PL214290B1 - Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL214290B1
PL214290B1 PL367748A PL36774802A PL214290B1 PL 214290 B1 PL214290 B1 PL 214290B1 PL 367748 A PL367748 A PL 367748A PL 36774802 A PL36774802 A PL 36774802A PL 214290 B1 PL214290 B1 PL 214290B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxa
dec
spiro
diaza
ene
Prior art date
Application number
PL367748A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367748A1 (pl
Inventor
Helmut Heinrich Buschmann
Werner Günter Englberger
Tieno Germann
Hagen-Heinrich Hennies
Corinna Maul
Bernd Sundermann
Jörg Holenz
Michael Haurand
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL367748A1 publication Critical patent/PL367748A1/pl
Publication of PL214290B1 publication Critical patent/PL214290B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

(13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 498/10 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01) A61P 29/02 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 21.06.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.06.2002, PCT/EP02/006880 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.01.2003, WO03/000699
Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, (54) środek leczniczy je zawierający oraz ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: G^NENTHAL GMBH, Akwizgran, DE
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
25.06.2001, DE, 10130020.4 HELMUT HEINRICH BUSCHMANN, Esplugues de Llobregat, ES WERNER GϋNTER ENGLBERGER, Stolberg, DE
(43) Zgłoszenie ogłoszono: TIENO GERMANN, Akwizgran, DE
07.03.2005 BUP 05/05 HAGEN-HEINRICH HENNIES, Simmerath, DE CORINNA MAUL, Akwizgran, DE BERND SUNDERMANN, Akwizgran, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: JORG HOLENZ, Akwizgran, DE
31.07.2013 WUP 07/13 MICHAEL HAURAND, Akwizgran, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Edward Buczyński
PL 214 290 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy je zawierający oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Istnieje powszechne zapotrzebowanie na silnie skuteczne terapie przeciwbólowe dla sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów. Dokumentuje się to wielką liczbą prac naukowych, które ostatnio pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie, zaparcie i wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatycznych lub incydentalnych, na które cierpią zwłaszcza chorzy z nowotworem, są one mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne scharakteryzowanie podtypów tych receptorów rozbudziło obecnie nadzieję na to, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż np. morfina. Dalsze badania farmakologiczne tymczasem uprawdopodobniły istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1 i δ2).
Obok tego są dalsze receptory i kanały jonowe, które istotnie uczestniczą w systemie powstawania bólu i dalszego przewodzenia bólu, np. tak zwane miejsce wiązania-batrachotoksyny (-BTX)(=miejsce 2 wiązania) kanału sodowego lub jonowego kanału-NMDA, przez który przebiega istotna część komunikacji synapsów poprzez sterowanie wymianą jonów wapnia między komórką neuronową a jej otoczeniem.
Podstawowym zadaniem wynalazku jest postawienie do dyspozycji przeciwbólowo czynnych związków, które nadawałyby się do terapii bólu - ewentualnie też do terapii bólów przewlekłych i neuropatycznych. Ponadto związki te miałyby możliwie nie wywoływać żadnego z ubocznych działań, które zazwyczaj występują w przypadku stosowania opioidów, np. morfiny, takich jak np. nudności, wymioty, uzależnienie, depresja oddychania lub zaparcie.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki przeciwbólowo czynnej, podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I),
w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów;
PL 214 290 B1 w którym w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, w którym 1
R1 oznacza niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, N-alkilo-N-aryloaminę, N,N-dialkiloaminę, amid, karboksyalkil, karboksybenzyl podstawiony metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 3-metylobutyl lub rodnik o wzorze CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2)-CH2C(=O)O-tert.-butyl, 2-cyjanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-(N-etylo-N-(3-metylofenylo)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetyloamino)-etyl, 2-(C(=O)-NH-(3-naftylo)etyl, 1,2-(di-(C(=O)O-tert.-butylo)etyl, 3-(N-metylo-N-fenyloamino)-propyl, 1-(C(=O)O-benzylo)-3-metylobutyI, 1-(C(=O)O-butylo)-3-metylo-butyl, CH2CO2-etyl, CH2-CH2CO2etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3; niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CM, alkil, aryl, karboksyalkil, karboksybenzyl, O-alkil, O-benzyl podstawiony cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, zwłaszcza 2-fenylocyklopropyl, 2-(O-benzylo)-cyklopentyl, 2-(karboksyetylo)cykloheksyl, 7,7-dimetylo-2-metylobicyklo[3.1.1]heptan-3-yl; cyklopropylometyl, 7,7-dimetylo-2-oksobicyclo[2.2.1]hept-1-ylo- metyl;
niepodstawiony albo przez fenoksyl, -CH2-P(=O)(Oetyl)2 podstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl;
CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl, CH(CH3)-aryl, CH (CH3) -CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH (CO2alkil)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(Aryl)2, przy czym arylem jest niepodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl albo przez F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alkil, CF3, alkoksyl, alkilenodioksyl podstawiony fenyl, zwłaszcza benzyl, -CH2-naft-1-yl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 3-fluoro-5-trifluorometylobenzyl, 3-fluoro-4-trifluorometylobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-chloro-6-metylo-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenobenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenofenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-fluorofenyl), CH2-CH2-(3-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-(3,4-dichlorofenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfenyl), CH(CO2-tert.-butyl) -CH2-fenyl, CH(CO2-metylo)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2-CH2-CH2-fenyl;
niepodstawioną albo przez aryl, alkiloaryl lub karboksyetyl podstawioną pirolidynę lub piperydynę, zwłaszcza pirolidyn-3-yl, N-(4-trifluorobenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(3-metoksybenzylo)pirolidyn-3-yl, N-(CH2-(3-naftylo)pirolidyn-3-yl lub N-(karboksyetylo)-piperydyn-4-yl;
niepodstawiony albo przez alkil, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkiloaryl podstawiony (CH2)1-3-heterocyklil, przy czym heterocyklilem jest furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyl, pirydynyl, pirolidynyl, 1H-indolil, imidazolyl, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, 5-metylofuran-2-
CH2-tien-2-yl
CH2-pirydyn-3-yl, CH2-pirydyn-4-yl, CH2-CH2-pirydyn-2-yl, CH2-CH2-(1H-indol-3-il), CH2-CH2-pirolidyn-1-yl, CH2-(N-2,6-dichlorobenzylopirolidyn-3-yl), CH2-CH2-(N-metylopirolidyn-2-yl), -(CH2)3-imidazol-1-il, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) lub
NH-C(=O)-(4-dietyloaminofenyl); i ' lub CH (CO2metylo) -CH2-(1H-indol-3-il);
PL 214 290 B1 2
R2 oznacza H;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN podstawiony metyl, etyl lub CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, 2-cyjanoetyl, CH2-C(CH3)=CH2;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl podstawiony benzyl lub fenetyl, zwłaszcza benzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; albo CH2furanyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, zwłaszcza CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pirydynyl, zwłaszcza CH2-pirydyn-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2pirydynyl, zwłaszcza CH2-CH2-pirydyn-2-yl; albo 12
R1 i R2 razem tworzą
przy czym arylem jest fenyl albo przez F, Cl, Br, I podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, a
R6 oznacza H lub C1-4-alkil, zwłaszcza metyl;
R10 oznacza H, C(=O)Ometyl, C(=O)Oetyl, C(=O)O-n-propyl, C(=O)O-izopropyl, C(=O)O-n-butyl, C(=O)O-tert.-butyl;
R15 oznacza H lub CH2-aryl;
R16 oznacza H;
R17 oznacza H;
C3-8-cykloalkil, zwłaszcza cykloheptyl;
aryl, zwłaszcza niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
((CH2)1-3-alkilo-aryl lub CH(CH3)-aryl, przy czym arylem jest niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony pirydynyl, pirazynyl lub tieno[2,3-d]pirymidynyl; albo C (=O)R22; a 22
R22 oznacza fenyl lub alkoksy-podstawiony fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n-propyl, O-izopropyl, O-n-butyl, O-tert.-butyl, O-benzyl, niepodstawiony benzyl, przez F podstawiony benzyl, niepodstawiony pirazynyl lub przez alkil podstawiony pirazynyl;
R3 oznacza SO2R12; a 12
R12 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, zwłaszcza n-propyl;
7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylometyl;
fenyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, CO2metyl podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-trifluoro-metylofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometo-ksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-CO2metylo-fenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3-fluoro-6-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksy-fenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl;
PL 214 290 B1 benzyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3 podstawiony benzyl;
niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony furanyl lub tienyl, zwłaszcza tien-2-yl, 5-chlorotien-2-yl; albo oznacza NR18R19; a
R18 i R19 niezależnie od siebie oznaczają H, metyl lub etyl; albo
R3 oznacza COR13; a 13
R13 oznacza niepodstawiony albo przez O-metyl, O-etyl, O-(CH2)2-CH3, O-benzyl, O-fenyl, gdzie fenyl jest rodnikiem niepodstawionym albo podstawionym przez F, Cl, Br, I, -CN, przez O-C(=O)-metyl, O-C(=O)-etyl podstawiony metyl, etyl, C(=O)Ometyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl lub 3-metylobutyl, zwłaszcza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenyl, CH2-CH2-C(=O)OCH3, C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzyl, CH2-O-(3-chlorofenyl), CH2-CH2-CH2-O-fenyl, CH(OC'(=O)metyl)CH3;
cyklopropyl, 2-fenylocyklopropyl, 1-adamantyl;
niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC-(=O)fenyl, -N(CH3) podstawiony fenyl lub naftyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-fenylofenyl (4-bifenylil), 4-etylofenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert.-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=O)fenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 3-chloro-2-fluorofenyl, 4-CF3-3-fluorofenyl, 3-CF3-6-fluorofenyl, 4-bromo-3-metylofenyl, 2-chloro-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorofenyl, 2,6-difluoro-3-metylofenyl, 2,3-difluoro-4-metylofenyl, 2-chloro-5-metylo-6-fluorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl;
niepodstawiony lub podstawiony (C1-2-alkilo)-aryl, zwłaszcza benzyl, fenetyl, CH (C2H5)-fenyl, CH (NH-SO2-(4-metylofenyl))-CH2-fenyl, CH-CH-fenyl, CH-CH-(3-trifluorofenyl); albo niepodstawiony lub alkilopodstawiony furanyl, benzofuranyl, niepodstawiony albo przez alkil, CF3, aryl, O-fenyl, chlor, S-metyl, S-etyl podstawiony tienyl, pirydynyl, pirazolil, benzodihydropiranyl, izoksazolil, zwłaszcza 1,5-dimetylofuran-3-yl, 2-metylo-5-tert.-butylo-furan-3-yl, 3-chlorotien-2-yl, 1-(4-chlorofenyl)-5-trifluorme-thyl-pyrazol-4-il, 1-metylo-3-tert.-butylopirazol-5-il,
-4-il, 5-metylo-3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-izoksazol-4-il.
