PL214244B1 - Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL214244B1
PL214244B1 PL378288A PL37828804A PL214244B1 PL 214244 B1 PL214244 B1 PL 214244B1 PL 378288 A PL378288 A PL 378288A PL 37828804 A PL37828804 A PL 37828804A PL 214244 B1 PL214244 B1 PL 214244B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
amino
hours
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL378288A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378288A1 (pl
Inventor
Lydie Poitout
Valerie Brault
Carole Sackur
Pierre Roubert
Pascale Plas
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL378288A1 publication Critical patent/PL378288A1/pl
Publication of PL214244B1 publication Critical patent/PL214244B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 378288 (22) Data zgłoszenia: 25.02.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.02.2004, PCT/FR04/000418 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
10.09.2004, WO04/075823 (11) 214244 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) C07D 235/30 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01)
Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu:
IPSEN PHARMA S.A.S,
(30) Pierwszeństwo: Boulogne-Billancourt, FR
26.02.2003, FR, 03/02320 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.03.2006 BUP 06/06 LYDIE POITOUT, Le Kremlin Bicetre, FR VALERIE BRAULT, Gif-sur-Yvette, FR CAROLE SACKUR, Paryż, FR PIERRE ROUBERT, Paryż, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: PASCALE PLAS, Chatillon, FR
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Mitura
PL 214 244 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych benzimidazolu. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania tych pochodnych, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz ich zastosowania do wytwarzania leków.
Związki te mają wysokie powinowactwo do pewnych podtypów receptorów melanokortyny, w szczególności receptorów MC4. Są one szczególnie użyteczne do leczenia stanów patologicznych i chorób, z którymi związany jest jeden lub więcej receptorów melanokortyny. Melanokortyny są grupą peptydów, które pochodzą od tego samego prekursora, proopiomelanokortyny (POMC) i są zbliżone pod względem budowy. Grupa ta obejmuje: hormon adrenokortykotropowy (ACTH), hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH), β-MSH oraz γ-MSH (Eipper B. A. oraz Mains R. E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Melanokortyny pełnią wiele funkcji fizjologicznych. Stymulują syntezę steroidów przez korę nadnerczy oraz syntezę eumelaniny przez melanocyty. Regulują przyjmowanie pokarmu, metabolizm energetyczny, funkcję seksualną, regenerację neuronów, ciśnienie krwi oraz częstość akcji serca, a także postrzeganie bólu, uczenie się, uwagę oraz pamięć. Melanokortyny mają również właściwości przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe i kontrolują prace kilku gruczołów wydzielania wewnętrznego lub gruczołów zewnątrzwydalniczych, takich jak gruczoły łojowe, łzowe oraz sutki, prostata oraz trzustka (Wikberg J. E. i inni, Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; AbdeI-Malek Z. A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001, 58, 434-441).
W działaniu melanokortyn pośredniczy rodzina receptorów błonowych specyficznych z uwagi na siedem domen przezbłonowych i sprzężonych z białkami G. Do dnia dzisiejszego sklonowano i scharakteryzowano pięć podtypów receptorów, nazwanych MC1 do MC5. Receptory te różnią się pod względem rozmieszczenia w tkankach oraz powinowactwa do różnych melanokortyn, receptory MC2 rozpoznają tylko ACTH. Stymulacja receptorów melanokortyny aktywuje cyklazę adenylanową, z produkcją cyklicznego AMP. Aczkolwiek specyficzna, funkcjonalna rola każdego z receptorów nie jest do końca wyjaśniona, leczenie patologicznych zaburzeń lub chorób można powiązać z powinowactwem do pewnych podtypów receptorów. Zatem , aktywację receptorów MC1 powiązano z leczeniem zapalenia, natomiast ich blokowanie powiązano z leczeniem raka skóry. Leczenie dolegliwości związanych z przyjmowaniem pokarmu powiązano z receptorami MC3 oraz MC4, leczenie otyłości z agonistami, a leczenie kacheksji oraz anoreksji z antagonistami.
Innymi, łączonymi z aktywacją receptorów MC3 oraz MC4 wskazaniami do leczenia są problemy z aktywnością seksualną, ból neuropatyczny, lęk, depresja oraz narkomania. Aktywację receptorów MC5 powiązano z leczeniem trądziku oraz dermatoz.
Zgłaszający wykazali, że nowe pochodne benzimidazolu o wzorze ogólnym (I), opisanym dalej, mają dobre powinowactwo do receptorów melanokortyny. Korzystnie działają one na receptory MC4. Związki te, agonistów lub antagonistów receptorów melanokortyny, można stosować do leczenia patologicznych zaburzeń lub chorób metabolicznych, chorób ośrodkowego układu nerwowego lub chorób dermatologicznych, z którymi związany jest jeden lub więcej receptorów melanokortyny, takich jak, przykładowo: choroby zapalne, zaburzenia homeostazy energetycznej, zaburzenia przyjmowania pokarmu, zaburzenia masy ciała (otyłość, kacheksja, anoreksja), zaburzenia aktywności seksualnej (zaburzenia erekcji), ból, a zwłaszcza ból neuropatyczny. Można również wymienić problemy zdrowia psychicznego (lek, depresja), narkomanię, choroby skóry (trądzik, dermatozy, rak skóry, czerniaki). Związki te można również stosować do stymulowania regeneracji nerwów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem pochodne benzimidazolu o wzorze ogólnym (I):
PL 214 244 B1 w którym:
A oznacza -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; gdzie Ra oraz Rb oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
X oznacza -CH-;
R1 oznacza atom wodoru; (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem; (C2-C4)alkenyl; lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X1, w którym X1 oznacza (C1-C4)alkoksyl, a n oznacza 1, 2 lub 3;
R2 oznacza (C1-C8)alkil, ewentualnie podstawiony hydroksylem; (C2-C4)alkenyl; lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X1, w którym X1 oznacza (C1-C4)alkoksyl, (C3-C5)cykloalkil, fenyl lub pirydyn, a n oznacza 1, 2 lub 3;
przy czym rodniki (C3-C5)cykloalkil, fenyl lub pirydyl są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród: atomu fluorowca, trifluorowcometylu, trefluorowcometoksylu i fenylu;
albo R1 oraz R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, pirolidynyl piperazynyl, azepanyl, azokanyl, morfolinyl, 1-4-diokso-8-azaspiro[4.5]dekanyl, dekahydroksyizochinolinyl, pirolinyl, 1,2,3,6-tetrahydropirynyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej: (C1-C4)alkil, ewentualnie podstawiony hydroksylem, hydroksyl, -(C1-C4)alkoksykarbonyl oraz - C(O)NV1'Y1', gdzie V1' i Y1' niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)alkil;
R3 oznacza -Z3 ewentualnie podstawiony, gdzie
Z3 oznacza fenyl, naftyl, benzyl, 9-oksofluorenyl, fenyloetyl, naftylometyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 1,3-benzodioksyl, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, benzodioksanylometyl, chromanyl, indol, indanyl, 2,3,-dihydro-1H-indenyl, 1,1-dioksobenzotienyl, pirolidynyl, piperydyl, benzofurylometyl, piperydyloetyl, morfolinylopropyl, (C1-C4)alkoksy (C1-C4)alkil, di(C1-C4)alkiloamino(C1-C4)alkil, (C1-C4)-alkilokarbonyloamino(C1-C4)alkil, (C1-C3)alkoksykarbonylo(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkoksykarbonyIo (C3-C5)-cykloalkil, aminokarbonylo(C1-C4)alkil, oksypirolidynopropyl, 2-oksoimidazolidynyloetyl, tienylometyl, furylometyl, metylotiopropyl, oksolanylometyl, przy czym podstawniki Z3 są wybrane z grupy obejmującej: atom fluorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę azydkową, grupę karboksylową, (C1-C3)alkoksyl, grupę trifluorowcometyl, trifluorowcometoksyl, (C1-C4)alkoksykarbonylo(C2-C4)alkenylową, metylotio, trifluorowcometylotio, karbonyl, (C1-C4)alkoksykarbonyl, (C1-C4)alkilokarbonyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkiloaminokarbonyl, di(Ci-C4)alkiloaminokarbonyl, fenylokarbonyl, grupę (C1-C4)alkilokarbonyloaminową, grupę (C1-C4)alkoksyaminokarbonyloaminową, di(C1-C4)alkiloaminową, fenyloaminową, fenyl, fenoksyl, benzyloksyl, morfolinyl, imidazolil, oksazolil, benzofuryl, piperynyl, pirazolil, benzofuryl, aminosulfonyl, metylosulfonyl, piperydylosulfonyl, metyloamino sulfonyI,
R4 oznacza (CH2)s-R4', gdzie s oznacza 0, 1, 2, 3; a R4' oznacza -NH2, grupę (C1-C6)alkiloaminową, di(C1-C6) alkiloaminową, grupę (C3-C8)cykloalkiloaminową, (C4-C8)cykloalkilo(C1-C3)alkiloaminową, (C4-C8)cykloalkilo(C1-C3)alkiloamino(C1-C3)alkilową, N-metylo-N-fenyloetyloaminową, benzyl, piperydyl, piperazynyl pirolidynyl, morfolinyl, benzylopiperazynyl, metylopiperazynyl, (C1-C3)alkilopiperydyl, imidazolil, N-metylo-N-pirydyloetyl, NH2C(NH)NH-, przy czym, gdy R3 oznacza fenyl lub naftyl, wówczas fenyl lub naftyl nie są podstawione przez grupę cyjanową;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W definicjach przedstawionych powyżej, określenie „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom chloru, fluoru lub bromu.
Określenie „alkil” (o ile nie określono inaczej), korzystnie oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 8 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl oraz tert-butyl, pentyl lub amyl, izopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, izoheksyl lub 1,2,2-trimetylopropyl, heptyl, okoyl, 1,1,2,2-tetrametylopropyl, 1,1,3,3-tetrametylobutyl.
Określenie „alkenyl”, o ile nie określono inaczej, oznacza liniowy lub rozgałęziony alkil mający od 1 do 4 atomów węgla i mający co najmniej jedno miejsce nienasycenia (podwójne wiązanie), taki jak na przykład winyl, allii, propenyl lub butenyl.
Określenie „alkoksyl” oznacza rodniki, w których rodnik alkilowy oznacza (C1-C4)alkil, takie jak na przykład metoksyl, etoksyl, propyloksyl lub izopropyloksyl, ale również liniowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe rodniki butoksylowe.
Określenie „alkoksykarbonyl” oznacza rodniki, w których rodnik alkoksylowy ma znaczenie, jak określono powyżej, takie jak na przykład metoksykarbonyl, etoksykarbonyl.
PL 214 244 B1
Określenie „(C3-C5)cykloalkil” oznacza nasycony węglowy monocykliczny układ zawierający od 3 do 5 atomów węgla, a korzystnie pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy lub cyklopentylowy.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że A oznacza -CH2- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
R1 oraz R2 oznaczają, niezależnie, (C1-C8)alkil; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że R'4 oznacza pierścień piperydylowy; Z3 oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród atomów fluorowca; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że A oznacza -C(O)-C(Ra)(Rb)-, przy czym Ra oraz Rb oznaczają metyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że R4 oraz R2 oznaczają, niezależnie, (C1-C8) alkil; a R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)SR'4, w którym R'4 oznacza piperydyl, piperazynyl pirolidynyl, morfolinyl, metylopiperazynyl, ewentualnie podstawione (C1-C3)alkilem, benzylopiperazynyl; a s oznacza 2, 3 lub 4; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że R'4 oznacza pierścień piperydylowy; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I określonym powyżej i charakteryzujących się tym, że A oznacza -C(O)-; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonym powyżej, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze ogólnym:
w którym A, X, R1, R2, R4 mają znaczenia, jak określone powyżej, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym R3N=C=S, w którym R3 ma znaczenie, jak określone powyżej, w obecności środka sprzęgającego, wybranego z grupy obejmującej jodek metylu, diizopropylokarboimid, cykloheksylokarboinid, N-metylocykloheksylokarboimid i 1-(3-aimetyloaminopropylo)-3-etylokarboimid lub żółtego tlenku rtęci (II), w obecności siarki, przez okres od 3 do 48 godzin, w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym, w temperaturze w zakresie od 50 do 80°C.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jesz kompozycja farmaceutyczna, która zawiera, jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I), jak określony powyżej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wreszcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń masy ciała, problemów zdrowia psychicznego, bólu lub zaburzeń aktywności seksualnej.
W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia zaburzeń masy ciała, takich jak anoreksja oraz kacheksja, a konkretniej wyniszczenie rakowe, wyniszczenie AIDS, wyniszczenie związane z podeszłym wiekiem, wyniszczenie związane z chorobą serca, wyniszczenie związane z chorobą nerek, wyniszczenie przy reumatoidalnym zapaleniu stawów.
W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia bólu, a konkretniej bólu neuropatycznego.
W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia problemów zdrowia psychicznego, takich jak lęk i depresja.
PL 214 244 B1
A. Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji A
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A oznacza -C(O)-, można wytworzyć zgodnie z poniższym schematem A:
Jak przedstawiono na schemacie A, metylowaną pochodną (1) (związek dostępny w handlu) można utlenić do kwasu karboksylowego (2) wodnym roztworem nadmanganianu potasu w temperaturze 100°C przez 3 do 6 godzin (zgodnie z procedurą ujawnioną w publikacji Schmelkes i in., J. Am. Chem. Soc., 1944, 1631) lub wodnym roztworem dichromianu sodu w obecności kwasu siarkowego w temperaturze 20-90°C przez 1 do 3 godzin (zgodnie z procedurą ujawnioną w publikacji Howes i in., European J. Med. Chem., 1999, 34, 225-234). Kwas karboksylowy (2) sprzęga się z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek (1,3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazol (CDI), z 1-hydroksybenzotriazolem (HOBt) lub bez niego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia przez 3 do 24 godzin, z wytworzeniem odpowiedniego amidu (3). Traktowanie fluorowanej lub chlorowanej pochodnej (3) aminą pierwszorzędową w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan cezu lub węglan potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl w temperaturze 20-100°C przez 2 do 48 godzin prowadzi do otrzymania pochodnej (4). Nitrową grupę funkcyjną związku (4) redukuje się traktując dihydratem chlorku cyny w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid w temperaturze 60-80°C przez 3 do 15 godzin lub przez uwodornienie katalityczne w obecności 10% palladu na węglu w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze 18-25°C, przez 2 do 8 godzin z wytworzeniem dianiliny (5). Pochodną (5) następnie traktuje się izotiocyjanianem w obecności środka sprzęgającego osadzonego lub nieosadzonego na żywicy, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid, lub N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform w temperaturze 20-70°C przez 2 do 72 godzin, z wytworzeniem pochodnej (6).
Alternatywnie, pochodną (5) można traktować izotiocyjanianem, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub etanol, w temperaturze 20-80°C przez 1-16 godzin, następnie otrzymany tiomocznik można traktować jodkiem metylu lub żółtym tlenkiem rtęci (II), w obecności katalitycznej ilości siarki, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak metanol lub etanol, przez 2 do 24 godzin w temperaturze 20-80°C, z wytworzeniem związku (6). Związek (6) można wyodrębnić zarówno metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, jak i poprzez dodanie do mieszaniny reakcyjnej odczynnika nukleofilowego osadzonego na polimerze, takiego jak na przykład żywica aminometylopolistyrenowa i/lub odczynnika elektrofilowego osadzonego na polime6
PL 214 244 B1 rze, takiego jak na przykład izotiocyjanian metylu-żywica polistyrenowa, a następnie przesączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d A1
Dichlorowodorek 4-[(1-(3-aminopropylo)-6-{[bis-(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)amino]benzoesanu metylu
Etap 1: kwas 3-fluoro-4-nitrobenzoesowy
Mieszaninę 3-fluoro-4-nitrotoluenu (10 g, 1 równoważnik) oraz nadmanganianu potasu (25,5 g, 2,5 równoważnika) w wodzie (1 l) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie schładza do temperatury otoczenia. Mieszaninę przesącza się przez celit i fazę wodną przemywa się dwukrotnie eterem dietylowym (2 x 300 ml). Fazę wodną zakwasza się, w temperaturze 0°C, roztworem stężonego kwasu chlorowodorowego, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C do objętości około 300 ml. Powstały osad przesącza się, następnie przemywa eterem naftowym i suszy w celu wytworzenia oczekiwanego związku w postaci białego ciała stałego (6,9 g; 58% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H).
