PL213979B1 - Preparat NSAID zawierajacy kompozycje granulowana i kompozycje pozagranulacyjna, sposób jego wytwarzania i zastosowanie - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający nie-steroidowe środki lecznicze przeciwzapalne, sposób jego wytwarzania i zastosowanie.

Nie-steroidowe środki lecznicze przeciwzapalne (NSAID) stanowią szeroko stosowaną klasę leków. Są dobrze zdefiniowanymi związkami i obejmują kwasy fenylopropionianowe, takie jak ibuprofen, naproksen, ketoprofen i flurbiprofen. Stosuje się je głównie do leczenia jednego lub więcej stanów bólowych, zapalnych oraz gorączki, na przykład reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego oraz bólu po uszkodzeniu tkanek miękkich. Jednym z przykładów jest ibuprofen, dostępny w Wielkiej Brytanii na receptę (na przykład Brufen (RTM)), ogólnie w dawkach do 3200 mg na dzień. Ibuprofen dostępny jest także w Wielkiej Brytanii bez recepty (na przykład Nurofen (RTM)) głównie do leczenia objawów bólu i gorączki, obejmujących ból głowy, migrenę, ból reumatyczny, ból mięśni, ból grzbietu, nerwoból, bóle miesiączkowe, ból zębów i zaziębienia oraz grypę, ogólnie w dawkach do 1200 mg na dzień.

Ibuprofen i inne NSAID są środkami leczniczymi zwykle kwasowymi i trudno rozpuszczalnymi w wodzie. Wygodnie podaje się je jako doustne kompozycje farmaceutyczne w postaci tabletek. Z tego powodu, zaróbki spośród dopuszczonych do stosowania w farmacji muszą być tak wybrane, aby były kompatybilne z NSAID, i tak aby mogły tworzyć tabletki o zadowalającej twardości a także uwolnić szybko w ciele substancję leczniczą, tak żeby uległa właściwej absorpcji.

Podstawowym celem w leczeniu wymienionych wyżej zaburzeń jest poprawa początkowego działania NSAID, szczególnie dla leczenia bólu. Oczekuje się, że szybki rozpad preparatu uwolni lek w ciele, szybko prowadząc do bardziej gwałtownego początkowego działania leczniczego w porównaniu ze standardową postacią dawkowania. Odpowiednio, pożądanym jest wytworzenie stałej postaci dawkowania do podawania doustnego przystosowanej do szybkiego rozpadu w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Wiele z substancji NSAID jest lekami kwasowymi i z tego powodu, ich absorpcja w kwaśnych warunkach spotykanych w żołądku jest utrudniona. Ponadto, chociaż w literaturze proponuje się wiele preparatów przystosowanych do szybkiego rozpadu, główny problem występuje z ibuprofenem i innymi substancjami NSAID, ponieważ mogą być one podawane we względnie wysokich dawkach, na przykład do 800 mg na dawkę jednostkową. Z tego powodu, występuje trudność w opracowaniu postaci dawkowania, która łączyłaby NSAID i zaróbki korzystne do formowania tabletek w postać dawkowania a także zaróbki korzystne do zapewnienia szybkiego rozpadu, ale stwarzają one problem przy opracowywaniu tabletki, która jest zbyt duża do spożycia przez pacjenta lub nie mogłaby być wytwarzana sposobami tradycyjnymi na dużą skalę przemysłową. Ponadto, stała postać dawkowania musi być odpowiednio twarda, tak aby wytrzymać rygory procesu wytwarzania (na przykład, napotkane w czasie etapu powlekania powłoką w perforowanym obracającym się bębnie, etapu pakowania i in.), i jednocześnie musi posiadać odpowiednie właściwości rozpadu dla zapewnienia szybkiego uwalniania leku z preparatu, a także odpowiednie właściwości rozpuszczania. Inna istotna trudność, którą należy pokonać, jest taka, że należy zapewnić podatność kompozycji na prasowanie bez przywierania do otworów maszyny tabletkującej.

Alternatywą dla głównej drogi doboru poszczególnych zaróbek i warunków tabletkowania lub zmiany postaci pojedynczej dawki, jest rozwiązanie modyfikacji postaci krystalicznej NSAID w celu optymalizacji jej działania.

Wcześniejsze zgłoszenia patentowe rozpatrują ogrzewanie ibuprofenu, względnie niskotopliwego leku, aż do stopienia i schłodzenie do wytworzenia kompozycji granulowanej, połączonego z dowolnymi zaróbkami dla tabletek i prasowanie w tabletki. W japońskim opisie patentowym o numerze 81/120616 (1981) zgłoszonym przez Kokai, przedstawiono sposób wytwarzania granulek ibuprofenu, który umożliwia tworzenie małych postaci dawkowania, przy równocześnie lepszych właściwościach płynięcia materiału granulowanego przed tabletkowaniem. W przykładach ilustracyjnych w opisie patentowym o numerze JP 81/120616, ibuprofen stapia się przez ogrzewanie i dodaje zaróbki, takie jak, drobnokrystaliczną celulozę i stearynian wapnia (ewentualnie ze skrobią hydroksypropylową) rozpraszając nierozpuszczalne składniki w stopionym ibuprofenie. Mieszaninę następnie schładza się i rozdrabnia do postaci granulek. Granulki bezpośrednio prasuje się w tabletki bez dodawania innych zaróbek albo miesza z Aerosilem (koloidalny dwutlenek krzemu) i napełnia kapsułki. Jednakże, wykazano w badaniach stężenia we krwi, że chociaż osiągnięto małe postacie dawkowania i lepszą zdolność płynięcia, to nie stwierdza się istotnej statystycznie różnicy w biodostępności pomiędzy tabletkami wytworzonymi zgodnie z JPA 81/120616 i tymi, które wytwarzano sposobami znanymi przed rokiem 1981.

PL 213 979 B1

Przedmiotem europejskiego zgłoszenia patentowego o numerze 362728 (1990) jest łatwo płynąca granulowana kompozycja ibuprofenu, która posiada lepsze właściwości przechowalnicze i formulacyjne od przeznaczonej do bezpośredniego tabletkowania. Stopiony ibuprofen zestala się w kontakcie z urządzeniem schładzającym z zastosowaniem procesu przesiewania, po czym rozdrabnia się. Wytworzone granulki składają się w całości z ibuprofenu. Powyższy sposób wymaga poddania stopionego ibuprofenu w szczególnych warunkach gwałtownemu krzepnięciu, następnie kiedy stopiony ibuprofen zestali się, przesiać go, a otrzymane płatki rozdrobnić w specyficznych warunkach mielenia. Przykłady ilustracyjne opisują łączenie granulek wytworzonych tym sposobem ze znaczną ilością koniecznych zaróbek do tabletkowania, takich jak, celuloza mikrokrystaliczna, glikolan sodowy skrobi, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu, a następnie prasowanie w tabletki. W celu zmniejszenia rozmiaru tabletki pożądanym jest, aby zmniejszyć ilość zaróbek pozagranulacyjnych koniecznych do włączenia do granulek ibuprofenu przed tabletkowaniem.

W opisie US Nr 5240712 (1993) ujawniono, że stopiony ibuprofen może być wprowadzany do kapsułek i stanowić przykłady kapsułkowych postaci dawkowania zawierających ibuprofen, dowolnie zawierających zaróbki jako roztwór stały lub zdyspergowany. Kompozycją stopionego ibuprofenu napełnia się kapsułki, a następnie pozostawia do zestalenia. W ten sposób przygotowane postacie dawkowania nie wymagają dalszego przetwarzania i mogą być bezpośrednio podawane pacjentowi. Jednakże, kapsułki posiadają znaczny rozmiar i pożądanym jest wytworzenie stałej postaci dawkowania o względnie małych rozmiarach.

W opisie patentowym US Nr 5667807 (1997) także przedstawiono sposób obejmujący ogrzewanie ibuprofenu aż do stopienia i wytwarzanie tabletek z otrzymanej w ten sposób granulowanej kompozycji. Opis zawiera przykłady ilustracyjne wytwarzania tabletek, w których najpierw wytwarza się mieszaninę ibuprofenu z zaróbkami (obejmują celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu i ewentualnie koloidalny dwutlenek krzemu oraz kroskarmelozę sodową), a następnie ogrzewa i wytłacza wymienioną mieszaninę w wytłaczarce topiącej wytwarzając materiał wyjściowy, w którym część substancji aktywnej jest stopiona. Stwierdzono, że aktywne składniki o niskiej temperaturze topnienia pełnią funkcję wiążącą lub stałego rozpuszczalnika. W drugiej części procesu, schłodzone, rozdrobnione granulki przygotowane z materiału wyjściowego prasuje się w tabletki po dowolnym włączeniu środka poślizgowego. Jednakże pożądane jest zmniejszenie liczby zaróbek wymaganych do włączenia do kompozycji i polepszenie wydajności tabletek.

Dlatego proponuje się, aby przy wytwarzaniu postaci dawkowania z granulkami powstałymi przez zestalanie stopionego ibuprofenu, lub (a) dodawać znaczne ilości zaróbek do stopionego ibuprofenu, a granulki poddawać bezpośredniemu prasowaniu do tabletek, albo (b) granulki zawierające tylko ibuprofen łączyć ze znaczną liczbą dodatkowych zaróbek tabletkowych, a następnie poddawać prasowaniu do tabletki.

Publikacja EP-A-0305356 ujawnia sposób wytwarzania produktu granulowanego takiego jak produkt zawierający ibuprofen. Produkt granulowany jest dostarczany z powłoką ze stopionej części tego produktu.

Opis patentowy US Nr 5869101 ujawnia sposób wytwarzania cząstek S(+)-ibuprofenu w którym ibuprofen stapia się, po czym subtelnie rozprowadza i schładza w nierozpuszczającym ośrodku z wytworzeniem drobnokrystalicznej struktury początkowej która następnie aglomeruje do struktury wtórnej którą odfiltrowuje się i suszy do utworzenia kryształów, stosowanych następnie do bezpośredniego prasowania w tabletki.

W zgłoszeniu patentowym Nr PCT/EP 00/12193, jednocześnie będącym przedmiotem postępowania ujawniono, że cenne właściwości tabletek mogą być uzyskane przez włączenie dwutlenku krzemu do prasowanej kompozycji tabletkowej zawierającej składnik granulowany składający się z wielu zestalonych stopionych granulek niskotopliwego NSAID i jednolicie w nich rozproszonego środka ułatwiającego rozpad.