Te, zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze (I) okazały się związkami skutecznymi przeciwbólowo. Mogą one wiązać się w miejscu wiązania-ΒΤΧ kanału sodowego bądź są substancjami antagonistycznymi względem NMDA, wykazującymi działanie przeciwbólowe.
Farmakologicznie dopuszczalnymi lub fizjologicznie zgodliwymi solami w myśl tego wynalazku są takie sole związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), które w przypadku farmaceutycznego zastosowania są fizjologicznie zgodliwe, zwłaszcza w przypadku zastosowania u ssaków i/lub ludzi, tzn. nie wywołują żadnego (ostrego) istotnego uszczerbku funkcji fizjologicznych danego gatunku. Takie farmakologicznie dopuszczalne (fizjologicznie zgodliwe) sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi albo w przypadku, gdy związki według wynalazku są kwasami, zwłaszcza kwasami karboksylowymi, można tworzyć sole z zasadami.
Farmakologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), korzystnie tworzy się z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, węglowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym, bursztynowym, winowym, migdałowym, fumarowym, mlekowym, cytrynowym, glutaminowym lub asparaginowym. Jeśli w przypadku związków według wynalazku chodzi o kwasy, np. o kwasy karboksylowe, to można farmakologicznie dopuszczalne sole tworzyć też drogą reakcji z zasadami, takimi jak np. wodorotlenek sodowy, wodorowęglan sodowy lub węglan sodowy. W przypadku utworzonych soli chodzi m.in. o chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, węglany, wodorowęglany, mrówczany, octany, szczawiany,
PL 214 290 B1 bursztyniany, winiany, fumarany, cytryniany i glutaminiany bądź o sole sodowe. Korzystnymi są również hydraty związków według wynalazku, które można otrzymać np. drogą krystalizacji z roztworu wodnego.
O ile związki według wynalazku zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii, to mogą one występować w postaci swoich racematów, w postaci czystych enancjomerów i/lub (w przypadku wielu centrów asymetrii) diastereoizomerów lub w postaci mieszanin tych enancjomerów bądź diastereoizomerów, i to zarówno jako substancje jak i jako farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków. Mieszaniny te mogą występować w każdym dowolnym stosunku zmieszania tych stereoizomerów.
Korzystnymi, zgodnymi z wynalazkiem związkami o ogólnym wzorze (I) są takie związki, które są znamienne tym, że
R6 oznacza H lub metyl;
R10 oznacza H lub C(=O)Oetyl;
R15 oznacza H lub benzyl;
R16 oznacza H; a 17
R17 oznacza Η;
cykloheptyl; fenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2-etylofenyl, 3-trifluorometyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-chloro-6-metylofenyl;
benzyl, CH2-(4-tert.-butylofenyl), CH2-(e-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl; pirydyn-2-yl, (4-trifluorometylo)pirydyn-2-yl, tieno[2,3-d]pirymidyn-4-yl; albo C(=O)-(4-metoksyfenyl), C(=O)-benzyl, C(=O)-CH2-(3,4-difluorofenyl), C(=O)-(2-metylopirazyn-5-yl), C(=O)O-tert.-butyl lub O-benzyl.
Wybranymi i szczególnie korzystnymi, zgodnymi z wynalazkiem związkami o wzorze (I) są:
• 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • {4-[(8-fenylometanosulfonyIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}-fosfonian dietylowy • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • N'-[8-(tiofeno-2-sulfonyIo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu 4-dietyloamino-benzoesowego • (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenetylo-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzeno-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-yl}-etanon • [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)metanon • benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(2,5-dichlorobenzo-sulfonyl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(2,4-dimetylo-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-pyridino-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-octan etylowy, • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,8-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • 2,5-difluoro-benzyloamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • diester 1-allilowo-4-tert-butylowy diester kwasu 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bursztynowego • naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 4-[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino)-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-metoksybenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-{2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-yIo]-[4-(3,5-dimetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 3-fluoro-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • 4-[(8-butyryIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonyIo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2-karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimethylsulfamoyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionianu etylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-butyryl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutyloamid kwasu 8-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-propionian etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-akryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}octan etylowy • 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl}-maślan metylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • cyklopropylmetylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec- 2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-fluorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy • 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec--2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy • 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(5-chloro-tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yl-etylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichlorobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-oksoetylowy • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-iozoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(naftalenokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyryl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)piperazyn-1-ylo]-metanon • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • [2-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] -dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperydyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 • 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,6-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)metanon • [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego;
oraz ich chlorowodorki.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zgodnych z wynalazkiem pochodnych 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I)
2 3 w którym R1, R2 i R3 są zdefinowane tak, jak przy omawianiu wzoru 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II)
BOC
II
PL 214 290 B1 na drodze reakcji ze środkiem metylenowania, korzystnie z Ph3PCH3Br w obecności tert.-butanolanu potasowego w THF, przeprowadza się w związek (III)
(b) związek (III) z chloro-hydroksyiminooctanem etylowym (IV)
CI '-„OCyEt s!OH
IV poddaje się reakcji w obecności zasady, korzystnie w obecności wodorowęglanu sodowego lub wodorotlenku litowego, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza metanolu, dichlorometanu lub THF, z utworzeniem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (V)
(c) związek (V) albo bezpośrednio albo po uprzednim zmydleniu funkcyjnej grupy estrowej karboksylanu etylowego związku (V) i ewentualnie wobec zaktywowania tej tak utworzonej funkcyjnej grupy kwasu karboksylowego przeprowadza się drogą reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w której 12 symbole R1 i R2 są zdefiniowane tak, jak przy omawianiu wzoru I, w pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (VI)
PL 214 290 B1
(d) na drodze usunięcia zabezpieczającej grupy-BOC ze związku (VI) otrzymuje się związek o wzorze (I) z R3 = H
zorze R12SO2Cl przekształca się w związek (I) z R3 = SO2R12, w którym R12 jest zdefiniowany tak, jak przy omawianiu wzo13 ru I, albo za pomocą chlorku kwasu karboksylowego o wzorze R13COCl przekształca się w związek (I)
13 13 z R3 = COR13, w którym R13 jest zdefiniowany tak, jak przy omawianiu wzoru I.
Przy tym wprowadzenie grupy BOC-zabezpieczającej (BOC = tert-butyloksykarbonyl) przed etapem (a) oraz utworzenie grupy egzometylenowej w etapie (a) i 1,3-dipolarna cykloaddycja w etapie (b) sposobu według wynalazku następuje analogicznie do znanego z literatury fachowej przepisu według publikacji WO 97/33887, strony 78-82. Zakończające etapy reakcji (c), (d) i ewentualnie (e) - wychodzące ze spiroestru (V) wobec utworzenia amidu za pomocą reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą ((c)) (ewentualnie po uprzednim rozszczepieniu tego estru etylowego i ewentualnie wobec zaktywowania wolnej grupy funkcyjnej kwasu karboksylowego, np. za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloaminy bądź N-metylomorfoliny i odczynnika-Castro (odczynnika-BOP) w np. DMF), usunięcie grupy BOC-zabezpieczającej z amidu (VI) ((d)) i wobec ewentualnie następującej reakcji z chlorkami kwasowymi lub chlorkami kwasu sulfonowego
PL 214 290 B1 ((e)) - przeprowadza się według ogólnie znanych specjaliście metod, takich jakie podano np. w Peptide Chemistry, M. Bodansky, Springer-Verlag, 1993. Niżej podany schemat reakcji streszcza zgodną z wynalazkiem sekwencję syntezy.
|zR3=h IzR3=SO2R12;COR13
PL 214 290 B1
Stosowane w sposobie według wynalazku związki i odczynniki są, o ile nie nabywa się ich komercyjnie, dostępne za pomocą postępowania znanego specjaliście ze stanu techniki.
Zgodne z wynalazkiem pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-enu są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku przeto jest też środek leczniczy, zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera podstawioną pochodną 1-oksa-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym, ogólnym wzorze (I), w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków.
Zgodne z wynalazkiem środki lecznicze mogą być aplikowane jako ciekłe postacie leków w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, jako półstałe postacie leków w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli, i zawierać obok co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-enu o wzorze (I) zależnie od galenowej postaci ewentualnie materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Dobór substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, poprzezskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na infekcje na skórze, błonach śluzowych i do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się m.in. preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne prep a raty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-enu w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspom a gających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, podstawione pochodne tetrahydrochinolinowe uwalniać się z opóźnieniem. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się 2-500 mg/kg co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (I).
Zgodne z wynalazkiem zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym, wyżej zdefiniowanym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci soli korzystnie dotyczy zwalczania bólu, zwłaszcza bólu przewlekłego i neuropatycznego, i/lub leczenia migreny.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest nieoczekiwane zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki nietrzymania moczu i/lub świądu i/lub szumu w uszach i/lub biegunki.