Etap 2: 3-fluoro-N,N-bis (3-metylobutyIo)-4-nitrobenzamid
Do roztworu kwasu 3-fluoro-4-nitrobenzoesowego (3,8 g, 1 równoważnik) w bezwodnym THF (30 ml) dodaje się kolejno chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) (4,4 g, 1,1 równoważnika) w chloroformie (25 ml) oraz roztwór 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt) (3,05 g, 1,1 równoważnika) w THF (40 ml). Mieszaninę tę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, następnie dodaje się roztwór diizoamyloaminy (3,6 g, 1,1 równoważnika) w THF (30 ml). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i wodzie (70 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu związku metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (4,3 g; 65% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 324,4; m/z = 325,2 (MH+).
NMR: (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,69 (m, 6H), 0,93 (m, 6H), 1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,21 (t, 1H).
Etap 3: 3-[(5-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-2-nitrofenylo)amino]propylokarbaminian tert-butylu
Mieszaninę 3-fluoro-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu (1,6 g, 1 równoważnik), N-Boc-1,3-diaminopropanu (0,9 g, 1,2 równoważnik) oraz węglanu potasu (1,35 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (80 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (100 mi) i wodzie (40 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 8:2 do 6:4) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (2,2 g; 96% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 478,6; m/z = 479,2 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68 (m, 6H), 0,92 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,69 (m, 8H), 3,0 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (m, 1H).
Etap 4: 3-[(2-amino-5-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}fenylo)amino]propylokarbaminian tert-butylu
Roztwór 3-[(5-{[bis-(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-2-nitrofenylo)amino]propylokarbaminianu tert-butylu (1,65 g) w mieszaninie octan etylu/etanol 2:1 (130 ml) oraz 10% palladu na węglu (165 mg) wprowadza się do autoklawu. Po mieszaniu przez 5 godziny w atmosferze wodoru (3 bary) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju (1,35 g; 89% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 448,6; m/z = 449,2 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,53 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,35-6,51 (m, 3H), 6,85 (m, 1H).
PL 214 244 B1
Etap 5: 4-[(6-{[bis-(3-metylobutylo)amino]karbonyIo}-1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-1H-benzimidazcl-2-ilo)amino]benzoesan metylu
Co roztworu 3-[(2-amino-5-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}fenyIo)amino]propyIokarbaminianu tert-butylu (500 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodaje się kolejno izotiocyjanian 4-metoksykarbonylofenylu (327 mg, 1,5 równoważnika) oraz produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa (dostępny z firmy Novabiochem; wsad 1,9 mmol/g; 1,75 g, 3 równoważniki).
Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin, następnie schładza do temperatury otoczenia i dodaje żywicę aminometylopolistyrenową (dostępną z firmy Novabiochem, 2 równoważniki).
Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę przesącza się przez frytę i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 1:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci białego ciała stałego (409 mg; 60% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,65-0,90 (m, 12K), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,26-3,39 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,94 (AB, 2H), 8,02 (AB, 2H), 9, 34 (s, 1H).
Etap 6: dichlorowodorek 4-[(1-(3-enzimidazol-2-ilo)amino]benzoesanu netyluaminopropylo)-6-{[bis(3-metylobutylo)anino]karbonylo}-1H-b
Do roztworu 4-[(6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)amino]benzoesanu metylu (180 mg) w octanie etylu (2 ml) dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (4N, 2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymane ciało stałe przemywa się eterem etylowym i suszy (165 mg; 96% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 507, 7; m/z = 508, 3 (MH+).
MMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,63-0,98 (m, 12H), 1,45 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,12-3,45 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,59 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,01-8,07 (m, 5H), 11,08 (m, 1H).
P r z y k ł a d A2
Dichlorowodorek 2-[(4-acetylofenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1-(3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
ο
Etap 1: N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitro-3-[(3-piperydyn-1-ylopropylo)amino}benzamid Mieszaninę 3-fluoro-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu (430 mg, 1 równoważnik, wytworzony według przykładu A1), 3-piperydynopropyloaminy (212 mg, 1,1 równoważnika) oraz węglanu potasu (365 mg, 2 równoważniki) w acetonitrylu (10 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i wodzie (20 mi). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu 100%) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (460 mg; 78% wydajność).
PL 214 244 B1
MS/LC: obliczono MM = 446,6; m/z = 447.3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t, 1H).
Etap 2: dichlorowodorek 2-[(4-acetylofenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo}-1-(3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Roztwór N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitro-3-[(3-piperydyn-1-ylopropylo)amino]benzamidu (44 mg) w mieszaninie octan etylu/etanol 2:1 (1,5 ml) oraz 10% pallad na węglu (5 mg) wprowadza się do probówki do hemolizy umieszczonej w autoklawie. Po mieszaniu przez 3 godziny w atmosferze wodoru (3 bar) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa sie przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C.
Po roztworu tak otrzymanej aniliny w tetrahydrofuranie (2 ml) dodaje się kolejno izotiocyjanian 4-acetylofenylu (27 mg, 1,5 równoważnika) oraz produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa (dostępna z firny Novabiochem; wsad 1,9 mmol/g; 158 mg, 3 równoważniki). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i dodaje żywicę aminometylopolistyrenową (dostępną z firmy Novabiochen, 2 równoważniki).
Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę przesącza się przez frytę i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady. Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Otrzymany osad przesącza się i suszy z wytworzeniem oczekiwanego dichlorowodorku.
MS/LC: obliczono MM = 559,8; m/z = 560,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68 (m, 6H), 0,94 (m, 6H), 1,31-1,56 (m, 6Η), 1,57-1,90 (m, 6Η), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,62 (t, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 10,40 (s, 1H), 11,64 (m, 1H).
P r z y k ł a d A3
Dichlorowodorek 2-(cykloheksyloamino)-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksamidu
Etap 1: 3-{[3-(dimetyloamino)propylo]amino}-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamid
Mieszaninę 3-fluoro-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu (2,5 g, 1 równoważnik, wytworzony według przykładu A1), 3-dietyloaminopropyloaminy (877 mg, 1,1 równoważnika) oraz węglanu potasu (2,13 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (80 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (130 ml) i wodzie (50 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (2,1 g mg; 68% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,51 (m, 5H), 1,59 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,57 (t, 1H).
Etap 2: dichlorowodorek 2-(cykloheksyloamino)-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Roztwór 3-{[3-(dimetyloamino)propylo]amino}-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu (81 mg) w mieszaninie octan etylu/etanol 2:1 (4 ml) oraz 10% pallad na węglu (8 mg) wprowadza się do probówki do hemolizy umieszczonej w autoklawie. Po mieszaniu przez 3 godziny w atmosferze wodoru (3 bar) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Do roztworu tak otrzymanej aniliny w tetrahydrofuranie (2 ml) następnie dodaje się izotiocyjanian cykloheksylu (58 mg, 2 równoważniki). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu tak otrzymanego tiomocznika w etanolu (3 ml) dodaje się kolejno żółty tlenek rtęci (II) (87 mg, 2 równoważniki) oraz siarkę (1,4 mg).
PL 214 244 B1
Mieszaninę tę utrzymuje się przez 17 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schładza do temperatury pokojowej i przesącza przez bibułę z mikrowłókien. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady.
Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze.
Otrzymany osad przesącza się i suszy z wytworzeniem oczekiwanego dichlorowodorku (87 mg, 78% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 483,7; m/z = 484,4 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,58-1,03 (m, 12H), 1,18 (m, 1H), 1,30-1,71 (m, 11H), 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 2,73 (s, 6H), 3,14 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,39 (m, IH), 7,54 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 13, 41 (m, 1H).
Wytwarzanie izotiocyjanianów niedostępnych w handlu
Aminę pierwszorzędową można przeprowadzić w izotiocyjanian, przez traktowanie tiofosgenem w obecności zasady trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze 0-20°C przez 0,3 do 2 godzin lub, alternatywnie, przez traktowanie disiarczkiem węgla oraz cykloheksylokarbodiimidem osadzonym lub nieosadzonym na żywicy, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze 0-70°C przez 0,3 do 15 godzin.
N-(4-izotiocyjanianofenylo)acetamid
Tiofosgen (0,56 ml, 1,1 równoważnika) wkrapla się do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu N-(4-aminofenylo)acetamidu (1 g, 1 równoważnik) oraz trietyloaminy (2,8 ml, 3 równoważniki) w tetrahydrofuranie (130 ml).
Mieszaninę tę miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, następnie usuwa zimną łaźnię i kontynuuje mieszanie przez kolejnych 30 minut. Do mieszaniny dodaje się wodę (70 ml) oraz eter dietylowy (150 ml).
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, fazy organiczne łączy się, przemywa słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymane ciało stałe rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/eter naftowy (0,95 g; 75% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 2,04 (s, 3H), 7,35 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 10,14 (s, 1H).
Poniższe izotiocyjaniany wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla N-(4-izotiocyjanianofenylo)acetamidu:
PL 214 244 B1
PL 214 244 B1
PL 214 244 B1
Wytwarzanie N-(4-izotiocyjanianofenylo)-N'-metoksymocznika
Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-aminofenylokarbaminianu tert-butylu (1,04 g) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodaje się karbonylodiimidazol (1,62 g, 2 równoważniki). Mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 20°C i miesza w tej temperaturze przez 15 godzin. Do schłodzonego do temperatury 0°C środowiska reakcji dodaje się kolejno trietyloaminę (7 ml, 10 równoważników), następnie chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (4,2 g, 10 równoważników). Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, do mieszaniny dodaje się wodę nasyconą wodorowęglanem sodu i chloroform.
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem 4-{[(metoksyamino)karbonylo]amino}fenylokarbaminianu tert-butylu (1,33 g).
Strumień gazowego kwasu chlorowodorowego przedmuchuje się przez zawiesinę tej pochodnej w octanie etylu, aż do zakończenia reakcji. Otrzymany osad przesącza się, następnie przemywa eterem dietylowym i suszy z wytworzeniem chlorowodorku N-(4-aminofenylo)-N'-metoksymocznika (1 g).
Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu chlorowodorku N-(4-aminofenylo)-N'-metoksymocznika (1 g) i trietyloaminy (3,2 ml, 5 równoważników) w tetrahydrofuranie (90 ml) wkrapla się tiofosgen (0,38 ml, 1,1 równoważnika).
Mieszaninę tę miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie dodaje się wodę oraz eter dietylowy. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, fazy organiczne łączy się, przemywa słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 7:3 do 3:7) otrzymuje się oczekiwany związek (630 mg; 62% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 3,61 (s, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Wytwarzanie acyloizotiocyjanianów niedostępnych w handlu:
Acyloizotiocyjaniany można wytworzyć wychodząc z odpowiednich chlorków kwasowych przez traktowanie tiocyjanianem potasu, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl w temperaturze 0-60°C, przez 0,2-5 godzin.
4-izotiocyjanianokarbonylobenzoesan metylu:
PL 214 244 B1
Do roztworu 4-chlorokarbonylobenzoesanu metylu (2 g) w acetonitrylu (30 ml) dodaje się tiocyjanian potasu (1,08 g).
Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, mieszaninę przesącza się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymane ciało stałe oczyszcza się metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 1:1) z wytworzeniem oczekiwanego związku (2,1 g; 95% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 3,38 (s, 3H), 8,0 (m, 4H).
Poniższe izotiocyjaniany wytworzono zgodnie z procedurą opisaną dla 4-izotiocyjanianokarbonylobenzoesanu metylu:
Zgodnie ze schematem reakcji A i analogicznie do procedury opisanej dla syntezy dichlorowodorku 4-[(1-(3-aminopropylo)-6-{[bis-(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)amino]-benzoesanu metylu, dichlorowodorku 2-[(4-acetylofenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1-(3-piperydyn-1-ylopropylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu lub dichlorowodorku 2-(cykloheksyloamino)-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu, wytworzono poniższe związki:
w których R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 214 244 B1
W = H, F, Cl, Br, N0:, Me, OMe, OEt, CF3, OC-,, tBu, C(O)Me, C(O)0Me, CfO)NHI
PL 214 244 B1 a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
B. Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji B
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A oznacza -C(O)-, można również wytworzyć zgodnie z poniższym schematem B:
PL 214 244 B1
Jak przedstawiono na schemacie B, kwas karboksylowy (2) można przeprowadzić w ester metylowy (7), zarówno przez traktowanie roztworem trimetylosililodiazometanu, w temperaturze 0-20°C, jak i przez wytworzenie soli karboksylowanej, przy zastosowaniu zasady nieorganicznej, takiej jak dihydrat wodorotlenku litu lub węglan cezu, w temperaturze otoczenia, przez 30 minut do 2 godzin, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, a następnie przez dodanie siarczanu dimetylu w temperaturze otoczenia i mieszanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 do 15 godzin. Fluorowaną lub chlorowaną pochodną (7) można traktować aminą pierwszorzędową, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan cezu lub potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze 20-100°C przez 2 do 48 godzin z wytworzeniem pochodnej (8). Grupę nitrową związku (8) można zredukować przez traktowanie dihydratem chlorku cyny w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid w temperaturze 60-80°C, przez 3 do 15 godzin lub przez uwodornienie katalityczne, w obecności 10% palladu na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze 18-25°C, przez 2 do 8 godzin, z wytworzeniem dianiliny (9). Pochodną (9) następnie traktuje się izotiocyjanianem w obecności środka sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 72 godzin, z wytworzeniem pochodnej (10). Alternatywnie, pochodną (9) można traktować izotiocyjanianem w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub etanol, w temperaturze 20-80°C przez 1-16 godzin, następnie otrzymany tiomocznik można traktować jodkiem metylu lub żółtym tlenkiem rtęci (II), w obecności katalitycznej ilości siarki, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak metanol lub etanol, przez 2 do 24 godzin, w temperaturze 20-80°C, z wytworzeniem związku (10). Ester metylowy (10) można następnie zmydlić w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak dihydrat wodorotlenku litu, w mieszaninie rozpuszczalników polarnych, takich jak woda i tetrahydrofuran, w temperaturze 20 do 70°C, przez 3 do 17 godzin. Otrzymany kwas karboksylowy (11) sprzęga się z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazol (CDI), z 1-hydroksybenzotriazolem (HOBt) lub bez niego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, przez 3 do 24 godzin, z wytworzeniem odpowiedniej aminy (6), którą można wyodrębnić zarówno metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, jak i przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej odczynnika nukleofilowego osadzonego na polimerze, takiego jak na przykład żywica aminometylopolistyrenowa i odczynnika elektrofilowego osadzonego na polimerze, takiego jak na przykład izotiocyjanian metylu-żywica polistyrenowa, a następnie przesączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d B1
Dichlorowodorek 1-(3-aminopropylo)-6-(piperydyn-1-ylokarbonylo)-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-aminy
Etap 1: 3-fluoro-4-nitrobenzoesan metylu
Do roztworu kwasu 3-fluoro-4-nitrobenzoesowego (4,7 g, 1 równoważnik) w metanolu (70 ml) powoli dodaje się roztwór trimetylosililodiazometanu (2M w heksanie, 50 ml, 4 równoważniki), aż ustanie wydzielanie się gazu. Nadmiar trimetylosililodiazometanu jest usunięty przez wkraplanie kwasu octowego, aż roztwór stanie się bezbarwny. Mieszaninę następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodaje się wodę (200 ml) oraz dichlorometan (300 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C. Otrzymane ciało stałe przemywa się eterem naftowym i suszy (4,4 g; 87% wydajność).