Obecnie stwierdzono, że cenne właściwości tabletek mogą być uzyskane bez ograniczania się do jednego kluczowego składnika, to znaczy dwutlenku krzemu. Może to przynieść korzyści w znaczeniu dostarczania surowców, przetwarzania surowców i ponoszonych kosztów. Stwierdziliśmy, że jeśli kompozycję granulowaną zawierającą wiele zestalonych stopionych granulek niskotopliwego NSAID i korzystnie jednolicie w nich rozproszonego środka ułatwiającego rozpad połączy się z kompozycją pozagranulacyjną zawierającą nierozpuszczalny środek wiążący wilgoć zawierający materiał nieorganiczny i/lub surowiec skrobiowy, w której środkiem wiążącym wilgoć nie jest dwutlenek krzemu, to powstanie nie zawierająca krzemu tabletka NSAID o cennych właściwościach tabletkowych.

PL 213 979 B1

Przedmiotem wynalazku jest preparat NSAID, charakteryzujący się tym, że zawiera:

(a) kompozycję granulowaną obejmującą większość zestalonych stopionych granulek w postaci fazy ciągłej zawierającej niesteroidowy przeciwzapalny środek leczniczy (NSAID) wybrany spośród racemicznego naproksenu, racemicznego ibuprofenu, racemicznego flurbiprofenu i racemicznego ketoprofenu, przy czym większość zestalonych stopionych granulek jest uzyskiwana przez pełne stopienie NSAID, (b) kompozycję pozagranulacyjną zawierającą środek wiążący wilgoć, który jest nierozpuszczalny w wodzie i obejmuje co najmniej jedną z substancji nieorganicznych, kwas stearynowy lub jego nierozpuszczalne sole, substancję skrobiową, substancję celulozową lub ich mieszaninę, z tym, że preparat jest wolny od dwutlenku krzemu, (c) przy czym kompozycja (a) i/lub (b) zawiera środek ułatwiający rozpad.

Korzystnie preparat według wynalazku ma postać sprasowanej tabletki.

Korzystnie temperatura topnienia NSAID wynosi od 30°C do 300°C.

Korzystnie środek ułatwiający rozpad jest jednolicie zdyspergowany w kompozycji granulowanej.

Korzystnie środek ułatwiający rozpad jest jednolicie zdyspergowany w kompozycji pozagranulacyjnej.

Korzystnie preparat zawiera:

(a) 30-99,9% wagowych kompozycji granulowanej; oraz (b) 0,1-70% wagowych kompozycji pozagranulacyjnej.

Korzystniej preparat zawiera:

(a) 50-99,9% wagowych kompozycji granulowanej; oraz (b) 0,1-50% wagowych kompozycji pozagranulacyjnej.

Korzystnie środek wiążący wilgoć obecny jest w ilości od 0,1 do 30% wagowych.

Korzystnie kompozycja pozagranulacyjna zawiera 2-100% środka wiążącego wilgoć.

Korzystnie preparat zawiera NSAID w stosunku wagowym do wymienionego środka wiążącego wilgoć od 2:1 do 200:1.

Korzystnie NSAID stanowi racemiczny ibuprofen.

Korzystnie substancja nieorganiczna stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej talk, proszek PTFE, krzemiany metali ziem alkalicznych, węglany metali alkalicznych i węglany metali ziem alkalicznych.

Korzystnie substancja nieorganiczna stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej węglan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan magnezu, węglan wapnia, talk, proszek PTFE, krzemian magnezu i krzemian wapnia.

Korzystnie kwas stearynowy lub jego nierozpuszczalna sól obejmują co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej kwas stearynowy, stearynian magnezu i stearynian wapnia.

Korzystnie substancja skrobiowa stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą, skrobię wstępnie skleikowaną, skrobię ryżową i skrobię z tapioki.

Korzystnie preparat zawiera środek ułatwiający rozpad w ilości 1-25%.

Korzystnie preparat zawiera środek ułatwiający rozpad stanowi co najmniej jeden wybrany z grupy obejmującej kroskarmelozę sodową i glikolan sodowy skrobi.

Korzystnie preparat zawiera także środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie preparat zawiera środek wiążący wilgoć składający się z co najmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmującej kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, skrobię kukurydzianą i skrobię wstępnie skleikowaną.

Korzystnie kompozycja pozagranulacyjna zawiera:

(a) 2-100% wag./wag. środka wiążącego wilgoć; i (b) 0-20% wag./wag. środka powierzchniowo czynnego.

Korzystnie preparat zawiera kompozycję pozagranulacyjnę obejmującą zasadniczo środek wiążący wilgoć.

Korzystnie preparat zawiera:

(a) 50-90% wag./wag. ibuprofenu;

(b) 5-20% wag./wag. kroskarmelozy sodowej;

(c) 0,1-30% wag./wag. środka wiążącego wilgoć; i (d) 0-20% wag./wag. środka powierzchniowo czynnego.

PL 213 979 B1

Korzystnie preparat zawiera środek powierzchniowo czynny obejmuje siarczan sodowo-laurylowy lub poloksamer albo ich mieszaninę.

Korzystnie preparat zawiera ponadto rozcieńczalnik w ilości 0,1-65% wagowo/wagowych.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu, który obejmuje:

(a) ogrzewanie NSAID wybranego spośród racemicznego naproksenu, racemicznego ibuprofenu, racemicznego flurbiprofenu i racemicznego ketoprofenu, aż do jego stopienia;

(b) formowanie stopionego NSAID do stałych stopionych granulek; oraz (c) łączenie zestalonych stopionych granulek z kompozycją pozagranulacyjną obejmującą środek wiążący wilgoć.

Korzystnie kompozycja granulowana obejmuje jednolicie zdyspergowany w niej środek ułatwiający rozpad, i etap (a) obejmuje:

(i) łączenie środka ułatwiającego rozpad z NSAID w stanie stałym i ogrzewanie mieszaniny aż do stopienia NSAID; lub (ii) ogrzewanie NSAID aż do stopienia, dodanie do niego środka ułatwiającego rozpad i mieszanie aż do uzyskania ich mieszaniny.

Korzystnie NSAID i środek ułatwiający rozpad są jednolicie zmieszane w postaci stałej przed ogrzewaniem.

Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje:

(a) ogrzewanie NSAID aż do jego stopienia, a następnie łączenie stopionego NSAID ze środkiem ułatwiającym rozpad do wytworzenia ich mieszaniny;

(b) formowanie mieszaniny przez schłodzenie w zestalone stopione granulki;

(c) łączenie zestalonych stopionych granulek z kompozycją pozagranulacyjną zawierającą środek wiążący wilgoć.

Korzystnie mieszaninę schładza się do stanu stałego przed formowaniem w granulki.

Korzystnie składniki kompozycji pozagranulacyjnej dodaje się kolejno do kompozycji granulowanej podczas mieszania.

Korzystnie NSAID stanowi racemiczny ibuprofen.

Korzystnie preparat według wynalazku ma postać pojedynczej dawki.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie preparatu według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki, zwłaszcza do wytwarzania środka leczniczego do leczenia kaszlu, przeziębienia, grypy, bólu głowy, bólu reumatycznego, bólu mięśniowego lub nerwobólu.

Odpowiednio, niniejszy wynalazek dostarcza sprasowany preparat w postaci tabletki obejmujący granulowaną kompozycję składającą się z wielu zestalonych stopionych granulek składających się z fazy ciągłej niskotopliwego niesteroidowego leku przeciwzapalnego z dowolnie włączonym środkiem ułatwiającym rozpad, który jednolicie jest w niej zdyspegowany, charakterystyczny tym, że preparat składa się z kompozycji pozagranulacyjnej zawierającej nierozpuszczalny środek wiążący wilgoć wybrany z surowca nieorganicznego i surowca skrobiowego lub ich mieszaniny, oraz preparat nie zawiera dwutlenku krzemu.

Stwierdzono, że preparaty wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku posiadają cenne właściwości rozpadu. Ponadto, wyniki rozpuszczania wskazują na nadspodziewanie wysoki poziom rozpuszczonego NSAID w środowiskach wodnych po względnie krótkim czasie.

Kolejna zaleta niniejszego wynalazku polega na małej liczbie dodatkowych zaróbek tabletkowych, których wymaga się do przygotowania postaci dawkowania, co powoduje korzyści w procesie i kosztach wytwarzania tabletek i umożliwia otrzymanie mniejszych postaci dawkowania. Ponadto, preparat przygotowany przed tabletkowaniem wykazuje dobre właściwości płynięcia, a otrzymane tabletki - dobrą twardość.

Powierzchnia NSAID w stopionej granulce jest znacznie większa niż w tradycyjnych kryształach NSAID. Dodatkowo, wielkość cząstek jest mniejsza niż wielkość cząstek NSAID wytworzonych sposobem rozdrabniania makrocząsteczkowego, który jest tradycyjnym korzystnym sposobem polepszania właściwości rozpuszczania. Nieoczekiwanie, działanie małej ilości nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć powoduje, że preparat dysperguje szybko w warunkach wodnych, zwłaszcza w warunkach kwaśnych (takich, które występują w żołądku) powodując, że we względnie krótkim czasie rozpuszcza się wysoki odsetek NSAID.

PL 213 979 B1

NSAID może być w postaci mieszaniny racemicznej lub jako enancjomer. Mogą być stosowane także sole NSAID dopuszczone do stosowania w farmacji. Korzystne sole NSAID to sól sodowa, potasowa lub lizyny.

Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania z jakiegokolwiek względnie niskotopliwego NSAID, preparatu o akceptowalnym smaku i łatwo rozpadającego się. Najwłaściwszą klasą związków są kwasy 2-arylopropionowe, które ogólnie są znacznie nierozpuszczalne i wykazują słabe właściwości smakowe. Ogólnie przyjmuje się, że temperatura topnienia takich związków jest wystarczająco niska, aby umożliwić ich topnienie z zastosowaniem wyposażenia standardowego. Ważnym jest także, że nie wywołuje się powstania żadnych szkodliwych skutków dla NSAID lub jakichkolwiek składników włączonych do stopionego NSAID, na przykład, dla dodatku środka ułatwiającego rozpad. Z tego powodu wymaga się, aby typowa temperatura topnienia dla niskotopliwych NSAID wahała się w zakresie od 30°C do 300°C. Temperatura topnienia korzystnych NSAID jest niższa, tak więc etap topnienia nie wymaga zastosowania znacznych ilości energii, co redukuje koszty produkcji. Korzystne NSAID posiadają temperaturę topnienia w zakresie 30-200°C (takie jak, racemiczny naproksen, temperatura topnienia 156°C), bardziej korzystnie w zakresie 30-150°C, jeszcze korzystniej w zakresie 40-120°C (takie jak, racemiczny flurbiprofen, temperatura topnienia 114°C), najkorzystniej w zakresie 50-100°C (tak jak, racemiczny ibuprofen (temperatura topnienia 75-77°C), S(+)-ibuprofen (temperatura topnienia 52-54°C) oraz racemiczny ketoprofen (temperatura topnienia 96°C)). Korzystnymi niskotopliwymi NSAID są naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen oraz ich enancjomery (zwłaszcza S(+)-enancjomery). Wynalazek skierowany jest zwłaszcza do środków leczniczych opartych na ibuprofenie. Wynalazek szczególnie przystosowano do środków leczniczych zawierających ibuprofen. Określenie „środek leczniczy zawierający ibuprofen korzystnie obejmuje racemiczny ibuprofen i S(+)ibuprofen, których temperatura topnienia jest niska i ich właściwości smakowe w ustach i gardle są bardzo nieprzyjemne. Najbardziej korzystne wyniki otrzymuje się z racemicznym ibuprofenem, który przyjmuje się w wysokich dawkach, a jednocześnie wykazuje on słabą rozpuszczalność.