Z powinowactwa do miejsca wiązania-ΒΤΧ wynikają dalsze dziedziny zastosowania terapeutycznego. I tak zgodna z wynalazkiem, podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spir[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków, albo w postaci jej solwatów, zwłaszcza hydratów; stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do znieczulenia, zwłaszcza do znieczulenia miejscowego, i/lub do leczenia i/lub profilaktyki niemiarowości i/lub wymiotów i/lub schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub niedokrwień mózgowych i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub uzależnienia od narkotyków i/lub uzależnienia od leków i/lub stanów zapalnych i/lub zawrotu głowy i/lub stosuje się jako środek nootropowy (neurotropowy) i/lub środek zmniejszający napięcie mięśni.
Dalej z powinowactwa do receptora-NMDA wynikają dalsze dziedziny zastosowania, gdyż substancje NMDA-antagonistyczne, jak wiadomo, mają m.in. działanie neurozabezpieczające a zatem mogą też być dobrze zastosowane w przypadku obrazów chorobowych towarzyszących zwyrodnieniu i uszkodzeniu nerwów, takich jak choroba Parkinsona i pląsawica Huntingtona itp. Dalszymi wskazaniami substancji NMDA-antagonistycznych według wynalazku są padaczka, jaskra, osteoporoza, ototoksyczność, objawy odstawienia towarzyszące nadużywaniu alkoholu i/lub narkotyków, udar mózgu oraz z tym związane niedokrwienia mózgowe, zawały mózgowe, obrzęki mózgu, hipoksja, anoksja, a także zastosowanie do anksjolizy i do znieczulenia.
PL 214 290 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie zgodnej z wynalazkiem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]-aec-2-enu o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych i/lub zapalenia żołądka i/lub wrzodów i/lub depresji i/lub stanów wstrząsowych i/lub narkolepsji i/lub padaczki i/lub nadwagi i/lub astmy i/lub jaskry i/lub zespołu hiperkinetycznego.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze (I) ponadto wiążą się też skutecznie na receptorze-a2A bądź okazały się inhibitorami wychwytu-NA/wychwytu-5HT.
Stąd też dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki bezbodźcowości i/lub żarłoczności i/lub anoreksji i/lub katalepsji i/lub do rozbicia lęku (anksjolizy) i/lub do podwyższenia czuwania i/lub zwiększenia popędu płciowego.
Następnie korzystne jest zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wyżej zdefiniowanym ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zaburzeń dwubiegunowych i/lub pomenopauzalnych uderzeń gorąca i/lub zanikowego stwardnienia bocznego (ALS) i/lub dystrofii zanikowej (RSD) i/lub porażenia kurczowego i/lub zespołu niespokojnych nóg i/lub oczopląsu nabytego i/lub stwardnienia rozsianego i/lub choroby Parkinsona i/lub choroby Alzheimera i/lub pląsawicy Huntingtona.
Niżej, za pomocą przykładów, objaśnia się bliżej wynalazek.
P r z y k ł a d y
Stosowane chemikalia i rozpuszczalniki nabyto komercyjnie od jednego z następujących oferentów: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Μϋΐheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japonia; albo wytworzono według sposobów ogólnie znanych ze stanu techniki.
Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Każdą próbkę analizowano za pomocą ESI-MS i/lub NMR. Spektrometryczne badania masowe (ESI-MS) przeprowadzano za pomocą spektrometru masowego o nazwie LCQ Classic firmy Finne1 gan. Badania -1H-NMR związków według wynalazku przeprowadzano za pomocą przyrządu o nazwie 300 MHz DPX Advance NMR-Gerat firmy Bruker.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu
4-metyleno-piperydyno-1-karboksylan tert-butylowy.
Do zawiesiny 5,34 g (15 mmoli) bromku metylotrifenylofosfoniowego w 50 ml eteru etylowego w warunkach mieszania w temperaturze 0°C (na łaźni lodowej) dodaje się 1,6 g (14 mmoli) tertbutanolanu potasowego. Po 15-minutowym mieszaniu powoli dodaje się 2,00 g (10 mmoli) 1-Boc-4-piperydonu (z firmy Merck KGaA) w 15 ml eteru etylowego. Zawiesinę tę nadal miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Po dodaniu 60 ml 10%-owego, wodnego roztworu-NH4CI oddziela się warstwę organiczną, suszy nad siarczanem magnezowym i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylowy = 5:1) otrzymuje się 1,71 g (89%) 4-metyleno-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej cieczy.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 2,16-2,19 ppm (m, 4H, CH2); 3,40-3,44 ppm (m, 4H,CH2); 4,74 (s, 2H, C=CH2).
1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylan 8-tert-butylowo-3-etylowy
Do mieszaniny 0,50 g (2,6 mmola) 4-metyleno-piperydyno-1-karboksylanu tert-butylowego i 0,60 g (3,9 mmola) 2-chloro-2-hydroksyiminooctanu etylowego w 10 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C (na łaźni lodowej) powoli dodaje się 0,55 ml (3,9 mmola) uprzednio świeżo przedestylowanej trietyloaminy. Po 12-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej następczo wdozowuje się 0,79 g (5,1 mmola) 2-chloro-2-hydroksyiminooctanu etylowego i 0,72 ml (5,1 mmola) trietyloaminy w temperaturze 0°C i ponownie miesza się w ciągu 24 godzin. Po przemyciu 10%-owym, wodnym, roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl otrzymuje się, po suszeniu warstwy orga20
PL 214 290 B1 nicznej (MgSO4) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, żółto zabarwiony olej. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:eter etylowy = 4:1) otrzymuje się 320 mg (39%) 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksyIanu 8-tert-butylowo-3-etylowego w postaci słabo żółto zabarwionego oleju.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,37 ppm (t, J=6,0 Hz, 3H, CH3); 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,67-1,75 ppm (m, 2H,CH2); 1,85-1,92 ppm (m, 2H, CH2); 2,96 ppm (s, 2H, CH2); 3,39-3,49 ppm (m, 2H, CH2); 3,60-3,70 ppm (m, 2H, CH2); 4,35 (q, J=6,0 Hz, 2H, CH2).
Ester 8-tert-butylowy kwasu 1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego
Mieszaninę 320 mg (1 mmol) 4-metyleno-piperydyno-1-dikarboksylanu 8-tert-butylowo-3-etylowego w 2 ml MeOH i 70 mg (1,5 mmola) jednowodzianu wodorotlenku litowego w 1,3 ml H2O miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozprowadza się w wodzie i octanie etylowym i rozdziela, przy czym warstwę wodną nastawia się kwasem cytrynowym na odczyn o wartości pH=4. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Otrzym uje się 280 mg (98%) wolnego kwasu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,73-1,78 ppm (m, 2H, CH2); 1,88-1,93 ppm (m, 2H, CH2); 2,97 ppm (s, 2H, CH2); 3,39-3,48 ppm (m, 2H, CH2); 3,65-3,74 ppm (m, 2H, CH2); 9,35 (s, 1H, COOH).
Ogólny przepis reakcji 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami.
Mieszaninę 1 równoważnika 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego, 1 równoważnika danej aminy, 2,7 równoważnika N-metylomorfoliny i 1,8 równoważnika odczynnika-Castro (odczynnik-BOP) w DMF wurde miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika DMF pod próżnią pozostałość zadaje się za pomocą H2O i octanu etylowego i rozdziela. Warstwę organiczną przemywa się za pomocą H2O, 10%-owego kwasu cytrynowego, nasyconego roztworu-Na2CO3 i nasyconego roztworu-NaCl, suszy (MgSO4) i uwalnia pod próżnią od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eter etylowy/heksan = 10:1) otrzymuje się dane produkty sprzęgania.
W kilku przypadkach sprzęganie przeprowadza się za pomocą DCC (1 równoważnik), 1-hydroksybenzotriazolu (1 równoważnik) i trietyloaminy (1 równoważnik) w DMF w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny w temperaturze 0°C pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciągu 12 godzin. Następnie odsącza się a przesącz rodziela się między wodny, nasycony roztwór-NaHCO3 i eter etylowy. Warstwę organiczną przemywa się 10%-owym kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem-NaHCO3 i nasyconym roztworem-NaCl, suszy (MgSO4) i uwalnia pod próżnią od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eter etylowy:heksan = 10:1) otrzymuje się dane produkty sprzęgania.
3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylan tert-butylowy
Analogicznie do omówionego wyżej przepisu ogólnego (z odczynnikiem-Castro) otrzymuje się 250 mg (56%) 3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej z 340 mg (1,2 mmola) 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego i 130 mg (1,2 mmola) benzyloaminy.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,63-1,70 ppm (m, 2H, CH2); 1,79-1,89 ppm (m, 2H,CH2); 2,98 ppm (s, 2H, CH2); 3,35-3,45 ppm (m, 2H, CH2); 3,55-3,65 ppm (m, 2H,CH2); 4,51 ppm (d, J=6 Hz, 2H, N-CH2); 7,15-7,20 ppm (m, 1H, NH); 7,26-7,33 ppm (m,5H, aryl-H).
R,R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylan tert-butylowy
Analogicznie do omówionego wyżej przepisu ogólnego (z DCC) otrzymuje się 700 mg (55%) R,R-3(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej z 800 mg (2,8 mmola) 8-tert-butylowego estru kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3,8-dikarboksylowego i 540 mg (2,8 mmola) R,R-2-benzyloksy-cyklopentyloaminy.
Widmo-1H-NMR-(d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1,60-2,00 ppm (m, 9H, CH2); 2,15-2,30 ppm (m, 1H, CH2); 2,99 ppm (s, 2H, CH2); 3,40-3,50 ppm (m, 2H, CH2); 3,59-3,65 ppm (m,2H,CH2); 3,80-3,90 ppm (m, 1H, CH); 4,25-4,45 ppm (m, 1H, CH); 4,61 ppm (m, 2H, O-CH2) ; 6,51-6,53 ppm (m, 1H, NH); 7,25-7,34 ppm (m, 5H, aryl-H).
