (C=O), 145,80 (C2-imi); 143,18 (C4-imi); 135,88 (Ph); 133,62 (Ph); 128,73 (Ph); 128,04 (Ph); 106,74 (C5-imi); 41,49 (CH2-N); 37,27 (CO-CH2); 13,66 (CH3-imi).
Metodą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono obecność izomeru 3-(4-bromo-2-metylo-5-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-fenylopropanonu w ilościach uniemożliwiających jego preparatywną izolację.
P r z y k ł a d 24
W warunkach jak w przykładzie 23 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,69 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,50 g 3-chloro-1-(4-metylofenylo)-propanonu w obecności 1,14 g K2CO3.
Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-metylofenylo)propan-1-on z wydajnością 42%, t.t=121-125°C;
1H NMR 5[ppm]; 7,90 (2H, d, J=8Hz, 2,6-Ph); 7,35 (2H, d, J=8Hz, 3,5-Ph); 4,41 (2H, t, J=8Hz, CH2-N); 3,56 (2H, t, J=8Hz, CO-CH2); 2,52 (3H s CH3Ph); 2,39 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 196,51 (C=O); 145,78 (C2-imi); 144,08 (Ph); 143,17 (C4-imi); 133,46 (Ph); 129,27 (Ph); 128,15 (Ph); 106,70 (C5-imi); 41,54 (CH2-N); 37,12 (CO-CH2); 21,14 (PhCH3); 13,66 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 25
W warunkach jak w przykładzie 23 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,77 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,18 g 3-chloro-1-(4-fluorofenylo)propanonu w obecności 1,60 g K2CO3. Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-on, z wydajnością 45%. t.t=183-184°C;
1H NMR 5[ppm] 8,09 (2H, m, 2,6-Ph) 7,38 (2H, m, 3,5-Ph); 4,41 (2H, t. J=7Hz, CH2-N); 3,58 (2H, t, J=7Hz, CO-CH2); 2,50 (3H, s, CH3-imi).
19F NMR 5[ppm] -29,40.
13C NMR 5[ppm]: 195,60 (C=O); 165,23 (d, 1Jcf=252Hz, C4-Ph); 145,79 (C2-imi); 143,17 (C4-imi); 132,68 (d, 4JC-F Hz Cl-Ph); 128,73 (d 3JC-F=10Hz, C-2,6-Ph); 115,74 (d, 2JC-F= 22Hz, C-3,5-Ph); 106.72 (C5-imi); 41,42 (CH2-N); 37,25 (CO-CH2), 13,65 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 26
W warunkach jak w przykładzie 23 przeprowadzono reakcję pomiędzy 2,03 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 2,00 g 3-chloro-1-(4-chlorofenylo)-propanonu w obecności 1,36 g K2CO3. Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-chlorofenylo) propan-1-on z wydajnością 37%, t.t=170-172°C;
1H NMR 5[ppm]: 8,01 (2H, d, J=9Hz 2,6-Ph), 7,62 (2H, d, J=9Hz, 3,5-Ph); 4,41 (2H, t, J=8Hz, CH2-N); 3,59 (2H, t, J=8Hz, CO-CH2) 2,52 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR 5[ppm]: 196,21 (C=O); 145,97 (C2-imi); 143,27 (C4-imi); 138,65 (C4-Ph); 134,68 (C1-Ph); 130,08 (C2,6-Ph); 128,96 (C3,5-Ph); 106,85 (C5-imi); 41,46 (CH2-N);37,40 (CO-CH2); 13,76 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 27
W warunkach jak w przykładzie 23 przeprowadzono reakcję pomiędzy 1,49 g 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu a 1,60 g 3-chloro-1-(4-bromofenylo)-propanonu w obecności 1,00 g K2CO3. Otrzymano 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-bromofenylo)propanon z wydajnością 40%, t.t=177-179°C;
1H NMR 5[ppm]: 7,93 (2Η, d, J=9Hz 2,6-Ph); 7,77 (2H, d, J=9Hz 3,5-Ph); 4,41 (2H, t, J=7Hz, CH2-N); 3,59 (2H, t, J=7Hz, CO-CH2); 2,52 (3H, s, CH3-imi).
13C NMR δ[ρριη]: 196,78 (C=O); 146,31 (C2-imi); 143,68 (C4-imi); 135,42 (Ph); 132,29 (Ph); 130,56 (Ph), 128,23 (Ph), 107,26 (C5-imi); 41,84 (CH2-N), 37,82 (CO-CH2); 14,17 (CH3-imi).
P r z y k ł a d 28
W celu oceny aktywności cytostatycznej/przeciwnowotworowej 4-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-5-nitroimidazolu wykonano test MTT na komórkach nowotworowych HeLa. Obserwacja żywotności i proliferacji badanych komórek nowotworowych polegała na kolorymetrycznym badaniu procesu przemiany bromku-(4,5-dimetylotiazo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu (MTT) o barwie żółtej w fioletowy produkt metabolizmu którym jest 4,5-dimetylo-2-{(E)-[(E)-fenylo(fenylohydrazono)metylo]-diazenylo}-1,3-tiazol (formazan).
PL 213 730 B1
Przemiana ta zachodzi tylko w mitochondriach żywych komórek pod wpływem reduktaz. Ilość powstającego formazanu jest miarą żywotności i ilości żywych komórek w hodowanej kolonii.
Komórki hodowano w butelkach umożliwiających swobodną wymianę gazową, ale zabezpieczonych przed kontaminacją mikroorganizmami ze środowiska zewnętrznego. Podłożem inkubacyjnym było podłoże Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) zawierające 10% surowicy bydlęcej i 1% penicyliny i streptomycyny. Inkubację prowadzono przez 72 godziny w następujących warunkach: wilgotność 95%, stężenie CO2 5%, temperatura 37°C.
Roztwór testowanego związku o stężeniu 1 mg/ml przygotowywano ex tempore, rozpuszczając 1 mg w 100 pl DMSO + 900 μl medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane.
Badania cytotoksyczności przeprowadzono na sterylnych 96-studzienkowych płytkach, do których przeniesiono wcześniej wyhodowane komórki w ilości 5000 komórek na 100 μl medium, do każdej studzienki. Inkubacja trwała 72 h, po czym zmieniono medium na pożywkę zawierającą tylko 2,5%) surowicy bydlęcej a następnie nałożono roztwór 4-bromo-2-metylo-1-(2-inetylofenacylo)-5-nitroimidazolu w DMSO w ilościach 50; 25; 10; 5; 2,5; 1,0; 0,1 mM. Kontynuowano inkubację w tych samych warunkach przez 72 h. Następnie do każdej studzienki dodano tej samej pożywki i MTT tak, aby uzyskać stężenie końcowe MTT 0,5 mg/ml. Przeprowadzono 4 godzinną inkubację. Dodano 100 μl 10% roztworu soli sodowej siarczanu dodecylu w celu rozpuszczenia powstałego formazanu i kontynuowano inkubację przez 24 h. Po całkowitym rozpuszczeniu formazanu odczytano absorbancję dla λ=570 nm. W tabeli 1 podano (stężenie powodujące zahamowanie rozrostu 50% komórek kolonii) parametr IC50.
T a b e l a 1
| Związek | IC50 [pg/ml] | IC50 [μΜ] |
| 4-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-5-nitroimidazol | 9,72 | 28,77 |
| 4-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol | 27,44 | 70,20 |
| 5-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 31,50 | 85,13 |
P r z y k ł a d 29
Test MTT z użyciem 4-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu przeprowadzono w analogiczny sposób jak w przykładzie 28. W tabeli 1 podano parametr IC50.
P r z y k ł a d 30
Test MTT z użyciem 5-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazolu przeprowadzono w analogiczny sposób jak w przykładzie 28. W tabeli 1 podano parametr IC50.
P r z y k ł a d y 31-54
Przy pomocy testu MTT mierzącego zahamowanie proliferacji komórek białaczki promielocytarnej przeprowadzono badanie związków wymienionych w tabeli 2.
W badaniach zastosowano komórki linii ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60. Komórki linii HL-60 hodowane były w medium RPMI 1640 + GlutaMax z dodatkiem 10%> FCS. Medium zawierało glutaminę (2 mM), glukoza 4,5 g/L, 1 mM pirogronianu oraz 100 μg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C. Badania wykonano przy użyciu testu MTT w 96-godzinnej hodowli in vitro.
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano, co najmniej trzy razy.
Jako wzorcową znaną substancję użyto 5-bromo-1-(4-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol.