PL 214 244 B1
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 4,0 (s, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (d, 1H).
Etap 2: 3-({3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}amino)-4-nitrobenzoesan metylu
Mieszaninę 3-fluoro-4-nitrobenzoesanu metylu (5,8 g, 1 równoważnik), N'-Boc-1,3-diaminopropanu (5,75 g, 1,1 równoważnika) oraz węglanu potasu (8,04 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (200 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i wodzie (100 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymane ciało stałe przemywa się eterem naftowym i suszy (10,2 g; 99% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,67 (m, 1Η), 7,25 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,22 (m, 1H).
Etap 3: 4-amino-3-({3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}amino)benzoesan metylu
Roztwór 3-({3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}amino)-4-nitrobenzoesanu metylu (10,2 g) w mieszaninie octan etylu/metanol 3:1 (300 ml) oraz 10% pallad na węglu (1,02 g) wprowadza się do autoklawu. Po mieszaniu przez 4 godziny w atmosferze wodoru (3 bar) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju (7,75 g; 83% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,68 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,45 (d, 1H).
Etap 4: 1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksylan metylu
Do roztworu 4-amino-3-({3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}amino)benzoesanu metylu (7,75 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (130 ml) dodaje się kolejno izotiocyjanian 3,4,5-trimetoksyfenylu (6,6 g, 1,2 równoważnika) oraz diizopropylokarbodiimid (9,1 g, 3 równoważniki). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę (100 ml) oraz dichlorometan (200 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 8:2 do 3:7) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci ciała stałego, które przemywa się eterem (4,4 g; 36% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 514,5; m/z = 515,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 1,54 (s, 9H), 2,11 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,22 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7, 92 (d, 1H), 9,12 (m, 1H).
Etap 5: kwas 1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-2- [(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksylowy
Do roztworu 1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksylanu metylu (4,4 g, 1 równoważnik) w mieszaninie tetrahydrofuranu (40 ml) i wody (30 ml) dodaje się wodorotlenek litu (2,18 g, 6 równoważników). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodaje się dichlorometan (150 ml) oraz wodę (100 ml). Mieszaninę zakwasza się przez dodanie kwasu octowego do pH 5. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe przemywa się eterem etylowym (3,95 g; 93%).
MS/LC: obliczono MM = 500,5; m/z = 501,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): 1,37 (s, 9H), 1,83 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,27 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7, 31 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Etap 6: dichlorowodorek 1-(3-aminopropylo)-6-(piperydyn-1-ylokarbonylo)-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-aminy
Do roztworu kwasu 1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksylowego (50 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (0,45 ml) i dimetyloformamidzie (0,05 ml) dodaje się roztwór karbonylodiimidazolu (CDI) (18 mg, 1,1 równoważnika) w chloroformie (0,2 ml). Mieszaninę tę miesza się przez 16 godzin w temperaturze około 20°C, następnie dodaje się roztwór piperydyny (17 mg, 2 równoważniki) w tetrahydrofuranie (0,2 ml). Po mie18
PL 214 244 B1 szaniu przez 18 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę tę rozcieńcza się dichlorometanem (3 ml) oraz dodaje się żywicę aminometylopolistyrenową (2 równoważniki), żywicę TBD-metylopolistyrenową (2 równoważniki) oraz produkt izotiocyjanian metylu-żywica polistyrenowa (4 równoważniki). Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę przesącza się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (0,5 ml) i dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego (1N w eterze dietylowym, 3 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, otrzymany osad przesącza się i suszy z wytworzeniem oczekiwanego związku (35 mg, 65%).
MS/LC: obliczono MM = 467,56; m/z = 467,9 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): 1,48-1,63 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,45 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,41 (m, 1H), 14,3 (m, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji B i analogicznie do procedury opisanej dla syntezy dichlorowodorku 1-(3-aminopropylo)-6-(piperydyn-1-ylokarbonyl)o-N-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazolo-2-aminy, wytworzono poniższe związki:
w których R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 214 244 B1
R3 oznacza poniższy rodnik:
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
C. Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji C
Jak przedstawiono na schemacie C, pochodną (12), wytworzoną zgodnie ze schematem reakcji A lub B można traktować kwasem organicznym lub nieorganicznymi, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy (wodny lub w postaci gazowej) w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan, eter dietylowy lub octan etylu, w temperaturze 0-20°C, przez 0,5 do 5 godzin, z wytworzeniem aminy (13). Aminę (13) można poddać reakcji z aldehydem w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub metanol, przez 1 do 15 godzin, w temperaturze 0-50°C. Otrzymaną iminę następnie redukuje się in situ środkiem redukującym osadzonym lub nie osadzonym na żywicy, korzystnie triacetoksyborowodorkiem sodu, cyjanoborowodorkiem lub borowodorkiem sodu, osadzonym na żywicy, w obecności lub w nieobecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w temperaturze od 20 do 50°C, przez okres od 0,2 do 5 godzin, z wytworzeniem związku (14). Amina drugorzędowa (14) może zostać poddana drugiemu aminowaniu redukującemu, w takich samych warunkach, co opisane wcześniej, z wytworzeniem aminy trzeciorzędowej (14').
PL 214 244 B1
P r z y k ł a d C1
Dichlorowodorek N,N-diizobutylo-1-[3-(neopentyloamino)propylo]-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)-amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Etap 1: 1-(3-aminopropylo)-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksyamid
Strumień suchego HCl przepuszcza się przez roztwór 3-{6-[(diizobutyloamino)karbonylo]-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazoi-1-ilo}propylokarbaminianu tert-butylu (350 mg; wytworzony według schematu A) w octanie etylu (30 ml), schłodzony do temperatury 0°C, aż TLC (eluent: 100% octan etylu) wskaże całkowite zniknięcie produktu wyjściowego.
Mieszaninę tę następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymane ciało stałe rozciera się na proszek w eterze etylowym, następnie przesącza, przemywa dichlorometanem i suszy.
Otrzymany dichlorowodorek rozpuszcza się w dichlorometanie i wodzie nasyconej wodorowęglanem sodu.
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci wolnej zasady (275 mg; 94% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 511,6; m/'z = 512,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MH z, DMSO-d6): δ 0,82 (m, 12H), 1,87 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (AB, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34 (AB, 1H).
Etap 2: dichlorowodorek N,N-diizobutylo-1-[3-(neopentyloamino)propylo]-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Roztwór 1-(3-aminopropylo)-N,N-diizobutylo-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu (100 mg, 1 równoważnik) oraz trimetyloacetaldehydu (25 mg, 1,5 równoważnika) w dichlorometanie (1 ml) miesza się przez 4 godziny w temperaturze około 20°C.
Mieszaninę tę rozcieńcza się metanolem (1 ml), następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (41 mg, 2 równoważniki).
Po 1 godzinie do mieszaniny dodaje się w temperaturze około 20°C dichlorometan (20 ml) i wodę nasyconą wodorowęglanem sodu (10 ml).
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4 następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady.
Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze.
Otrzymany osad przesącza się i suszy z wytworzeniem oczekiwanego dichlorowodorku (83 mg, 65% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 581,8; m/'z = 582,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MH z, DMSO-d6): δ 0,67 (m, 6H), 0,95 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,58 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,72 (m, 2H), 11,42 (m, 1H), 13,02 (m, 1H).
PL 214 244 B1
Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji C':
Jak przedstawiono na schemacie C', pochodną (15), wytworzoną zgodnie ze schematem reakcji A, można potraktować zarówno kwasem organicznym, takim jak tosylan pirydyniowy lub kwas paratoluenosulfonowy, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak aceton, w obecności wody, w temperaturze 20-70°C przez 2 do 12 godzin, jak i kwasem nieorganicznym, takim jak wodny roztwór chlorowodoru, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze 0-20°C, przez 6 do 18 godzin, z wytworzeniem związku (16). Aldehyd (16) można następnie potraktować aminą w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub metanol, przez 1 do 18 godzin, w temperaturze 20°C. Otrzymaną iminę następnie redukuje się in situ środkiem redukującym, korzystnie triacetoksyborowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu, w obecności lub w nieobecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w temperaturze 20-50°C, przez okres od 0,2 do 6 godzin, z wytworzeniem związku (17). Amina drugorzędowa (17) może zostać poddana drugiemu aminowaniu redukującemu w takich samych warunkach, co opisane wcześniej, z wytworzeniem aminy trzeciorzędowej (17').
P r z y k ł a d C1'
Dichlorowodorek 2-[(4-acetylofenylo)amino)-1-{3-[cykloheksylometyloamino]propylo}-N,N-bis-(3-metylobutyIo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
PL 214 244 B1
Etap 1: 3-{ [2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amino}-N,N-bis(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamid
Mieszaninę 3-fluoro-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu wytworzonego według przykładu A1 (1,86 g, 1 równoważnik), 2-(2-aminoetylo)-1,3-dioksolanu (0,8 g, 1,2 równoważnik) oraz węglanu potasu (1,58 g, 2 równoważniki) w acetonitrylu (150 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 400C. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (150 ml) i wodzie (60 ml).
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu: krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 8:2 do 7:3) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci pomarańczowo-żółtego oleju (2,4 g; 98% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 421,5; m/z = 422,2 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,50 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,37-3,48 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,39 (t, 1H).
Etap 2: 4-amino-3-{[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amino}-N,N-bis(3-metylobutylo)benzamid
Roztwór 3-{[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amino}-N,N-bis-(3-metylobutylo)-4-nitrobenzamidu (2,4 g) w mieszaninie octan etylu/metanol 2:1 (100 ml) oraz 10% pallad na węglu (240 mg) wprowadza się do autoklawu. Po mieszaniu przez 4 godziny w atmosferze wodoru (3 bar) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju (2,02 g; 89% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 391,5; m/z = 392,2 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,80 (m, 12H), 1,40 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,90 (m, 1H).
Etap 3: 2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamid
Do roztworu 4-amino-3-{[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]amino}-N,N-bis-(3-metylobutylo)benzamidu (2 g, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodaje się kolejno izotiocyjanian 4-acetylofenylu (1,1 g, 1,2 równoważnika) oraz diizopropylokarbodiimid (1,95 g, 3 równoważniki).
Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej I zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do otrzymanej pozostałości dodaje się wodę (100 ml) oraz dichlorometan 10 (200 ml).
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 4:6) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci białej pianki (1,8 g; 66% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 534,7; m/z = 535,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MH z, DMSO-d6): δ 0,80 (m, 12H), 1,44 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,30 (t, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,05 (AB, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (AB, 1H), 7,96 (s, 4H), 9,37 (s, 1H).
Etap 4: 2-[(4-acetylofenylo)amino]-N,N-bis(3-metylobutylo)-1-(3-oksopropylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamid
Roztwór 2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu (900 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu (30 mi) i wodnego kwasu chlorowodorowego (3N, 40 ml) miesza się przez 18 godzin w temperaturze około 20°C, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Do pozostającej fazy wodnej dodaje się dichlorometan (100 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci beżowej pianki (820 mg, 99% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 4 90,6; m/z = 491,3 (MH+).
PL 214 244 B1
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68-0,99 (m, 12H), 1,35 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,10-3,49 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 7,27 (AB, 1H), 7,39 (AB, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,82 (AB, 1H), 8,15 (AB, 1H).
Etap 5: dichlorowodorek 2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-{3-[(cykloheksylometylo)amino]propylo}-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Roztwór 2-[(4-acetylofenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1-(3-oksopropylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu (100 mg, 1 równoważnik) i aminometylocykloheksanu (46 mg, 2 równoważniki) miesza się przez 4 godziny w temperaturze około 20°C.
Mieszaninę tę rozcieńcza się metanolem (1 ml), następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (86 mg, 2 równoważnik) oraz kilka kropli kwasu octowego, żeby uzyskać pH 5.
Po upływie 1 godziny do mieszaniny dodaje się dichlorometan (20 ml) i wodę nasyconą wodorowęglanem sodu (10 ml) w temperaturze około 20°C.
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady.
Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się, dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Otrzymany osad przesącza się i suszy z wytworzeniem oczekiwanego dichlorowodorku (83 mg, 62% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 587,8; m/z = 588,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,68-0, 99 (m, 14H), 1,19 (m, 3H), 1, 29-1,82 (m, 12H), 2,59 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (t, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,89 (m, 2H), 11,42 (m, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji C lub C' i analogicznie do procedury opisanej dla syntezy dichlorowodorku N,N-diizobutylo-1-[3-(neopentyloamino)propylo]-2-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)amino]-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu lub dichlorowodorku 2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-{3-[(cykloheksyIometylo)amino]propylo}-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu, wytworzono poniższe związki:
w których R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 214 244 B1
D. Wytwarzanie zgodne ze schematem reakcji D:
PL 214 244 B1
Jak przedstawiono na schemacie D, pochodną (18) wytworzoną zgodnie ze schematem reakcji A, można zmydlić w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak dihydrat wodorotlenku litu, w mieszaninie rozpuszczalników polarnych, takich jak woda i tetrahydrofuran, w temperaturze od 20 do 70°C, przez 3 do 17 godzin.
Otrzymany kwas karboksylowy (19) sprzęga się z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazol (CDI), z 1-hydroksybenzotriazoiem (HOBt) lub bez niego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, przez 3 do 24 godzin, z wytworzeniem związku (20).
P r z y k ł a d D1
Dichlorowodorek 1-(3-aminopropylo)-2-({4-[(metyloamino)karbonylo]fenylo}amino)-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu
Etap 1: kwas 4-[(6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-propylo}-1H-benzimidazol- 2-ilo)amino]benzoesowy
Do 4-[(6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)amino]benzoesanu metylu, wytworzonego zgodnie ze schematem reakcji A, przykład A1 (405 mg, 1 równoważnik), w mieszaninie tetrahydrofuranu (4 ml) i wody (3 ml), dodaje się wodorotlenek litu (141 mg, 5 równoważników).
Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Do pozostałości dodaje się dichlorometan (50 ml) i wodę (20 ml).
Mieszaninę zakwasza się przez dodanie kwasu octowego do pH 5. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w eterze etylowym z wytworzeniem oczekiwanego związku (309 mg; 79%).
MS/LC: obliczono MM = 593,8; m/z = 594,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSOd6): 0,77 (m, 12H), 1,22-1,55 (m, 6Η), 1,36 (s, 9Η), 1,83 (m, 2Η), 3,03 (m, 2Η), 3,33 (m, 4Η), 4,28 (m, 2Η), 6,95-7,90 (m, 8Η), 9,24 (s, 1H).
Etap 2: dichlorowodorek 1-(3-aminopropylo)-2-({4-[(metyloamino)karbonylo]fenylo}amino)-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H- benzimidazolo-6-karboksyamid
Do kwasu 4-[(6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1-(3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propylo}-1H-benzimiaazol-2-ilo)amino]benzoesowego (50 mg, 1 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1 ml) dodaje się kolejno roztwór chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) (18 mg, 1,1 równoważnika) w chloroformie (1 ml) oraz roztwór 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt) (13 mg, 1,1 równoważnika) w tetrahydrofuranie (1 ml).
Mieszaninę tę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, następnie dodaje się metyloaminę (2M w THF; 0,86 ml, 2 równoważniki). Po mieszaniu przez 17 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę tę rozcieńcza się dichlorometanem (3 ml), następnie dodaje żywicę aminometylopolistyrenową (2 równoważniki), żywicę TBD metylopolistyrenową (2 równoważniki) oraz produkt izotiocyjanian metylu-żywica polistyrenowa (4 równoważniki).
Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze około 20°C, mieszaninę przesącza się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (3 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w temperaturze około 40°C.
Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (0,5 ml) i dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego (4N w dioksanie, 2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C otrzymany osad przesącza się i suszy, z wytworzeniem oczekiwanego związku (29 mg; 60% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): 0,78 (m, 12H), 1,46 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,77 (d, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 4,45 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,84 (m, 5H), 7,97 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 9,49 (m, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji D i analogicznie do procedury opisanej dla syntezy dichlorowodorku 1-(3-aminopropylo)-2-({4-[(metyloamino)karbonylo]fenylo}amino)-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu, wytworzono poniższe związki:
PL 214 244 B1
w których R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
E. Wytwarzanie zgodnie ze schematem E:
Jak przedstawiono na schemacie E, pochodną (21) wytworzoną zgodnie ze schematem reakcji A, można zredukować traktując dihydratem chlorku cyny, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid, w temperaturze 60-80°C, przez 3 do 15 godzin lub przez uwodornienie katalityczne w obecności 10% palladu na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze 18-25°C, przez 2 do 8 godzin, z wytworzeniem aniliny (22). Związek (23) można potraktować izocyjanianem w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze 20- 60°C, przez 2 do 24 godzin lub alternatywnie karbonylodiimidazolem (CDI), w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, w temperaturze 0-60°C, przez 6 do 24 godzin, a następnie aminą pierwszorzędową w temperaturze 20-60°C przez 2 do 24 godzin, z wytworzeniem mocznika (23).
PL 214 244 B1
P r z y k ł a d E1
1-(3-aminopropyIo)-2-[(4-{[(metyloamino)karbonylo]amino}fenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamid
Etap 1: 3-{6-{[bis(3-metyiobutylo)amino]karbonylo}-2-[(4-nitrofenylo)amino]-1H-benzimidazol-1-ilo}propylokarbaminian tert-butylu
Do roztworu 3-[(2-amino-5-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}fenylo)amino]propylokarbaminianu tert-butylu, wytworzonego według przykładu A1 (500 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (30 ml), dodaje się kolejno izotiocyjanian 4-nitrofenylu (305 mg, 1,5 równoważnika) oraz produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa (dostępny z firmy Novabiochem; wsad 1,9 mmol/g; 1,75 g, 3 równoważniki).
Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i przesącza przez frytę.
Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 7:3 do 2:8) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego ciała stałego (584 mg; 88% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 594,7; m/z = 595,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO6): δ 0,64-0,95 (na, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,65 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 4H), 4,32 (t, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,11 (AB, 2H), 8,26 (AB, 2H), 9,71 (s, 1H).
Etap 2: 3-(2-[(4-aminofenylo)amino]-6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1H-benzimidazol-1-ilo)propylokarbaminian tert-butylu
Roztwór 3-{6-{[bis-(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-2-[(4-nitrofenylo)amino]-1H-benzimidazol-1-iIo}propyIokarbaminianu tert-butylu (580 mg) w mieszaninie octan etylu/metanol 3:1 (40 ml) oraz 10% pallad na węglu (58 mg) wprowadza się do autoklawu.
Po mieszaniu przez 15 godzin w atmosferze wodoru (3 bar) w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci pianki (480 mg; 87% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 564,7; m/z = 565,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (m, 12H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,58 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 4H), 4,15 (t, 2 H), 4,80 (m, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,40 (AB, 2H), 8,45 (s, 1H).
Etap 3: dichlorowodorek 3-{6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-2-[(4-{[(metyloamino)karbonylo]amino}fenylo)amino]-1H-benzimidazol-1-ilo}propylokarbaminianu tert-butylu
Do roztworu 3-(2-[(4-aminofenylo)amino]-6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-1H-benzimidazol-1-ilo)propylokarbaminianu tert-butylu (50 mg, 1 równoważnik) w dichlorometanie (2 ml) dodaje się roztwór karbonylodiimidazolu (CDI) (29 mg, 2 równoważniki) w dichlorometanie (2 ml).
Mieszaninę tę miesza się przez 18 godzin w temperaturze około 20°C, następnie dodaje się metyloaminę (2M w THF, 0,440 ml, 10 równoważników).
Mieszaninę tę miesza się przez 4 godziny w temperaturze około 20°C, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (7 ml) i nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (3 ml).
Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 1:1 do 1:9) otrzymuje się związek w postaci pianki, którą rozpuszcza się w octanie etylu (0,5 ml).
Dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego (2N w eterze dietylowym, 2 ml) i mieszaninę tę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C, następnie otrzymany osad przesącza się i suszy, z wytworzeniem oczekiwanego związku (2 8 mg, 55% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 521,7; m/z = 522,3 (MH+).
Zgodnie ze schematem reakcji E i analogicznie do procedury opisanej dla syntezy dichlorowodorku 3-(6-{[bis(3-metylobutylo)amino]karbonylo}-2-[(4-{[(metyloamino)karbonylo]amino}fenylo)amino]-1H-benzimidazol-1-ilo}propylokarbaminianu tert-butylu, wytworzono poniższe związki:
PL 214 244 B1
w których R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
F. Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji F:
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w których A oznacza -CH3-, można wytworzyć zgodnie z poniższymi schematami F oraz F':
Jak przedstawiono na schemacie F, pochodną (4) wytworzoną zgodnie ze schematem reakcji A, można zredukować do związku (24), stosując boran lub tetrahydroglinian litu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze od 0 do 70°C, przez 18 do 24 godzin. Dianilinę (24) można następnie potraktować izotiocyjanianem, w obecności środka sprzęgającego osadzonego lub nieosadzonego na żywicy, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid lub produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 72 godzin, z wytworzeniem pochodnej (25).
Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji F':
Związki (25) można również wytworzyć zgodnie z poniższym schematem F':
PL 214 244 B1
Jak przedstawiono na schemacie F', amid (6) wytworzony zgodnie ze schematami reakcji A Iub B, można zredukować do odpowiedniej aminy (25), stosując boran Iub tetrahydroglinian litu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze od 0 do 70°C, przez 1 do 6 godzin.
P r z y k ł a d F'1
Chlorowodorek 6-{[bis(3-metylobutylo)amino]metyIo}-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-N-{4-metoksyfenylo)-1H- benzimidazolilo-2-aminy
Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-2-[(4-metoksyfenylo)amino]-N,N-bis-(3-metylobutylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksyamidu, wytworzonego zgodnie ze schematem reakcji A (80 mg, 1 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) wkrapla się roztwór tetrahydroglinianu litu (0,785 ml; 1M w THF).
Mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 20°C, następnie utrzymuje w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu do temperatury 0°C, środowisko reakcji hydrolizuje się.
Po dodaniu octanu etylu, zdekantowaniu oraz wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady.
Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym (61 mg; 55% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 4 93,7; m/z = 4 94,4 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,83 (m, 12H), 1,50-1,72 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,99 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,41 (m, 4H), 6,90-8,50 (m, 7H), 10,5 (m, 1H), 10,8 5 (m, 1H), 12,9 (m, 1H).
Poniższe związki wytworzono zgodnie ze schematami reakcji F lub F':
w których R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
w których R3 oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 214 244 B1
a R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
G. Wytwarzanie zgodnie ze schematem reakcji G:
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A oznacza -C(O)-C(Ra)(Rb)-, można wytworzyć według poniższego schematu G:
PL 214 244 B1
Jak przedstawiono na schemacie G, pochodną (26) można alkilować w obecności silnej zasady, takiej jak tertbutylan potasu, pochodną α-chloroesterową, w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 0-20°C przez 05,5-2 godziny, z wytworzeniem związku (27). Pochodną (27) można ewentualnie alkilować, w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodu i środka alkilującego, takiego jak jodek alkilu, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 0-20°C przez 1-4 godziny, z wytworzeniem związku (28). Ester (28) można zmydlić w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek litu lub potasu, w mieszaninie rozpuszczalników polarnych, takich jak woda oraz metanol, w temperaturze 20-80°C, przez 1-6 godzin. Otrzymany kwas karboksylowy (29) sprzęga się z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak diizopropylokarbodiimid (DIC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazol (CDI), z 1-hydroksybenzotriazolem (HOBt) lub bez niego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran Iub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, przez 3 do 24 godzin. Alternatywnie, kwas (29) można potraktować chlorkiem tionylu oksalilu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub toluen, w temperaturze 40-60°C, przez 2-16 godzin, a następnie tak otrzymany chlorek kwasowy można poddać reakcji z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową, w obecności zasady trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, diizopropyioetyloamina, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlormetan lub tetrahydrofuran w temperaturze 0-20°C, w czasie 0,5-4 godziny, z wytworzeniem amidu (30). Traktowanie fluorowanej lub chlorowanej pochodnej (30) aminą pierwszorzędową, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan cezu lub potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w temperaturze 20-100°C, przez 2 do 48 godzin, prowadzi do otrzymania pochodnej (31). Grupa nitrowa związku (31) jest redukowana poprzez traktowanie dihydratem chlorku cyny, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak octan etylu lub dimetyloformamid, w temperaturze 60-80°C, przez 3 do 15 godzin lub przez uwodornienie katalityczne w obecności 10% palladu na węglu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol, etanol, octan etylu lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze 18-25°C, przez 2 do 8 godzin, z wytworzeniem dianiIiny (32). Pochodną (32) następnie traktuje się izotiocyjanianem, w obecności środka sprzęgającego osadzonego lub nie osadzonego na żywicy, takiego jak diizopropylokarbodiimid lub dicykloheksylokarbodiimid, lub produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze 20-70°C, przez 2 do 72 godzin, z wytworzeniem pochodnej (33). Alternatywnie, pochodną (32) można potraktować izotiocyjanianem w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub etanol w temperaturze 20-80°C przez 1-16 godzin, następnie otrzymany tiomocznik można potraktować jodkiem metylu lub żółtym tlenkiem rtęci (II), w obecności katalitycznej ilości siarki, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak metanol lub etanol, przez 2 do 24 godzin, w temperaturze 20-80°C, z wytworzeniem związku (33). Związek (6) można wyodrębnić zarówno metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, jak i przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej odczynnika nukleofilowego osadzonego na polimerze, takiego jak, na przykład , żywica aminometylopolistyrenowa i/lub odczynnika elektrofilowego osadzonego na polimerze, takiego jak, na przykład, izotiocyjanian metylu-żywica polistyrenowa, a następnie przesączenie i odparowanie przesączu.
P r z y k ł a d G1
Dichlorowodorek 2-{2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1H-benzimidazol-6-ilo}-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamidu
Etap 1: 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)propionian etylu
PL 214 244 B1
Do roztworu DMF (80 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się tert-butylan potasu (11,22 g, 2 równoważniki). Do tej mieszaniny wkrapla się w ciągu 45 minut roztwór 1-chloro-2-nitrobenzenu (7,87 g, 1 równoważnik) oraz 2-chloropropionianu etylu (7 ml, 1,1 równoważnika) utrzymując temperaturę reakcji poniżej 5°C. Po zakończeniu tej operacji, mieszanie utrzymuje się przez 2 godziny w temperaturze 0°C, następnie mieszaninę tę hydrolizuje się w tej temperaturze 1N roztworem kwasu chlorowodorowego i dodaje octan etylu. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/dichlorometan 8:2 do 6:4) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (8,28 g; 64% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (AB, 1H).
Etap 2: 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-2-metylopropionian etylu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju, 2,4 g, 1,1 równoważnika) w DMF (15 ml), schłodzonej do temperatury 0°C, wkrapla się roztwór 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)propionianu etylu (14,1 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze do mieszaniny wkrapla się roztwór jodku metylu (3,72 ml, 1,1 równoważnika) w DMF (40 ml). Mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcji schładza się do temperatury 0°C, następnie wkrapla się octan etylu, wodę nasyconą wodorowęglanem sodu, następnie wodę. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju, który krystalizuje się. Kryształy przemywa się heptanem i suszy (13,8g; 94% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,12 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 4,09 (q, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H).
Etap 3: kwas 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-2-metylopropionowy
Do roztworu 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-2-metylopropionianu etylu (1 g) w metanolu (20 ml) dodaje się 2N roztwór wodorotlenku potasu (18 ml) w temperaturze około 20°C. Mieszaninę tę następnie ogrzewa się do temperatury 80°C przez 1,5 godziny, następnie schładza do temperatury pokojowej. Metanol odparowuje się przez zatężenie mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą fazę wodną przemywa się dichlorometanem, następnie schładza do temperatury 0°C i zakwasza kwasem octowym. Po dodaniu dichlorometanu, zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju, który się krystalizuje (852 mg, 95% wydajność).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (s, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (s, 1H).
Etap 4: 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamid
Do roztworu kwasu 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-2-metylopropanowego (500 mg) w dichlorometanie (1 ml) dodaje się chlorek tionylu (0,54 ml, 4 równoważniki). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C (współodparowanie z toluenem). Do roztworu tak otrzymanego chlorku kwasowego w dichlorometanie (1 ml), schłodzonego do temperatury 0°C, dodaje się kolejno diizopropyloetyloaminę (0,42 ml, 1,2 równoważnika) oraz diizobutyloaminę (0,36 ml, 1 równoważnik). Po zakończeniu tej operacji, mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i fazę organiczną przemywa się kolejno 1N roztworem sody, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, słoną wodą, następnie suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: heptan/octan etylu 8:2 do 7:3) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci oleju, który krystalizuje się (0,585g; 82% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 354,9; m/z = 355,2 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 0,58 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 (AB, 1H).
PL 214 244 B1
Etap 5: 2-(3-{[3-(dimetyloamino)propylo]amino}-4-nitrofenylo)-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamid
Mieszaninę 2-(3-chloro-4-nitrofenylo)-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamidu (78 mg, 1 równoważnik), 3-dimetyloaminopropyloaminy (45 mg, 2 równoważniki) oraz węglanu potasu (62 mg, 2 równoważniki) w DMF (2 ml) utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie schładza do temperatury pokojowej. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (20 ml) i wodzie (8 ml). Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu, połączone fazy organiczne przemywa się słoną wodą, suszy nad Na2SO4, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 8:2) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci żółtego oleju (44 mg; 48% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 420,6; m/z = 421,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MK z, CDCl3): δ 0,60 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,45 (t, 1H), 2,75 (d, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,34 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,49 (m, 1H).
Etap 6: 2-(4-amino-3-{[3-(dimetyloamino)propylo]amino}fenylo)-N,N-diizobutyIo-2-metylopropanoamid
Roztwór 2-(3-([3-(dimetyloamino)propylo]amino}-4-nitrofenylo)-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamidu (44 mg) w mieszaninie octan etylu/etanol 2:1 (3 ml) oraz 10% pallad na węglu (5 mg) wprowadza się do autoklawu. Po mieszaniu przez 4 godziny w atmosferze wodoru (3 bar), w temperaturze około 20°C, katalizator usuwa się przez przesączenie przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, z wytworzeniem oczekiwanego związku w postaci oleju (39 mg; 95% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 390,6; m/z = 391,3 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,49 (m, 6H), 0,81 (m, 6H), 1,36 (s, 6 H), 1,65 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).
Etap 7: dichlorowodorek 2-{2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1H-benzimidazol-6-ilo}-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamidu
Do roztworu 2-(4-amino-3-{[3-(dimetyloamino)propylo]amino}fenylo)-N,N-diizobutylo-2-metylopropanoamidu (39 mg, 1 równoważnik) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodaje się kolejno izotiocyjanian 4-acetylofenylu (14 mg, 1,2 równoważnika) oraz produkt N-metylocykloheksylokarbodiimid-żywica N-metylopolistyrenowa (dostępny z firmy Novabiochem; wsad 1,9 mmol/g; 210 mg, 4 równoważniki). Mieszaninę tę utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin, następnie schładza do temperatury pokojowej i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym (eluent: 100% dichlorometan do dichlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się oczekiwany związek w postaci zasady (409 mg; 60% wydajność). Odpowiedni chlorowodorek wytwarza się dodając 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Otrzymany osad przesącza się i suszy, z wytworzeniem oczekiwanego dichlorowodorku (51 mg, 85% wydajność).