Ilość NSAID w stopionych granulkach zależy od dawki pożądanej dla działania leczniczego. Leki o dawkach małych, takie jak, flurbiprofen i ketoprofen można stosować w dawce tak małej jak 20% wagowych (na przykład 20-99%) preparatu, ale upewniając się, że tabletka nie jest zbyt mała. Jednakże, korzystną cechą wynalazku jest fakt, że niskotopliwe NSAID o dużych dawkach, takie jak, ibuprofen, mogą być formowane w mniejsze postacie dawkowania. Odpowiednio, NSAID może stanowić więcej niż 70% wag./wag. kompozycji granulowanej (na przykład, 70-99% wagowych), korzystnie 70-95%, jeszcze korzystniej 75-85% wag./wag. kompozycji granulowanej. NSAID korzystnie stanowi więcej niż 50% wagowych preparatu, na przykład 60-97% wagowo/wagowych, korzystniej 70-95% wagowo/wagowych, korzystniej 70-90% wag./wag. i najkorzystniej 75-85% wag./wag. preparatu.

Działanie dowolnego środka ułatwiającego rozpad powoduje rozpad preparatu w postaci tabletki NSAID w warunkach spotykanych w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Przykładowe środki ułatwiające rozpad obejmują jeden lub więcej wybranych z: skrobi pszenicznej, skrobi kukurydzianej, skrobi ziemniaczanej, glikolanu sodowego skrobi, niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy, kwasu alginowego, krzyżowo sieciowanego poliwinylopirolidonu, glinokrzemianu magnezu oraz kroskarmelozy sodowej. Korzystnymi środkami ułatwiającymi rozpad są te, które puchną pod wpływem wody powodując w ten sposób, że składniki tabletki są wypychane z niej do wodnego ośrodka, w którym zachodzi rozpad. Korzystne środki ułatwiające rozpad zawierają jeden lub więcej środków wybranych z: kroskarmelozy sodowej i glikolanu sodowego skrobi, zwłaszcza kroskarmelozy sodowej. Środek ułatwiający rozpad może być obecny w skutecznej dawce, aby osiągnąć rozpad, przykładowo do 25% wag./wag. preparatu, korzystniej 1-25% wag./wag., jeszcze korzystniej 3-20% wag./wag. i najkorzystniej 8-17% wag./wag. preparatu. Środek ułatwiający rozpad korzystnie stanowi 1-25% wag./wag. kompozycji granulowanej, korzystnie 5-23% wag./wag. i najkorzystniej 8-20% wagowych kompozycji granulowanej. Odpowiednio lub dowolnie, środek ułatwiający rozpad może być obecny w kompozycji pozagranulacyjnej.

Jeśli kompozycja granulowana obejmuje środek ułatwiający rozpad, to stosunek NSAID do środka ułatwiającego rozpad korzystnie jest w zakresie od 30:1 do 1:1 części wagowych, korzystnie od 20:1 do 2:1, bardziej korzystnie od 10:1 do 3:1 części wagowych.

Kompozycja pozagranulacyjna zawiera składniki włączone do sprasowanej tabletki, które nie wchodzą w skład zestalonych stopionych granulek. Aby przygotować tabletki, składniki kompozycji pozagranulacyjnej miesza się ze stopionymi granulkami jednocześnie lub w kolejnych etapach procesu. Szczególną korzyścią sposobu według niniejszego wynalazku jest fakt, że wszystkie składniki

PL 213 979 B1 kompozycji pozagranulacyjnej łączy się z kompozycją granulowaną w tym samym czasie oraz, że obróbka składników w kompozycji pozagranulacyjnej przed połączeniem z kompozycją granulowaną nie jest istotna dla procesu. Sprasowana tabletka składa się z jednolitej mieszaniny kompozycji granulowanej i kompozycji pozagranulacyjnej. Kompozycja pozagranulacyjna odpowiednio jest całkowicie jednolicie rozproszona w preparacie.

Środek wiążący wilgoć jest nierozpuszczalny w wodzie i korzystnie włączany do kompozycji pozagranulacyjnej. Przez określenie „nierozpuszczalny w wodzie rozumie się, że więcej niż 10 000 ml wody potrzeba do przygotowania roztworu z zastosowaniem 1 g substancji stałej w temperaturze w zakresie od 15°C do 25°C. Korzystnie środek wiążący wilgoć obecny jest w preparacie do ilości 0,110% wag./wag. (korzystnie 0,1-5% wag./wag., korzystniej 0,2-3% wag./wag. i szczególnie korzystnie 0,2-1% wag./wag.) preparatu. Wymieniony nierozpuszczalny środek wiążący wilgoć wybiera się z grupy obejmującej surowce nieorganiczne, kwas stearynowy lub jego nierozpuszczalne sole, surowce skrobiowe, surowce celulozowe i ich mieszaniny. Korzystnie surowce nieorganiczne obejmują talk, proszek PTFE, krzemiany metali alkalicznych, krzemiany metali ziem alkalicznych, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i węglany metali ziem alkalicznych. Przykłady obejmują węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, węglan magnezu, węglan wapnia, talk, proszek PTFE, krzemian sodu, krzemian potasu, krzemian magnezu i krzemian wapnia. Korzystnie surowce kwasu stearynowego obejmują kwas stearynowy lub jego sole metali alkalicznych, bardziej korzystnie kwas stearynowy, stearynian magnezu lub stearynian wapnia. Korzystnie surowce skrobiowe obejmują skrobie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, skrobia ryżowa, skrobia tapioki i pochodne skrobi, obejmujące skrobie zmodyfikowane, takie jak, skrobia wstępnie skleikowana. Najkorzystniej, środek wiążący wilgoć zawiera co najmniej jeden z grupy obejmującej kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, skrobia kukurydziana i skrobia wstępnie skleikowana.

Odpowiednia kompozycja pozagranulacyjna zawiera 2-100% wag./wag., korzystnie 50-100% wag./wag. nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć. Korzystnie, kompozycja pozagranulacyjna zawiera 85-100% wag./wag. (bardziej korzystnie 90-100% wag./wag. i najkorzystniej 95-100% wag./wag.) nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć. Z kompozycją pozagranulacyjną może być połączone 0-20% wag./wag., korzystnie 0-15% wag./wag. środka powierzchniowo czynnego, korzystniej 0,1-10% wag./wag., jeszcze korzystniej 0,1-5% wag./wag. i najkorzystniej 0,2-2% wag./wag..

W szczególnie korzystnym preparacie według niniejszego wynalazku, kompozycja pozagranulacyjna zawiera zwłaszcza nieorganiczny środek absorbujący.

Chociaż nie jest to konieczne do wykonania niniejszego wynalazku, jeśli jest to pożądane, to sprasowany preparat tabletki może zawierać dodatkowe zaróbki.

Przykładowo preparat może zawierać rozcieńczalnik. Rozcieńczalnik może być rozpuszczalny w wodzie lub nierozpuszczalny w wodzie. Odpowiednie rozcieńczalniki rozpuszczalne w wodzie obejmują alkohole cukrowe (takie jak, ksylitol, sorbitol, mannitol, erytrytol), cukry (takie jak, sacharoza, fruktoza, laktoza, dekstroza), cyklodekstrynę, maltodekstrynę i sole kwasów organicznych (przykładowo cytrynian sodu i cytrynian potasu). Szczególnie korzystnymi rozcieńczalnikami rozpuszczalnymi w wodzie jest laktoza, cytrynian sodu i cytrynian potasu. Odpowiednie rozcieńczalniki nierozpuszczalne w wodzie obejmują pochodne celulozy (takie jak, celuloza mikrokrystaliczna), skrobię i jej pochodne (takie jak, skrobia wstępnie skleikowana), fosforan dwuwapniowy, fosforan trójwapniowy, siarczan wapnia i węglan wapnia. Korzystnymi rozcieńczalnikami nierozpuszczalnymi w wodzie są celuloza mikrokrystaliczna i fosforan dwuwapniowy. Rozcieńczalnik korzystnie może obejmować składnik alkaliczny, taki jak, sól metalu alkalicznego, na przykład węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan lub cytrynian. Korzystnie, sól metalu alkalicznego jest solą sodu lub potasu. Jeszcze korzystniej, sól jest cytrynianem, węglanem lub wodorowęglanem sodu lub potasu, bardziej korzystnie wodorowęglanem sodu lub cytrynianem sodu. Należy zaznaczyć, że rozcieńczalnik może także pełnić funkcję środka absorbującego. Tę podwójną rolę składników ujmuje zakres niniejszego wynalazku.

W celu zachowania pożądanych właściwości dyspergowania, w preparatach przeznaczonych do zdyspergowania w wodzie przed zażyciem, ilość rozcieńczalnika może być całkiem wysoka, na przykład do 50% (na przykład, 0-50% wag./wag., korzystnie 0-40% wag./wag.) wagowych preparatu. Korzystnie, w tabletkach do podawania doustnie, rozcieńczalnik nie stanowi więcej niż 25% wagowych preparatu (na przykład, 0-25% wag./wag.), ponieważ powoduje zwiększenie kosztów kompozycji i kosztów produkcji. Dlatego aby ograniczyć koszty, korzystnie rozcieńczalnik dodaje się do preparatu w ilości 0-20% wagowych preparatu, korzystniej 0-10% wag./wag. Jeśli jest obecny, korzystnie stosuje

PL 213 979 B1 się go w ilości od 0,1 do 25% wagowych preparatu, korzystniej 0,1-20% wag./wag., jeszcze korzystniej 0,1-10% wag./wag. i najkorzystniej 1-5% wagowych preparatu.