PL 214 290 B1
Ogólny przepis odszczepiania grupy-Boc
Odpowiednią N-Boc-piperydynę zadaje się nadmiarem 4M metanolowego roztworu-HCl w temperaturze pokojowej i miesza (pod kontrolą chromatografii cienkowarstwowej-DC). Po zakończonej reakcji roztwór zatęża się aż do pierwszego zmętnienia, po czym zadaje się eterem etylowym i w celu uzupenienia strącania przechowuje się w temperaturze 4°C w ciągu nocy. Wytrąconą substancję stałą odsącza się, przemywa małymi porcjami eteru etylowego i suszy pod próżnią.
Chlorowodorek benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
Analogicznie do poprzednio omówionego przepisu z 250 mg (0,7 mmola) 3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego otrzymuje się 130 mg (60%) benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego jako chlorowodorku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,92-2,06 ppm (m, 4H, CH2); 3,10-3,18 ppm (m, 6H, CH2); 4,31-4,40 ppm (m, 2H, CH2); 7,15-7,33 ppm (m, 5H,aryl-H); 8,99-9,13 ppm (m, 3H, NH).
Chlorowodorek (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R,1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
Analogicznie do ogólnego przepisu z 700 mg (2,5 mmola) R,R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylokarbamoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karboksylanu tert-butylowego otrzymuje się 490 mg (50%) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego jako chlorowodorku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1, 50-1,75 ppm (m, 4H, CH2); 1,92-2,11 ppm (m, 6H, CH2); 3,06-3,20 ppm (m, 6H, CH2); 3,82-3,95 ppm (m, 1H, CH); 4,10-4,20 ppm (m, 1H, CH); 4,42-44,60 ppm (m, 2H, O-CH2); 7,20-7,34 ppm (m, 5H, aryl-H); 8,47-8,54 ppm (m, 1H, NH); 9,05-9,15 ppm (m, 2H, NH).
Ogólny przepis reakcji piperydyn z halogenkami kwasu karboksylowego lub halogenkami kwasu sulfonowego.
Do roztworu odpowiedniego halogenku kwasowego (1,5 równoważnika), trietyloaminy (2 równoważniki) w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodaje się daną piperydynę (1 równoważnik). Całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu nocy. Po hydrolizie za pomocą 10%-owego, wodnego roztworu-NH4Cl suszy się warstwę organiczną (MgSO4) i pod próżnią uwalnia od rozpuszczalnika. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylowy-heksan o zmiennym składzie) otrzymuje się związki docelowe.
Benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 219)
Analogicznie do wyżej omówionego przepisu ogólnego 120 mg (0,42 mmola) benzyloamidu kwasu 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (zasada, uwolniona za pomocą wodnego roztworu-NaOH) poddaje się reakcji z 116 mg (0,63 mmola) chlorku benzyloksyacetylu, uzyskując 60 mg (34%) benzyloamidu kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego. Otrzymuje się bezbarwny olej, który przy dłuższym pozostawieniu w temperaturze pokojowej powoli krystalizuje.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,55-1,69 ppm (m, 2H, CH2); 1,75-1,85 ppm (m, 2H, CH2); 2,92 ppm (s, 2H, CH2); 3,20-3,32 ppm (m, 1H, CH2); 3,35-3,48 ppm (m, 1H, CH2); 3,50-3,60 (m, 1H, CH2); 3,94-4,05 ppm (m, 1H, CH2); 6,95-7,05 ppm (m, 1H, NH); 7,15-7,35 ppm (m, 10H, aryl-H).
(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 220)
Jak wyżej opisano, 490 mg (1,24 mmola) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu R,R-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (zasada, uwolniona za pomocą wodnego roztworu-NaOH) poddaje się reakcji z 410 mg (1,86 mmola) chlorku 5-chloro-tiofeno-2-sulfonylu, uzyskując 480 mg (72%) (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amidu kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego. Otrzymuje się bezbarwną, krystaliczną substancję stałą.
Widmo-1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.) : δ = 1,40-1,55 ppm (m, 1H, CH2); 1,60-2,05 ppm (m, 8H, CH2); 2,10-2,30 ppm (m, 1H, CH2); 2,93-3,05 ppm (m, 2H, CH2); 2,00 ppm (m, 2H, CH2); 3,41-3,55 ppm (m, 2H, CH2); 3,75-3,88 ppm (m, 1H, CH); 4,20-4,32 ppm (m, 1H, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, OCH2); 6,42-6,48 (d, 1H, aryl-H; 7,00 ppm (d, J=3 Hz, 1H, aryl-H); 7,22-7,40 ppm (m, 5H, aryl-H).
Sposobem tym wytwarza się związki wyszczególnione w tabeli 1; alternatywnie możliwe jest wytwarzanie też równoległosyntetyczne drogą półautomatyczną.
PL 214 290 B1
T a b e l a 1
Przykład Związek
1 2
1 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy
2 {4-[(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}fosfonian dietylowy
3 (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo]- -metanon
4 [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)- metanon
5 cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
6 4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -en-3-ylo)-metanon
7 fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
8 (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- karboksylowego
9 [2-(3,4-dichloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
10 N'-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu 4-dietyloamino-benzoesowego
11 (2-pirolidyn-1-ylo-ethyl)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
12 fenetyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
13 (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
14 4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -ylo]-metanon
15 3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
16 [2-(1 H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
17 (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
18 benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
19 (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
20 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -eno-3-karboksylowego
21 (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
22 (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
23 (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1
1 2
24 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego
25 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1- -ylo}-etanon
26 [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
27 [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon
28 benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego
29 [8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3]-pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1 -ylo)-metanon
30 {benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
31 (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- -ylo]-metanon
32 [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]- -metanon
33 4-(2,4-dimetylo)-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2- -en-3-ylo]-metanon
34 cyklopentyloamid kwasu 5-(2-chloro-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego
35 4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon
36 (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa- -2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
37 (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
38 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
39 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 5-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
40 benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego
41 (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
42 (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino-octan etylowy
43 (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego
44 [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1- -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
45 (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego
46 [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3- -ylo)-metanon
47 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
48 benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 2
49 2,5-difluoro-benzylamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
50 (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8- -diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
51 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
52 (tiofeno-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
53 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bu rsztyn ian 1-allil owo-4-te rt-b utylowy
54 naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksyl owego
55 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy
56 4-{[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy
57 (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
58 [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- -karboksylowego
59 (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 5-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
60 [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 3-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
61 [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-karboksylowego
62 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy
63 3,5-dichloro-benzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
64 1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
65 dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego
66 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy
67 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
68 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
69 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn- -1-ylo]-metanon
70 dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego
71 [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3,5-dimetoksy-fenylo-piperazyn-1 -ylo]-metanon
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1
1 2
72 3-fluor-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
73 (2-benzyloksy-cyklopentylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
74 4-[(8-butyrylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy
75 (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego
76 [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2- -karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon
77 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
78 [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
79 (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
80 dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego
81 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian -etylowy
82 izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
83 [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon
84 [1-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
85 fenyloamid kwasu 8-butyrylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
86 cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
87 benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3- karbo-ksylowego
88 izobutylo-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
89 [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
90 4-([8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy
91 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn- -1-ylo]-metanon
92 metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
93 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon
94 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 2
95 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy
96 tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
97 benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
98 benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
99 (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
100 (2-cyjano-etylo)-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
101 metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
102 benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
103 etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
104 [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
105 izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
106 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-acryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego
107 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
108 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanyl-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
109 (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego
110 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
111 (2-etylosulfanylo-etylo-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
112 (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec- 2-eno-3-karboksylowego
113 {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy
114 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo}-maślan mety- lowy
115 benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego
116 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy
117 cyklopropylometylo-amid kwasu (4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1
1 2
118 cyklopropylometylo-amid kwasu (4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego
119 [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-4-trifluorometylo- -pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon
120 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
121 2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
122 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy
123 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego
124 [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
125 izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
126 cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
127 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
128 (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
129 [2-(4-fliloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
130 (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
131 benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
132 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-{3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
133 (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)- metanon
134 (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1- -ylo)-metanon
135 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-{4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
136 benzylo-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
137 izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
138 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy
139 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy
140 [1-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
141 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 2
142 (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
143 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy
144 dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego
145 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy
146 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
147 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy
148 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy
149 benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
150 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
151 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1 -ylo]-metanon
152 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbo- ksylowego
153 cyklopentylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -eno-3-karboksylowego
154 (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
155 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy.
156 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksylowego
157 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
158 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
159 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec-2-eno-3-karboksylowego
160 (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
161 (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
162 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
163 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego
164 [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1
cd. Tabeli 1
1 2
165 [2-(3,4-dichloro-fenylo)-etylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
166 benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
167 (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yloetylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
168 [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
169 2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 5-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
170 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-eno-3-karboksyl owego
171 benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
172 fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
173 cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
174 octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-okso-etylowego
175 (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]- -1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-eno-3-karboksylowego
176 4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon
177 benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.51dec-2-eno-3-karboksylowego
178 izobutylo-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksy- lowego
179 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy
180 benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno- -3-karboksylowego
181 fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
182 (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksyl owego
183 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3- -karboksylowego
184 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
185 (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 2
186 [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1 -ylo]-metanon
187 (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec- -2-eno-3-karboksyl owego
188 benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy
189 dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza- -spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego
190 {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy
191 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
192 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
193 (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno- -3-karboksylowego
194 (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
195 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowyr
196 [2-3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
197 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
198 [1-naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
199 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
200 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy
201 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
202 (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2 -eno-3-karboksylowego
203 benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
204 cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
205 benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
206 (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 1
1 2
207 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego
208 (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
209 (4-benzylo-piperazyn-1ylo)-[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -3-ylo]-metanon
210 benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyowego
211 (4-benzylo-piperydyn-1ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec- -2-en-3-ylo]-metanon
212 benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2, 8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
213 [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksyl owego
214 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy
215 [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]- dec-2-en-3-ylo)-metanon
216 [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
217 benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
218 (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- -en-3-ylo]-metanon
219 benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
220 (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
Testowanie farmakologiczne
Badania wiązaniowe na kanale sodowym
Miejsce 2 wiązania (wiązanie-BTX)
Miejsce 2 wiązania kanału sodowego jest tak zwanym miejscem wiązania batrachotoksyny (BTX). 3
Jako ligand stosowano α-benzoesan [ H]-batrachotoksyniny A20 (10 nM w szarży). Te cząstki kanałów jonowych (synaptosomy) nagromadzano z kory mózgowej szczurów według Gray'a i Whittaker'a (E.G. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się w obecności weratrydyny.
Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C w ciągu 120 minut. Warunki oznaczania odpowiadały warunkom z publikacji Pauwels'a, Leysen'a i Laduron'a (P.J. Pauwels, J.E. Leysen i P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Przykład Wiązanie-ΒΤΧ, 10μΜ, % zahamowania
1 2
1 68
2 55
3 78
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 2
5 64
6 49
8 63
11 69
14 79
15 88
16 60
18 53
19 66
20 69
21 63
23 60
24 41
26 84
27 74
28 52
30 56
31 80
32 66
33 67
35 50
37 70
38 65
40 47
45 49
47 71
48 43
50 87
52 63
53 47
55 47
57 45
61 79
62 49
63 38
64 91
65 67
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 2
67 80
69 50
71 54
73 75
74 47
79 83
80 44
83 72
84 58
85 62
87 42
88 45
89 81
91 72
92 65
93 52
96 72
97 79
98 56
99 50
102 43
103 53
106 62
108 43
115 48
119 72
121 42
124 54
126 56
127 70
133 47
135 85
136 44
140 60
141 61
144 53
146 67
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 2
149 40
150 86
152 56
153 41
155 48
156 70
160 75
163 40
164 52
166 58
168 69
169 48
170 59
171 44
172 60
173 62
176 76
177 45
179 55
180 57
181 50
182 47
183 68
184 73
186 56
188 77
189 69
191 75
192 87
193 66
194 68
195 85
196 51
197 70
199 67
201 61
205 53
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 2
1 2
207 56
208 74
209 61
210 62
211 48
212 58
214 61
216 64
217 51
218 79
Badania zahamowania ponownego przyswajania noradrenaliny (zahamowania wychwytu-NA) Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-P2, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-NA wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Dla transportera-NA określono następujące dane charakterystyczne: wychwyt-NA: Km = 0,32 ± 0,11 μΜ (Każdorazowo N = 4, tzn. wartość średnia ± odchyłka standardowa z 4 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych badaniach równoległych).
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Przykład Wychwyt, 10 μΜ, % zahamowania
1 2
3 59
4 45
5 53
7 50
8 48
9 77
10 41
12 54
13 43
14 70
15 41
18 64
20 70
21 61
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 2
22 42
23 49
27 80
30 48
31 66
32 43
33 42
37 52
38 44
42 47
44 48
45 59
47 92
50 50
55 50
64 61
65 63
67 59
69 56
73 93
75 65
78 42
79 58
80 60
84 67
89 68
96 49
97 83
98 82
101 43
102 48
103 47
104 49
105 53
106 47
107 42
108 42
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 2
109 40
110 45
111 40
112 45
113 50
114 42
115 55
116 60
117 46
118 46
119 43
120 40
121 55
122 41
123 42
124 49
125 40
126 67
127 51
128 45
129 43
130 61
131 57
132 46
133 48
134 51
135 56
136 53
137 49
138 49
139 51
140 83
141 61
142 49
143 47
144 56
145 46
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 2
146 61
149 50
150 48
153 45
155 41
156 60
163 62
164 80
165 55
166 53
167 63
168 79
169 64
170 43
171 73
172 41
173 60
176 52
177 47
178 51
179 49
180 61
181 51
182 73
183 67
184 62
185 45
186 63
187 44
188 49
189 45
191 74
192 41
193 47
194 65
195 41
196 40
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 3
1 2
197 41
198 52
199 78
200 43
201 58
203 58
204 48
205 46
207 50
208 52
209 51
210 42
211 49
212 55
213 46
214 45
215 42
216 40
217 40
218 44
Badania zahamowania ponownego przyswajania serotoniny (zahamowania wychwytu -5HT)
Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-P2, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-5HT wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
Przykład Wychwyt-5HT, 10 μΜ, % zahamowania
1 2
1 47
2 55
3 51
4 54
5 59
6 54
9 75
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 2
10 40
14 78
15 55
16 60
17 46
19 80
24 40
25 51
26 65
27 49
28 43
29 42
31 69
33 57
35 44
37 70
39 65
40 45
41 70
43 41
44 80
46 40
48 41
49 50
50 57
51 49
52 60
53 53
54 43
55 65
56 52
57 41
58 55
59 45
60 65
61 72
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 2
62 73
63 55
64 61
65 81
66 40
67 58
68 52
69 63
70 54
71 43
72 42
73 46
74 43
76 42
77 41
81 46
82 42
83 52
84 68
85 41
86 46
87 40
88 46
90 48
91 45
92 51
93 42
94 57
95 54
99 44
100 43
101 46
104 41
109 56
PL 214 290 B1 cd. Tabeli 4
1 2
130 64
144 41
147 67
148 47
150 70
152 41
154 48
156 41
157 52
158 42
159 40
160 50
161 44
162 40
164 54
165 41
T est-(/.2A
Tu wiązanie mierzy się poprzez wypieranie znaczonego liganda. Test ten przeprowadza się według przepisu J.P. Devlin'a, „High throughput screening - the discovery of bioactive substances, strony 275-453, Marcel Dekker, Nowy Jork, 1997. Membrany, które zawierają alfa-receptory tego podtypu (ludzkiego), nabyto komercyjnie.
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Przykład a2A ludzkie, 1 μΜ, % zahamowania
21 31
27 37
151 33
Wiązanie receptora (miejsce wiązania glicyny w kanale receptora-NMDA)
Badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków do miejsca wiązania glicyny w kanale receptora-NMDA przeprowadzono na homogenatach błony mózgowej (homogenat z obszaru kory i hipokampu z mózgu męskich osobników szczurów, rasy Wistar) [B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes i P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, tom 279, strona 62, 1996].
W tym celu korę i hipokamp wypreparowano ze świeżo pobranych mózgów szczurzych i w 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS, 0,32 mol/l sacharozy pH=7,4 (10 ml/g ciężaru w stanie świeżym) homogenizowano w warunkach chłodzenia w lodzie za pomocą homogenizatora Potter'a (firmy Braun, Melsungen, RFN, 10 skoków tłoka przy 500 obrotach na minutę (Upm)) i następnie odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 1000 g. Pierwszy supernatant zebrano a osad ponownie z 5 mmol/l octanowego bufora-TRIS, 0,32 mol/l sacharozy pH=7,4 (5 ml/g pierwotnej świeżej odważki) homogenizowano w warunkach chłodzenia w łodzie za pomocą homogenizatora Potter'a (10 skoków tłoka przy 500 Upm) i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 1000 g. Wynikowy supernatant złączono z supernatantem z pierwszego wirowaPL 214 290 B1 nia i w ciągu 20 minut odwirowywano w temperaturze 4°C przy przyspieszeniu 17000 g. Supernantant po tym wirowaniu odrzucono i ten osad błonowy pobrano za pomocą 5 mmol/l octanowego buforuTRIS pH=8,0 (20 ml/g pierwotnego ciężaru w świeżym stanie) i ujednorodniano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm.
Następnie homogenat błonowy inkubowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 4°C i odwirowywano w ciągu 30 minut w temperaturze 4°C przy 50000 g. Supernatant odrzucono a probówki wirówkowe z osadem błonowym zamknięto parafilmem i zamrożono na 24 godziny w temperaturze -20°C. Następnego dnia ten osad błonowy rozmrożono, pobrano za pomocą 5 mmol/l chłodnego jak lód, octanowego buforu-TRIS, 0,1% saponiny (wagowo/objętościowych) pH=7,0 (10 ml/g pierwotnej odważki świeżej), homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm i następnie odwirowywano w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C przy 50000 g. Wynikowy supernatant odrzucono a osad w małej objętości pobrano za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS pH=7,0 (około 2 ml/g pierwotnej odważki świeżej) i ponownie homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm. Po określeniu zawartości protein homogenat błonowy za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0 nastawiono na stężenie protein rzędu 10 mg proteiny/ml i w równych objętościach zamrożono aż do przeprowadzania testu.
Dla testu wiązania receptora rozmrożono równe objętości, rozcieńczono w stosunku 1:10 za pomocą 5 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0, w warunkach chłodzenia w lodzie homogenizowano homogenizatorem Potter'a (za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm) i w ciągu 60 minut odwirowywano w temperaturze 4°C przy 55000 g. Ten supernatant zdekantowano a osad błonowy za pomocą 50 mmol/l chłodnego jak lód, octanowego buforu-TRIS o pH=7,0 nastawiono na stężenie protein rzędu 1 mg/ml, ponownie homogenizowano za pomocą 10 skoków tłoka przy 500 Upm i w warunkach mieszania mieszadłem magnetycznym na łaźni lodowej utrzymywano w zawiesinie. Ten homogenat błonowy stosowano w teście wiązaniowym receptora.
W teście wiązaniowym jako bufor stosowano 50 mmol/l octanowego buforu-TRIS o pH=7,0, 3 a jako radioaktywny ligand stosowano 1 nmol/1 (3H)-MDL 105,519 (Baron B.M. i współpracownicy, 1996). Udział niespecyficznego wiązania określano w obecności 1 mmol/l glicyny.