MS/LC: obliczono MM = 533,7; m/z = 534,4 (MH+).
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,40 (m, 6H), 0,82 (m, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,75 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,10 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 10,79 (m, 1H), 11,4 (m, 1H).
Zgodnie ze schematem reakcji G, wytworzono poniższe związki:
w których R1R2N oznacza jeden z poniższych rodników:
PL 214 244 B1
R4 oznacza jeden z poniższych rodników:
Związki I według niniejszego wynalazku mają użyteczne właściwości farmakologiczne. I tak, wykazano że związki I według niniejszego wynalazku mają wysokie powinowactwo do pewnych podtypów receptorów melanokortyny, w szczególności receptorów MC4.
Związki według niniejszego wynalazku mają zatem różne zastosowania terapeutyczne. Mogą one z korzyścią być stosowane do leczenia stanów patologicznych lub chorób, z którymi związany jest jeden lub więcej receptorów melanokortyny, takich jak stany zapalne, zaburzenia masy ciała (otyłość, kacheksja, anoreksja), zaburzenia aktywności seksualnej (zaburzenia erekcji), ból, ale również problemy zdrowia psychicznego (lęk, depresja), narkomania, choroby skóry (trądzik, dermatozy, czerniaki). Dalej, w części doświadczalnej, znaleźć można ilustrację właściwości farmakologicznych związków według niniejszego wynalazku.
PL 214 244 B1
Przez „farmaceutycznie dopuszczalną sól”, należy rozumieć, w szczególności, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan oraz azotan lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan oraz stearynian.
W zakresie niniejszego wynalazku są również, gdy można je zastosować, sole wytworzone z zasad, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w pozycji „Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać stałą, na przykład proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład, fosforan (V) wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidyna oraz wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą również mieć postać ciekłą, na przykład roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów.
Odpowiednimi nośnikami ciekłymi są, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak glicerol lub glikole, a także ich mieszaniny w różnych proporcjach w wodzie, dodawane do farmaceutycznie dopuszczalnych olejów lub tłuszczów.
Sterylne kompozycje ciekłe można stosować do wstrzykiwania domięśniowego, wewnątrzotrzewnowego lub podskórnego i można je również podawać dożylnie.
Wszystkie terminy techniczne i naukowe użyte w tym tekście są znanie specjaliście w tej dziedzinie.
Część doświadczalna
Związki według niniejszego wynalazku, otrzymane zgodnie z procedurami z przykładów A, B, C, C', D, E, F, F' oraz G opisanych uprzednio, przedstawione są w tabeli poniżej.
Związki te scharakteryzowane są przez ich czas retencji (rt) oraz ich pik molekularny określnony metodą spektrometrii mas (MH+).
Do spektrometrii mas stosuje się spektrometr mas z pojedynczym kwadrupolem (Micromass, model Platform), ze źródłem jonów przez elektrorozpylanie, z rozdzielczością 0,8 Da, przy dolinie 50%.
Kalibrację przeprowadza się co miesiąc w zakresie mas od 80 do 1000 Da, stosując do kalibrowania roztwór jodku sodu i jodku rubidu w mieszaninie izopropanol/woda (1/1 obj.).
Do chromatografii cieczowej stosuje się układ Waters obejmujący wbudowany odgazowywacz, pompę poczwórną Waters 600, iniektor Gilson 233 oraz detektor UV Waters PAD 996.
Stosowane warunki elucji są następujące:
Eluent:
A woda + 0,04% kwas trifluorooctowy;
B acetonitryl.
Czas (min) A % B %
1,0 95 5
8,5 5 95
10,5 5 95
10,6 95 5
14,9 95 5
15,0 95 5
Szybkość przepływu:
ml/min natrysk: 10 μ|; kolumna: Uptisphere ODS 3 μm 75 * 4,6 mm śr. wewn.
Przykłady te przedstawiono w celu zilustrowania powyższych procedur.
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rfc (min)
1 „/ z° 512,3 7,8
2 A crM Ort \ ,—- * ”** O 0 / 582,3 O 00
3 ΰ o— Γο η h t >-n h2n 490, 5 7,5
4 o o— ^.N 0“°' h2n 491,4 6, 9
5 n rr-J^ ..<ϊ,Α^ ,/h HjN 508,4 7,6
6 O- rty.o Frto^», )=7 ' T j |1 H (| L /'“N H,N 574,4 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
7 Οψ. U K 0 oz O— ΛΛ-Α ^-^A.1 M ? 566, 4 8,1
> h2n
8 F^ F *F 1 h / o p— rv“ A' ΧΧ m 3 z 626, 4 8,2
/ H,N
9 s A 0 / o- JL A ? 540,3 8,2
? h2n
10 Λ7 ^ny 0 o </ o— Y°' 'ϊ^\ιιι>·ι· -N H 454,3 7,2
h2n
11 ΟγΧ 0 / o οχ / fy-c YY-f/ Al H 467,9 7,3
h2n
12 Cąj o Cc / o o-~ N Y°' 482,3 7,4
H,N
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
Γ : 13 ί 0 0— ł'Ó° N )==/ i COfa ° HjN 4 96,1 7,5
. 14 / O 0-™ f i a t h O H?N 484,5 7,0
15 O- CK HO. X Τι ίτ w <AA#Si H HSN 484,3 7,0
15 'koK O H/l 498,3 7,1
1? / o o— C/~ °v γτ fYV-N TkAAT O H,N 482,3 7,5
18 i OZ 0- Λ C-k Α.Λ,ΑΑΚ / h2n 496,2 7,6
PL 214 244 B1
j Przykłady 19 Wzory strukturalne [M+H] + 470,2 rt (min) 7,0
o / o o—
P 0 H2
°w°~
20 oA γθ ,N ^5~°x fsj N H 498,3 7,2
O ?
h2n
/
21 i^r-k / 7 X Cw B 469, 1 6,2
o h2n
/ °\ /°-
o y-o <=5^ n ;-=> x
22 Dy£ 1 W ^ti H 537,1 6,8
0 H,N
/ 0 O-”
23 o 0 γ.Χ « 551,0 6,9
) h2n
24 j?O <z°- 540,2 7,4
O i h2n
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H} + rt (min)
25 / 1 o o— 0 ίΎν>* o ? ) HjN 540/0 7,4
26 / o o— % M,o 7777 7 Hsti 541,0 7,3
27 > V/°“ (y.o fi ;ί ''i ^“N k^^AkpA-j/ k 566,9 7,3 ;
28 / o 0— Oro ° l ’ l ^-N HJN 526, G 7,2
29 O- ζλ, Cr-P° k^Ns^k^A-/ H ° ? KSN 522,3 7,7
30 d p— r, Prvko' h2n 452,2 7,2
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
31, / o o— ! i Al >-n h2n 466, ł 7,3
32 h,n 452,3 7,8
33 <A ΓΤΜ h2m 422,3 7,7
34 H,N 440,3 7,8
35 A Pro» A^r<^AA~-N \=y F F 0 Z B F γ H2N 490,3 8,3
36 /Boy v A Ą H,N / 464,3 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
37 h2n 468,3 7,9
38 O /' \_/ H,N 458,3 8,0
39 ,-Ί h ) Cl h2n 490, 3 8,9
40 ιόγΟονν 8 > O“°\ HjN ° 482,3 7,9
41 lÓyOyU θ ? > <r h2n 466,3 7, 8
42 HSN 467,3 8,3
43 AUb i u H5N 436, 3 7,8
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
44 h2m 436, 3 7,8
45 τόγΟ-Βν o / \_/ h2n \ 450,3 8,0
46 HjN 490,3 8,2
47 Aaa Ac ° ? M. . ) N-O h2n ó 497,3 8,5
48 AyA—H >...·η H2N / 464,3 8,1
49 Aa^aa o ) \—/ / S h2n \ 468,3 8,0
50 Βζγζ h2n AA 462,4 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt {min)
51 ° Ϊ \~7 ) <T HjN \ 452,4 7,8
52 >0γΧΧΖ~90__ HgN 450,4 8,0
53 H,N 500,2 8,2
54 A°X HjN 514,3 8,2
55 0 0 '- H/ł 494,2 8,7
55 X ,ζ'ΐϊ^Ν u Cl >k/3>k$ HtN 484,2 9,1
57 ^γΟΗβ-α 0 > o 484,2 9,0
58 >ÓyCc^Vo*^- H/4^ 495,3 8,9
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (ίΣΙΧίΧ)
59 o Z ° h2n 464,3 8,7
60 0 Z ° h2n 464,3 8,9
61 Pj (Wm //7 k~O 0 0 - \ HjN 480,3 8,7
62 K^Zyzy- O ° h2n 464,3 8,9
63 ° 5 h2n 450,3 8,7
64 A i0y>JpC S^NyM^N H O H,N 484,2 8,4
65 Br γ <5 γό/χγ ' o HSN 528,2 8,5
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
66 Χ/ΥχΝγ··^,/ H HZN 468,3 8,2
67 Z. \......../ z /Λ κί 464,3 8,1
68 NO- X _ 0 i fi > V-N ' Ϊ'Ο h2n 495,3 9,1
69 7 XtvP '.......” !- H-N 480,3 8,1
70 0 ? H,N 496,3 8,3
71 7 X 1 YrY-N7 Ν Ν H I O HSN 518,2 9, 0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
72 F F ort \rvyP i T H2N 534,2 8,7
73 O I 0 HSN 492, 3 8,4
74 y-° h2n 508,3 8,5
75 no2 A jQcvP. γΚχΝγΑΑΝ H / ° 525,3 8,9
76 A » i Jprrt-N γΧχΝγΑΑΐί H ° ? NHS 478,2 8,5
77 0 y- A irtP .......-i HjN 522,2 8,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] 4- rt (min)
78 VI WP ’ ! nk2 522,2 8,4
7 9 ζ ΓΎν^ ’ 0 ) NH, SOS,2 8,2
80 S fł 5 ( h2n 492,2 8,5
81 ’ i r O H,N 508,2 8, 6
82 \ 1 ί [ V~n ζ-'^Χ..-\'··..ζ*··, H ' ) h2n 522,3 8,8
83 ν^°ζ X 0 f j| | V- N ’ nh2 494,2 , 8,7
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
84 γ X < J N H 529,3 8,5
85 Y 1 jfYY-N-7 i hr H 543,3 8,7
86 c Y Y/Y ° i < J |Ά H 545,3 8,6
87 <vy i ΓΥνΥ 0 ? m2n 506,3 8,5
88 X 0 ° i £AVn <^yY'YY H 0 ? H,N 507,3 7,9
89 A n/A^ \^-,ZkYYY η ° / M 543, 3 8,5
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
90 rV“ A . rx> Ng 557,3 8, 7
91 yw A jny^P »0 559,3 8,7
92 \,;,>X γ^ΝγΑΡΡ H ° ? M 553,3 3,0
93 0 V~OH x P Ί fi y-X r 1 J HjN 494,3 8,1
94 py X P i ii W X h2n 507,2 8,0
95 v > f? x .Χι npr 0 / h2n 521,2 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
96 0 J- γ\^ΝγΛΛΝ H ‘ o h2n 549, 3 8,2
97 λθ k rrvP ° ? HN \ 522,3 8,6
98 Y P i pYV-« ° ? /~Y 564,3 8,9
9 9 Y N i PtY-n7 χρχ-AAl η — N \ 564,3 9,1
100 Y P γόγΟΡπ 0 / ^r™N 562,3 8,8
101 P°z Y 0 i iTVVn \/\zY/'Y'M h Y 562,3 8,8
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
102 X rv r,_ o 57 6,3 8,9
103 X rv r i 590, 3 9,0
104 V/ w ° / o o-y 578,3 8,7
105 V ' X r ; o N-A Z 591,3 8,5
106 5OX z^z^^ \........./ z r\ * \=o i ________________; 456, 2 8,0
107 Br Λ PrVY ΑΓΊ h3n 500,1 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
108 W .ΝγΛΛ/ H 0 h2n 4 4 0,2 7,7
109 Λ » Λ jCVVn HjN 4 90,2 8,4
110 ύκαΡ X& ? HjN 478,3 8,2
111 ΧΪ 2 H,N 548,1 8,1
112 /~4 I 0 ύχχτ Λ° HZN 479,2 7,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne (m+hj + rt (min)
113 Λ A H Art HjN 478,2 8,1
114 V A AA-N 1 P —N Α^γΛΑ H Υ-Ά; O A d 637,3 8,8
115 V ' A \rt^AAA-N H T s A A d 653,3 9,0
116 \cd~ » ? o rt 547,3 8,8
117 rt’ A. 0 i fi ) >~H v-s»\AAAH N~H, Q H 563,3 9,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
118 Y Ασ:χ 0 ? Ϊ 610,4 9,1
119 X rr“ Ti? N 626,4 9,3
120 x « ΧΧΧΧΗ 0 $> ~~N \ 520, 3 8,5
121 x -ν» A γΥ»ΧΧΧ 0 ~~N \ 534,3 8,7
122 X $° Χχορτ 0 / N \ 536,3 8,6
123 Λ prypOy.. γΥΥΎ H 5 ~~N \ 550,3 8,2
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
124 JU -N 535,3 8,0
125 X .. . 3” i fi s T s HN \ 506,3 8,4
126 X XV” P Ί Γ j V-N VYP>AAn H Y ' ? /~N 548,3 8,6
127 \iŻ ZA T4 \ 548,3 8,8
128 γ .« P 1 il i Ά V'Y%AAi H Y 546, 3 8,6
129 ~,Υ v^vVy h “4 546, 3 8,6
I.L
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt {min}
130 v rrv« y-ΥγΑ/Υ M 4 ? σ 560, 3 8,6
131 γ S i^Y-N Ύ jy 574,3 8,7
132 \XlY7 „ X-,., o o^s 5 o 2 f 3 8,5
133 x _ „ ° o N-V / 575,3 8,3
134 C ΛνΜ ΧγΧΧ^-ΝγΧΑ'Ν H i o h2n 522,3 8,2
135 V“tZ W Χγ<Χ^·ΝχΥχ^Α~Ν H 0 ? HM \ 521,2 8,1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
136 jHN A ηγΡ 0 X~” 563,2 8,2
137 / _/ H WP 'γ-ν-ΝγΛΛ/ H ° γ \ 563, 2 8,3