Rozcieńczalnik może być składnikiem kompozycji granulowanej lub może być składnikiem kompozycji pozagranulacyjnej. Aby ograniczyć rozmiar postaci dawkowania oraz ograniczyć koszty, pożądanym jest ograniczyć ilości takich dodatkowych zaróbek. Jeśli jest pożądane do tabletkowania leku o niskiej dawce, to rozcieńczalnik może stanowić do 65% wag./wag. kompozycji granulowanej i/lub kompozycji pozagranulacyjnej (na przykład 0,1-60% wag./wag.). Korzystnie rozcieńczalnik stosuje się w ilości 0-30% wag./wag. i bardziej korzystnie 0-20% wag./wag. kompozycji granulowanej i/lub kompozycji pozagranulacyjnej. Zgodnie z tym, jeśli rozcieńczalnik włącza się, to odpowiednio do kompozycji pozagranulacyjnej w zakresie do 20% wag./wag. (to znaczy, 0,1-20%), korzystnie 0,1-15% wag./wag., korzystniej 0,1-10% wag./wag., a zwłaszcza korzystnie 1-5% wag./wag. Jak wspomniano wcześniej, rozcieńczalnik może być obecny w kompozycji granulowanej, na przykład w ilości 0-20% wag./wag. (tak jak, 0,1-20% wagowych) kompozycji, na przykład 0-15% wag./wag. oraz jeśli jest obecny, to bardziej korzystnie 0,1-15% wag./wag., zwłaszcza 1-5% wag./wag. preparatu.

Udział NSAID (zwłaszcza w środkach leczniczych zawierających ibuprofen) i soli metalu alkalicznego może być w zakresie od 100:1 do 1:1 części wagowych, korzystnie od 5:1 do 1:1 części wagowych. Korzystnie, sole metali alkalicznych włącza się w jakiejkolwiek ilości do ilości równomolowej w odniesieniu do NSAID (na przykład, ibuprofenu). Wygodnie, sole metali alkalicznych włącza się w ilościach mniejszych niż molowe. Dzięki temu, związek metalu alkalicznego może stanowić do 100% wag./wag. NSAID, korzystnie 50% wag./wag., korzystniej do 10% wag./wag. NSAID.

W korzystnej sprasowanej tabletce według niniejszego wynalazku, NSAID (zwłaszcza środki lecznicze zawierające ibuprofen) tworzą mieszankę z solą metalu alkalicznego. Sól metalu alkalicznego korzystnie włącza się do składnika pozagranulacyjnego, który następnie miesza się ze składnikiem granulowanym przed prasowaniem w tabletki.

Preparat może także zawierać środek powierzchniowo czynny, w ilości odpowiedniej dla działania środka powierzchniowo czynnego, korzystnie 0,05-20% wagowych preparatu. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są siarczan sodowo-laurylowy, poloksamer, uwodorniony olej rycynowy i jego pochodne, polioksyetylenowe środki powierzchniowo czynne (obejmujące oleje polioksyetylenowe, estry kwasów tłuszczowych, obejmujące stearyniany) oraz estry sorbitanu. Mogą być zastosowane w ilości 0,05-5% wag./wag., korzystnie 0,1-3% wag./wag., korzystniej 0,2-2% wag./wag.) zarówno równocześnie do kompozycji granulowanej i kompozycji pozagranulacyjnej albo do jednej lub drugiej.

Ewentualnie do kompozycji pozagranulacyjnej może być włączany środek poślizgowy dla mieszania z kompozycją granulowaną. Mogą być stosowane tradycyjne środki poślizgowe dla ibuprofenu na przykład, siarczan sodowo-laurylowy, glikol polietylenowy, uwodorniony olej roślinny i/lub stearylofumaran sodu. Mogą być one obecne w ilości od 0,05 do 5% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych preparatu. Ponadto mogą być włączane środki zapobiegające przywieraniu, takie jak, talk, w ilości do 4% wagowych postaci dawkowania, na przykład 0,5-2% wagowych postaci dawkowania, korzystnie jako część kompozycji pozagranulacyjnej.

Do sprasowanych tabletek według niniejszego wynalazku mogą być włączone inne tradycyjne zaróbki do tabletek znane specjalistom w tej dziedzinie, jeśli jest to pożądane, chociaż podkreślić należy, że główną korzyścią niniejszego wynalazku jest to, że liczba zaróbek koniecznych do szybkiego rozpadu tabletki z zachowaniem dobrych właściwości rozpadu jest minimalna.

Korzystna kompozycja granulowana składa się z NSAID (korzystnie ibuprofenu), środka ułatwiającego rozpad i ewentualnie środka powierzchniowo czynnego i/lub rozcieńczalnika. Kolejna korzystna kompozycja granulowana składa się zasadniczo z NSAID (korzystnie ibuprofenu), środka ułatwiającego rozpad i środka powierzchniowo czynnego. Kolejna korzystna kompozycja granulowana składa się z zasadniczo NSAID (korzystnie ibuprofenu), środka ułatwiającego rozpad, środka powierzchniowo czynnego i rozcieńczalnika.

Stopione granulki w granulowanej kompozycji posiadają średnią wielkość cząstek w zakresie

- 2000 μm, bardziej korzystnie 50 - 1000 μm i najkorzystniej 100 - 400 μm. Cenne wyniki otrzymuje się, jeśli gęstość nasypowa stopionych granulek jest w zakresie 0,1 - 1 g/ml, bardziej korzystnie 0,3 0,6 g/ml. Dalsze korzystne właściwości osiąga się, gdy gęstość granulek na taśmie jest w zakresie 0,3

- 0,7 g/ml (bardziej korzystnie 0,4 - 0,6 g/ml).

Korzystny sprasowany preparat tabletki według niniejszego wynalazku zawiera:

PL 213 979 B1 (a) 30-99% wagowych (korzystnie 60-99%) kompozycji granulowanej w odniesieniu do preparatu, wymieniona granulowana kompozycja obejmuje 0,005-3 części wagowych (korzystnie 0,01-1%) środka ułatwiającego rozpad w odniesieniu do części wagowej niesteroidowego przeciwzapalnego środka leczniczego; i (b) 0,05-70% wagowych (korzystnie 0,01-40%) kompozycji pozagranulacyjnej w odniesieniu do preparatu.

Korzystna sprasowana kompozycja tabletki zawiera jednolitą mieszaninę:

(a) kompozycji granulowanej zawierającej zestalony stopiony środek leczniczy ibuprofenu, do którego włączono jednorodnie rozpraszając środek ułatwiający rozpad; i (b) 0,05-30% wagowo/wagowych (korzystnie 0,1-5%) nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć.

Kolejna korzystna sprasowana kompozycja tabletki według niniejszego wynalazku, obejmuje sprasowaną mieszaninę:

(a) zestalonych stopionych granulek zawierających 70-97% wagowych ibuprofenu w odniesieniu do granulki (korzystnie 70-95% wagowych) oraz 3-25% wagowych kroskarmelozy sodowej w odniesieniu do granulki (korzystnie 5-20% wagowych) oraz 0-20% wagowych rozcieńczalnika w odniesieniu do granulki (korzystnie 8-16% wagowych) jednolicie w nim rozproszonych, ibuprofen występuje w postaci fazy ciągłej; i (b) 0,05-5,0% wag./wag. nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć.

Kolejna korzystna kompozycja według niniejszego wynalazku obejmuje, korzystnie jako jednolitą mieszaninę:

(a) 90-99,95% wagowych kompozycji granulowanej w odniesieniu do preparatu, wymieniona kompozycja granulowana zawiera zestalone stopione granulki ibuprofenu, który obejmuje jednolicie w nim rozproszone kroskarmelozę sodową i dowolnie rozcieńczalnik, wymieniony ibuprofen obecny jest w postaci jednolitej fazy ciągłej i w ilości 70-99% wagowych w odniesieniu do kompozycji, wymieniona kroskarmeloza sodowa obecna jest w ilości 1-25% wagowych w odniesieniu do preparatu i wymieniony rozcieńczalnik obecny jest w ilości 0-20% wagowych w odniesieniu do preparatu; i (b) 0,05-10% wagowych kompozycji pozagranulacyjnej.

Korzystny sprasowany preparat tabletki według niniejszego wynalazku składa się z jednolitej mieszanki:

(a) kompozycji granulowanej zawierającej:

i) 70-90% wagowo/wagowych ibuprofenu, wymieniony ibuprofen obecny jest w postaci fazy ciągłej;

ii) 8-20% wagowo/wagowych kroskarmelozy sodowej;

iii) 0-20% wagowo/wagowych rozcieńczalnika; oraz (b) kompozycji pozagranulacyjnej zawierającej:

iv) 0,5-2% wagowo/wagowych nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć; oraz

v) 0,1-2,5% wagowo/wagowych środka powierzchniowo czynnego.

Suma składników (i) do (v) jest większa niż 99% wagowych w odniesieniu do preparatu. Najkorzystniej, granulowana kompozycja składa się zwłaszcza (to znaczy więcej niż 98% wagowych kompozycji) z ibuprofenu, kroskarmelozy sodowej i ewentualnie rozcieńczalnika (korzystnie soli (na przykład, soli metalu alkalicznego) kwasu organicznego lub celulozy mikrokrystalicznej). W kolejnym korzystnym preparacie, granulowana kompozycja składa się zwłaszcza z ibuprofenu, kroskarmelozy sodowej i środka powierzchniowo czynnego. Szczególne korzyści osiąga się, jeśli granulowana kompozycja składa się zwłaszcza z ibuprofenu, kroskarmelozy sodowej, rozcieńczalnika (korzystnie celulozy mikrokrystalicznej lub soli metalu alkalicznego i kwasu organicznego) oraz środka powierzchniowo czynnego (korzystnie siarczanu sodowo-laurylowego lub poloksameru). Na przykład, korzystny preparat może składać się zwłaszcza (to znaczy więcej niż 98% wagowych kompozycji) z jednolitej mieszaniny 75-95% wagowych ibuprofenu w odniesieniu do granulowanej kompozycji, 5-20% wagowych środka ułatwiającego rozpad w odniesieniu do granulowanej kompozycji i 0-20% wagowych rozcieńczalnika w odniesieniu do granulowanej kompozycji, wymieniona kompozycja obejmuje zestalone stopione granulki ibuprofenu, który występuje w postaci jednej fazy ciągłej.