W tabeli 2 podano aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60
T a b e l a 2
| Przykład | Związek | IC50 badanych związków | |
| Średnia [pg/ml] | Średnia [μΜ] | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 31 | 5-bromo-1-(4-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 17,07 | 47,60 |
| 32 | 4-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-5-nitroimidazol | 16,63 | 49,18 |
PL 213 730 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 33 | 5-bromo-2-metylo-1-(2-metylofenacylo)-4-nitroimidazol | 2,55 | 7,54 |
| 34 | 4-bromo-1-(2-chlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol | 3,04 | 8,48 |
| 35 | 5-bromo-1-(2-bromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 3,08 | 7,64 |
| 36 | 5-bromo-1-(2-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 16,69 | 48,78 |
| 37 | 5-bromo-1-(3-chlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 2,85 | 7,95 |
| 38 | 4-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol | 2,86 | 7,10 |
| 39 | 5-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 2,48 | 6,15 |
| 40 | 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 2,65 | 7,75 |
| 41 | 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 2,57 | 7,51 |
| 42 | 5-bromo-2-metylo-1-(2,4-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol | 3,2 | 9,09 |
| 43 | 5-bromo-2-metylo-1-(3,4-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol | 2,2 | 6,25 |
| 44 | 5-bromo-2-metylo-1-(2,5-dimetylofenacylo)-4-nitroimidazol | 1,89 | 5,37 |
| 45 | 5-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | 1,58 | 4,02 |
| 46 | 4-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol | 2,45 | 6,23 |
| 47 | 4-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-5- nitroimidazol | 0,37 | 0,96 |
| 48 | 5-bromo-1-(4-fluoro-3-nitrofenacylo)-2-metylo-4- nitroimidazol | 0,86 | 2,22 |
| 49 | 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-metylofenylo)propan-1 -on | 2,29 | 6,50 |
| 50 | 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1 -on | 2,9 | 8,14 |
| 51 | 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1- -(4-chlorofenylo)propan-1-on | 4,47 | 12,01 |
| 52 | 3-(5-bromo-2-metylo-4-nitro-1H-imidazol-1-ilo)-1- -(4-bromofenylo)propan-1-on | 4,91 | 11,77 |
| 53 | 1-(4-acetylofenacylo)-5-bromo-2-metylo-4-nitroimidazol | 5,43 | 14,83 |
| 54 | 1-(4-acetylofenacylo)-4-bromo-2-metylo-5-nitroimidazol | 2,82 | 7,70 |
P r z y k ł a d y 55-61
Na stałe podłoże agarowe typu Muller-Hinton przygotowane zgodnie z procedurami badań mikrobiologicznych nałożono badane szczepy bakterii Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis oraz grzybów chorobotwórczych z gatunku Candida Albicans w liczbie 1 jednostki tworzącej kolonię (cfu-colony forming unit). Następnie na przygotowane podłoże nałożono kryształki badanych substancji. Po 48 godzinnej inkubacji w temperaturze 37°C i 24 godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej, określono strefy zahamowania wzrostu szczepów testowych za pomocą skali trój plusowej. W tabeli 3 podano wyniki badania, w której poszczególne oznaczenia odpowiadają:
• „0'' odpowiada strefie zahamowania wzrostu poniżej 1 mm, • „+” odpowiada strefie zahamowania wzrostu od 1 do 2 mm, • „++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu od 2 do 3 mm, • „+++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu od 3 do 4 mm, • „++++” odpowiadają strefie zahamowania wzrostu powyżej 4mm.
PL 213 730 B1
T a b e l a 3
Wyniki badań mikrobiologicznych wybranych związków.
| Przykład | Związek | Aktywność przeciwdrobnoustrojowa w skali trójplusowej | ||
| Staphylococcus aureus | Enterococcus faecalis | Candida albicans | ||
| 55 | 4-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol | +++ | + | +++ |
| 56 | 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | + | ++ | 0 |
| 57 | 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol | + | ++ | 0 |
| 58 | 5-bromo-2-metylo-1-(2,4-dimetylofenacylo)-4- -nitroimdazol | + | + | 0 |
| 59 | 5-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-4- -nitroimdazol | + | + | ++ |
| 60 | 4-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-5- -nitroimdazol | ++ | ++ | ++ |
| 61 | 1-(4-acetylofenacylo)-4-bromo-2-metylo-5- -nitroimidazol | + | ++ | 0 |
Szczególnie silne działanie antybiotyczne wykazuje 4-bromo-1-(3-bromofenacylo)-2-metylo-5-nitroimidazol zarówno wobec bakterii Staphylococcus aureus jak i grzybów z gatunku Candida albicans.
5-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metyIo-4-nitroimdazol i 4-bromo-1-(3,4-dichlorofenacylo)-2-metylo-5-nitroimdazol wykazują pozytywne działanie wobec bakterii Enterococcus faecalis jak i grzybów z gatunku Candida albicans.
5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol, 5-bromo-1-(3-fluorofenacylo)-2-metylo-4-nitroimidazol oraz 1-(4-acetylofenacylo)-4-bromo-2-metylo-5-nitroimidazol wykazują pozytywne działanie wobec bakterii Enterococcus faecalis.
Claims (18)
1. Pochodne imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym:
1 2 1
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową, gdy 2
R2 oznacza atom Br;
3
- gdy n przyjmuje wartość od 1 do 4 wówczas R3 oznacza 2-halogenofenyl,
3-halogenofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,5-dimetylo3 fenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl lub 2,3-dimetylofenyl; lub R3 oznacza 2,4-dihalogenofenyl, 3,4-dihalogenofenyl, 2,5-dihalogenofenyl, 2,6-dihalogenofenyl, 3,5-dihalogenofenyl, 2,3-dihalogenofenyl, w których oba podstawniki halogenowa są równe; lub R3 oznacza 4-halogeno-3-nitrofenyl, 3-halogeno-4-nitrofenyl lub 4-acetofenyl
- gdy n przyjmuje wartość od 2 do 4 wówczas R3 oznacza fenyl, 4-halogenofenyl lub 4-metylofenyl.
2. Sposób otrzymywania pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1
PL 213 730 B1 w którym:
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy R2 oznacza atom Br;
- n przyjmuje wartość od 1 do 4;
- R3 oznacza fenyl, 2-halogenofenyl, 3-halogenofenyl, 4-halogenofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl 2,4-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl lub 2,3-dimetylofenyl; lub R3 oznacza 2,4-dihalogenofenyl, 3,4-dihalogenofenyl, 2,5-dihalogenofenyl, 2,6-dihalogenofenyl, 3,5-dihalogenofenyl, 2,3-dihalogenofenyl, w których oba podstawniki halogenowe są równe; lub R3 oznacza 4-halogeno-3-nitrofenyl, 3-halogeno-4-nitrofenyl lub 4-acetofenyl, znamienny tym, że polega na reakcji pomiędzy odpowiednią ω-halogenoacylową pochodną benzenu o ogólnym wzorze 2,
O w którym X oznacza halogen a R3 i n mają wyżej podane znaczenie a 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolem w rozpuszczalnikach organicznych, ewentualnie w obecności związków alkalizujących i/lub odwadniających oraz ewentualnie reakcja jest aktywowana poprzez sonifikację.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach wybranych z grupy: polichlorowane węglowodory zawierające więcej niż 1 atom chloru, alifatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające C1-C20 alkil, aromatyczne alkohole mono i polihydroksylowe zawierające od 6 do 20 atomów węgla, węglowodory aromatyczne jedno i polipierścieniowe i ich homologi zawierające od 6 do 20 atomów węgla; ketony alifatyczne cykliczne i acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 3 do 50 atomów węgla; etery alifatyczne cykliczne i acykliczne, aromatyczne oraz aromatyczno-alifatyczne zawierające od 2 do 50; estry alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych i alifatycznych i aromatycznych alkoholi zawierające od 2 do 50 atomów węgla; amidy I, II i III rzędowe zawierające od 1 do 20 atomów węgla, nitryle alifatyczne i aromatyczne zawierające od 2 do 20 atomów węgla.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się rozpuszczalnikach wybranych z grupy: chloroform, dichlorometan, alkohole alifatyczne zawierające -C1-C5 alkil, benzen, toluen, o-ksylen, m-ksylen, p-ksylen, acykliczne ketony aromatyczne zawierające od 3 do 6 atomów węgla, III rzędowe amidy zawierające od 3 do 7 atomów węgla, Ν,Ν-dimetyloformamid, nitryle zawierające od 2 do 7 atomów węgla.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w N,N-dimetyloformamidzie.
6. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka alkalizującego wybranego z grupy: nieorganiczne sole, wodorosole i hydroksysole, wodorotlenki metali, amoniak i jego roztwory wodne; aminy III-rzędowe, aromatyczne i niearomatyczne zasady heterocykliczne posiadające w swej budowie III-rzędowy atom azotu w konfiguracji sp2 lub sp3, korzystnie imidazol, pirydyna.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek alkalizujący stosuje się związek wybrany z grupy: wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany metali I i II grupy, alifatyczne aminy III-rzędowe, imidazol, pirydyna.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek alkalizujący stosuje się związek wybrany z grupy: K2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, trietyloamina.
PL 213 730 B1
9. Sposób według zastrz. 6-8, znamienny tym, że środek alkalizujący dodaje się przed wprowadzeniem do mieszaniny reakcyjnej ω-halogenoacylowej pochodnej benzenu.
10. Sposób według zastrz. 2-5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności nadmiaru 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się co najmniej dwukrotny nadmiar 5(4)-bromo-2-metylo-4(5)-nitro-1H-imidazolu.
12. Sposób według zastrz. 2-11, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka odwadniającego wybranego z grupy CaCl2, CaSO4, CuSO4, MgSO4, Na2SO4, K2SO4, K2CO3, silica gel od 6-16 Mesh oraz sita molekularne 3 A, 4 A i 5 A.
13. Sposób według zastrz. 2-12, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną poddaje się sonifikacji.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w początkowej fazie reakcji mieszaninę reakcyjną poddaje się sonifikacji przez 0,25 do 10 godzin.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że sonifikację prowadzi się przez 2-4 godzin.
16. Zastosowanie pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1 w którym:
- R1 oznacza atom Br gdy R2 oznacza grupę nitrową; lub R1 oznacza grupę nitrową gdy R2 oznacza atom Br;
- gdy n przyjmuje wartość od 1 do 4 wówczas R3 oznacza 2-halogenofenyl, 3-halogenofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl lub 2,3-dimetylofenyl; lub R3 oznacza 2,4-dihalogenofenyl, 3,4-dihalogenofenyl, 2,5-dihalogenofenyl, 2,6-dihalogenofenyl, 3,5-dihalogeno-fenyl, 2,3-dihalogenofenyl, w których oba podstawniki halogenowe są równe; lub R3 oznacza 4-halogeno-3-nitrofenyl, 3-halogeno-4-nitrofenyl lub 4-acetofenyl,
- gdy n przyjmuje wartość od 2 do 4 wówczas lub R3 oznacza fenyl, 4-halogenofenyl Iub 4-metylofenyl, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia lub wspomagania leczenia chorób nowotworowych i/lub zakażeń bakteryjnych, pierwotniakowych i grzybiczych u ludzi lub zwierząt.
17. Zastosowanie według zastrz. 16 do wytwarzania leku do leczenia białaczki, nowotworów jelita grubego, szpiczaka, estrogenozależnego i estogenoniezależnego raka piersi.
18. Zastosowanie pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1 cza atom Br;
PL 213 730 B1 3
- gdy n przyjmuje wartość od 1 do 4 wówczas R3 oznacza 2-halogenofenyl, 3-halogenofenyl,
2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,5-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 3
2,6-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl lub 2,3-dimetylofenyl; lub R3 oznacza 2,4-dihalogenofenyl, 3,4-dihalogenofenyl, 2,5-dihalogenofenyl, 2,6-dihalogenofenyl, 3,5-dihalogenofenyl, 2,3-dihalogenofenyl, 3 w których oba podstawniki halogenowe są równe; lub R3 oznacza 4-halogeno-3-nitrofenyl, 3-halogeno-4-nitrofenyl lub 4-acetofenyl 3
- gdy n przyjmuje wartość od 2 do 4 wówczas lub R3 oznacza fenyl, 4-halogenofenyl lub 4-metylofenyl, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych do wytwarzania środka radiosensybilizującego w radioterapii.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383839A PL213730B1 (pl) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu |
| PCT/PL2008/050016 WO2009070045A2 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Imidazole derivatives, process for their preparation, and thier pharmaceutical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL383839A PL213730B1 (pl) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL383839A1 PL383839A1 (pl) | 2009-06-08 |
| PL213730B1 true PL213730B1 (pl) | 2013-04-30 |
Family
ID=40521836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383839A PL213730B1 (pl) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213730B1 (pl) |
| WO (1) | WO2009070045A2 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1038473C2 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-27 | Centre Nat Rech Scient | Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors. |
| WO2016053938A1 (en) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | The Penn State Research Foundation | A compound for anti-cancer therapy that acts by targeting gof mutant p53 and stimulates p73 |
| AR113206A1 (es) | 2017-01-10 | 2020-02-19 | Bayer Cropscience Ag | Derivados heterocíclicos como pesticidas |
| UY37556A (es) | 2017-01-10 | 2018-07-31 | Bayer Ag | Derivados heterocíclicos como pesticidas |
| BR112021003665A2 (pt) | 2018-09-13 | 2021-05-18 | Bayer Aktiengesellschaft | derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas |
-
2007
- 2007-11-27 PL PL383839A patent/PL213730B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-27 WO PCT/PL2008/050016 patent/WO2009070045A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009070045A2 (en) | 2009-06-04 |
| PL383839A1 (pl) | 2009-06-08 |
| WO2009070045A3 (en) | 2009-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yadav et al. | Synthesis, crystal structure and antimicrobial potential of some fluorinated chalcone-1, 2, 3-triazole conjugates | |
| Karthikeyan et al. | Synthesis and biological activity of Schiff and Mannich bases bearing 2, 4-dichloro-5-fluorophenyl moiety | |
| Saeedi et al. | Design, synthesis, in vitro, and in silico studies of novel diarylimidazole-1, 2, 3-triazole hybrids as potent α-glucosidase inhibitors | |
| Bharti et al. | Synthesis, anti-bacterial and anti-fungal activities of some novel Schiff bases containing 2, 4-disubstituted thiazole ring | |
| EP0974576B1 (en) | Method of producing benzamide derivatives | |
| Kumar et al. | Synthesis and antiproliferative activity of some new fluorinated Schiff bases derived from 1, 2, 4-triazoles | |
| Krátký et al. | Iodinated 1, 2-diacylhydrazines, benzohydrazide-hydrazones and their analogues as dual antimicrobial and cytotoxic agents | |
| Sadashiva et al. | Synthesis, structure characterization, in vitro and in silico biological evaluation of a new series of thiazole nucleus integrated with pyrazoline scaffolds | |
| PL213730B1 (pl) | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu | |
| Borazjani et al. | Design, synthesis and biological evaluation of some novel diastereoselective β-lactams bearing 2-mercaptobenzothiazole and benzoquinoline | |
| CN105949181B (zh) | 含1,3,4-噁二唑的4-羟基吡咯啉-2-酮衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN102428079B (zh) | 咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途 | |
| Xu et al. | Design, synthesis and antifungal activity of novel indole derivatives linked with the 1, 2, 3-triazole moiety via the CuAAC click reaction | |
| Al-Ghulikah et al. | Synthesis of new 1, 2, 3-triazole linked benzimidazolidinone: Single crystal X-ray structure, biological activities evaluation and molecular docking studies | |
| Tsyalkovsky et al. | Synthesis and antimicrobial activity of 5-(r1-benzyl)-2-(r2-benzylidenehydrazono)-3-(2-furylmethyl) thiazolidin-4-ones | |
| KR20100132553A (ko) | 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드 | |
| Dumitriu et al. | Investigation of new phenothiazine and Carbazole derivatives as potential inhibitors of human farnesyltransferase | |
| Supuran et al. | The antifungal activity of sulfonylamido derivatives of 2-aminophenoxathiin and related compounds | |
| Bhat et al. | Antimicrobial studies of synthesized azetidinone derivatives from sulfamethoxazole moiety | |
| Gouthami et al. | Synthesis of Quinoxlines Containing 1, 2, 3-Triazoles and Their Anti-Bacterial and Anti-Cancer Activity | |
| Bai et al. | Synthesis and antibacterial activity evaluation of aminoguanidine or dihydrotriazine derivatives | |
| Sharma et al. | Synthesis, antibacterial and anticancer activities of some novel imidazoles | |
| Lal et al. | Green synthesis and antibacterial evaluation of isatin-oxime-triazole conjugates. | |
| Sitapara et al. | Expedited Synthesis and Comprehensive Characterization of Oxomorpholine-Imidazole Derivatives: Unraveling their Remarkable Antimicrobial Activity | |
| PL213729B1 (pl) | Pochodne imidazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie pochodnych imidazolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101127 |