138 λΑ A nv.P »γ--\<ΝγΥΑ··~Ν H I o 0 561,2 8,2
139 A j0;vP 1 o / δ' 561, 2 8,2
140 JA A^P ° ł o 575,2 8,2
141 IW A rv~ P 1 f[ N -~ t -/ CZa~^ 589, 2 8,3
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
142 JW T o 1 XVV-n 1i n o—/ 577,2 8,1
143 X YA i OT Ύ i Y N. 594,4 8,8
144 ox / Fn _/ H Y o < /W z7 1 H i Ύ S/VzNvĄAn/ Ύ-γ '-N \ 535,4 8,0
145 i CZ^ y r i ^“hi \ 564,4 9,5
146 X d~ ΧΑΚ XH HN d 588, 4 9,2
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
147 oZ o^. CLO 456, 2 7,2
148 °\_<°~ Λακ ' 0 / h2n 484,3 7,5
149 oZ Ο- Χ 0 pryr x ΧΖΧ?»γΛΛΝ^ H 0 ? h2n 512,2 7,8
150 G z—( j να z . r~\ I2ięG 1 470, 3 7,3
151 / o o— Λ prVk ° 0 Ϊ h2n 470,2 7,4
152 / 0 οχ_/ V G I jTjK y~N G h2n 498,3 7, 6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
153 γΧζΝγΧΧΝ h ° ? H/4 540,2 8,1
154 / o οι λΛ-ο h2n 496,3 7,6
155 _ N HaN 480,3 7,4
156 °x°~ oh X y_o \~i Ργ\_Ν' o > h2n 516,0 7,0
157 °w°~ 'p fyo ° ? HjN 516,2 7,2
158 H X 0 1 0 Γ ' r.....7 HaN 522,3 7,9
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [MtH] + rt (min)
159 w - o Z 590,2 Ϊ i 8,0 j i i
ISO zY Ys,iyV<N * ° ρ d SOS, 5 9,2
161 % / y—o Y P Ρο&Ρ ! ” p ^-N d 624,5 9,4
162 pa Y_„ p χχΥυΟΥβ 1 ° p d 623,5 8,5
163 X Γχν^ ΥχΥχΡ^λρΧΧ H i 0 Λ~Υ k-Z 4 534, 3 8,
164 - k S jpryk 'γ''^1 γΥ'Ν H P 533,3 8,0
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] Ί1 rt (min)
165 A '•'yAA W ii i /~N 535, 4 8,0
i Z ~*N
166 s γΑν T ¥ 1 0 n-yKK '''-.•/-'i H Ά \ 564, 4 9,5
167 A ι ΊΓ rr” o 508, 2 8,2
/ Ά \ j
A fOT y-A P 474, 3 i i i 8,0
168 i *·*N \
169 JS. ζΆΆ O^ ° ( 484, 4 8,2
z A \
170 X γ\Ζ ^Q;V/P-) 0 ? 498, 4 8,4
) ~-N \
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
171 A ΓγνγΑΪΑ γΧ^^γΛΛΝ h i o ~-N \ 526,3 8,4
172 C! A mZ 1 V“N Ύ^χΝγΑΛΝ Η ’Ν 540,3 8,5
173 Y ^rvY3 i H y—N 0^ ’........Y “'N \ 482,3 8,1
17 4 X ó ° Αυχυ ° / \ 566,4 8,1
175 Y N X r jAAA>-n^ yyY<Y - V ° ? 7 520,2 8,6
176 Ą 'γ' /Λ r iTTA-n A ° ? HN ? 534,2 3,7
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
17? O ϊανΡ V 1 HN 534,2 8,7
178 o, Y_ χ p 1 f £ \)—N H x ° <: HN ó 560,2 8,9
179 O. X,_ χ^,ρ X ° ? HN P 574,2 9, 0
180 ^.NyO-N^H X ° HN ó 588,2 9,1
181 X S~ ,ύσκ m HN b 532,2 8, 6 ;
182 x 6 i jfYV« Ύ / N \ 494,4 7,5
PL 214 244 B1
! Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
183 Z 'ν'-' rt χΡγΧ z < JL\ x pZ ^h 534,4 8, 1
184 ' r'P i< “'N H 504, 4 8,4
185 O Zr-P P x XX Y “ / X \ 562,2 8, 9
186 ξονΑ Xp KN X 546,2 8,7
187 T ΡγΟχ-Χ V ° / HN Xp 562,2 8,9
188 X 0 1 μ [ y~N .......1 ' N \ 508,2 8,2
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H 3 + rt (min)
189 Y 0°~ Y Z-7 [ y—r'- ......... ć 494, 4 7,5
190 1 pryAo 0 t N \ 474, 3 8,0
191 T o γΛγΟΥ» *~-N 484,4 8,2
192 \ πγγθ γνΑΛΛ/ H 0 z Y 498,4 8,4
193 5 ρηγΧΧ γχΥΑΥΥ η 0 ί \ 526,3 8,4
194 Υ _ fi y Γγν-Ν ...... ' \ 540,3 8,5
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
195 k t—O 1 Η I y—N O H > “Ά \ 482, 3 8,1
196 H / N-Y° t 0 0 h > S 566,4 8,1
197 ę> ... „ r~7 ΧΡ. P Γ ίί Γ 'Χ—Ν η -·-.' ° / ί > 8 602,3 9,2
198 V s 7) 77fx77 ΑΡΑΥ-γ H A \ 550,3 8,1
193 V/ A H yy. n? ^0 *—Λ _rv vx y vy ξ 54 9,3 7,8
200 [ „ /=zy O—' , fvyr4_M0 \ΛΛη h >^0 k. /~\ / Ά \........{ Y 564,4 8,1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
201 « / γ 6 1 Π > ' 0 / (J 606, 4 8,2
203 ^y~ T i 1 h i X—N χΥΥαα H Y^ ku N Ύ w 611,4 7,4
204 K Y1 f YY ν7! 478,4 7,5
205 Y ΧΑ-θΧΥ Ϋ τ “i > MK, 492,4 7,5
206 0 Y-o ΤΑΟΑΓ Ύ 1 s * ńh2 50 9,3 7,6 ___]
207 γ o x χγ x^ s 1 NHj 507,3 7,3
PL 214 244 B1
i 3 j przy]ę2aiJy Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
208 WY V : 1 Nł·^ 3 22 / ? 4
209 'YpYY? Y X ! Y 'P w 610,3 8,7
210 \ )SSSQ O ippp« Ί Χΐ'! Ό o z 4,4 8,7
211 ^VZ ραΧΗ X 640, 4 8,8
212 / HN _ Ύ xr ρχυχΥ7 X Ρ-Λ o 639,3 8,3
213 Y!' ffpZM yppkpp h / ...... -O 654,4 8,5
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
214 X fryC 1 0 ) 514,4 8,2
/ O
215 T v Λ Χ5-Λ σ 528,4 8,2
216 o /“ NM2 1 0 ? 560,4 8,2
> σ
217 H Z M—Q H / Ύ P0 0 X py-H 0 ? 592,4 8,1
X o
213 H / ηΛ° /K \,~F 594,3 8,1
o
219 X pyyrCK- \<\P Ay-·/ H 1 0 o 590,4 8,4
PL 214 244 B1
j Przykłady Wzory strukturalne [M+HJ + rt (min)
220 0 Ύ (5 k PYA 77 1 Ϊ! —N H ° d H 532,3 8,4
221 γ _ 7 1 ipYy.,1 K/SzyZA M °d H 548,2 8,6
222 k / y^N / K γ / P -,,.-.kr.C-k ' ' ° d H 547,4 8,0
223 yrrk 2 HN k~NH, HN 550,4 8,5
224 Ύ ζυΓ Y ✓yii /--7 0 > | i ''X—> 'Yy'~Y,,.-Py-'AA'1''-'|>1 ' 0 σ 542,4 3,2
225 /= χΟ , ΓχνΑ-Η οΛ^ν z /kx ά X o 604,5 8,3
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
226 x pry-A A 528,4 7,9
227 0 y.......θ A' xo 556, 5 8,1
228 AA A O 556, 5 8,0
229 ‘aa aAA A^ A 590,4 8,4
230 O A O Χζ-Χζ-ικΑΑ-ν' h ° ? O 532,4 8, 6
231 o 546, 4 8,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [Μ+Η] rt (min)
232 A δ o pO X; 548,3 8,5
233 λδ δχχχ ł δ Χ’Ν U 547,4 7,9
234 ο „/ ΝΗ? ΟχΟΑ Ο 533,4 7Χ
235 Α Ρ ι ί Τ Ά 1 ° 6 532,5 8Χ
236 δ“° 3χ5Χ“ 'Α-ν^ 548, 4 8,8
237 20 δ πχΡ XX ό 547,5 3, 1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
2 33 o V—NHj Y (p i γχγγ ° O \ 533,4 8,0
239 P. -> ^55=/ ’ 0 Γ 0“ N Z—N O 532,4 i 8,1 1 i i
240 P y Y p 1 Jpp ^PPPPn h P o 548,4 i 8,3 i
241 P/ \ 1 Γτ —N AyYpPP H o / σ 547,4 i 7,7
242 o Y-NHj y _,» 0 Tp d 533,4 7,7
243 d^r^d^d i γ 632, 5 8,3
PL 214 244 B1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
250 i ° γ γΧ 1 li i 11 i /1 ΥΧ “ Ό 500,4 7,3
251 0 AajO5-F AYX O 618,5 8,7
2 52 Y X Y 602,5 8,6
253 Ύ O: > P P '....., O 617,5 8, 1
254 o Y“~NHa YajOAk X A O 603,5 8, 1
255 A05A Ό 534,4 7,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
256 ił l-AjCOs O 518,4 7,5
257 Y H ... c i n i ii i y*N 1 \ o 533,4 7,3 i
258 o Y-NH, 7 u jmCx w A χ 519,4 j 7,2
259 0. H fYX« r1 ° { O 518,4 8,1
260 y~o _N O h jOCy~h .....JY7 O 534,4 8,2
261 JH Ó u fi 7 Ά ·.····,. Α··..··-·ι H 7° / σ 533,4 7,7
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne EM+H] + rt (min)
262 A O η γγν» A ? /Y A 519, 4 7Y
263 A. ,Α-ΑΒί Χ^,ς \ 1 ίί i Vn Ay γ AApYij M ° ) G 562,4 7,8
264 A ppA ° 2 > 4 8 6,3 7,6
265 A γ A° AAAlA ° 2 500,4 7,6
266 Y r^ A AA ° i O 514,4 7,?
26? jA X -—/ \ ΐ I A—N A / J 562,4 8,2
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
268 -<1x7 O 546, 4 8,1
269 Y~N -y θ v ΆΧΧ s 0 561, 4 7,8
270 0 Vnh2 0 0 χαγ o 547,4 7,8
271 0- γ yX y fryr \α<\ΛΑν h .. γ,.··. O 570, 4 8,7
272 ^νΟΥΥ’ ( o y o 542, 4 8,7
273 y er y • : σ 554,4 8,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
274 j X rv“ 2’· i f Ύ yX γΧΑΧ H '7' σ 513,4 8,3
275 0 527,4 8,4
276 A χ V/ S ftkk γγΑΛί h 0 / i ? 0 556,4 8,6
277 ZmP h / ! T Y yp 556, 4 8,8
278 X Y'A 576,4 7,9
279 X XYV 1 y—n o ΎχζΝχΛΛν7 vy 500,4 7, 6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
280 H Oj : i 3—n y~Q ...... i 0 514,4 7,6
281 -_icpvP ; z 528,5 7,7
282 y <5 1 Η T 3>—w ! & i 548,4 8,7
283 0, /Y po X dl Z jf 1.....r.....1’ o 597,4 8,9
284 x ^VY VM<AA(i H ......X σ 570,4 8,9
285 Q /- Y”0 X P i ip? f σ 597,4 8,7 i
PL 214 244 B1
Γ ί Przykłady Wzory s trukturalne [Μ+Η] + rt (min)
286 γ Ϋ X ίΆ'' 0 ? 2 Ο 567,4 8,5
287 X Υ''' Ο Η ί γ ν ΛΛ«Ζ η Υ 554,4 8,4
288 Z·'''· γχΥ 538,3 8,7
σ
289 V k Υ* JAK 522,4 8,6
σ
290 G ο— d αν ο 5 62,4 8,5
291 Ύ Q Ϋ 0— βΆΛ 'Υ Λ Α Α Ρ Λ··όΥ h ' 592,4 8,6
ο
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + χ-fc (min)
2 92 TĄ-OAs ' c/ 574,4 8,6
293 p— ΆΟΑΧ V : O 560,4 8X
294 X P Αχ 0 600,3 9, 2
295 Χίγθρ2 σ 562,4 8,5
296 rt-- P H f PM ζΧχ»χΑ»ί » X0 O 546,3 8,9
297 2° Χ-Λ X H !{ f Ż—y Zxy>XX u 7Π o 562,3 9,1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
298 5 / aa H f| [ y—K H YY 561, 3 5,5
i 299 0. Ynh, Λ-Λ μ 5 XV“N ΑνΧγ\Λγ H 71 O 547,3 8,5
300 / ° > 0 576, 4 8,6
301 p— ΙίΎ\ 40 H YN 0 YsAyiysA/ H / ° i o 500,4 8,4
302 γ/ AA A Η ! Y—N ΖΧΖγΝγΥΑΝ H y o z-e 514,4 8,4
303 γΓ 0 H ii τ yn / ' z 0 528,4 8,4
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
304 Ύ x <ΛΛΛν h v 1 / czz 590,4 8,5
305 _ _ o - 0 -Yp A i ii i 11 J ?—Q yA> ZA O 575, 4 8,1
306 0A K ......k~\ o yy «. ρΆ-η 3—/ 1 9 , f f Χ—N yZYAyy H x '7 V? 58 9,4 8,2
307 Xrv» 7 ΧΑΡΑΖΑ H ? 7~- N O 534,5 7,7
308 7 rryP '\,--'.ζ'-χ.-'χ>'·!: H $ 534 5 7,8
309 Y ryp yjOfw 0 O 562,5 7,9
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
310 A- A ' [i T /N 0 546,5 7,8
311 F BB a r BV1 A /A f \ 556,4 8,2
312 αΛχΧα~^'; o 508,5 7,7
313 a ? ArAaO AAA~h Ό 524,3 7, 5
314 AA B i Ό 556, 4 7,5
315 A °t5 ~~S \ 1 B A λ ,N-.„Άα/ m r MA A 540,3 7,5
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] 4 rt {min)
316 - ANb ; il i y>< ΧΖνγχΑΝ ΛΗ ° < /—N 539,5 7,9
317 ' ΜΊ N jT X S> /~~N u 510,4 8,1
318 Λ A-yAP ^ΎΎ 494,4 8,0
319 a™ 1 A» ! f W \ζΧν/$ΛΑ« H 0 ? \ X ZA W 542,4 8,1
320 /M \ ' / * NM k xx,n 0 έ ? > Zm* 526, 4 7,8
321 Ί —°— t ΓΡΓχνο \^Χ\Αν η ° ϊ zzz 528,4 9,3
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [Μ+Η] + rt (min)
322 ... 2'a jCc y 1 0 ? o 500,4 8,4
323 Y x~o/ - ρ-ρ o 514,4 8,4
324 1 pi Y° σ 570,4 8,8
325 Λ » 0° ' ΓΓ Λ Ρ 506,4 7,3
326 i i Υο ΥοΥ ' 1 Ρ 506, 4 7,3
327 ,, -,.νΡ χΛΛ/η Υρ 534,4 7,4
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
328 A°' 0 γ o 518,4 7,3
329 f / -· Π c>’ 00 A 528,3 7,6
330 A » 548,3 7, 3
331 A 7°\ 486,3 7,0
332 Λ fvyH) /αΧΧΑν h ' 7 0 480,4 7,1
333 “V 9 AV L X\ Jl X /—N J 592,4 θ,Ι
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
O ? J αχλ h \ v>— rrt λν
334 7 i X O 634,3 9,2
A YY
335 T / AA 7 NO, Z~-N 577,4 9,0
AA A 1 ΥχΥν AA n A A-CI
336 T 584, 3 8,4
o ΥΥΫ X J ' ίΑΑχ ) p
337 Y X~*N 591,4 8,3
338 A- ΓΥΜ ; Py8r \ 610,3 8,4
XN
Υαχαα
339 Αχ, ) Y_ 518,4 7,4
o °
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
340 A frys a ? k x^x 0 534,3 7,5
341 A ryp γΡγ γ y? ° ” O 533,3 7,2
342 A ryp x ; b J A 519,3 7,1
343 i A ryp yp-ΎΥ x .' X /γ F 544,3 7,8
344 k / Y ZpN /‘° i η i YYY^^AyA-n h ............1........i σ 486,3 8,1
345 O 506,5 7,3
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (mm 5
346 ZZp 518,5 7,5
347 F V γ cY S fYY \O\y-GsA 4 \ o! 544,4 7,9
34 8 ,j0a G H G u 52 8,4 7,7
349 ΡΡΟχ o5 506,5 7,4
350 λ G oz 534,4 7,4
351 Gx .....Z: 518,4 7,4
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
y t 0(
352 X \ZSzN. pOl Nxi \ z 534,4 ? γ
d
y>
M O
353 0 li i t~“N * ? 533,5 7,3
o?