Preparat w postaci sprasowanej tabletki według niniejszego wynalazku może, jeśli jest to pożądane, obejmować inne odpowiednie farmaceutycznie aktywne składniki i/lub środki wzmacniające. Z tego powodu, na przykład, postać dawkowania może obejmować jakiekolwiek inne składniki powszechnie stosowane w kompozycjach mających zastosowanie do leczenia bólu, zapalenia i/lub go10

PL 213 979 B1 rączki, na przykład kofeinę lub inne pochodne ksantyny, inne środki przeciwbólowe, na przykład, kodeinę, lek zwiotczający mięśnie szkieletowe: antyhistaminę (na przykład, akrywastynę, astemizol, azatadynę, azelastynę, bromodifenhydraminę, bromfeniraminę, karbinoksaminę, cetyryzynę, chlorfeniraminę, cyproheptadynę, deksbromofeniraminę, dekschlorofeniraminę, difenhydraminę, ebastynę, ketotifen, lodoksamid, loratydynę, lewokabastynę, mechitazynę, oksatomid, fenindaminę, fenylotoloksaminę, pirylaminę, setastynę, tazifilinę, temelastynę, terfenidynę, tripelenaminę lub triprolidynę (korzystnie włącza się leki nieuspokajające antyhistaminowe)); lek zmniejszający przekrwienie (na przykład, pseudoefedrynę, fenylopropanoloaminę i fenylofrynę); lek tłumiący kaszel (na przykład, karamifen, kodeinę lub dekstrometorpan) i/lub lek wykrztuśny (na przykład guaifenezynę, cytrynian potasu, guajakolosiarczan potasu, siarczan potasu i wodzian terpiny).

Takie uzupełniające składniki aktywne i/lub czynniki wzmacniające mogą być włączane do stopionych granulek lub do składnika pozagranulacyjnego, który następnie łączy się ze stopionymi granulkami przed formowaniem w sprasowane tabletki.

Ibuprofen i jego pochodne są głównymi środkami przeciwzapalnymi, przeciwbólowymi i przeciwgorączkowymi, ale proponuje się je także do innych zastosowań leczniczych obejmujących leczenie utraty kości w przestrzeni około-zębowej, świądu i choroby Alzheimera. Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku są dlatego wskazane do zastosowania we wszystkich zastosowaniach leczenia, w których ibuprofen jest aktywny, obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, seronegatywną artropatię, zaburzenia okołostawowe i uszkodzenia tkanki miękkiej. Mogą być także stosowane w leczeniu bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego, bólu zębów, bolesnej miesiączki, bólu głowy, migreny, bólu reumatycznego, bólu mięśni, bólu kręgosłupa, nerwobólu i/lub bólu mięśnio-szkieletowego lub bólu lub dyskomfortu związanego z następującymi schorzeniami: zakażeniem dróg oddechowych, przeziębieniem lub grypą, skazą moczanową lub sztywnością poranną.

Odpowiednio, w kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku dostarcza się kompozycji według niniejszego wynalazku do zastosowania w leczeniu bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia bólu i/lub stanu zapalnego i/lub gorączki obejmujący podawanie ssakom kompozycji według niniejszego wynalazku, jeśli jest to pożądane.

Dla specjalistów w tej dziedzinie znane są pojedyncze skuteczne w leczeniu dawki dla poszczególnych NSAID. Na przykład, mogą zawierać NSAID do ilości 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg i 800 mg. Jeśli stosuje się pochodne, to normalnie wybiera się określone pojedyncze dawki, które stanowią ekwiwalent dawek NSAID wymieniony powyżej. Do opisanego leczenia maksymalna dzienna dawka ibuprofenu wynosi ogólnie 3200 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 100 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 100-400 mg, bardziej korzystnie 100-300 mg, a zwłaszcza 200 mg ibuprofenu. Maksymalna dzienna dawka flurbiprofenu wynosi ogólnie 300 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 12,5 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 12,5-150 mg, bardziej korzystnie 25-100 mg, a zwłaszcza 50 mg flurbiprofenu. Maksymalna dzienna dawka naproksenu wynosi ogólnie 1500 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 125 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 220-750 mg, bardziej korzystnie 220-500 mg, a zwłaszcza 220-250 mg naproksenu. Maksymalna dzienna dawka ketoprofenu wynosi ogólnie 200 mg. Pojedyncza dzienna dawka może wynosić 25 mg. Korzystne pojedyncze dawki są w zakresie 25-100 mg, bardziej korzystnie 25-75 mg, a zwłaszcza 50 mg ketoprofenu.

Preparat tabletki według niniejszego wynalazku może być przeznaczony do połykania lub dyspergowania w wodzie przed przyjęciem. Korzystnie kompozycja tabletki uwalnia NSAID w żołądku lub przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Kolejny aspekt niniejszego wynalazku odnosi się do zastosowania nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć wybranego z surowców nieorganicznych, kwasu stearynowego lub jego nierozpuszczalnych soli, surowców skrobiowych, surowców celulozowych i ich mieszaniny do kompozycji pozagranulacyjnej, którą łączy się z granulowaną kompozycją w sprasowany preparat, wymieniona granulowana kompozycja składa się z wielu zestalonych stopionych granulek zawierających fazę ciągłą niskotopliwego (na przykład, temperatura topnienia w zakresie 30-300°C) niesteroidowego leku przeciwzapalnego, dowolnie zawierającego środek ułatwiający rozpad i/lub rozcieńczalnik jednolicie w nim zdyspergowane, wymieniony preparat zawiera 0,1-30% wag./wag. (korzystnie 0,1-10%) nierozpuszczalnego środka wiążącego wilgoć w odniesieniu do preparatu.

PL 213 979 B1

W kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku dostarcza się sposobu wytwarzania preparatu według wynalazku obejmującego następujące etapy:

(a) ogrzewanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego aż ulegnie stopieniu;

(b) formowanie stopionego leku do zestalonych stopionych granulek;

(c) łączenie wymienionych zestalonych stopionych granulek z kompozycją pozagranulacyjną zawierającą nierozpuszczalny środek wiążący wilgoć; i dowolnie (d) formowanie w pojedynczą dawkę.

W etapie (a) sposobu według niniejszego wynalazku lek stapia się. W temperaturze pokojowej, NSAID według niniejszego wynalazku są substancjami stałymi. Z tego powodu, koniecznym jest ogrzewanie NSAID aż do ich stopienia. W warunkach ciśnienia, lek może być stapiany w temperaturze poniżej swojej normalnej temperatury topnienia. Topnienie może być przeprowadzone znanymi metodami, obejmującymi na przykład, ogrzewanie w naczyniu do temperatury powyżej temperatury topnienia NSAID lub wytłaczanie w ogrzewanej wytłaczarce. Na podstawie stabilności stopionego leku i połączonych z nim składników określa się maksymalną temperaturę. Środek leczniczy może być ogrzewany do jakiejkolwiek wygodnej temperatury. Ogólnie, im wyższa temperatura tym szybciej środek leczniczy stopi się, chociaż musi być to zrównoważone z wkładem energii potrzebnej do jego ogrzania. Dla największej skuteczności, przyjęto, że NSAID ogrzewa się do temperatury nie więcej niż 50°C, korzystnie 1-25°C i korzystniej 5-20°C powyżej jego temperatury topnienia, tak aby utrzymać koszty energii na wartości minimalnej. Korzystny zakres ogrzewania jest od temperatury 30°C do 180°C, bardziej korzystny 35-140°C i jeszcze korzystniejszy 40-120°C.

W czasie wytłaczania NSAID, ogólnie obróbka przy użyciu odpowiednio ułożonych śrub w wytłaczarce także wpływa na proces topnienia NSAID, przez co zmniejsza się zapotrzebowanie na dostarczanie ciepła z zewnątrz. Zgodnie z tym, bęben wytłaczarki ogrzewa się do temperatury niższej niż temperatura topnienia NSAID. Na przykład, normalna temperatura topnienia racemicznego ibuprofenu wynosi 75-77°C, jednakże w warunkach siła/ciśnienie (jako takie mogą być stwierdzone w wytłaczarce lub podobnym urządzeniu), doprowadzane z zewnątrz ogrzewanie konieczne do stopienia ibuprofenu może być zmniejszone znacznie przez ciepło mechaniczne wytwarzane przez intensywne działanie mieszające w wytłaczarce. Ogólnie przyjmuje się, że wytłaczarka ogrzewa się do temperatury nie mniejszej niż 25°C poniżej temperatury topnienia leku, korzystnie w zakresie od 20°C poniżej temperatury topnienia leku do 50°C powyżej temperatury topnienia leku, bardziej korzystnie od 15°C poniżej temperatury topnienia leku do 25°C powyżej temperatury topnienia i najkorzystniej w temperaturze w zakresie 10°C w każdą stronę od temperatury topnienia leku. Niektóre wytłaczarki umożliwiają ogrzewanie w różnych strefach do różnej temperatury. Temperatury takie, wybiera się według potrzeb, upewniając się jednak, że cały NSAID jest całkowicie stopiony w etapie (a). Korzystnie, lek ogrzewa się do temperatury w zakresie 80-130°C, bardziej korzystnie w zakresie 100-120°C. Kiedy NSAID jest ibuprofen, to może być wygodnie ogrzany w zakresie temperatury 50-130°C, bardziej korzystnie w zakresie 60-100°C. W czasie ogrzewania tradycyjnymi czynnikami grzewczymi, takimi jak, gorąca woda lub para wodna, korzystnie ogrzewa się do temperatury w zakresie 75-90°C, korzystniej 75-85°C. Ibuprofen może być także ogrzewany i poddawany działaniu sił, takich jak, wytłaczanie ze stopu, na przykład w wytłaczarce dwuślimakowej. Temperatura ibuprofenu w bębnie wytłaczarki korzystnie jest w zakresie 66-96°C, korzystnie 70-82°C. W materiale stopionym ewentualne zaróbki mogą być całkowicie zdyspergowane przy użyciu tradycyjnych sposobów łączenia i/lub mieszania aż do wytworzenia stopionej mieszaniny.

W korzystnych wcieleniach, w których granulowana kompozycja obejmuje środek ułatwiający rozpad, łączy się go ze stopionym NSAID, albo przed topnieniem albo po procesie topnienia. Środek ułatwiający rozpad jest najczęściej nierozpuszczalny w stopionym ibuprofenie i konieczne jest zdyspergowanie stałego środka ułatwiającego rozpad w ciekłym stopionym materiale. Mieszaninę wstrząsa się, tak żeby środek ułatwiający rozpad połączył się jednolicie lub jednorodnie ze stopionym NSAID. W ten sposób wytwarza się jednolitą mieszankę.