W dalszych szarżach dodawano związki według wynalazku w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego specyficznego wiązania w miejscu związania glicyny w kanale receptora-NMDA. Szarże inkubowano w temperaturze 4°C w ciągu 120 minut, po czym w celu określenia radioaktywnego liganda, związanego na homogenacie błonowym, zbierano za pomocą filtracji przez filtracyjną matę z włókna szklanego (GF/B). Radioaktywność, którą zatrzymano na filtrze z włókna szklanego, mierzono w liczniku cząstek-β po dodaniu scyntylatora.
Związki według wynalazku testowano w tym oznaczaniu; wyniki pomiarów zestawiono w tablicy 6.
T a b l i c a 6
Przykład Wiązanie-GlyB, 10 μΜ, % zahamowania
34 37
36 38
137 36
174 41
175 91
190 89
202 59
206 39
Farmaceutyczne sporządzanie środka leczniczego według wynalazku 1 g chlorowodorku [1-(3-metoksybenzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amidu kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego (przykład 64) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 1 l wody do wstrzykiwań, po czym dodatkiem chlorku sodowego nastawiono warunki izotoniczne.
PL 214 290 B1

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I) w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, szczególnie korzystnie w postaci jej chlorowodorków, w którym 1
    R1 oznacza niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, N-alkilo-N-aryloaminę, N,N-dialkiloaminę, amid, karbnoksyalkil, karboksybenzyl podstawiony metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 3-metylobutyl lub rodnik o wzorze CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2)-CH2C(=O)O-tert.-butyl, 2-cyjanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-(N-etylo-N-(3-metylofenylo)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetyloamino)-etyl, 2-(C(=O)-NH-(e-naftylo)-etyl, 1,2-(di-(C(=O)O-tert.-butylo)-etyl, 3-(N-metylo-N-fenyloamino)-propyl, 1-(C(=O)O-benzylo)-3-metylo-butyl, 1-(C(=O)O-butylo)-3-metylo-butyl, CH2CO2-etyl, CH2-CH2CO2-etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3;
    niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, alkil, aryl, karboksyalkil, karboksybenzyl, O-alkil, O-benzyl podstawiony cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, zwłaszcza 2-fenylocyklopropyl, 2-(O-benzylo)-cyklopentyl, 2-(karboksyetylo)cykloheksyl, 7,7-dimetylo-2-metylobicyklo[3.1.1]heptan-3-yl;
    cyklopropylometyl, 7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylo-metyl;
    niepodstawiony albo przez fenoksyl, -CH2-P(=O)(Oetyl)2 podstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl;
    CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl,
    CH(CH3)-aryl, CH(CH3)-CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH(CO2alkil)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(Aryl)2, przy czym arylem jest niepodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl albo przez F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alkil, CF3, alkoksyl, alkilenodioksyl podstawiony fenyl, zwłaszcza benzyl, -CH2-naft-1-yl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,5-dichlorobenzyl, 3-fIuoro-5-trifluorometylobenzyl, 3-fluoro-4-trifluorometylobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-chloro-6-metylobenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenobenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenofenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-fluorofenyl), CH2-CH2-(3-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-fluorofenyl), CH2-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-(3,4-dichlorofenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfienyl), CH(CO2-tert.butyl)-CH2-fenyl, CH(CO2-metylo)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-chlorofenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2-CH2-CH2-fenyl;
    niepodstawioną albo przez aryl, alkiloaryl lub karboksyetyl podstawioną pirolidynę lub piperydynę, zwłaszcza pirolidyn-3-yl, N-(4-trifluorobenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(3-metoksybenzylo)-pirolidyn-3-yl, N-(CH2-(e-naftylo)-pirolidyn-3-yl lub N-(karboksyetyIo)-piperydyn-4-yl;
    PL 214 290 B1 niepodstawiony albo przez alkil, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkiloaryl podstawiony (CH2)1-3-heterocyklil, przy czym heterocyklilem jest furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyi, pirydynyl, pirolidynyl, 1H-indolil, imidazolyl, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, 5-metylofuran-2-
    -yl CH2-benzofuran-2-yl, , CH2-tien-2-yl,
    CH2-pirydyn-3-yl, CH2-pirydyn-4-yl, CH2-CH2-pirydyn-2-yl, CH2-CH2-(1H-indol-3-il), CH2-CH2-pirolidyn-1-yl, CH2-(N-2,6-dichlorobenzylopirolidyn-3-yl), CH2-CH2-(N-metylo-pirolidyn-2-yl), -(CH2)3-imidazol-1-il, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) lub , lub CH(CO2metylo)-CH2-(1 H-indol-3-il);
    NH-C(=O)-(4-dietyloaminofenyl); i 2
    R2 oznacza H;
    niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN podstawiony metyl, etyl lub CH2-C(CH3)=CH2, zwłaszcza metyl, etyl, 2-cyjanoetyl, CH2-C(CH3)=CH2;
    niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl podstawiony benzyl lub fenetyl, zwłaszcza benzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chloro-6-fluorobenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; albo CH2-furanyl, zwłaszcza CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, zwłaszcza CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pirydynyl, zwłaszcza CH2-pirydyn-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, zwłaszcza CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2pirydynyl, zwłaszcza CH2-CH2-pirydyn-2-yl; albo
    R1 i R2 razem tworzą przy czym arylem jest fenyl albo przez F, Cl, Br, I podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, a R6 oznacza H lub C1-4-alkil, zwłaszcza metyl;
    R10 oznacza H, C(=O)Ometyl, C(=O)Oetyl, C(=O)O-n-propyl, C(=O)O-izopropyl, C(=O)O-n-butyl, C(=O)O-tert.-butyl;
    R15 oznacza H lub CH2-aryl;
    R16 oznacza H;
    PL 214 290 B1
    R17 oznacza H;
    C3-8-cykloalkil, zwłaszcza cykloheptyl;
    aryl, zwłaszcza niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
    ((CH2)1-3-alkilo-aryl lub CH(CH3)-aryl, przy czym arylem jest niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony fenyl lub naftyl;
    niepodstawiony albo przez alkil, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksyl podstawiony pirydynyl, pirazynyl lub tieno[2,3-d]pirymidynyl; albo C (=O)R22; a 22
    R22 oznacza fenyl lub alkoksy-podstawiony fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n-propyl, O-izopropyl, O-n-butyl, O-tert.-butyl, O-benzyl, niepodstawiony benzyl, przez F podstawiony benzyl, niepodstawiony pirazynyl lub przez alkil podstawiony pirazynyl;
    R3 oznacza SO2R12; a 12
    R12 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, zwłaszcza n-propyl;
    7,7-dimetylo-2-okso-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylometyl;
    fenyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, CO2metyl podstawiony fenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-CO2metylofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 3-fluoro-6-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksyfenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylofenyl;
    benzyl albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3 podstawiony benzyl;
    niepodstawiony albo przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl podstawiony furanyl lub tienyl, zwłaszcza tien-2-yl, 5-chlorotien-2-yl; albo oznacza NR18R19; a
    R18 i R19 niezależnie od siebie oznaczają H, metyl lub etyl; albo
    R3 oznacza COR13; a
    R13 oznacza niepodstawiony albo przez O-metyl, O-etyl, O-(CH2)2-CH3, O-benzyl, O-fenyl, gdzie fenyl jest rodnikiem niepodstawionym albo podstawionym przez F, Cl, Br, I, -CN, przez O-C(=O)-metyl, O-C(=O)-etyl podstawiony metyl, etyl, C(=O)Ometyl, n-propyl, izopropyl, 2-metylopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl lub 3-metylobutyl, zwłaszcza metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenyl, CH2-CH2-C(=O)OCH3, C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzyl, CH2-O-(3-chlorofenyl), CH2-CH2-CH2-O-fenyl, CH(OC(=O)metyl) CH3; cyklopropyl, 2-fenylocyklopropyl, 1-adamantyl;
    niepodstawiony albo przez F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tert.-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, tert.-butoksyl, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=O)fenyl, -N(CH3) podstawiony fenyl lub naftyl, zwłaszcza 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-fenylofenyl (4-bifenylil), 4-etylofenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert.-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=O)fenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 3-chloro-2-fluorofenyl, 4-CF3-3-fluorofenyl, 3-CF3-6-fluorofenyl, 4-bromo-3-metylofenyl, 2-chloro-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorofenyl, 2,6-difluoro-3-metylofenyl, 2,3-difluoro-4-metylofenyl, 2-chloro-5-metylo-6-fluorofenyl, 1-naftyl, 2-naftyl;
    niepodstawiony lub podstawiony (C1-2-alkilo)-aryl, zwłaszcza benzyl, fenetyl, CH (C2H5)-fenyl, CH(NH-SO2-(4-metylofenyl))-CH2-fenyl, CH=CH-fenyl, CH=CH-(3-trifluorofenyl); albo niepodstawiony lub alkilopodstawiony furanyl, benzofuranyl, niepodstawiony albo przez alkil, CF3, aryl, O-fenyl, chlor, S-metyl, S-etyl podstawiony tienyl, pirydynyl, pirazolil, benzodihydropiranyl, izoksazolil, zwłaszcza 1,5-dimetylofuran-3-yl, 2-metylo-5-tert.-butylo-furan-3-yl, 3-chlorotien-2-yl, 1-(4-chlorofenyl)-5-trifluormethyl-pyrazol-4-il, 1-metylo-3-tert.-butylopirazol-5-il, , pirydyn-4-yl, 2-metylotiopirydyn-3-yl,
    PL 214 290 B1
    2-etylotiopirydyn-3-yl, 2-fenoksypirydyn-3-yl, 2-chloropirydyn-3-yl, 5-metylo-3-(2,6-dichlorofenylo)-izoksazol-4-il, 5-metylo-3-(2-chloro-6-fluorofenylo)-izoksazol-4-il.
  2. 2. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że
    R6 oznacza H lub metyl;
    R10 oznacza H lub C(=O)Oetyl;
    R15 oznacza H lub benzyl;
    R16 oznacza H; a
    R17 oznacza Η;
    cykloheptyl; fenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 2-etylofenyl, 3-trifluorometyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-chloro-6-metylofenyl; benzyl, CH2-(4-tert.-butylofenyl), CH-Y-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl; pirydyn-2-yl, (4-trifluorometylo)pirydyn-2-yl, tieno[2,3-d]pirymidyn-4-yl; albo
    C(=O)-(4-metoksyfenyl), C(=O)-benzyl, C(=O)-CH2-(3,4-difluorofenyl), C(=O)-(2-metylopirazyn-5-yl), C(=O)O-tert.-butyl lub O-benzyl.
  3. 3. Podstawiona pochodna 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że jest wybrana ze zbioru, który obejmuje:
    • 3-(1H-indol-3-ilo)-2-{[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • {4-[(8-fenylometanosulfonyIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-benzylo}-fosfonian dietylowy • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-4-nitro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • fenetyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-fenylo-etylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • N'-[8-(tiofeno-2-sulfonyIo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-hydrazyd kwasu
    4-dietyloamino-benzoesowego • (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenetylo-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-benzenosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [3-(2-metylo-piperydyn-1-ylo)-propylo]-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-metylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(2-metylo-5-nitro-benzeno-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-fenoksy-fenylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fenylo-1-{4-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-yl}-etanon • [1-(4-trifluorometylo-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)metanon • benzylo-(2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(2,5-dichlorobenzo-sulfonyl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-metylo-4-m-tolilo-piperazyn-1-ylo)-[8-(tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(1-fenylo-etylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [4-(2,4-dimetylo-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-chloro-pyridino-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-naftalen-2-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • (pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-fluoro-5-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzhydrylo-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-[3-fenylo-2-(tolueno-4-sulfonyloamino)-propionylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-octan etylowy, • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(3-dimetyloamino-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(2,8-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-p-tolilo-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(4-chloro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-metanon • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • benzyloamid kwasu 8-acetylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • 2,5-difluoro-benzyloamid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (1-naftalen-2-ylometylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-etoksy-benzyloamid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylmetylo)-amid kwasu 8-(4-etylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • diester 1-allilowo-4-tert-butylowy diester kwasu 2-{[8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-bursztynowego • naftalen-2-yloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-fenylo-cyklopropanokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 4-[8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino)-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-metoksybenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • 3,5-dichlorobenzyloamid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(3-metoksy-benzylo)-pirolidyn-3-ylo]-amid kwasu 8-{2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-(4-naftalen-2-ylometylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylometanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3,4-dimetoksy-benzyloamid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • dimetyloamid kwasu 3-(4-tieno[2,3-d]pirymidyn-4-ylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-yIo]-[4-(3,5-dimetoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 3-fluoro-4-trifluorometylo-benzyloamid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[(8-butyryIo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonyIo)-amino]-piperydyno-1-karboksylan etylowy • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(tolueno-4-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(5-metylo-pirazyno-2-karbonylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • 2,4-difluoro-benzyloamid kwasu 8-dimethylsulfamoyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,2-difenylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • dimetyloamid kwasu 3-[4-(3-fenylo-propylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-8-sulfonowego • 3-{[8-(3,5-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionianu etylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(propano-1-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1-ylo]-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-butyryl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklooktyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutyloamid kwasu 8-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [3-(metylo-fenylo-amino)-propylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • [8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-fluoro-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-{4-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperazyn-1-ylo}-etanon • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-metylo-5-nitro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]amino}-propionian etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • benzylo-fenetylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,5-dichloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • metylo-pirydyn-3-ylometylo-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(pirydyno-4-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • etylo-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • [2-(2-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-fenylo-akryloilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (5-metylo-furan-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(3-fluoro-4-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(7,7-dimetylo-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylo-metanosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tetrahydrofuran-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,4-difluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • {[8-(3-chloro-tiofeno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}octan etylowy • 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylometylo)-karbamoilo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl}-maślan metylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-etylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-{[8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}propionian etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(4-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon • cyklopropylmetylo-amid kwasu 8-(2-chloro-5-trifluorometylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-piperydyno-1-karboksylan etylowy • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(2-metylosulfanylo-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (naftalen-1-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec- 2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-fluorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(4-metoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • 3-chloro-benzyloamid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-o-tolilo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (8-fenylometanosulfonyl-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-ylo)-(4-pirydyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-(3-izobutylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonylo)-benzoesan metylowy • 2-[(8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo)-amino]-3-fenylo-propionian tert-butylowy • [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-5-ylo)-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-imidazol-1-ilo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec--2-eno-3-karbonylo]-piperazyno-1-karboksylan benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-(4-cykloheptylo-piperazyno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • 4-metylo-2-{[8-(tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-2-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-4-metylo-pentanian tert-butylowy • 3-{[8-(6-chloro-2-fluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian etylowy • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-propionylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-fluoro-2-metylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(5-chloro-tiofen-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperydyn-1-ylo]-metanon • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-dichloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-heksanoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(2,3-difluoro-4-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • (2,5-dimetoksy-benzylo)-furan-2-ylometylo-amid kwasu 8-(4-fluorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-metoksy-benzyloamid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(3,4-dichlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-[2-(3-chloro-fenoksy)-acetylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-(2-pirydyn-2-yl-etylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [2-(4-chloro-fenylo)-1-metylo-etylo]-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(2,6-difluoro-3-metylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(2,3-dichlorobenzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopentyloamid kwasu 8-(5-bromo-2-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • octan 2-(3-benzylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-ylo)-1,1-dimetylo-2-oksoetylowy • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-iozoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [4-(3-fenylo-propylo)-piperazyn-1 -ylo]-[8-(4-trifluorometoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-[3-(2-chloro-6-fluoro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • izobutylo-amid kwasu 8-(naftalenokarbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(5-tert-butylo-2-metylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • benzyloamid kwasu 8-(3-difluorometylosulfanylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • fenyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenylo-cyklopropylo)-amid kwasu 8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-fenoksy-butyryl)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro-[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-etylosulfanylo-etylo)-amid kwasu 8-(5-tert-butylo-2-metylo-2H-pirazolo-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-[4-(3-fenylo-propylo)piperazyn-1-ylo]-metanon • (pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 8-(4-trifluorometoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego
    PL 214 290 B1 • benzoesan 2-(3-cyklopentylokarbamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-karbonylo)-benzylowy • dimetyloamid kwasu 3-[4-(4-tert-butylo-benzylo)-piperazyno-1-karbonylo]-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-8-sulfonowego • {[8-(2-etoksy-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-octan etylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(naftaleno-1-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (3-fenylo-propylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 1-[8-(4-tert-butylo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-piperydyno-2-karboksylan etylowy • [2-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-[3-(2,6-dichloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karbonylo]-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(naftalen-2-ylokarbamoilo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 3-(4-chloro-fenylo)-2-{[8-(4-metoksy-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-propionian metylowy • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-fenoksy-etylo)-amid kwasu 8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2-fenoksy-pirydyno-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • cyklopropylometylo-amid kwasu 8-(naftaleno-2-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-4-fluoro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-cyjano-etylo)-amid kwasu 8-(2-fenylo-butyrylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 2-fluoro-benzyloamid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (tiofen-2-ylometylo)-amid kwasu 8-(3-chloro-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(3-chloro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-benzylo-piperydyn-1-ylo)-[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]-dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(4-bromo-benzoilo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • [1-(4-nitro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • 4-metylo-2-{[8-(3-trifluorometylo-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karbonylo]-amino}-pentanian tert-butylowy • [4-(4-fluoro-fenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-(8-fenylometanosulfonylo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo)metanon
    PL 214 290 B1 • [2-(etylo-m-tolilo-amino)-etylo]-amid kwasu 8-dimetylosulfamoilo-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • benzyloamid kwasu 8-(2,5-dimetylo-furano-3-karbonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (4-cykloheptylo-piperazyn-1-ylo)-[8-(4-fluoro-benzenosulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylo]-metanon • benzyloamid kwasu 8-(2-benzyloksy-acetylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego • (2-benzyloksy-cyklopentylo)-amid kwasu R,R-8-(5-chloro-tiofeno-2-sulfonylo)-1-oksa-2,8-diaza-spiro- [4.5]dec-2-eno-3-karboksylowego;
    oraz ich chlorowodorki.
  4. 4. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I)
    1 2 3 w którym R1, R2 i R3 są zdefinowane tak, jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II) na drodze reakcji ze środkiem metylenowania, korzystnie z Ph3PCH3Br w obecności tert.-butanolanu potasowego w THF, przeprowadza się w związek (III)
    PL 214 290 B1 (b) związek (III) z chloro-hydroksyiminooctanem etylowym (IV)
    Cl
    NOH
    IV poddaje się reakcji w obecności zasady, korzystnie w obecności wodorowęglanu sodowego lub wodorotlenku litowego, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza metanolu, dichlorometanu lub THF, z utworzeniem pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (V) (c) związek (V) albo bezpośrednio albo po uprzednim zmydleniu funkcyjnej grupy estrowej karboksylanu etylowego związku (V) i ewentualnie wobec zaktywowania tej tak utworzonej funkcyjnej grupy kwasu karboksylowego przeprowadza się drogą reakcji z aminą o wzorze HNR1R2, w której 12 symbole R1 i R2 są zdefiniowane tak, jak w zastrzeżeniu 1, w pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o wzorze (VI)
    PL 214 290 B1 (d) na drodze usunięcia zabezpieczającej grupy-BOC ze związku (VI) otrzymuje się związek o wzorze (I) z R3 = H
    3 12 (e) ewentualnie związek (I) z R3 = H za pomocą chlorku kwasowego o wzorze R12SO2Cl prze3 12 12 kształca się w związek (I) z R3 = SO2R12, w którym R12 jest zdefiniowany tak, jak w zastrzeżeniu 1, albo za 13 3 13 pomocą chlorku kwasu karboksylowego o wzorze R13COCl przekształca się w związek (I) z R3 = COR13, 13 w którym R13 jest zdefiniowany tak, jak w zastrzeżeniu 1.
  5. 5. Środek leczniczy, zawierający substancję czynną i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera podstawioną pochodną 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków.
  6. 6. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego dc zwalczania bólu, zwłaszcza bólu neuropatycznego i/lub przewlekłego, i/lub do leczenia migreny i/lub zapobiegania migrenie.
    PL 214 290 B1
  7. 7. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki nietrzymania moczu i/lub świądu i/lub szumu w uszach i/lub biegunki.
  8. 8. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do znieczulenia, zwłaszcza do znieczulenia miejscowego, i/lub do leczenia i/lub profilaktyki niemiarowości i/lub wymiotów i/lub schorzeń sercowonaczyniowych i/lub niedokrwień mózgowych i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub uzależnienia od narkotyków i/lub uzależnienia od leków i/lub stanów zapalnych i/lub zawrotu głowy i/lub zastosowanie jako środka nootropowego (neurotropowego) i/lub środka zmniejszającego napięcie mięśni.
  9. 9. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych i/lub zapalenia żołądka i/lub wrzodów i/lub depresji i/lub stanów wstrząsowych i/lub narkolepsji i/lub padaczki i/lub nadwagi i/lub astmy i/lub jaskry i/lub zespołu hiperkinetycznego.
  10. 10. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci jej chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki bezbodźcowości i/lub żarłoczności i/lub anoreksji i/lub katalepsji i/lub do rozbicia lęku i/lub do podwyższenia czuwania i/lub zwiększenia popędu płciowego.
  11. 11. Zastosowanie podstawionej pochodnej 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enu o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrzeżeniu 1, w wytworzonej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie, w szczególności w postaci chlorowodorków; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń dwubiegunowych i/lub pomenopauzalnych uderzeń gorąca i/lub zanikowego stwardnienia bocznego (ALS) i/lub dystrofii zanikowej (RSD) i/lub porażenia kurczowego i/lub zespołu niespokojnych nóg i/lub oczopląsu nabytego i/lub stwardnienia rozsianego i/lub choroby Parkinsona i/lub choroby Alzheimera i/lub pląsawicy Huntingtona.
PL367748A 2001-06-25 2002-06-21 Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie PL214290B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10130020A DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2001-06-25 Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
PCT/EP2002/006880 WO2003000699A1 (de) 2001-06-25 2002-06-21 Substituierte 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivate als arzneimittel gegen schmerz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367748A1 PL367748A1 (pl) 2005-03-07
PL214290B1 true PL214290B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=7689008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367748A PL214290B1 (pl) 2001-06-25 2002-06-21 Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8048890B2 (pl)
EP (1) EP1401841B1 (pl)
JP (1) JP4410554B2 (pl)
KR (1) KR100917112B1 (pl)
CN (1) CN1315840C (pl)
AR (1) AR036098A1 (pl)
AT (1) ATE302782T1 (pl)
AU (1) AU2002310768B2 (pl)
BR (1) BR0211053A (pl)
CA (1) CA2451859C (pl)
CO (1) CO5540301A2 (pl)
CZ (1) CZ20033432A3 (pl)
DE (2) DE10130020A1 (pl)
DK (1) DK1401841T3 (pl)
EC (1) ECSP034924A (pl)
ES (1) ES2245402T3 (pl)
HU (1) HU228774B1 (pl)
IL (2) IL159544A0 (pl)
MX (1) MXPA03012013A (pl)
NO (1) NO332217B1 (pl)
NZ (1) NZ530689A (pl)
PE (1) PE20030146A1 (pl)
PL (1) PL214290B1 (pl)
PT (1) PT1401841E (pl)
RU (1) RU2296128C2 (pl)
SI (1) SI1401841T1 (pl)
SK (1) SK287390B6 (pl)
WO (1) WO2003000699A1 (pl)
ZA (1) ZA200400489B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
KR20050049476A (ko) * 2002-08-14 2005-05-25 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 홍조를 치료하기 위한 레복세틴의 용도
DE102004023635A1 (de) * 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102005016170A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Grünenthal GmbH 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044814A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US9340558B2 (en) 2007-11-02 2016-05-17 Pain Therapeutics Inc. Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic
US8614324B2 (en) * 2008-10-31 2013-12-24 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic
US8653068B2 (en) 2009-10-30 2014-02-18 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic
US20100279996A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Lindsay Burns Barbier Novel analgesic that binds filamin a
AU2009308769B2 (en) * 2008-10-31 2015-03-12 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
US8580808B2 (en) * 2009-10-30 2013-11-12 Pain Therapeutic, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
KR20150116466A (ko) * 2009-01-26 2015-10-15 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
US8580809B2 (en) * 2009-10-30 2013-11-12 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) * 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8716277B2 (en) 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
EP2882428B1 (en) 2012-07-13 2019-01-16 Pain Therapeutics, Inc. A method of inhibiting tau phosphorylation
WO2014012054A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Pain Therapeutics, Inc. Alzheimer's disease assay in a living patent
US9433604B2 (en) 2013-10-08 2016-09-06 Pain Therapeutics Inc. Method for inhibiting growth of cancer cells
CA3011180A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grunenthal Gmbh 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CA3011176C (en) 2016-01-13 2023-09-19 Grunenthal Gmbh 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
SI3402782T1 (sl) 2016-01-13 2020-11-30 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4,5)-dekanski derivati
BR112018014302B1 (pt) 2016-01-13 2023-10-17 Grünenthal GmbH Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
SI3402784T1 (sl) 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4.5)-dekana
MX394743B (es) 2017-04-12 2025-03-04 Il Dong Pharma Derivados de isoxazol como agonistas del receptor nuclear y usos de los mismos
CN109793713B (zh) * 2019-03-26 2021-05-28 李世系 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127065C (pl) * 1964-04-22
GB1227365A (pl) * 1968-07-29 1971-04-07
JPH02164882A (ja) * 1988-12-20 1990-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd スピロ化合物及びその中間体
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
DE4024415A1 (de) * 1990-08-01 1992-02-06 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 1-oxa-3,8-diaza-4-oxo-spiro-(4,5)decan- verbindungen
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5739336A (en) * 1995-06-23 1998-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan
WO1997011940A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
WO1997033887A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Spirocycle integrin inhibitors
US6214834B1 (en) * 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
US6548677B1 (en) 1998-11-18 2003-04-15 Basf Aktiengesellschaft Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes
KR20030000243A (ko) 2001-06-22 2003-01-06 이 석 민 동물사료 제조방법 및 그에 적합한 기밀 플라스틱백발효용기
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE10130020A1 (de) 2003-12-04
ES2245402T3 (es) 2006-01-01
US20040192916A1 (en) 2004-09-30
PL367748A1 (pl) 2005-03-07
NO20035730L (no) 2004-02-19
CO5540301A2 (es) 2005-07-29
US8557796B2 (en) 2013-10-15
JP2004536095A (ja) 2004-12-02
PT1401841E (pt) 2005-11-30
NO20035730D0 (no) 2003-12-19
CA2451859A1 (en) 2003-01-03
ZA200400489B (en) 2004-10-14
AU2002310768B2 (en) 2007-01-11
SI1401841T1 (sl) 2006-02-28
DK1401841T3 (da) 2005-09-19
HU228774B1 (en) 2013-05-28
NZ530689A (en) 2005-07-29
HUP0400810A3 (en) 2007-11-28
JP4410554B2 (ja) 2010-02-03
AR036098A1 (es) 2004-08-11
HUP0400810A2 (hu) 2004-07-28
NO332217B1 (no) 2012-07-30
WO2003000699A8 (de) 2003-11-20
KR100917112B1 (ko) 2009-09-11
MXPA03012013A (es) 2004-03-26
IL159544A0 (en) 2004-06-01
DE50204037D1 (de) 2005-09-29
EP1401841B1 (de) 2005-08-24
EP1401841A1 (de) 2004-03-31
ATE302782T1 (de) 2005-09-15
CN1315840C (zh) 2007-05-16
US8048890B2 (en) 2011-11-01
CZ20033432A3 (cs) 2004-05-12
RU2004100823A (ru) 2005-06-20
CA2451859C (en) 2011-06-14
IL159544A (en) 2009-05-04
BR0211053A (pt) 2004-07-20
PE20030146A1 (es) 2003-03-15
US20110224172A1 (en) 2011-09-15
SK15702003A3 (sk) 2004-07-07
ECSP034924A (es) 2004-02-26
KR20040008226A (ko) 2004-01-28
RU2296128C2 (ru) 2007-03-27
CN1547584A (zh) 2004-11-17
WO2003000699A1 (de) 2003-01-03
SK287390B6 (sk) 2010-08-09
HK1064669A1 (en) 2005-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214290B1 (pl) Podstawione pochodne 1-oksa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enu, sposób ich wytwarzania, srodek leczniczy je zawierajacy oraz ich zastosowanie
TWI893378B (zh) 三環雜環衍生物，其組合物和應用
EP3280418B1 (en) Azacarbazole btk inhibitors
EP1601674B1 (en) Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
JP2004536095A5 (pl)
US8153795B2 (en) Substituted 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2-one-compounds and the use thereof for producing drugs
EP2393812A1 (de) Substituierte spiroamide als bir-modulatoren
KR20190129071A (ko) 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 트리사이클릭 화합물
JP2012506396A (ja) 痛みを治療するためのブラジキニンｂ１レセプター（ｂ１ｒ）インヒビターとしてのピリミジン−及びトリアジン−スルホンアミド誘導体
EP4554948A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
US8268814B2 (en) Substituted sulfonamide compounds
WO2021099285A1 (en) Triazatricycle compounds for the treatment of autoimmune disease
CN102083832A (zh) 作为NK1 Tachikynin受体的拮抗剂的螺(哌啶-4，2′-吡咯烷)-1-(3，5-三氟甲基苯基)甲基甲酰胺
HK1064669B (en) Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4,5]dec-2-ene derivatives as medicaments for the treatment of pain
MXPA00012354A (en) &bgr;-CARBOLINE COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140621