y s 04 ΛΛ fpp./
3 54 ? 519,4 7,3
0'
355 PtV« ζΎγ p ? 00 486, 4 7,2
o
356 /ipyp y..-y. o i /0 U 500,4 7,2
p
357 c J d 523,5 7,3
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
358 A A /0,0 H Jl s=\ ? —” Y γ 548,4 7,4
359 A y Ys \ΧΎα· \z\iA N —'γ3 ? s d 496, 4 7,3
360 za 0 j0fVAs Υ^ΎΛν' h 0 ? 7 538,5 8,3
361 '0 f0ryrA xZ^,a/vM η ‘ ‘ 522,5 8,2
3 62 ΥγοχΡ-'6 0 / ) X0 4 94,5 8,0
363 \ ΓγχΆ YAf ° > <^z 510,5 8, 1
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
364 562,5 8, 1
0
365 c~ 0 X _ \ fxyX 0 ? 520,5 8,1
O
366 0;χ“ 0 0“ i jaCa A00 ” 569,4 8,2
σ
367 Vz 0 o 0 rwA ° X H 561,5 7,9
A A
368 V aaAAaa h 0 / 574,5 9,0
σ
369 ' -» 0 ΆΤ* 5 589, 6 8,3
o
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] | rt + 1 (min)
370 I p b πλ Ηγ5 1 0 / > σ 562, 5 8,4
371 \/ H i /~=\ N— b Al ) 0 589,6 8,1
372 Ύ3 Ά-« ~ /AA / k. jZ \ jL ZEZ Ά-™ V 'Y, i 646,4 9, 9
37 3 '3 C3'-F Y / o 524,4 8,7
374 b o Y o 496,4 8,3
375 x Y i i j! YN ° ) o 566, 4 9,9
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
37 6 ĄoG o 534,4 8 f 2
377 X myCK p.ΑΤΑ « o 561,4 7,9
378 X 0 1 JpT An 1 ° ? O 524,4 8,4
379 o— ί <5 ~G O 506,4 8,1
380 GryP ’ X O 518,4 8,4
381 \ » G ί ΓΥ>-ν ° X o 532,4 8,6
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
382 Y „ Z ZZX y* 534,4 8,5
)
383 0 \ 0 1 Y d Yh ? 519, 4 7,9
) r-N V
384 V/ y (X M S ,Γτνγ “ > 533, 4 7,9
/ o
385 ΥΥ \ 0 ' 1 i| i Υ/\χγ\ΑΝ * 0 ? 547,4 7,9
0
386 X Z prY-Z vvyYP--N H 555,3 8,2
d
387 X 0 10 Γ —n ś X 482,5 8,2
o
100
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (nim)
388 0 A 2—fi 0 1 ) z~-n V 462,3 ° 1 &} i
389 \ X S Γγγγ 'Χ'Χ “ > G 496, 4 8,1
390 V P 00 0 Y_-3 * O 532,4 10,3
391 a™ V A 0 πΆ . \Z\zH.Y.y-s H i 0 / ) y~“N V 556,5 0,4
392 O— γ /“i y pryr r-y σ 534, 4 8 e 4
393 V7 γ AA 0 <m 0 ° ż o 560,4 9,0
PL 214 244 B1
101
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
547,4 8,2
394 Μνη2 7 pry* i 0 o
395 Mł 0 ? o 583,4 8,5
396 1 ° ż o 548,4 8,4
397 σ 576, 4 8,4
398 XX Η 7 pryXX h s ? a 575,5 8,1
399 X ΧΛ A i fi T M ° νχ/ΜΛ» H • 7 <; 508,4 8,3
102
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
400 i, ί T A ' 0 3 o 524,4 8,4
401 i i γ A 0 YBA A 0 D i N Y-A; O 540,4 8,1
i 402 Y z-b pry/- 0 ) O 553, 5 8,1
403 Y Y r Pryp χΑγ-ΥΥ M o A A A 530,4 8,4
404 Ci/ΧαΧ^ X A ^0 502,4 8,1 i
405 1 pryYY λ/ΥγΡΡ./ « 0 i 0 520, 4 8,2 t
PL 214 244 B1
103
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + (min)
406 7 ρχΖΑ .....'-A ' σ 548,4 8,2
407 χ θί 547, 4 7,9
408 P-. Χχ-Ν ,-Y ’ Αχα z i - o 480, 4 8,0
409 P, fW Y) i η i χ s 'X'. 496, 4 3,1
410 Anh 7 ,n7 1 mA ° Y 0 512,4 7,8
411 ΥγσΥ^ ° ż 0 525,4 7,9
104
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [Μ+Η] + rt (min)
412 A γ i χν A ° i σ 548,4 8,6
413 X -ν» χκ 1 MA yyx'Yy7y Η PAο > X \ 560,4 8,6
414 A- 07 Υ ΥΥ /— 0 i 1 1 X—Ν υ/υΑΑν Η X*) > 576,4 8,8
415 Ay X πγ yJ γργΑ-Ν Η Ο 562,4 8,5
416 X AA /kyAP ΥΥαΥ 0 1 ο () σ 611, 4 8,3
417 _χ.....X X ΓΥ» X ° υυΥΥ 0 < d 561, 4 δ,2
PL 214 244 B1
105
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + 3 (min)
418 σ 546, 6 8,1
419 S γΧΚ · ; /—N O 560, 6 8,3
420 X ργγΧΜ • ? Γ~Ν O 532, 6 8,0
421 i X fY-pB” ! O 574,4 8,3
422 Ά \^-xy<y-Y''N H ° i 564, 6 8,7
423 ZyCoZ I o o 618, 6 9, 9
106
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
424 oG γ _ d ' A dd.-'N V—z guh o 602, 6 9,1
425 ev / .. _ Zd G /A γ i O 536, 6 3,9
426 0 ryyd>l· d 610,7 8,3
427 oP Z -rud Jj j^_ /“h c d o 665,7 3, 6
428 ΥγΟα-Ρ I o / o 558, 7 8,7
429 0 P VAA/Gd H r..... Y o 562,6 8,4
PL 214 244 B1
107
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
430 O 576,6 8,5
431 o 568,6 8,6
432 σ 557,6 8,5
433 o — .......J/~Q y X o 590, 3 9, 3
434 3-,ri>X X 562, 3 8,6
435 ^.2~O X 0 ° ? o 610,3 9,0
108
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [Μ+Η] + rt (min)
436 / A o-/ Ύ 0 χ.χ7Μί:' νχ σ 624,4 9, 0
437 γ €? ° ί Ο 594,3 9,1
43S CM ο 543, 3 9, 3
439 /ΝΟ< Υο-νΡ - . '; Ο 563,2 9,7
440 \ Μ- M-ACck Μ ο 5β1,3 8,4
441 \ rv- 0 1 0 1 Ά ν γχζ\ΛΛΛΗ ° ? σ 559,3 8,8
PL 214 244 B1
109
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
442 Aga σ 582,3 8,8
4 4 3 Ύ y ΥνΟΑΑ-Χ ° i o 576,2 8,5
444 y-rk^ o 558,3 8,6
445 kyOY O 526, 3 8,3
4 4 6 γ Ϋ Y PV\ A i 'A—m γγγΛΛΑ ° 5 o 585, 3 8,6
447 τ 0*° yYyyJCczw A O 625,4 8,3
110
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
448 XS jCcvXXf o 618,4 9, 6
449 Ci o 552,4 8,8
450 F X ΠγΡ ° ? o 536,4 8,5
451 Br X pyyP o 596,3 8,9
452 <A N—' Y rA — rt o 589,5 8,2
453 X pabP 7 0 [ V-N —rt-— MA« K Ύ-rt, o 616, 5 9,1
PL 214 244 B1
111
Przykłady Wzory strukturalne [M+H 3 + rt (min)
454 O i jj χ~—n O 603, 5 8,3
455 o 0 rvyP y y J o 584,5 8,0
456 <3 Ρ ΓΥνΡ y yy σ 585,4 8,6
457 χ· xQh Υ/χΥ 1 ° ż 0 557,4 8,5
458 o yp XJ 1 PTY-n^ yyy^N-Pyp~ ί H ° ? σ 600,4 8,5
459 C X i ifYrP-Y ° i o 622,4 9,1
112
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
460 Y O ° l o 601,4 3,7
461 V fA X /V\ z—7 0 1 ii 1 y““N γΧ/ΚζΑΖ-’Ν H 1......0 o 623,4 9,0
4 62 C........./ \ffiSQ 0 o 0 ιΡνν-ΐ'ί ° i σ 594,4 8,6
463 qX λ r-r V Y o 573,4 8,3
464 \ N ęQ=° j π i y.N °J o 595,3 8,7
465 0 P 1 | I 5—N s^sAAn h .....·......i 0 519,4 8,1
PL 214 244 B1
113
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] rt (min)
466 ykyct,t s ? /—N o 548,4 8,4
4 67 X-Ar ° ? a 548,4 8,5
468 Z ‘ 0 Z 5 σ 576,4 9,1
469 zYD Ϊ _ β i Pr w \zxf-Xk-yX O 596,4 8,9
470 NO, T 0 YpOAz £CIp 549,3 9, 5
471 °p ,χΧ A Y N ,Ji PC. Y*H o 582,3 8,8
114
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
472 γ 0 x yy/AYt ........;..... a 596,4 8,2
473 Y yA x fxvYYNHi ; 7 O 59 7,4 8,2
474 0, y- ‘A O x Y yYaoys > o 602,4 9, 0
475 ........& X A γγΑ-γΥχ1'/ * a 571,4 8,5
476 X 7Tp> i fy >x a VPNYV-N rH A 562,4 8,4
477 o. / S-H X ryk Y? σ 568,3 8, 3
PL 214 244 B1
115
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
478 Y _ 0 N Ρ η > O 582,3 8,5 1
479 no2 Ώχορ? o 535,4 9,1
480 H /f N— \ 0 ί H Y 'ύ—n ΧΡΧζ N Mpk N H O 547,3 7,8
481 x α Y rp o 557,4 8,2
482 —xx x 0 582,3 7,9
483 X/x ^c, σ 583,3 7,8
116
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [Μ+Η] + rt (min)
i i i 484 Δγρρν ίΡ γχ o 548,4 8,2
485 Y -y Y i (Γ i γ-N p? σ 525,4 7,6
487 1 Ργ υ-ν ΥΥ \ZvPsYn η 4— » ? ? ΧΡΜ 0 5 /1 5 7,5
4 88 \ y Ν z-y ι ίΥ Vn Υ-Υ ο h \_y \? Ο 541,4 7,5
48 9 ..... 562,4 8,7
490 Ci~~d χJ~.fi PZpYPWp Η ° ί ο 534,4 8,2
PL 214 244 B1
117
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
491 X o \ <xT ° J o 58 8,4 8,7
4 92 S jfYycQ ” X X~N O 538,3 8,3
493 \ χγνΥΡ h 0 o 2 F \ ) F 588,3 8,5
494 \ QYrQj ' X /A 546,4 8,2
495 X OYi—L7-f Z.'/,'. ' / \.X σ 5ΒΘ,3 8,5
496 X X XX & γ X / 7 A 573,4 7,9
118
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H} + rt (min)
497 H /=0 y-w 0 ιίΎΎ z X? σ 581,4 8,5
498 o > <5 o 555,4 8,4
499 Ό 0 P —..--Xa3AA: A 0 556,3 8,2
500 7—J '~'tj*~!l.—N PP5 0 566, 4 8,7
501 p 0 «-A A σ 596, 4 3,6
502 ΑνΟχΧ 6 ί G 560,3 8,3
PL 214 244 B1
119
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
503 σ 592,3 8,8
504 ΑφΟγΑ ° d σ 505,4 7,7
1 505 N 0 ? 0 491, 4 7,9
506 A χ-00 i 0 [ %-N YY0Y Y o 560,3 8,4
507 AaY Ł ? 0 550,3 8,3
508 ? A Ao \=o i—~Z a 596,4 8,7
120
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (iain)
509 1 σ 540,3 8,5
510 ΧΖγνΥΧ 0 ? σ 566, 3 8,5
I 511 γ-γγ- y d 616, 4 8,7
512 Y „ /-νΥ 1 Η σ 616,4 8,7
513 Ύ Αν γ γγ^. Ν f—\\ S γ·-'.- νΥΧΥ d μ 0 ? σ 578,3 8,6
514 Υ YV0A3 X W-A \=J ι ρ ι y~N Yy^YYVN h ......f i σ 624,4 9,0
PL 214 244 B1
121
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt {min}
515 o Kj_™Z X χΡρΧΧΥ ~ o5 601,4 8,1
515 _pO A Y σ 609,4 8,8
517 O N—' χ xA 1 5—n γΧχΚγνχ H ° ? o 583,4 8, 7
518 8 o po yy-^ 584,4 8/4
519 0 / σ 533,4 7,8
520 A ΑγνΥΐΡ 0 ? ^Zp 57 4,4 8,4
122
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
521 Ύ O 'y y-' N γΎΥ to h 0 ? σ 588,3 8,5
522 X fvyPO \ZyVPy K 0 ? o 588,3 8,6
523 AJ jPy ''γΡ^Ν·γ0γ0Ν/ H i o / 5 O 568,4 8,7
524 p- yYY X y-p-P ° i ff i γ-N — y y O 620,4 9,1
525 V £Vo X fWP 0 γν·Νγ\ΛΗ H \=/ ° .J 0 610,4 9, 0
526 0 CZyC.. X ρυυυ 0 Y^ o 622,4 9, 0
PL 214 244 B1
123
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
527 K ,y, X rv 0 1 li T —N d 611,4 80
528 0 CA X prv o v.,~.._Y0'00 h \_/ y o 582,3 80
529 0 0-0 yK “ O 594,4 8,6
530 0.37 d° 0 prVA Ł f σ 583, 3 80
531 A T O 0 00-Λ ‘ h i /“ N γ^ΑγΥΑ h Τ Ϊ j) h2n 475,3 80
532 \ 0 00 γ2 'γΛνΝγ00Ν / Η ι 0 H2N 493,3 3,0
124
PL 214 244 B1
Przykłady Wzory strukturalne [M+H] + rt (min)
533 X » 0 Αγν~Ν AAn h 465,3 7,8
> h2n
534 _,^0 „ 0 [Γ x~h Aw η o 575,3 8,1
535 b H N— /0 541,5 8,0
Badania farmakologiczne
Powinowactwo związków według niniejszego wynalazku do różnych podtypów receptorów melanokortyny zmierzono sposobami analogicznymi do opisanych poniżej dla receptorów MC4.
Badanie powinowactwa związków do receptorów melanokortyn MC4
Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów MC4 określa się przez pomiar hamowania wiązania [123I]-[Nle4,D-Phe7]-a-MSH z preparatami błonowymi transfekowanych komórek
CHO-K1.
Komórki CHO-K1 wyrażające w sposób stabilny ludzkie receptory MC4, hoduje się w pożywce RPMI 1640 zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą, 2 mM glutaminy, 100 U/ml penicyliny, 0,1 mg/ml streptomycyny oraz 0,5 mg/ml G418. Komórki te zbiera się z 0,5 mM EDTA i odwirowuje przy 500 g przez 5 min w 4°C. Osad ponownie zawiesza się w buforowanym roztworze soli (PBS) i odwirowuje przy 500 g przez 5 min w 4°C. Osad ponownie zawiesza się w 50 mM buforze Tris o pH 7,4 i odwirowuje przy 500 g przez 5 min w temperaturze 4°C. Komórki poddaje się lizie przez sonikację i odwirowuje przy 39000 g przez 10 min w 4°C. Osad ponownie zawiesza się w 50 mM buforze Tris przy pH 7,4 i odwirowuje przy 50000 g przez 10 min w 4°C. Błony otrzymane w tym ostatnim osadzie przechowuje się w temperaturze -80°C.
Pomiar kompetycyjnego hamowania wiązania [123I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH z receptorami MC4 prowadzi się w dwóch powtórzeniach, stosując polipropylenowe płytki 96-studzienkowe. Błony komórkowe (50 μg białek/studzienka) inkubuje się z [123I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH (0,5 nM) przez 90 min w 37°C w 50 mM buforze Tris-KCl, pH 7,4, zawierającym 0,2% albuminy z surowicy bydlęcej (BSA), 5 mM MgCl2 oraz 0,1 mg/ml bacytracyny.