Wygodnie, w tym samym czasie przeprowadza się ogrzewanie NSAID i mieszanie dowolnych zarobek (na przykład, mieszanie, wstrząsanie, ugniatanie lub ekstrudowanie NSAID). Wspomniany proces może zachodzić na wiele sposobów. Sposób, w którym dowolne zaróbki łączy się z substancją leczniczą zależy od warunków, włączając rodzaj stosowanego środka leczniczego i jego dawkowanie, temperaturę, do której ogrzewa się lek, ilość innych stosowanych zaróbek, ilość składników, które się stosuje oraz wiedza specjalisty w tej dziedzinie. W jednym ze sposobów, NSAID ogrzewa się w odpowiednim naczyniu aż do stopienia. Do stopionej masy może być dodany środek ułatwiający rozpad lub

PL 213 979 B1 jakikolwiek inny dowolny składnik i następnie dokładnie z nią połączony do wytworzenia jednorodnej mieszaniny. Środek ułatwiający rozpad i dowolne dodatkowe zaróbki mogą być też zmieszane z topionym NSAID jednocześnie lub w kolejnych etapach.

W kolejnym procesie, niesteroidowy lek przeciwzapalny może być łączony w stanie stałym ze środkiem ułatwiającym rozpad i kolejnymi dowolnymi zaróbkami, a następnie razem ogrzewane aż do stopienia niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Może być także pożądane połączenie NSAID z co najmniej jedną dodatkową zaróbką w stanie stałym (na przykład, środkiem ułatwiającym rozpad), następnie ogrzanie aż do stopienia NSAID, a następnie dodanie kolejnych pożądanych zaróbek.

W kolejnym korzystnym sposobie, NSAID i środek ułatwiający rozpad, razem z jakimikolwiek innymi dowolnymi dodatkami włączanymi do stopionej granulki, podaje się do układu wytłaczarki (korzystnie najpierw razem miesza się). Surowce ogrzewa się i miesza przez ugniatanie śrubą(ami) w wytłaczarce aż do stopienia NSAID i wytworzenia jednolitej mieszaniny składników. Korzystnie, lek poddaje się wytłaczaniu i stopieniu. Dalej korzystnie, NSAID wytłacza się w wytłaczarce dwuślimakowej.

W etapie (b), stopioną mieszaninę formuje się w zestalone stopione granulki. Stopiony materiał poddaje się zestaleniu w jakikolwiek wygodny sposób. W pewnych przypadkach, stopione granulki mogą być formowane, wtedy gdy substancja aktywna jest w stanie stopienia (to znaczy jest całkowicie lub częściowo stopiona) a następnie schłodzone aż uzyskania stałych stopionych granulek. Przeprowadza się to, na przykład w procesie wytłaczania cieplnego, na przykład materiał wyjściowy może być pocięty na tabletki w momencie opuszczania wytłaczarki, a tabletki schłodzone w odpowiedni sposób, taki jak, na taśmie schładzającej. Kolejnym sposobem, po ogrzaniu lub wytłaczaniu cieplnym stopiony NSAID może być schłodzony albo w wieży suszarki rozpyłowej albo w granulatorze rozpyłowym, w którym stopioną masę rozpyla się w strumieniu powietrza schładzającego otrzymując krople i odbiera wysuszoną stałą masę.

Ogólnie, oczekuje się, że stopioną mieszaninę schłodzi się do temperatury poniżej temperatury topnienia leku przed uformowaniem jej w granulki. Schładzanie obejmuje zarówno sposoby szybkiego schładzania jak i schładzanie powolne. Korzystnie stopiony środek leczniczy schładza się szybko. Na przykład, stopiony NSAID może być pozostawiony do schłodzenia w temperaturze pokojowej lub może być schładzany w urządzeniu schładzającym (na przykład, schładzającym wodą). Stopiony NSAID może być wylewany na płyty chłodzące, które mogą być statyczne lub mogą być w ciągłym ruchu. Płyty statyczne mogą być umieszczone w szafkach schładzających. Schładzany stopiony materiał zestala się i może być zeskrobywany z taśmy lub zbierany, jeśli dotrze do końca taśmy poruszającej się w sposób ciągły. W celu otrzymania jednolitej mieszaniny leku i środka ułatwiającego rozpad oraz innych dodatkowych zaróbek, konieczne jest wstrząsanie lub mieszanie w czasie schładzania. Schładzanie może być także przeprowadzane w strumieniu chłodzącego powietrza. Stopiona mieszanina leku może być schładzana przez umieszczanie stopionej mieszaniny na poruszającej się taśmie schładzającej, korzystnie na obrotowej taśmie schładzającej. Korzystnie, taśmę chłodzi się wodą. Woda może być podawana na spód taśmy wzdłuż jej długości lub, jeśli jest to pożądane, tylko częściowo wzdłuż jej długości, a jej ilość zależy od długości taśmy, ilości stopionej mieszaniny leku i szybkości poruszania się taśmy. Szczególnie korzystne jest schłodzenie stopionej mieszaniny leku przynajmniej początkowo przy użyciu ośrodka chłodzącego, na przykład, dopóki nie rozpocznie zestalać się. Korzystnie, taśmę chłodzi się wodą wzdłuż właściwie całej długości taśmy oraz jest to minimalna długość wymagana (na przykład 3 - 7 m), aby schłodzić do stanu stałego.

Granulki wytwarzane przez schłodzenie stopionego leku korzystnie posiadają odpowiedni rozmiar do tabletkowania, korzystnie w standardowej dużej wielkości maszynie tabletkującej. Stopione granulki w granulowanej kompozycji korzystnie posiadają średnią wielkość cząstek w zakresie

10-2000 gm, bardziej korzystnie 50-1000 gm i najkorzystniej 100-400 gm. Cenne wyniki osiąga się, gdy gęstość nasypowa stopionych granulek jest w zakresie 0,1-1 g/ml, bardziej korzystnie 0,3-0,6 g/ml. Kolejne korzystne właściwości uzyskuje się, gdy gęstość kompozycji na taśmie jest w zakresie 0,3-0,7 g/ml (korzystniej 0,4-0,6 g/ml). Ponadto, korzystnie, aby granulki posiadały porowatość 0,5-2,0 g/ml.

Zestalony stopiony materiał może być formowany do granulek różnymi sposobami. Na przykład, może być sproszkowany lub rozdrobniony do postaci granulek. Może być zmielony i/lub przesiany. Jeśli chłodzi się przy użyciu poruszającej się taśmy lub bębna, schłodzony stopiony materiał może być poddany rozdrobnieniu w urządzeniu, takim jak, rozdrabniacz skrobakowy i/lub młyn. Może być również poddany obróbce w urządzeniu rozpyłowym, takim jak, wieża rozpyłowa lub granulator rozpyłowy, w którym stopiony materiał rozpyla się od wyjścia przez kryzę w strumieniu schładzającego powietrza, co powoduje krzepnięcie/zestalenie, a następnie odbiera. Jeśli stopiony NSAID poddaje się wytłaczaPL 213 979 B1 niu, materiał wyjściowy może być schładzany, a następnie łamany na odpowiedniej wielkości części, po czym mielony i/lub przesiewany. Ewentualnie, materiał wyjściowy może być wytłaczany przez otwory i dzielony na granulki o odpowiedniej do tabletkowania wielkości.

Korzystnie w etapie (b) stopioną mieszaninę leku formuje się we wstęgę lub wstęgi, a następnie schładza na chłodzonej wodą taśmie. Zestalone wstęgi mogą być mielone w granulki. Kompozycja granulowana może być przesiewna w celu upewnienia się, że granulki posiadają odpowiednią wielkość dla skutecznego tabletkowania.

W etapie (c), zestalone stopione granulki łączy się ze składnikiem pozagranulacyjnym zawierającym nierozpuszczalny środek absorbujący. Może być to osiągnięte z zastosowaniem technik tradycyjnego mieszania i łączenia. Przykładami urządzeń, które mogą być zastosowane do przeprowadzenia tego procesu są: mieszarka spiralna, mieszarka IBC, mieszarka V oraz mieszarka ze zgarniaczem.

Stopione granulki łączy się dokładnie z kompozycją pozagranulacyjną, tak żeby, wytworzyć jednolitą mieszaninę składników. Składniki kwasowe powinny być jednolicie wymieszane w preparacie tak, aby zwiększyć właściwości smakowe.

Połączone stopione granulki i kompozycję pozagranulacyjną razem formuje się do pojedynczej dawki przez sprasowanie w tabletkę.

W korzystnym sposobie według niniejszego wynalazku, wymieniony NSAID obejmuje ibuprofen.

Wynalazek zilustrowano w następujących nieograniczających przykładach. W przykładach zastosowano racemiczny ibuprofen i racemiczny flurbiprofen dostępne w BASF Pharma, St. Zjedn. Ameryki; koloidalny dwutlenek krzemu (znany jako krzemionka koloidalna) dostępny w Degussa, Frankfurt, Niemcy pod nazwą handlową Aerosil 200; kroskarmelozę sodową dostępną w FMC Corporation, Bruksela, Belgia pod nazwą handlową Ac-Di-Sol; glikolan sodowy skrobi dostępny w Edward Mendell, Reigate, Wielka Brytania pod nazwą handlową Explotab; Poloksamer dostępny w BASF, Niemcy, pod nazwą handlową Pluronic F68; fosforan dwuwapniowy dostępny pod nazwą handlową Emcompress; uwodorniony olej rycynowy dostępny w BASF, Niemcy pod nazwą handlową Cremophor RH40, celulozę mikrokrystaliczną dostępną w FMC Corporation, Bruksela, Belgia pod nazwą handlową Avicel PH 101.

Pomiar rozpadu

Rozpad określano z zastosowaniem metody rozpadu opisanej w US Pharmacopoeia tom 23, str. 1791, urządzenie 2 wyposażone w łopatki przy prędkości obrotowej 50 rpm oraz bufor fosforanowy (wybrany dla pH 7,2 i/lub pH 6,0 i/lub pH 5,8).

Pomiar kruchości

Test odporności tabletki jest standardowym badaniem kruchości, mianowicie polegającym na obracaniu 20 tabletek w czasie 4 minut przy prędkości obrotowej 25 rpm we friabulatorze (TAR 20 wytwarzany przez ERWEKA). Mierzy się następujące wielkości:

1. liczbę rozwarstwionych lub złamanych tabletek;

2. % ubytku masy tabletki

Wytrzymałość na zgniatanie (N)

Wytrzymałość na zgniatanie mierzy się określając twardość tabletki. Może być ona oznaczana przez rejestrowanie średnicowej wytrzymałości na zgniatanie, kiedy tabletkę łamie się między ruchomymi szczękami urządzenia Schleuniger crushing strength tester.

Czas rozpadu (minuty)

Czas rozpadu mierzy się z zastosowaniem sposobu do pomiaru rozpadu opisanego w European Pharmacopoeia 1986, odnośnik V.5.1.1 (zaktualizowany w 1995 roku) z zastosowaniem wody wodociągowej (o pH około 7) jako cieczy. W sposobie mierzy się czas, w którym rozpadnie się sześć tabletek przygotowanych według sposobu opisanego w każdym przykładzie formulacyjnym.

P r z y k ł a d 1

	(% wagowo/wagowy)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	87,4
Kroskarmeloza sodowa	7,7
Kompozycja pozagranulacyjna:
Talk	4,0
Kwas stearynowy	0,9

PL 213 979 B1

P r z y k ł a d 1(a):

Przygotowanie składnika granulowanego

W procesie ilustracyjnym, ibuprofen stapia się przez ogrzewanie do temperatury około 75°C w naczyniu ze stali aż do pełnego stopienia. Następnie do stopionego ibuprofenu dodaje się środek ułatwiający rozpad (kroskarmeloza sodowa) i miesza w czasie 5-10 minut aż do jednolitego zdyspergowania. Stopioną mieszaninę przenosi się na stalową tacę i schładza przez pozostawienie w spokoju w czasie do 60 minut, upewniając się wcześniej, że cała zawiesina została przeniesiona. Otrzymaną w ten sposób masę, rozdrabnia się w młynie stożkowym wyposażonym w sito o okrągłych otworach o średnicy 1 mm. Odbiera się uzyskane granulki.

P r z y k ł a d 1(b):

Przygotowanie tabletek

Składniki kompozycji pozagranulacyjnej i równocześnie kompozycję granulowaną miesza się w mieszarce w czasie około 15 min. Wymieszany materiał przenosi się do maszyny tabletkującej i prasuje w tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 2-4

	Przykład 2 (% wag./wag.)	Przykład 3 (% wag./wag.)	Przykład 4 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana
Ibuprofen	91,3	89,7	85,8
Kroskarmeloza sodowa	7,3	9,0	12,9
Kompozycja pozagranulacyjna:
Stearynian wapnia	0,5	0,4	0,4
Kwas stearynowy	0,9	0,9	0,9

W ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu według przykładów 2 - 4.

P r z y k ł a d y 5-8

	Przykład 5 (% wag./wag.)	Przykład 6 (% wag./wag.)	Przykład 7 (% wag./wag.)	Przykład 8 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	93,9	91,3	89,7	85,8
Glikolan sodowy skrobi	4,7	7,3	9,0	12,9
Kompozycja pozagranulacyjna:
Stearynian wapnia	0,5	0,5	0,4	0,4
Kwas stearynowy	0,9	0,9	0,9	0,9

W ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 5 - 8, ale z wyjątkiem tego, że stosuje się glikolan sodowy skrobi jako środek ułatwiający rozpad. Tabletki zawierają 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 9-12

	Przykład 9 (% wag./wag.)	Przykład 10 (% wag./wag.)	Przykład 11 (% wag./wag.)	Przykład 12 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	66,2	73,9	63,3	86,6
Kroskarmeloza sodowa	5,3	5,9	5,1	6,9

PL 213 979 B1 cd. przykładów 9-12

Kompozycja pozagranulacyjna:
Dwuzasadowy dwuwodny fosforan wapnia	1,0	1,1	0,6	1,3
Kwas stearynowy	0,7	0,7	0,9	0,9
Węglan sodu	-	18,4	-	-
Wodoroweglan sodu	26,8	-	-	-
Cytrynian sodu	-	-	30,1	4,3

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 9 - 12, ale z wyjątkiem tego, że podstawową zaróbkę (cytrynian sodu/węgla sodu/wodorowęglan sodu) włącza się do składnika pozagranulacyjnego w celu połączenia ze składnikiem granulowanym. Przygotowuje się tabletki lub składnik zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 13 - 17

	Przykład 13 (% wag./wag.)	Przykład 14 (% wag./wag.)	Przykład 15 (% wag./wag.)	Przykład 16 (% wag./wag.)	Przykład 17 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	85,7	85,4	85,1	84,7	84,4
Kroskarmeloza sodowa	12,9	12,8	12,8	12,7	12,7
Kompozycja pozagranulacyjna:
Węglan wapnia	0,5	0,9	1,2	1,7	2,1
Kwas stearynowy	0,9	0,9	0,9	0,9	0,8

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu według przykładów 13-17.

P r z y k ł a d y 18 - 21

	Przykład 18 (% wag./wag.)	Przykład 19 (% wag./wag.)	Przykład 20 (% wag./wag.)	Przykład 21 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	79,0	84,1	84,0	85,7
Kroskarmeloza sodowa	10,3	11,0	11,0	11,3
Poloksamer	7,9	2,1	-	-
Siarczan sodowolaurylowy	-	-	2,2	0,2
Kompozycja pozagranulacyjna:
Talk	2,0	2,0	2,0	2,0
Kwas stearynowy	0,8	0,8	0,8	0,8

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 18 - 21, z wyjątkiem, tego, że najpierw w stopionym ibuprofenie dysperguje się jednolicie kroskarmelozę sodową, a następnie środek powierzchniowo czynny (Poloksamer/laurylosiarczan sodu). Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

PL 213 979 B1

P r z y k ł a d y 22 - 26

	Przykład 22 (% wag./wag.)	Przykład 23 (% wag./wag.)	Przykład 24 (% wag./wag.)	Przykład 25 (% wag./wag.)	Przykład 26 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	82,4	82,6	79,0	82,8	70,6
Kroskarmeloza sodowa	12,3	12,3	11,9	12,3	10,6
Kompozycja pozagranulacyjna:
Celuloza mikrokrystaliczna	3,5	-	-	-	17,0
Laktoza	-	4,1	7,9	-	-
Fosforan Dwuwapniowy	-	-	-	4,1	-
Koloidalny Dwutlenek krzemu	1,0	-	0,4	-	1,0
Kwas stearynowy	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 22 - 26, z wyjątkiem tego, że rozcieńczalnik (celuloza mikrokrystaliczna/laktoza/fosforan dwuwapniowy) włącza się do składnika pozagranulacyjnego. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 27 - 28

	Przykład 27 (% wag./wag.)	Przykład 28 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	79,0	70,6
Kroskarmeloza sodowa	11,9	10,6
Celuloza mikrokrystaliczna	7,9	-
Fosforan dwuwapniowy	-	17,6
Kompozycja pozagranulacyjna:
Stearynian wapnia	0,4	0,4
Kwas stearynowy	0,8	0,8

Sposobem opisanym w przykładzie 1 sporządza się tabletki, według przykładów 27 i 28, z wyjątkiem tego, że rozcieńczalnik (celuloza mikrokrystaliczna/fosforan dwuwapniowy) dysperguje się w stopionym ibuprofenie po jednolitym zdyspergowaniu kroskarmelozy sodowej w stopionym ibuprofenie. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 29 - 30

	Przykład 29 (% wagowo/wagowy)	Przykład 30 (% wagowo/wagowy)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	80	84
Glikolan sodowy skrobi	8	8
Kompozycja pozagranulacyjna:
Celuloza mikrokrystaliczna	10	-

PL 213 979 B1 cd. przykładów 29-30

Kroskarmeloza sodowa	-	5
Siarczan sodowo-laurylowy	1	1
Dwuzasadowy fosforan wapnia	1	1
Poloksamer	1	1

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 29 - 30, z zastosowaniem glikolanu sodowego skrobi jako środka ułatwiającego rozpad.

Dane dotyczące rozpuszczania, twardości tabletek, kruchości i rozpadu zamieszczono poniżej.

Wyniki rozpuszczania przy pH 7,2
Czas (minuty)	Przykład 29	Przykład 30
0	0,0	0,0
10	74,0	73,7
20	91,5	90,2
30	96,1	95,9
45	98,1	98,2
60	99,1	98,6

Twardość tabletek, kruchość i czas rozpadu
	Przykład 29	Przykład 30
Twardość tabletek (Kp)	3,7	2,9
Kruchość (jako ułamek liczby tabletek)	0/10	1/10
Czas rozpadu (sekundy)	60	45

P r z y k ł a d y 31 - 32

	Przykład 31 (% wagowo/wagowy)	Przykład 32 (% wagowo/wagowy)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	85,8	81,2
Kroskarmeloza sodowa	12,9	12,9
Kompozycja pozagranulacyjna:
Kwas stearynowy	0,9	0,9
Talk	-	-
Stearynian wapnia	0,4	5

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 31 - 32, z wyjątkiem tego, że do kompozycji pozagranulacyjnej zamiast talku stosuje się stearynian wapnia. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 33 - 35

	Przykład 33 (% wagowo/wagowy)	Przykład 34 (% wagowo/wagowy)	Przykład 35 (% wagowo/wagowy)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	86	74	79,9

PL 213 979 B1 cd. przykładów 33-35

Kroskarmeloza sodowa	-	5	-
Glikolan sodowy skrobi	12,9	10	7,7
Celuloza mikrokrystaliczna	-	-	7,7
Kompozycja pozagranulacyjna:
Siarczan sodowo-laurylowy	-	1	1
Krzemian magnezu	-	-	0,7
Kwas stearynowy	0,9	-	1
Talk	0,2	10	-
Dwuzasadowy fosforan wapnia	-	-	1
Poloksamer	-	-	1

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 33-35, z wyjątkiem, że w kompozycji granulowanej stosuje się różne środki ułatwiające rozpad i stosuje się różne składniki w kompozycji pozagranulacyjnej. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 36 - 38

	Przykład 36 (% wag.wag.)	Przykład 37 (% wag./wag.)	Przykład 38 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Flurbiprofen	45,5	71	71
Kroskarmeloza sodowa	7,2	5	13
Glikolan sodowy skrobi	-	13	5
Celuloza mikrokrystaliczna	45,5	9	9
Kompozycja pozagranulacyjna:
Krzemian magnezu	0,9	-	-
Kwas stearynowy	0,9	1	1
Talk	-	1	1

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 36-38, z wyjątkiem tego, że zamiast ibuprofenu stosuje się flurbiprofen oraz stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Flurbiprofen ogrzewa się do temperatury 120°C aż do całkowitego stopienia. Przygotowuje się tabletki zawierające 50 mg flurbiprofenu.

P r z y k ł a d y 39 40

	Przykład 39 (% wag./wag.)	Przykład 40 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ketoprofen	31,3	50
Kroskarmeloza sodowa	5	10
Glikolan sodowy skrobi	-	5
Celuloza mikrokrystaliczna	62,5	-

PL 213 979 B1 cd. przykładów 39-40

Kompozycja pozagranulacyjna:
Krzemian magnezu	-	1
Kwas stearynowy	0,6	-
Talk	0,6	-
Stearynian magnezu	-	1
Laktoza	-	33

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 39 - 40, z wyjątkiem tego, że zamiast ibuprofenu stosuje się ketoprofen oraz stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Ketoprofen ogrzewa się do temperatury 100°Ć aż do całkowitego stopienia. Przygotowuje się tabletki zawierające 50 mg ketoprofenu.

P r z y k ł a d y 41 - 42

	Przykład 41 (% wag./wag.)	Przykład 42 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Naproxen	66,2	66,2
Kroskarmeloza sodowa	5,3	5,3
Glikolan sodowy skrobi	-	10
Celuloza mikrokrystaliczna	-	11,8
Kompozycja pozagranulacyjna:
Skrobia kukurydziana	26,8	-
Kwas stearynowy	0,7	0,7
Dwuzasadowy fosforan wapnia	1	1
Wodorowęglan sodu	-	5

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 41 - 42, z wyjątkiem tego, że zamiast ibuprofenu stosuje się naproksen oraz stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Naproksen ogrzewa się do temperatury 170°C aż do całkowitego stopienia. Przygotowuje się tabletki zawierające 250 mg naproksenu.

P r z y k ł a d y 43 - 45

	Przykład 43 (% wag./wag.)	Przykład 44 (% wag./wag.)	Przykład 45 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	50	58	50
Kroskarmeloza sodowa	10	10	10
Glikolan sodowy skrobi	5	5	5
Celuloza mikrokrystaliczna	7	-	13
Kompozycja pozagranulacyjna:
Skrobia kukurydziana	-	-	15
Skrobia hydroksypropylowa	-	25	-
Stearynian magnezu	1	1	1

PL 213 979 B1 cd. przykładów 43-45

Dwuzasadowy fosforan wapnia	1	1	1
Laktoza	25	-	5
Poloksamer	1	-	-

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 43 - 45, z wyjątkiem tego, że stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 46 - 48

	Przykład 46 (% wag./wag.)	Przykład 47 (% wag./wag.)	Przykład 48 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	91,3	81,2	70,6
Kroskarmeloza sodowa	7,3	-	11,4
Glikolan sodowy skrobi	-	12,9	-
Kompozycja pozagranulacyjna:
Skrobia hydroksypropylowa	-	5	-
Kwas stearynowy	0,9	0,9	-
Stearynian wapnia	0,5	-	0,4
Dwuzasadowy fosforan wapnia	-	-	17,6

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 46-48, z wyjątkiem tego, że stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d y 49 51

	Przykład 49 (% wag./wag.)	Przykład 50 (% wag./wag.)	Przykład 51 (% wag./wag.)
Kompozycja granulowana:
Ibuprofen	85,7	83,4	66,2
Kroskarmeloza sodowa	11,3	12,7	5,3
Kompozycja pozagranulacyjna:
Siarczan sodowo-laurylowy	0,2	-	-
Skrobia wstępnie skleikowana	-	1	-
Kwas stearynowy	-	0,8	0,7
Talk	2	-	-
Stearynian magnezu	0,8	-	-
Dwuzasadowy fosforan wapnia	-	-	1
Węglan wapnia	-	2,1	-
Wodorowęglan sodu	-	-	26,8

PL 213 979 B1

Sposobem opisanym w przykładzie 1, przygotowuje się tabletki, według przykładów 49-51, z wyjątkiem tego, że stosuje się różne zaróbki do kompozycji granulowanej i pozagranulacyjnej. Przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.

P r z y k ł a d 52

Przykładowe preparaty od 1 do 51 przygotowuje się w ten sam sposób jak w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że składniki granulowane (to znaczy NSAID i zaróbki) są najpierw w stanie stałym ze sobą mieszane, a następnie ogrzewane aż do całkowitego stopienia NSAID.

P r z y k ł a d 53

Przykładowe preparaty od 1 do 52 przygotowuje się w ten sam sposób jak w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że składnik ułatwiający rozpad zamiast do kompozycji granulowanej dodaje się do części kompozycji pozagranulacyjnej.

Claims (34)

1. Preparat NSAID, znamienny tym, że zawiera:

(a) kompozycję granulowaną obejmującą większość zestalonych stopionych granulek w postaci fazy ciągłej zawierającej niesteroidowy przeciwzapalny środek leczniczy (NSAID) wybrany spośród racemicznego naproksenu, racemicznego ibuprofenu, racemicznego flurbiprofenu i racemicznego ketoprofenu, przy czym większość zestalonych stopionych granulek jest uzyskiwana przez pełne stopienie NSAID, (b) kompozycję pozagranulacyjną zawierającą środek wiążący wilgoć, który jest nierozpuszczalny w wodzie i obejmuje co najmniej jedną z substancji nieorganicznych, kwas stearynowy lub jego nierozpuszczalne sole, substancję skrobiową, substancję celulozową lub ich mieszaninę, z tym, że preparat jest wolny od dwutlenku krzemu, (c) przy czym kompozycja (a) i/lub (b) zawiera środek ułatwiający rozpad.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać sprasowanej tabletki.

3. Preparat według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że temperatura topnienia NSAID wynosi od 30°C do 300°C.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środek ułatwiający rozpad jest jednolicie zdyspergowany w kompozycji granulowanej.

5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środek ułatwiający rozpad jest jednolicie zdyspergowany w kompozycji pozagranulacyjnej.

6. Preparat według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że zawiera:

(a) 30-99,9% wagowych kompozycji granulowanej; oraz (b) 0,1-70% wagowych kompozycji pozagranulacyjnej.

7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(a) 5 0-99,9% wagowych kompozycji granulowanej; oraz (b) 0,1-50% wagowych kompozycji pozagranulacyjnej.

8. Preparat według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że środek wiążący wilgoć obecny jest w ilości od 0,1 do 30% wagowych.

9. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że kompozycja pozagranułacyjna zawiera 2 - 100% środka wiążącego wilgoć.

10. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że zawiera NSAID w stosunku wagowym do wymienionego środka wiążącego wilgoć od 2:1 do 200:1.

11. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 10, znamienny tym, że NSAID stanowi racemiczny ibuprofen.

12. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 11, znamienny tym, że substancja nieorganiczna stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej talk, proszek PTFE, krzemiany metali ziem alkalicznych, węglany metali alkalicznych i węglany metali ziem alkalicznych.

13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że substancja nieorganiczna stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej węglan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan magnezu, węglan wapnia, talk, proszek PTFE, krzemian magnezu i krzemian wapnia.

PL 213 979 B1

14. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 13, znamienny tym, że kwas stearynowy lub jego nierozpuszczalna sól obejmują co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej kwas stearynowy, stearynian magnezu i stearynian wapnia.

15. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że substancja skrobiowa stanowi co najmniej jedną wybraną z grupy obejmującej skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą, skrobię wstępnie skleikowaną, skrobię ryżową i skrobię z tapioki.

16. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 15, znamienny tym, że środek ułatwiający rozpad jest obecny w ilości 1-25%.

17. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 16, znamienny tym, że środek ułatwiający rozpad stanowi co najmniej jeden wybrany z grupy obejmującej kroskarmelozę sodową i glikolan sodowy skrobi.

18. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 17, znamienny tym, że zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.

19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że środek absorbujący składa się z co najmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmującej kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk, skrobię kukurydzianą i skrobię wstępnie skleikowaną.

20. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 19, znamienny tym, że kompozycja pozagranułacyjna zawiera:

(a) 2-100% wag./wag. środka wiążącego wilgoć; i (b) 0-20% wag./wag. środka powierzchniowo czynnego.

21. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 20, znamienny tym, że kompozycja pozagranulacyjna obejmuje zasadniczo środek wiążący wilgoć.

22. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 21, znamienny tym, że zawiera:

(a) 50-90% wag./wag. ibuprofenu;

(b) 5-20% wag./wag. kroskarmelozy sodowej;

(c) 0,1-30% wag./wag. środka wiążącego wilgoć; i (d) 0-20% wag./wag. środka powierzchniowo czynnego.

23. Preparat według zastrz. 20, albo 22, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny obejmuje siarczan sodowo-laurylowy lub poloksamer albob ich mieszaninę.

24. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 23, znamienny tym, że zawiera ponadto rozcieńczalnik w ilości 0,1-65% wagowo/wagowych.

25. Sposób wytwarzania preparatu według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 24, znamienny tym, że obejmuje:

(a) ogrzewanie NSAID wybranego spośród racemicznego naproksenu, racemicznego ibuprofenu, racemicznego flurbiprofenu i racemicznego ketoprofenu, aż do jego stopienia;

(b) formowanie stopionego NSAID do stałych stopionych granulek; oraz (c) łączenie zestalonych stopionych granulek z kompozycją pozagranulacyjną obejmującą środek wiążący wilgoć.

26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że kompozycja granulowana obejmuje jednolicie zdyspergowany w niej środek ułatwiający rozpad, i etap (a) obejmuje:

(i) łączenie środka ułatwiającego rozpad z NSAID w stanie stałym i ogrzewanie mieszaniny aż do stopienia NSAID; lub (ii) ogrzewanie NSAID aż do stopienia, dodanie do niego środka ułatwiającego rozpad i mieszanie aż do uzyskania ich mieszaniny.

27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że NSAID i środek ułatwiający rozpad są jednolicie zmieszane w postaci stałej przed ogrzewaniem.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że obejmuje:

(a) ogrzewanie NSAID aż do jego stopienia, a następnie łączenie stopionego NSAID ze środkiem ułatwiającym rozpad do wytworzenia ich mieszaniny;

(b) formowanie mieszaniny przez schłodzenie w zestalone stopione granulki;

(c) łączenie zestalonych stopionych granulek z kompozycją pozagranulacyjną zawierającą środek wiążący wilgoć.

29. Sposób według zastrz. 25, albo 26, albo 27, albo 28, znamienny tym, że mieszaninę schładza się do stanu stałego przed formowaniem w granulki.

30. Sposób według zastrz. 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, znamienny tym, że składniki kompozycji pozagranulacyjnej dodaje się kolejno do kompozycji granulowanej podczas mieszania.

PL 213 979 B1

31. Sposób według zastrz. 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 39, albo 30, znamienny tym, że NSAID stanowi racemiczny ibuprofen.

32. Preparat według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 24 w postaci pojedynczej dawki.

33. Zastosowanie preparatu według jakiegokolwiek z zastrz. od 1 do 24 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki.

34. Zastosowanie według zastrz. 33, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia kaszlu, przeziębienia, grypy, bólu głowy, bólu reumatycznego, bólu mięśniowego lub nerwobólu.