Związany [123I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH oddziela się od wolnego [123I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH przez przesączenie przez filtry z włókna szklanego GF/C (Unifilter, Packard) impregnowane uprzednio 0,1% polietylenoiminą (P. E. I.), stosując Filtermate 196 (Packard). Filtry przemywa się 50 mM buforem TrisPL 214 244 B1
125
-HCl, pH 7,4 w temperaturze 0-4°C i określa się obecną radioaktywność, stosując licznik (Packard Top Count).
Specyficzne wiązanie otrzymuje się odejmując wiązanie nie-specyficzne (określone w obecności 0,1 μΜ Nle4,D-Phe7-a-MSH od całkowitego wiązania. Dane te analizuje się za pomocą wspom aganej komputerowo regresji nieliniowej (MDL) i określa się wartości stałych hamowania (Ki).
Działanie agonistyczne lub antagonistyczne związków według niniejszego wynalazku względem receptorów MC4 określono przez pomiar produkcji cyklicznego AMP przez komórki CHO-K1 transfekowane receptorem MC4.
Pomiar produkcji wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP przez receptory MC4
Komórki CHO-K1 wyrażające receptory MC 4 melanokortyny hoduje się w 384-studzienkowych płytkach w pożywce RPMI 1640 z 10% płodową surowicą cielęcą i 0,5 mg/mi G418. Komórki przemywa się dwukrotnie 50 μΐ pożywki RPMI zawierającej 0,2% BSA oraz 0,5 mM 3-izobutylo-1-metyloksantyny (ΙΒΜΧ).
W celu pomiaru agonistycznego działania związku, komórki inkubuje się 5 minut w 37°C w obecności 0,5 mM ΙΒΜΧ, następnie stymuluje się produkcję cyklicznego AMP przez dodanie związku w stężeniach w zakresie od 1 pM do 10 μΜ, w dwóch powtórzeniach, przez 20 minut, w temperaturze 37°C. Antagonistyczne działanie związków mierzy się na podstawie hamowania stymulacji produkcji cyklicznego AMP indukowanej przez NlelD-PheY-MSH w stężeniach w zakresie od 1 pM do 10 μM, w % obecności badanego związku w stężeniach w zakresie od 1 nM do 10 μΜ, w dwóch powtórzeniach, przez 20 minut, w temperaturze 37°C.
Usuwa się pożywkę i dodaje 80 μl buforu do lizy. Poziom wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP mierzy się przeprowadzając test kompetycyjny z fluorescencyjnym cyklicznym AMP (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze ogólnym (I):
    w którym:
    A oznacza -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; gdzie Ra oraz Rb oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
    X oznacza -CH-;
    R1 oznacza atom wodoru; (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem; (C2-C4)alkenyl; lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X1, w którym X1 oznacza (C1-C4)alkoksyl, a n oznacza 1, 2 lub 3;
    R2 oznacza (C1-C8)alkil, ewentualnie podstawiony hydroksylem; (C2-C4)alkenyl; lub rodnik o wzorze -(CH2)n-X1, w którym X1 oznacza (C1-C4)alkoksyl, (C3-C5)cykloalkil, fenyl lub pirydyn, a n oznacza 1, 2 lub 3;
    przy czym rodniki (C3-C5)cykloalkil, fenyl lub pirydyl są ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród: atomu fluorowca, trifluorowcometylu, trefluorowcometoksylu i fenylu;
    albo R1 oraz R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą piperydyl, pirolidynyl piperazynyl, azepanyl, azokanyl, morfolinyl, 1-4-diokso-8-azaspiro[4.5]dekanyl, dekahydroksyizochinolinyl, pirolinyl, 1,2,3,6-tetrahydropirynyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej: (C1-C4)alkil, ewentualnie podstawiony hy126
    PL 214 244 B1 droksylem, hydroksyl, -(C1-C4)alkoksykarbonyl oraz - C(O)NV1'Y1', gdzie V1' i Y1' niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)alkil;
    R3 oznacza -Z3 ewentualnie podstawiony, gdzie
    Z3 oznacza fenyl, naftyl, benzyl, 9-oksofluorenyl, fenyloetyl, naftylometyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 1,3-benzodioksyl, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, benzodioksanylometyl, chromanyl, indol, indanyl, 2,3,-dihydro-1H-indenyl, 1,1-dioksobenzotienyl, pirolidynyl, piperydyl, benzofurylometyl, piperydyloetyl, morfolinylopropyl, (C1-C4)alkoksy (C1-C4)alkil, di(C1-C4)alkiloamino(C1-C4)alkil, (C1-C4)-alkilokarbonyloamino(C1-C4)alkil, (C1-C3)alkoksykarbonylo(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkoksykarbonyIo (C3-C5)-cykloalkil, aminokarbonylo(C1-C4)alkil, oksypirolidynopropyl, 2-oksoimidazolidynyloetyl, tienylometyl, furylometyl, metylotiopropyl, oksolanylometyl, przy czym podstawniki Z3 są wybrane z grupy obejmującej: atom fluorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę azydkową, grupę karboksylową, (C1-C3)alkoksyl, grupę trifluorowcometyl, trifluorowcometoksyl, (C1-C4)alkoksykarbonylo(C2-C4)alkenylową, metylotio, trifluorowcometylotio, karbonyl, (C1-C4)alkoksykarbonyl, (C1-C4)alkilokarbonyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)alkiloaminokarbonyl, di(Ci-C4)alkiloaminokarbonyl, fenylokarbonyl, grupę (C1-C4)alkilokarbonyloaminową, grupę (C1-C4)alkoksyaminokarbonyloaminową, di(C1-C4)alkiloaminową, fenyloaminową, fenyl, fenoksyl, benzyloksyl, morfolinyl, imidazolil, oksazolil, benzofuryl, piperynyl, pirazolil, benzofuryl, aminosulfonyl, metylosulfonyl, piperydylosulfonyl, metyloamino sulfonyI,
    R4 oznacza (CH2)s-R4', gdzie s oznacza 0, 1, 2, 3; a
    R4' oznacza -NH2, grupę (C1-C6)alkiloaminową, di(C1-C6)alkiloaminową, grupę (C3-C8)cykloalkiloaminową, (C4-C8)cykloalkilo(C1-C3)alkilo-aminową, (C4-C8)cykloalkilo(C1-C3)alkiloamino(C1-C3)alkilową, N-metylo-N-fenyloetyloaminową, benzyl, piperydyl, piperazynyl pirolidynyl, morfolinyl, benzylopiperazynyl, metylopiperazynyl, (C1-C3)alkilopiperydyl, imidazolil, N-metylo-N-pirydyloetyl, NH2C-(NH)NH-, przy czym, gdy R3 oznacza fenyl lub naftyl, wówczas fenyl lub naftyl nie są podstawione przez grupę cyjanową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza -CH2-; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których R1 oraz R2 oznaczają, niezależnie, (C1-C6)alkil; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w których R'4 oznacza pierścień piperydylowy; Z3 oznacza fenyl, który jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi spośród atomów fluorowca; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza -C(O)-C(Ra)-(Rb)-, przy czym Ra oraz Rb oznaczają metyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, w których R1 oraz R2 oznaczają, niezależnie, (C1-C6)alkil; a R4 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)s-R'4, w którym R'4 oznacza piperydyl, piperazynyl pirolidynyl, morfolinyl, metylopiperazynyl, ewentualnie podstawione (C1-C3)alkilem, benzylopiperazynyl; s oznacza 2, 3 lub 4; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związki według zastrz. 6, znamienne tym, że R'4 oznacza pierścień piperydylowy; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związki według zastrz. I, w których A oznacza -C(O)-; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), określonego w zastrz.1-8, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym:
    w którym A, X, R1, R2, R4 mają znaczenia, jak określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym R3N=C=S, w którym R3 ma znaczenie określone w zastrz. 1, w obecności środka sprzęgającego, wybranego z grupy obejmującej: jodek metylu, diizopropylokarboimid, cykloheksylokarboimid, N-metylocykloheksylokarboimid, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboimid lub
    PL 214 244 B1
    127 żółtego tlenku rtęci (II), w obecności siarki, przez okres od 3 do 48 godzin, w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym, w temperaturze od 50 do 80°C.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składniki aktywne w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I), określony w zastrz. 1-8.
  11. 11. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), określonego w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń masy ciała, problemów zdrowia psychicznego, bólu lub zaburzeń aktywności seksualnej.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, do leczenia zaburzeń masy ciała, takich jak anoreksja oraz kacheksja, a konkretniej wyniszczenie rakowe, wyniszczenie AIDS, wyniszczenie związane z podeszłym wiekiem, wyniszczenie związane z chorobą serca, wyniszczenie związane z chorobą nerek, wyniszczenie przy reumatoidalnym zapaleniu stawów.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 11, do leczenia bólu, a konkretniej bólu neuropatycznego.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 11, do leczenia problemów zdrowia psychicznego, takich jak lęk i depresja.
PL378288A 2003-02-26 2004-02-25 Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace i ich zastosowanie PL214244B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0302320A FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2003-02-26 Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378288A1 PL378288A1 (pl) 2006-03-20
PL214244B1 true PL214244B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=32799584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378288A PL214244B1 (pl) 2003-02-26 2004-02-25 Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace i ich zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7355052B2 (pl)
EP (1) EP1599167B1 (pl)
JP (1) JP4714673B2 (pl)
KR (1) KR101074579B1 (pl)
CN (1) CN1753670A (pl)
AT (1) ATE374754T1 (pl)
AU (1) AU2004216427B2 (pl)
BR (1) BRPI0407726A (pl)
CA (1) CA2516660C (pl)
DE (1) DE602004009294T2 (pl)
DK (1) DK1599167T3 (pl)
ES (1) ES2295826T3 (pl)
FR (1) FR2851563B1 (pl)
MX (1) MXPA05009015A (pl)
NZ (1) NZ541632A (pl)
PL (1) PL214244B1 (pl)
PT (1) PT1599167E (pl)
RU (1) RU2330023C2 (pl)
WO (1) WO2004075823A2 (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
EP1677791A4 (en) * 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0526042D0 (en) * 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
WO2007133983A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Pharmacopeia, Inc. 2-aminobenzimidazoles for treating neurodegenerative diseases
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
EP2072516A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as Melancortin-4 receptor antagonists
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010051245A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
JP2012518037A (ja) * 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
AU2010263113B2 (en) * 2009-06-23 2015-11-26 Translational Drug Development, Llc Benzamide derivatives
FR2955105B1 (fr) 2010-01-11 2012-04-20 Arkema France Procede de preparation d'aminoethyl imidazolidone ou de son thiocarbonyle
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DK2536285T3 (en) 2010-02-18 2018-07-16 Vtv Therapeutics Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for their use
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US20130165426A1 (en) * 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SG10201505997TA (en) 2010-08-05 2015-09-29 Amgen Inc Benzimidazole And Azabenzimidazole Compounds That Inhibit Anaplastic Lymphoma Kinase
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2013012848A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Benzamides
EP2736330A4 (en) * 2011-07-29 2015-05-27 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
AU2012322095B2 (en) 2011-10-14 2017-06-29 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type III receptor tyrosine kinases
LT3539551T (lt) 2011-12-29 2022-01-10 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Su melanokortino-4 receptoriumi susijusių sutrikimų gydymo būdas heterozigotiniuose nešiotojuose
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
RU2528110C1 (ru) * 2013-03-02 2014-09-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970388B1 (en) 2013-03-15 2018-07-25 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Peptide compositions
CN115957297A (zh) 2013-03-15 2023-04-14 节奏制药公司 药物组合物
CN104072395B (zh) * 2013-03-25 2016-08-24 黄蓬 一种异硫氰酸酯及其制备方法与抗癌应用
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN105017211A (zh) * 2014-04-30 2015-11-04 重庆华邦制药有限公司 一种2-苯基丙酸酯衍生物及其制备方法和用途
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN106397288B (zh) * 2015-07-31 2019-04-16 深圳超多维科技有限公司 联苯类液晶材料的制备方法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
CN111471056B (zh) * 2019-01-23 2021-07-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂
KR102266854B1 (ko) * 2019-11-06 2021-06-18 계명대학교 산학협력단 마약 중독 예방 또는 치료용 약학조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
RU2043344C1 (ru) * 1991-05-20 1995-09-10 Курский Государственный Медицинский Институт N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность
EP0980359B1 (en) * 1997-05-01 2004-06-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivative
EP1214330A1 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
JP2005509003A (ja) * 2001-11-09 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なベンゾイミダゾール化合物
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ATE374754T1 (de) 2007-10-15
MXPA05009015A (es) 2005-10-18
US7355052B2 (en) 2008-04-08
PL378288A1 (pl) 2006-03-20
EP1599167A2 (fr) 2005-11-30
US20050267147A1 (en) 2005-12-01
JP4714673B2 (ja) 2011-06-29
KR20050096192A (ko) 2005-10-05
BRPI0407726A (pt) 2006-02-14
US20080139619A1 (en) 2008-06-12
DK1599167T3 (da) 2008-02-04
CA2516660A1 (fr) 2004-09-10
NZ541632A (en) 2008-09-26
WO2004075823A2 (fr) 2004-09-10
RU2005129738A (ru) 2006-01-27
AU2004216427A1 (en) 2004-09-10
US7501525B2 (en) 2009-03-10
JP2006519214A (ja) 2006-08-24
DE602004009294D1 (de) 2007-11-15
CN1753670A (zh) 2006-03-29
DE602004009294T2 (de) 2008-07-03
WO2004075823A8 (fr) 2004-10-28
CA2516660C (fr) 2013-12-03
US7816539B2 (en) 2010-10-19
EP1599167B1 (fr) 2007-10-03
FR2851563A1 (fr) 2004-08-27
US20050065179A1 (en) 2005-03-24
KR101074579B1 (ko) 2011-10-17
WO2004075823A3 (fr) 2004-10-07
FR2851563B1 (fr) 2005-04-22
RU2330023C2 (ru) 2008-07-27
PT1599167E (pt) 2008-01-09
AU2004216427B2 (en) 2009-06-25
US20090270372A1 (en) 2009-10-29
US7501524B2 (en) 2009-03-10
ES2295826T3 (es) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214244B1 (pl) Pochodne benzimidazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace i ich zastosowanie
RU2358974C2 (ru) Производные имидазо-пиридина, обладающие сродством к рецептору меланокортина
JP3367945B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターアゴニストとしての２−置換−１−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物
AU2002366811B2 (en) Pyrimidine A2B selective antagonist compounds, their synthesis and use
ES2225231T3 (es) Compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores de tirosina quinasas.
ES2291628T3 (es) Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
ES2378153T3 (es) Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit
KR102450671B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
WO2009026701A1 (en) Sirtuin inhibitors
AU2007224452A1 (en) Spiroindolinone derivatives
TW202313618A (zh) Ｗｅｅ１抑制劑及用於治療癌症之方法
EP4054583A1 (en) Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
PT1633726E (pt) Derivados de pirimidina úteis para o tratamento de doenças mediadas por crth2
ES2444780T3 (es) Compuestos de imidazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor CCR1
WO2020033490A1 (en) Substituted thienopyrroles as pad4 inhibitors
EP2190824A1 (en) Naphthylpyrimidine, naphthylpyrazine and naphthylpyridazine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
BRPI0719280A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.
RS52221B (sr) Supstituisane n-fenil-bipirolidum uree i njihova terapeutska upotreba
AU2008312636A1 (en) Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine H3 receptor modulators
CA2647949A1 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2020033514A1 (en) Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
CA2603204A1 (en) Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA3190539A1 (en) Modulators of myc family proto-oncogene protein
CN102356084A (zh) N-[(6-氮杂二环[3.2.1]辛-5-基)芳基甲基]杂苯甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists