PL214876B1 - Winiany 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0<sup>2,11</sup>.0<sup>4,9</sup>]-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, zawierajacy je srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych zwiazków - Google Patents

Winiany 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0<sup>2,11</sup>.0<sup>4,9</sup>]-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, zawierajacy je srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych zwiazków

Info

Publication number
PL214876B1
PL214876B1 PL366551A PL36655102A PL214876B1 PL 214876 B1 PL214876 B1 PL 214876B1 PL 366551 A PL366551 A PL 366551A PL 36655102 A PL36655102 A PL 36655102A PL 214876 B1 PL214876 B1 PL 214876B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tartrate
pentaene
hexadeca
triazatetracyclo
powder
Prior art date
Application number
PL366551A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366551A1 (pl
Inventor
David Everett Bogle
Peter Robert Rose
Glenn Robert Williams
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214876(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL366551A1 publication Critical patent/PL366551A1/pl
Publication of PL214876B1 publication Critical patent/PL214876B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
2,11 4,9
Przedmiotem wynalazku są winiany 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, zawierający je środek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego.
5,8,14-Triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen o wzorze (I)
wiąże się z neuronalnymi nikotynowymi miejscami receptorowymi specyficznymi względem acetylocholiny i jest użyteczny w modulowaniu działania cholinergicznego. Związek ten jest użyteczny w leczeniu choroby zapalnej jelit (w tym, ale nie wyłącznie, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, piodermii zgorzelinowej i choroby Crohna), zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej, przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka jelitowego, zwężenia naczyń, lęku, zaburzeń panicznych, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zaburzeń związanych z nagłą zmianą strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń poznawczych, upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego lekami/toksynami (np. alkoholem, barbituranami, niedoborami witamin, narkotykami rekreacyjnymi, ołowiem, arsenem, rtęcią), upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego chorobą (np. wynikającego z choroby Alzheimera (otępienia starczego), otępienia naczyniowego, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego, AIDS, zapalenia mózgu, urazu, encefalopatii nerkowej i wątrobowej, niedoczynności tarczycy, choroby Picka, zespołu Korsakowa i otępienia płata czołowego i otępienia podkorowego), nadciśnienia, bulimii, anoreksji, otyłości, arytmii serca, nadmiernego wydzielania soku żołądkowego, wrzodów, barwiaka chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych (np. uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy), bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienia po wielu zawałach, związanego z wiekiem osłabienia zdolności poznawczych, padaczki, w tym dziecięcej padaczki nieświadomości, zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD), zespołu Tourette'a, a zwłaszcza stanów wynikających z przyzwyczajenia, uzależnienia i zaprzestania stosowania nikotyny; w tym zastosowania w leczeniu odwykowym od palenia.
Związki, które wiążą się z nikotynowymi neuronalnymi miejscami receptorowymi, w tym 5,8,2,11 4,9
14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen i jego chlorowodorek, ujawniono w WO 99/35131, opublikowanym 15 lipca 1999 r. (odpowiadającym zgłoszeniom patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/402010, dokonanemu 28 września 1999 r. i nr 09/514002, dokonanemu 25 lutego 2000 r.). Powyższe zgłoszenia, będące własnością zgłaszającego, wraz z niniejszym zgłoszeniem i wprowadzone w całości jako źródła literaturowe, ogólnie wymieniają farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami opisanych tam związków.
Wynalazek dotyczy winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Korzystny związek według wynalazku stanowi L-winian w postaci bezwodnej.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących pików w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanych kątem 2Θ, z użyciem promieniowania miedzi, wybranych spośród: 6,1, 16,8 i 21,9.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się następującymi głównymi pikami w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanymi kątem 2Θ i odległością d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi:
PL 214 876 B1
kąt 2Θ wartość d (A)
6,1 14,5
12,2 7,2
13,0 6,8
14,7 6,0
16,8 5,3
19,4 4,6
21,9 4,1
24,6 3,6
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się pikami rezonansowymi w 13C NMR w stanie stałym przy 178,4, 145,1 i 122,9 ppm.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących pików w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanych kątem 2Θ, z użyciem promieniowania miedzi, wybranych spośród: 5,9 i 21,8.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się następującymi głównymi pikami w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanymi kątem 2Θ i odległością d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi:
kąt 2Θ wartość d (A)
5,9 15,0
12,8 6,9
14,4 6,1
15,3 5,8
16,9 5,2
17,2 5,2
21,8 4,1
23,8 3,7
25,1 3,5
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się pikami rezonansowymi w 13C NMR w stanie stałym przy: 179,2, 178,0, 144,4, 124,8 i 122,5 ppm.
Korzystny związek według wynalazku stanowi L-winian w postaci hydratu.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących pików w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanych kątem 2Θ, z użyciem promieniowania miedzi, wybranych spośród: 11,8, 16,5, 23,1 i 26,5.
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się następującymi głównymi pikami w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanymi kątem 2Θ i odległością d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi:
PL 214 876 B1
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
5,9 15,1
11,8 7,5
16,5 5,4
21,2 4,2
23,1 3,8
23,8 3,7
26,5 3,4
Korzystnie związek według wynalazku charakteryzuje się pikami rezonansowymi w 13C NMR w stanie stałym przy: 179,0, 176,1, 147,5 i 144,5 ppm.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego, zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby zapalnej jelit, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, piodermii zgorzelinowej, choroby Crohna, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej, przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka jelitowego, zwężenia naczyń, lęku, zaburzeń panicznych, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zaburzeń związanych z nagłą zmianą strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń poznawczych, upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego lekami/toksynami np. alkoholem, barbituranami, niedoborami witamin, narkotykami rekreacyjnymi, ołowiem, arsenem, rtęcią; upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego chorobą np. wynikającego z choroby Alzheimera, otępienia starczego, otępienia naczyniowego, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego, AIDS, zapalenia mózgu, urazu, encefalopatii nerkowej i wątrobowej, niedoczynności tarczycy, choroby Picka, zespołu Korsakowa i otępienia płata czołowego i otępienia podkorowego, nadciśnienia, bulimii, anoreksji, otyłości, arytmii serca, nadmiernego wydzielania soku żołądkowego, wrzodów, barwiaka chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych i uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny, wyrobów tytoniowych, alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy, bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienia po wielu zawałach, związanego z wiekiem osłabienia zdolności poznawczych, padaczki, w tym dziecięcej padaczki nieświadomości, zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD) i zespołu Tourette'a.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku zdefiniowanego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów wynikających z przyzwyczajenia, uzależnienia i zaprzestania stosowania nikotyny.
L-winian według wynalazku ma pewne właściwości, w tym charakteryzuje się wysoką trwałością w stanie stałym i zgodnością z pewnymi zaróbkami, wymaganymi dla formułowania produktu w postaci leku, które powodują, iż wykazuje on przewagę nad znanymi wcześniej solami 5,8,14-triaza2,11 4,9 tetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. Ponadto D-winiany i D,L-winiany wykazują pewne właściwości, dzięki którym są one także odpowiednie do stosowania dla formułowania produktu w postaci leku.
Winiany według wynalazku można także stosować w postaci kompozycji farmaceutycznej w połączeniu ze środkiem przeciwdepresyjnym, takim jak np. tricykliczny środek przeciwdepresyjny lub środek przeciwdepresyjny hamujący zwrotny wychwyt serotoniny (SRI), w celu leczenia zarówno osłabienia zdolności poznawczych, jak i depresji związanej z AD, PD, udarem, pląsawicą Huntingtona i urazowym uszkodzeniem mózgu (TBI); w połączeniu z agonistami muskarynowymi, w celu pobudzania ośrodkowych receptorów, zarówno muskarynowych jak i nikotynowych, w leczeniu np. ALS, zaburzeń poznawczych, osłabienia zdolności poznawczych związanego z wiekiem, AD, PD, udaru, pląsawicy Huntingtona i TBI; lub w połączeniu ze środkami neurotropowymi, takimi jak NGF, w celu makPL 214 876 B1 symalnego zwiększenia działania cholinergicznego, w leczeniu np. ALS, zaburzeń poznawczych, osłabienia zdolności poznawczych związanego z wiekiem, AD, PD, udaru, pląsawicy Huntingtona i TBI, lub w połączeniu ze środkami, które spowalniają lub zatrzymują AD, takimi jako środki wzmacniające zdolności poznawcze, inhibitory agregacji amyloidu, inhibitory sekretazy, inhibitory kinazy τ, środki przeciwzapalne działające na neurony oraz leki stosowane w terapii estrogenowej.
Wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do następujących figur.
Fig. 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski bezwodnej postaci A L-winianu
2,11 4,9
5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski bezwodnej postaci B L-winianu
2,11 4,9
5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 3 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski uwodnionej postaci C L-winianu
2,11 4,9
5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 4A przedstawia obliczone proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne bezwodnej postaci B
2,11 4,9
L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 4B przedstawia obliczone proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne uwodnionej postaci C
2,11 4,9
L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 5A przedstawia obliczone proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne, (linia dolna) nałożone na otrzymane proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne (linia górna) dla bezwodnej postaci B
2,11 4,9
L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 5B przedstawia obliczone proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne, (linia dolna) nałożone na otrzymane proszkowe rentgenowskie widmo dyfrakcyjne (linia górna) dla uwodnionej postaci C
2,11 4,9
L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 6 przedstawia nałożone na siebie proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne dla postaci A (linia dolna), postaci B (linia środkowa) i postaci C (linia górna) L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo2,11 4,9
[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 7A, 7B i 7C przedstawiają widma
C NMR w stanie stałym L-winianów 5,8,14-triaza2,11 4,9 tetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, odpowiednio postaci A, B i C, zmierzone za pomocą wirowania pod kątem magicznym z krzyżową polaryzacją (CPMAS) w 295 K na sondzie do wirowania pod kątem magicznym Bruker z średnicą otworu 7 mm (WB MAS), umieszczonej w spektofotometrze NMR Bruker Avance DRX 500 MHz. Piki zaznaczone gwiazdkami (*) oznaczają pasma poboczne wirowania, przemieszczone o krotności częstotliwości wirowania z obu stron pików właściwych (pasma środkowe).
Fig. 8A przedstawia rentgenowską strukturę kryształu (konfiguracja absolutna) bezwodnej postaci B L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. Fig. 8B przedstawia rentgenowską strukturę kryształu (konfiguracja absolutna) uwodnionej postaci C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Fig. 9A, 9B i 9C przedstawiają widma odpowiednio postaci A, B i C L-winianu 5,8,14-tria2,11 4,9 zatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, uzyskane metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej.
Fig. 10A i 10B przedstawiają proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne odpowiednio postaci X i Y D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (oś y jest osią impulsów/s w skali liniowej; oś X jest osią kątów 2Θ w stopniach).
Fig. 11A i 11B przedstawiają widma odpowiednio postaci D,L-winianów X i Y 5,8,14-tria2,11 4,9 zatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, uzyskane metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej.
2,11 4,9
Wynalazek dotyczy zatem winianów 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. Winiany według wynalazku obejmują L-winian, D-winian, D,L-winian i mezowinian.
PL 214 876 B1
2,11 4,9
W szczególności wynalazek dotyczy L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
2,11 4,9
W jednej postaci wynalazku, L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu jest bezwodnym L-winianem, określanym w opisie jako postać A. Postać A L-winianu charakteryzuje się głównymi pikami rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego, wyrażonymi jako 2Θ i odległościami d zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi (w podanych granicach błędu):
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
6,1 14,5
12,2 7,2
13,0 6,8
14,7 6,0
16,8 5,3
19,4 4,6
21,9 4,1
24,6 3,6
Krystaliczna postać A L-winianu charakteryzuje się początkową temperaturą topnienia wynoszącą około 223°C, którą zmierzono metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej, przy szybkości ogrzewania 5°/minutę. Postać A L-winianu charakteryzuje się również tym, iż przy badaniu metodą 13C NMR w stanie stałym techniką wirowania pod kątem magicznym z krzyżową polaryzacją (CPMAS), wykazuje następujące główne piki rezonansu (± 0,1 ppm) w dół pola od 100 ppm (adamantan jako wzorzec = 29,5 ppm): 178,4, 149,3, 147,4, 145,1 i 122,9 ppm.
2,11 4,9
W innej postaci wynalazku, L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,-5,7,9-pentaenu jest L-winianem w innej bezwodnej postaci polimorficznej, określanej w opisie jako postać B. Postać B L-winianu charakteryzuje się głównymi pikami rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego, wyrażonymi jako 2Θ i odległościami d zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi (w podanych granicach błędu):
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
5,9 15,0
12,8 6,9
14,4 6,1
15,3 5,8
16,9 5,2
17,2 5,2
21,8 4,1
23,8 3,7
25,1 3,5
Postać B L-winianu charakteryzuje się rentgenowską strukturą pojedynczego kryształu (konfiguracja absolutna), pokazaną na fig. 8A. Ponadto postać B tworzy kryształy rombowe należące do grupy przestrzennej P2(1)2(1)2(1). Postać B L-winianu charakteryzuje się początkową temperaturą topnienia wynoszącą około 215°C, zmierzoną metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przy szybkości ogrzewania 5°/minutę. Ponadto postać B według wynalazku, charakteryzuje się również rozpuszczalnością
PL 214 876 B1 w wodzie, wynoszącą około 156 mg/ml i swoistym pH wynoszącym około 3,3 w roztworze wodnym.
Ponadto higroskopijność postaci B wynosi w przybliżeniu 0,2% przy 90% wilgotności względnej.
Postać B L-winianu charakteryzuje się również tym, iż przy badaniu metodą 13C NMR w stanie stałym techniką wirowania pod kątem magicznym z krzyżową polaryzacją (CPMAS) wykazuje następujące główne piki rezonansu (± 0,1 ppm) w dół pola od 100 ppm (adamantan jako wzorzec = 29,5 ppm): 179,2, 178,0, 147,4, 145,2, 144,4, 124,8 i 122,5 ppm.
2,11 4,9
W innej postaci wynalazku L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),-3,5,7,9-pentaenu jest L-winianem w postaci hydratu, określanym w opisie jako postać C. Postać C L-winianu charakteryzuje się głównymi pikami rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego, wyrażonymi jako 2Θ i odległościami d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi (w podanych granicach błędu):
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
5,9 15,1
11,8 7,5
16,5 5,4
21,2 4,2
23,1 3,8
23,8 3,7
26,5 3,4
Postać C L-winianu charakteryzuje się strukturą pojedynczego kryształu, pokazaną na fig. 8B. Ponadto postać C tworzy kryształy jednoskośne, należące do grupy przestrzennej P2(1). Postać C dodatkowo charakteryzuje się temperaturą początkową przemiany ciało stałe-ciało stałe wynoszącą około 72°C i temperaturą początkową topnienia wynoszącą około 220°C. Ze względu na fakt, iż postać B ulega przemianie w uwodnioną postać C przy wilgotności względnej wynoszącej 100%, postać C wykazuje identyczną rozpuszczalność w wodzie jak postać B.
Postać C L-winianu charakteryzuje się również tym, iż przy badaniu metodą 13C NMR w stanie stałym techniką wirowania pod kątem magicznym z krzyżową polaryzacją (CPMAS) wykazuje następujące główne piki rezonansu (± 0,1 ppm) w dół pola od 100 ppm (adamantan jako wzorzec = 29,5 ppm):
179,0, 176,1, 147,5, 144,5 i 124,6 ppm.
2,11 4,9
Inna postać wynalazku dotyczy D-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. W szczególności wynalazek dotyczy trzech postaci polimorficznych D-winianu (określanych w opisie jako postacie A', B' i C') które wykazują identycznie te same cechy dyfrakcji rentgenowskiej, higroskopijności, zawartości wody i właściwości termicznych jak postacie A, B i C L-winianu.
2,11 4,9
W innej postaci wynalazek dotyczy D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, a w szczególności dwóch postaci polimorficznych, postaci bezwodnej (określanej w opisie jako postać X) i postaci uwodnionej (określanej w opisie jako postać Y).
Postać X D,L-winianu charakteryzuje się głównymi pikami w rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, określonymi wartościami 2Θ i odległości d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi (w podanych granicach błędu):
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
6,0 14,6
11,9 7,4
15,0 5,9
17,1 5,2
22,1 4,0
24,5 3,6
PL 214 876 B1
Postać X D,L-winianu ponadto charakteryzuje się początkową temperaturą topnienia wynoszącą około 212°C.
Postać Y D,L-winianu charakteryzuje się głównymi pikami w rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, określonymi wartościami 2Θ i odległości d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi (w podanych granicach błędu):
kąt 2Θ (±0,2) wartość d (A) (±0,2)
6,2 14,2
12,0 7,4
15,2 5,8
18,1 4,9
24,0 3,7
25,1 3,5
Postać Y D,L-winianu dodatkowo charakteryzuje się temperaturą początkową przemiany ciało stałe-ciało stałe wynoszącą około 131°C i temperaturą początkową topnienia wynoszącą około 217°C.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawierający postać polimorficzną A, B lub C, korzystnie postać B, L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, można stosować w leczeniu choroby zapalnej jelit (w tym, ale nie wyłącznie, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, piodermii zgorzelinowej i choroby Crohna), zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej, przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka jelitowego, zwężenia naczyń, lęku, zaburzeń panicznych, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zaburzeń związanych z nagłą zmianą strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń poznawczych, upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego lekami/toksynami (np. alkoholem, barbituranami, niedoborami witamin, narkotykami rekreacyjnymi, ołowiem, arsenem, rtęcią), upośledzenia funkcji poznawczych wywołanego chorobą (np. wynikającego z choroby Alzheimera (otępienia starczego), otępienia naczyniowego, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego, AIDS, zapalenia mózgu, urazu, encefalopatii nerkowej i wątrobowej, niedoczynności tarczycy, choroby Pick'a, zespołu Korsakowa i otępienia płata czołowego i otępienia podkorowego), nadciśnienia, bulimii, anoreksji, otyłości, arytmii serca, nadmiernego wydzielania soku żołądkowego, wrzodów, barwiaka chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych (uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy), bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjnokompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienia po wielu zawałach, związanego z wiekiem osłabienia zdolności poznawczych, padaczki, w tym dziecięcej padaczki nieświadomości, małych, zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD), zespołu Tourette'a, a zwłaszcza stanów wynikających z przyzwyczajenia, uzależnienia i zaprzestania stosowania nikotyny; w tym zastosowania w leczeniu odwykowym od palenia.
Wynalazek ponadto dotyczy środków farmaceutycznych zawierających dowolny spośród
2,11 4,9
D-winianu, D,L-winianu i mezowinianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9pentaenu, które można stosować w leczeniu chorób wymienionych w poprzednim akapicie.
Wynalazek umożliwia leczenie choroby zapalnej jelit (w tym, ale nie wyłącznie, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, piodermii zgorzelinowej i choroby Crohna), zespołu nadwrażliwości jelita grubego, dystonii spastycznej, przewlekłego bólu, ostrego bólu, celiakii, zapalenia uchyłka jelitowego, zwężenia naczyń, lęku, zaburzeń panicznych, depresji, zaburzenia dwubiegunowego, autyzmu, zaburzeń snu, zespołu zaburzeń związanych z nagłą zmianą strefy czasowej, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zaburzeń poznawczych, upośledzenia funkcji poznawczych indukowanych lekami/toksynami (np. alkoholem, barbituranami, niedoborami witamin, narkotykami rekreacyjnymi, ołowiem, arsenem, rtęcią), upośledzenia funkcji poznawczych indukowanych chorobą (np. wynikające z choroby Alzheimera (otępienia starczego), otępienia naczyniowego, choroby Parkinsona, stwardnienia
PL 214 876 B1 rozsianego, AIDS, zapalenia mózgu, urazu, encefalopatii nerkowej i wątrobowej, niedoczynności tarczycy, choroby Pick'a, zespołu Korsakowa i otępienia płata czołowego i otępienia podkorowego), nadciśnienia, bulimii, anoreksji, otyłości, arytmii serca, nadmiernego wydzielania soku żołądkowego, wrzodów, barwiaka chromochłonnego, postępującego porażenia nadjądrowego, uzależnień od i przyzwyczajeń do substancji chemicznych (uzależnień od lub przyzwyczajeń do nikotyny (i/lub wyrobów tytoniowych), alkoholu, benzodiazepin, barbituranów, opioidów lub kokainy), bólu głowy, migreny, udaru, urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD), psychozy, pląsawicy Huntingtona, późnej dyskinezy, hiperkinezy, dysleksji, schizofrenii, otępienia po wielu zawałach, związanego z wiekiem osłabienia zdolności poznawczych, padaczki, w tym dziecięcej padaczki nieświadomości, zaburzenia z deficytem uwagi i nadpobudliwością ruchową (ADHD), zespołu Tourette'a, obejmujące podawanie pacjentowi w razie potrzeby takiego leczenia terapeutycznie skutecznej
2,11 4,9 ilości którejkolwiek z postaci A, B lub C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu, korzystnie postaci B. Inna bardziej korzystna postać wynalazku umożliwia leczenie stanów wynikających z przyzwyczajenia, uzależnienia i zaprzestania stosowania nikotyny; a w szczególności leczenie odwykowe od palenia, obejmujące podawanie pacjentowi w razie takiej po2,11 4,9 trzeby którejkolwiek z postaci A, B lub C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu, korzystnie postaci B.
Ponadto leczenie opisane w powyższym akapicie może obejmować podawanie któregokolwiek
2,11 4,9
D-winianu, D,L-winianu lub mezowinianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu pacjentowi w razie takiej potrzeby.
Użyte w opisie określenie „leczenie odnosi się do, i obejmuje, odwracanie, łagodzenie, hamowanie postępu lub zapobieganie chorobie, zaburzeniu lub stanowi, albo jednemu lub większej liczbie ich objawów; a określenie „terapia odnosi się do leczenia, jak zdefiniowano powyżej.
2,11 4,9
Sposób wytwarzania postaci A L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy zgodnie z którymi:
(i) kontaktuje się 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w odpowiednim rozpuszczalniku z kwasem L-winowym w ilości 1-2 równoważniki; oraz (ii) zbiera się utworzone kryształy.
W korzystnej postaci wspomnianego powyżej sposobu stosuje się 1,1 równoważnika kwasu L-winowego, który dodaje się do roztworu zawierającego wolną zasadę. Sposób ten korzystnie prowadzi się tak, iż pozwala się, aby etap kontaktowania trwał mniej niż 2 godziny. W korzystniejszej postaci wynalazku, dotyczącej powyższego sposobu, etap kontaktowania (tj. powyższy etap „(i)) prowadzi się w temperaturze powyżej 45°C. W innej korzystnej postaci powyższego sposobu, odpowiedni rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej alkohol (C1-C6)alkilowy, keton (C1-C6)alkilowy lub eter (C1-C6)alkilowy, acetonitryl i estry (C1-C6)alkilowe (np. octan etylu, octan izopropylu, itp.). Korzystniej odpowiednim rozpuszczalnikiem jest etanol lub metanol.
Sposób wytwarzania postaci A' D-winianu, obejmuje powyższe etapy (i) i (ii) wytwarzania postaci A L-winianu, ale z użyciem kwasu D-winowego w etapie (i) w miejsce kwasu L-winowego.
2,11 4,9
Sposób wytwarzania postaci B L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy zgodnie z którymi:
(i) kontaktuje się 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w odpowiednim rozpuszczalniku z kwasem L-winowym w ilości w zakresie około 1-2,3 równoważnika; i (ii) zbiera się utworzone kryształy.
W korzystnej postaci wspomnianego powyżej sposobu stosuje się około 1,1 - 2,2, korzystniej 1,1 równoważnika kwasu L-winowego i do roztworu zawierającego kwas L-winowy dodaje się roztworu zawierającego wolną zasadę. Sposób ten korzystnie prowadzi się tak, iż pozwala się, aby etap kontaktowania trwał minimum 1 godzinę; korzystniej, przez co najmniej 2 godziny; jeszcze korzystniej dłużej niż 12 godzin. W korzystnej postaci odpowiedni rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej alkohol (C1-C6)alkilowy, keton (C1-C6)alkilowy lub eter (C1-C6)alkilowy, acetonitryl i estry (C1-C6)alkilowe (np. octan etylu, octan izopropylu, itp.). Korzystniej, odpowiednim rozpuszczalnikiem jest etanol lub metanol, jeszcze korzystniej metanol.
Sposób wytwarzania postaci B' D-winianu obejmuje powyższe etapy (i) i (ii) wytwarzania postaci B
L-winianu, ale z użyciem kwasu D-winowego w etapie (i) w miejsce kwasu L-winowego.
2,11 4,9
Sposób wytwarzania postaci C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy zgodnie z którymi:
PL 214 876 B1
2,11 4,9 (i) kontaktuje się postać A lub postać B L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu z wodą; i (ii) zbiera się utworzone kryształy.
W korzystnej postaci wspomnianego powyżej sposobu, etap kontaktowania (i) obejmuje przeprowadzenie postaci A lub B w zawiesinę w wodzie, a następnie dodanie rozpuszczalnika organicznego w celu zapoczątkowania wytrącania się produktu, którym jest postać C. W korzystniejszej postaci sposobu rozpuszczalnikiem organicznym użytym w celu zapoczątkowania strącania się jest metanol, etanol lub acetonitryl.
Sposób wytwarzania postaci C' D-winianu obejmuje powyższe etapy (i) i (ii) wytwarzania postaci C L-winianu, z użyciem postaci A' lub B' D-winianu w etapie (i) w miejsce postaci A lub B L-winianu.
2,11 4,9
Sposób wytwarzania postaci X D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy zgodnie z którymi:
(i) kontaktuje się 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w odpowiednim rozpuszczalniku z kwasem D,L-winowym w ilości z zakresu około 1 - 2,3 równoważnika; i (ii) zbiera się utworzone kryształy.
W korzystnej postaci wspomnianego powyżej sposobu stosuje się około 2,2 równoważnika kwasu D,L-winowego i do roztworu zawierającego kwas D,L-winowy dodaje się roztworu zawierającego wolną zasadę. Sposób ten korzystnie prowadzi się tak, iż pozwala się, aby etap kontaktowania trwał minimum 2 godziny; korzystniej przez co najmniej 12 godzin; a korzystniej co najmniej 24 godziny.
W innej korzystnej postaci powyższego sposobu wytwarzania postaci X, odpowiedni rozpuszczalnik jest bezwodny lub prawie bezwodny i jest wybrany z grupy obejmującej alkohol (C1-C6)alkilowy, keton (C1-C6)alkilowy lub eter (C1-C6)alkilowy, acetonitryl i estry (C1-C6)alkilowe (np. octan etylu, octan izopropylu, itp.). Korzystniej, odpowiednim rozpuszczalnikiem jest etanol.
2,11 4,9
Sposób wytwarzania postaci Y D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy zgodnie z którymi:
(i) kontaktuje się 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w odpowiednim rozpuszczalniku z kwasem D,L-winowym w ilości około 1 - 2,3 równoważnika; i (ii) zbiera się utworzone kryształy.
W korzystnej postaci wspomnianego powyżej sposobu stosuje się około 2,2 równoważnika kwasu D,L-winowego i do roztworu zawierającego kwas D,L-winowy dodaje się roztworu zawierającego wolną zasadę. Sposób ten korzystnie prowadzi się tak, iż pozwala się, aby etap kontaktowania trwał minimum 2 godziny; korzystniej przez co najmniej 12 godzin; a korzystniej co najmniej 24 godziny.
W innej korzystnej postaci powyższego sposobu wytwarzania postaci Y, odpowiedni rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej alkohol (C1-C6)alkilowy, keton (C1-C6)alkilowy lub eter (C1-C6)alkilowy, acetonitryl i estry (C1-C6)alkilowe (np. octan etylu, octan izopropylu, itp.) w mieszaninie z wodą. Korzystniej, odpowiednim rozpuszczalnikiem jest etanol w mieszaninie z wodą, korzystniej 20% roztwór wodny etanolu.
Związek, czyli 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen jest częściowym agonistą nikotyny stosowanym w leczeniu pewnej liczby chorób OUN, zaburzeń i stanów w tym, w szczególności, wynikających z przyzwyczajenia, uzależnienia i zaprzestania stosowania nikotyny.
2,11 4,9
Pomimo, iż zasadniczo wszystkie sole 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),-3,5,7,9-pentaenu występują w postaci krystalicznej, większość z tych soli charakteryzuje się znaczną higroskopijnością, co sprawia iż nie znajdują one szerokiego zastosowania farmaceutycznego.
2,11 4,9
L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu jest substancją nieznacznie higroskopijną, charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie i wysoką temperaturą topnienia. Te cechy w połączeniu ze względną obojętnością tej soli względem zwykle stosowanych zaróbek, sprawiają, iż jest ona wysoce odpowiednia do stosowania farmaceutycznego. D-winian,
2,11 4,9
D,L-winian i mezowinian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu także wykazują korzystne cechy.
L-winian występuje w trzech możliwych postaciach: dwóch postaciach bezwodnych i w postaci hydratu. Spośród dwóch postaci bezwodnych, postaci A i postaci B, postać A jest kinetyczną postacią polimorficzną, która ulega przemianie w odpowiednich warunkach w korzystną pod względem termodynamicznym postać B. Uwodniona postać C L-winianu jest względnie trwałym w warunkach obojętPL 214 876 B1 nych monohydratem. Postać C jest zdolna do utrzymania jednego równoważnika wody pod próżnią w umiarkowanej temperaturze przez co najmniej jeden dzień (np. przez 24 godziny w suszarce próżniowej w 45°C), ale ostatecznie w miarę upływu czasu (np. przez 48 godzin i dłużej) traci wodę i ulega przemianie w bezwodną postać B. Postać B jest najbardziej trwała spośród postaci polimorficznych przy niskiej wilgotności. Odpowiednio, wydaje się, iż postać B jest najbardziej odpowiednią
2,11 4,9 i najbardziej trwałą postacią polimorficzną spośród L-winianów 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu do stosowania farmaceutycznego.
Jak zauważono powyżej, postać A jest bezwodną kinetyczną postacią polimorficzną, która ulega przemianie w odpowiednich warunkach w korzystną pod względem termodynamicznym postać B.
Postać A można otrzymać w wyniku syntezy, w której np. kontaktuje się 5,8,14-triazatetracy2,11 4,9 klo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w postaci wolnej zasady z około jednym równoważnikiem kwasu L-winowego w metanolu lub etanoIu, pozwalając na krótki czas kontaktu lub uniemożliwiając dojście do równowagi. Postać A uzyskuje się jako początkowy produkt otrzymany
2,11 4,9 w wyniku powyższej syntezy z połączenia 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w postaci wolnej zasady i kwasu L-winowego, ale w wyniku dalszego lub wydłużonego mieszania mieszaniny reakcyjnej zaczyna tworzyć się postać B. Szybkość tworzenia postaci B można zwiększyć stosując co najmniej dwukrotny lub większy nadmiar stechiometryczny kwasu L-winowego (np. postać B tworzy się szybciej w obecności 2,2 równoważnika kwasu L-winowego niż tylko przy 1,1 równoważnika) i umożliwiając przebieg reakcji w czasie dłuższym niż dwie godziny, korzystnie przez co najmniej jeden dzień lub jeszcze dłużej. Całkowita przemiana w postać B zwykle zachodzi po upływie około 5 godzin przy użyciu 2,2 równoważnika. Z drugiej strony, przemiana może wymagać czasu dłuższego niż 20 godzin z użyciem 1,1 równoważnika. W którymkolwiek z tych przypadków całkowita przemiana w postać B zwykle zachodzi po 48 godzinach w 20-25°C.
Temperatura reakcji tworzenia L-winianu także wpływa na rodzaj wyodrębnianej postaci polimorficznej, postaci A lub postaci B, gdyż jak się okazuje, postacie A i B ulegają przemianie jedna w drugą pod wpływem temperatury. W wyniku prowadzenia reakcji tworzenia soli w temperaturze powyżej 45°C otrzymuje się postać A. Odwrotnie, w wyniku prowadzenia reakcji tworzenia soli w temperaturze poniżej 45°C otrzymuje się w głównej mierze postać B. Także w wyniku mieszania postaci A w metanolu w temperaturze poniżej 40°C otrzymuje się postać B.
Pomimo, iż można stosować jakąkolwiek liczbę rozpuszczalników, w tym większość niższych alkoholi, postać B otrzymuje się z wysoką wydajnością korzystnie z użyciem metanolu, który pozwala na wysoką szybkość sączenia substancji krystalicznej i umożliwia bezpośrednie tworzenie postaci B. Rozpuszczalność obu substancji, tj. wolnej zasady i kwasu L-winowego jest wyższa w metanolu niż w innych niższych alkoholach alkilowych.
Szybkość tworzenia postaci B można także zwiększyć poprzez przyjęcie określonej kolejności dodawania substratów, zgodnie z którą do roztworu kwasu L-winowego dodaje się 5,8,14-tria2,11 4,9 zatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w postaci wolnej zasady. W celu maksymalizacji właściwego stężenia kwasu L-winowego wchodzącego w reakcję, do roztworu zawierającego 1,1 lub większą liczbę równoważników kwasu L-winowego można w 20°C dodać roztworu wolnej zasady w metanolu. Żądaną bezwodną postać B można wówczas wyodrębnić bezpośrednio, a całkowita przemiana postaci polimorficznej zachodzi w czasie krótszym niż 2 godziny.
Zoptymalizowany sposób wytwarzania bezwodnej postaci B polega na umieszczeniu w wolnym od plam naczyniu około 1,1 - 2,2 równoważnika kwasu L-winowego i metanolu (4 do 50 objętości), mieszaniu tej mieszaniny do rozpuszczenia składników i uwalniającym od śladów osadu sączeniu
2,11 4,9 otrzymanego roztworu do naczynia krystalizacyjnego. 5,8,14-Triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w postaci wolnej zasady (1,0 równoważnik) i metanol (4 - 50 objętości) miesza się w naczyniu do rozpuszczenia w 0 - 50°C, korzystniej w 20 - 25°C. Otrzymany roztwór
2,11 4,9
5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w postaci wolnej zasady następnie dodaje się do roztworu kwasu L-winowego w czasie od około 1 minuty do 2 godzin, korzystniej w czasie około 30 minut. Produkt miesza się w 0 - 40°C, korzystniej w 20 - 25°C, przez 1 do 48 godzin, korzystniej przez około 1 godzinę, a następnie wyodrębnia się poprzez przesączenie. Produkt zazwyczaj suszy się pod próżnią w 20 - 60°C, korzystniej w 35 - 45°C, z uzyskaniem postaci B L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
Obie bezwodne postacie A i B można przeprowadzać w monohydrat, postać C, przez ekspozycję w środowisku o wilgotności względnej (RH) 100% lub przeprowadzenie którejkolwiek z postaci w zawiesinę w wodzie. Postać C najłatwiej otrzymuje się z postaci A lub B przez rozpuszczenie
PL 214 876 B1 którejkolwiek z nich w wodzie w 20 - 50°C, a następnie dodanie rozpuszczalnika organicznego w którym sól nie rozpuszcza się, korzystnie metanolu, etanolu lub acetonitrylu i mieszanie mieszaniny przez 1 - 30 minut, korzystnie około 10 minut. Po odsączeniu postaci C, która ulega wytrąceniu w postaci białej soli, sól postaci C można wysuszyć powietrzem.
Należy podkreślić, iż po ekspozycji w środowisku o 100% wilgotności względnej, następuje przemiana postaci B w postać C w ciągu 2 dni. Z drugiej strony jednakże, postać C łatwo ulega przemianie w postać B po ekspozycji w środowisku o wilgotności względnej wynoszącej 0%, w przybliżeniu w tym samym okresie czasu. Jednakże uwodniona postać C wolniej ulega dehydratacji po ekspozycji w środowisku o wilgotności względnej wynoszącej mniej niż 50%. Doświadczenia przy 23% i 43% wilgotności względnej potwierdziły te zjawiska. Tym niemniej obie postacie B i C okazują się względnie trwałe w czasie kilku miesięcy przy wilgotności względnej wyższej niż 60%, jak pokazały doświadczenia przy 75% i 87% wilgotności względnej.
Ponadto postać A można otrzymać z postaci C poprzez rozpuszczenie postaci C w gorącym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie etanolu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin lub w zbliżonej temperaturze, korzystnie w około 75°C i mieszanie przez 10 minut do 3 godzin, korzystnie 30 minut. Sączenie mieszaniny na gorąco pozwala na zebranie kryształów, po wysuszeniu których w suszarce próżniowej w 45°C otrzymuje się postać A.
D-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu występuje w trzech postaciach polimorficznych (postacie A', B' i C'), które wykazują te same cechy dyfrakcji rentgenowskiej, higroskopijności, zawartości wody i właściwości termicznych jak odpowiednie postacie A, B i C L-winianu; wytwarza się je w ten sam sposób jak odpowiednie postacie polimorficzne L-winianu, z tym wyjątkiem, iż w sposobach ich otrzymywania stosuje się kwas D-winowy w miejsce kwasu L-winowego.
Wytwarzanie bezwodnej postaci polimorficznej (postaci X) D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo2,11 4,9
[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu obejmuje etapy, w których rozpuszcza się 5,8,142,11 4,9
-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie bezwodnym etanolu, z około 1 - 2,3 równoważnika kwasu D,L-winowego, korzystnie 2,2 równoważnika, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez co najmniej 2 godziny, korzystniej przez co najmniej 12 godzin, najkorzystniej co najmniej przez godziny; zbiera się utworzone kryształy, przemywa produkt rozpuszczalnikiem i suszy go powietrzem. Uwodnioną postać polimorficzną (postać Y) D,L-winianu można wytwarzać w analogiczny sposób, ale z użyciem rozpuszczalnika z dodatkiem wody, korzystnie mieszaniny etanolu i wody, korzystniej 20% wodnego roztworu etanolu. Ponadto, mezowinian można wytwarzać w analogiczny sposób jak D,L-winian.
Różnicowa kalorymetria skaningowa
2,11 4,9
Właściwości termiczne A, B i C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w stanie stałym badano metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC).
Widma dla postaci A, B i C pokazano odpowiednio na fig. 9A, 9B i 9C. Termogramy DSC uzyskano ee w urządzeniu Mettler Toledo DSC 821 (układ STAR ). Ogólnie, próbki 1-10 mg przygotowywano w obciskanych naczyniach z aluminium z niewielkim otworem. Pomiary przeprowadzono przy szybkości ogrzewania 5°C/minutę w zakresie 30 - 300°C.
Jak pokazano na fig. 9A, początek topnienia postaci A L-winianu następuje w temperaturze 223°C z pikiem topnienia, któremu towarzyszy rozkład, przy 225°C, przy pomiarach z szybkością ogrzewania 5°C/minutę. Jak pokazano na fig. 9B, początek topnienia postaci B L-winianu następuje w temperaturze 215°C z pikiem topnienia, któremu towarzyszy rozkład przy 218°C, przy pomiarach z szybkością ogrzewania 5°C/minutę. Jak pokazano na fig. 9C, uwodniona postać C L-winianu charakteryzuje się temperaturą początkową przemiany ciało stałe-ciało stałe wynoszącą 73°C z pikiem przy 76°C. Uważa się, iż ta przemiana ciało stałe-ciało stałe odpowiada utracie wody z sieci krystalicznej. Zapoczątkowanie topnienia obserwuje się także przy 220°C, z pikiem przy 223°C z towarzyszącym rozkładem.
2,11 4,9
Zachowanie się postaci X i Y D,L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w stanie stałym pod wpływem temperatury także badano metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). Jak pokazano na fig. 11A, zapoczątkowanie topnienia postaci X D,L-winianu (postać bezwodna) następuje w temperaturze 212°C. Jak pokazuje fig. 11B, widmo uzyskane metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej dla postaci Y D,L-winianu wskazuje zapoczątkowanie przemiany ciało stałe-ciało stałe w 131°C z pikiem przy 137°C. Uważa się, iż ta przemiana ciało stałe-ciało stałe odpowiada lub ma związek z utratą wody z sieci krystalicznej. Zapoczątkowanie topnienia dla postaci Y obserwuje się także w 217°C, czemu towarzyszy rozkład.
PL 214 876 B1
Jednakże fachowiec zauważy, iż przy pomiarach DSC występuje pewien stopień odchyleń od rzeczywiście zmierzonych wartości początkowych przemian i temperatur dla pików, które zależą od szybkości ogrzewania, kształtu i czystości kryształu oraz szeregu parametrów pomiaru.
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie wszystkich postaci A, B i C L-winianu zebrano za pomocą dyfraktometru Bruker D5000 (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) z promieniowaniem miedzi (CuKa), z ustalonymi wielkościami szczelin (1,0, 1,0, 0,6 mm) i stałofazowym detektorem Kevex. Dane zebrano w zakresie kątów dwa teta (2Θ) 3,0 - 40,0°, przy wielkości kroku 0,04° i czasie kroku 1,0 s.
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci A L-winianu wykonano z użyciem anody miedzianej o długości fali 1 przy 1,54056 i długości fali 2 przy 1,54439 (natężenie względne: 0,500). Zakres dla 2Θ wynosił 3,0 - 40,0° z wielkością kroku 0,04°, czasem kroku 1,00, szerokością wygładzenia 0,300 i progiem 1,0.
Piki dyfrakcji przy kątach dyfrakcji (2Θ) w wykonanej proszkowej rentgenowskiej analizie dyfrakcyjnej dla postaci A pokazano w tabeli I. Jednakże natężenia względne mogą ulegać zmianie w zależności od wielkości kryształu i jego morfologii. Rzeczywisty dyfraktogram proszkowy otrzymany w wyniku pomiarów pokazano na fig. 1.
T a b e l a I. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci A L-winianu z wartościami natężenia i lokalizacją pików linii dyfrakcyjnych.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
6,1 14,5 73,3 20,6 4,3 16,8 30,8 2,9 5,6
11,8 7,5 6,1 21,9 4,1 100,0 32,0 2,8 5,8
12,2 7,2 15,8 22,6 3,9 9,1 32,5 2,8 8,9
13,0 6,8 23,9 23,9 3,7 13,4 34,0 2,6 6,0
14,7 6,0 14,6 24,6 3,6 29,2 34,8 2,6 6,9
16,8 5,3 99,5 27,2 3,3 10,5 35,2 2,5 8,8
17,6 5,0 11,7 27,7 3,2 6,1 37,0 2,4 6,9
18,3 4,8 7,0 28,8 3,1 8,0 37,5 2,4 8,6
19,0 4,7 14,4 29,4 3,0 5,3 38,2 2,4 6,5
19,4 4,6 28,4 29,8 3,0 15,9 - - -
W tabeli II podano reprezentatywne wartości 2Θ, odległości d i względnego natężenia dla postaci A. Podane wartości liczbowe zostały wygenerowane komputerowo.
T a b e l a II. Wartości natężenia i lokalizacja reprezentatywnych pików dla postaci A L-winianu.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
6,1 14,5 73,3
12,2 7,2 15,8
13,0 6,8 23,9
14,7 6,0 14,6
16,8 5,3 99,5
19,4 4,6 28,4
21,9 4,1 100,0
24,6 3,6 29,2
PL 214 876 B1
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski dla postaci B wykonano za pomocą tej samej aparatury i przy takich samych parametrach pomiaru jak w przypadku dla postaci A. Piki dyfrakcji przy kątach dyfrakcji (2Θ) w wykonanej proszkowej rentgenowskiej analizie dyfrakcyjnej dla postaci B pokazano w tabeli III. Również w tym przypadku natężenia względne mogą zmieniać się w zależności od wielkości kryształu i jego morfologii. Właściwy dyfraktogram proszkowy otrzymany w wyniku pomiarów pokazano na fig. 2.
T a b e l a III. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci B L-winianu z wartościami natężenia i lokalizacją pików linii dyfrakcyjnych.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
5,9 15,0 57,0 19,1 4,6 11,1 29,1 3,1 8,6
11,7 7,5 8,2 20,7 4,3 6,3 29,7 3,0 4,9
12,8 6,9 27,2 21,1 4,2 6,0 31,9 2,8 11,9
14,4 6,1 23,2 21,8 4,1 100,0 34,6 2,6 7,2
15,3 5,8 4,9 23.8 3,7 26,9 34,9 2,6 5,5
16,4 5,4 23,0 24,3 3,7 10,5 35,6 2,5 5,0
16,9 5,2 41,8 25,1 3,5 15,8 37,3 2,4 5,4
17,2 5,2 49,3 25,8 3,4 11,4 38,8 2,3 5,4
17,8 5,0 6,8 26,9 3,3 6,6 - - -
18,7 4,7 5,6 27,8 3,2 8,7 - - -
W tabeli IV podano reprezentatywne wartości 2Θ, odległości d i względne natężenia dla postaci B. Podane wartości liczbowe zostały wygenerowane komputerowo.
T a b e l a IV. Wartości natężenia i lokalizacja reprezentatywnych pików dla postaci B L-winianu.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
5,9 15,0 57,0
12,8 6,9 27,2
14,4 6,1 23,2
15,3 5,8 4,9
16,9 5,2 41,8
17,2 5,2 49,3
21,8 4,1 100,0
23,8 3,7 26,9
25,1 3,5 15,8
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski dla postaci C wykonano za pomocą tej samej aparatury i przy takich samych parametrach pomiaru jak w przypadku dla postaci A. Piki dyfrakcji przy kątach dyfrakcji (2Θ) w wykonanej proszkowej rentgenowskiej analizie dyfrakcyjnej dla postaci C pokazano w tabeli V. Również w tym przypadku natężenia względne mogą zmieniać się w zależności od wielkości kryształu i jego morfologii. Właściwy dyfraktogram proszkowy otrzymany w wyniku pomiarów pokazano na fig. 3.
PL 214 876 B1
T a b e l a V. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci C L-winianu z wartościami natężenia i lokalizacją pików linii dyfrakcyjnych.
Kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
5,9 15,1 85,5 23,8 3,7 78,5 32,1 2,8 8,7
11,8 7,5 49,4 26,1 3,4 11,6 33,5 2,7 5,9
13,1 6,8 14,4 26,5 3,4 65,8 35,8 2,5 10,0
14,5 6,1 9,2 27,0 3,3 9,6 36,0 2,5 13,0
16,5 5,4 97,4 27,9 3,2 5,8 37,0 2,4 5,7
17,5 5,1 10,0 28,9 3,1 9,5 37,9 2,4 11,5
18,8 4,7 7,0 29,3 3,0 27,3 - - -
20,3 4,4 8,2 29,9 3,0 33,0 - - -
21,2 4,2 100,0 31,3 2,9 6,7 - - -
23,1 3,8 35,0 31,6 2,8 9,0 - - -
W tabeli VI podano reprezentatywne wartości 2Θ, odległości d i względne natężenia dla postaci C. Wymienione wartości liczbowe zostały wygenerowane komputerowo.
T a b e l a VI. Wartości natężenia i lokalizacja reprezentatywnych pików dla postaci C L-winianu.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
5,9 15,1 85,5
11,8 7,5 49,4
16,5 5,4 97,4
21,2 4,2 100,0
23,1 3,8 35,0
23,8 3,7 78,5
26,5 3,4 65,8
Jak pokazano na fig. 6, nałożenie uzyskanych proszkowych dyfraktogramów rentgenowskich dla postaci A, B i C L-winianu wskazuje, iż pewne piki proszkowych dyfraktogramów rentgenowskich są przesunięte, a każda z postaci charakteryzuje się odróżnialnym widmem proszkowym stanowiącym jej swoisty „odcisk palca.
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski dla postaci X D,L-winianu (postać bezwodna) wykonano za pomocą tej samej aparatury i przy takich samych parametrach pomiaru jak w przypadku dla postaci A, L-winianu. Piki dyfrakcji przy kątach dyfrakcji (2Θ) w wykonanej proszkowej rentgenowskiej analizie dyfrakcyjnej dla postaci X pokazano w tabeli VII. Również w tym przypadku natężenia względne mogą zmieniać się w zależności od wielkości kryształu i jego morfologii. Właściwy dyfraktogram proszkowy otrzymany w wyniku pomiarów pokazano na fig. 10A.
PL 214 876 B1
T a b e l a VII. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci X D,L-winianu z wartościami natężenia i lokalizacją pików linii dyfrakcyjnych.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
6,0 14,6 100,0 18,3 4,8 10,3 27,5 3,2 3,7
10,9 8,1 3,8 18,7 4,8 4,8 28,2 3,2 4,4
11,5 7,7 13,0 19,6 4,5 6,0 31,8 2,8 11,7
11,9 7,4 38,0 22,1 4,0 49,5 37,2 2,4 4,0
13,6 6,5 18,4 24,5 3,6 24,5 37,3 2,4 3,7
14,1 6,3 8,8 25,3 3,5 4,3
15,0 5,9 27,6 25,6 3,5 3,9
17,1 5,2 49,2 26,4 3,4 11,8
W tabeli VIII podano reprezentatywne wartości 2Θ, odległości d i względne natężenia dla postaci X. Wymienione wartości liczbowe zostały wygenerowane komputerowo.
T a b e l a VIII. Wartości natężenia i lokalizacja reprezentatywnych pików dla postaci X D,L-winianu.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
6,0 14,6 100,0
11,9 7,4 38,0
15,0 5,9 27,6
17,1 5,2 49,2
22,1 4,0 49,5
24,5 3,6 24,5
Proszkowy dyfraktogram rentgenowski dla postaci Y D,L-winianu (uwodnionej) wykonano za pomocą tej samej aparatury i przy takich samych parametrach pomiaru jak w przypadku dla postaci A L-winianu. Piki dyfrakcji przy kątach dyfrakcji (2Θ) w wykonanej proszkowej rentgenowskiej analizie dyfrakcyjnej dla postaci Y pokazano w tabeli IX. Również w tym przypadku natężenia względne mogą zmieniać się w zależności od wielkości kryształu i jego morfologii. Właściwy dyfraktogram proszkowy otrzymany w wyniku pomiarów pokazano na fig. 10B.
T a b e l a IX. Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci Y D,L-winianu z wartościami natężenia i lokalizacją pików linii dyfrakcyjnych.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.) kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
4,1 21,4 5,2 17,3 5,1 18,6 26,1 3,4 8,5
6,2 14,2 100,0 18,1 4,9 32,2 27,5 3,2 17,9
10,9 8,1 7,8 18,7 4,7 7,1 29,3 3,0 7,4
11,5 7,7 23,1 19,9 4,5 24,7 29,7 3,0 8,4
12,0 7,4 39,1 21,1 4,2 7,0 30,3 2,9 11,7
12,5 7,1 4,6 21,7 4,1 11,0 31,5 2,8 17,4
PL 214 876 B1 cd. tabeli IX
1 2 3 4 5 6 7 8 9
13,5 6,5 16,6 22,5 4,0 5,4 35,8 2,5 6,4
14,4 6,1 14,7 23,2 3,8 12,2 36,7 2,4 4,5
15,0 5,9 16,4 24,0 3,7 52,7 37,3 2,4 4,6
15,2 5,8 32,7 25,1 3,5 75,1 39,1 2,3 5,4
15,6 5,7 9,6 25,5 3,5 10,3
W tabeli X podano wartości 2Θ, odległości d i względne natężenia dla postaci Y. Wymienione wartości liczbowe zostały wygenerowane komputerowo.
T a b e l a X. Wartości natężenia i lokalizacja reprezentatywnych pików dla postaci Y D,L-winianu.
kąt 2Θ wartość d (A) I (wzgl.)
6,2 14,2 100,0
12,0 7,4 39,1
15,2 5,8 32,7
18,1 4,9 32,2
24,0 3,7 52,7
25,1 3,5 75,1
Analiza rentgenowska pojedynczego kryształu
Otrzymano i poddano analizie metodą dyfrakcji rentgenowskiej pojedyncze kryształy postaci B i C L-winianu. Reprezentatywny kryształ dla każdej postaci poddano badaniu i zestaw danych 1A (maksimum sin Θ/λ=0,5) zebrano przy użyciu dyfraktometru Siemens R4RA/v. Wskaźniki rozproszenia atomowego uzyskano z International Tables for X-Ray Crystallography, tom IV, str. 55, 99 i 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974 r.). Dane rentgenowskie dla pojedynczego kryształu zebrano w temperaturze pokojowej. Wszystkie obliczenia krystalograficzne dokonano z użyciem układu SHELXTL™ (SHELXTL™ Reference Manual, wersja 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997 r.). Zebrany i uporządkowany w określonym porządku odpowiedni zbiór stosownych danych dla kryształu oraz wyniki dopasowywania podsumowano w poniższej tabeli XI dla postaci B i w poniższej tabeli XII dla postaci C.
Dla obu postaci, próbną strukturę otrzymano metodami bezpośrednimi, po czym dopasowywano ją zwykłymi sposobami. Mapa różnicowa wykazała obecność dwóch cząsteczek wody krystalizacyjnej - po jednej dla każdej cząsteczki soli. Pozycje wodoru jeśli to było możliwe obliczono. Atomy wodoru przy atomie azotu i tlenu umiejscowiono za pomocą technik różnicowych Fouriera. Parametry wodoru dodano do obliczeń czynników budowy, ale ich nie dopasowywano. Wszystkie przesunięcia obliczone w końcowych cyklach dopasowywania metodą najmniejszych kwadratów stanowiły mniej niż 0,1 odpowiednich odchyleń standardowych. Dla postaci B, końcowy wskaźnik R wynosił 3,25%. Dla postaci C, końcowy wskaźnik R wynosił 3,47%. Końcowa różnica Fouriera nie wykazała jakiegokolwiek braku lub nieprawidłowej lokalizacji gęstości elektronów. Dopasowaną strukturę wykreślono z użyciem pakietu sporządzającego wykres SHELXTL i pokazano na fig. 8A (postać B) i 8B (postać C). Konfigurację absolutną oparto na danych dla kwasu L(+)-winowego.
Tabela XIII pokazuje współrzędne atomowe (x104) i równoważne izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci B. Tabela XIV zawiera dane dotyczące zaobserwowanych długości wiązań [A] i kątów [°] dla postaci B. W tabeli XV, podano anizotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci B, umożliwiające obliczenia wykładnika anizotropowego wskaźnika przesunięcia o nastę2 2 2 pującej postaci: -2π [h a* U11+... + 2 h k a* b* U12]. Ponadto w poniższej tabeli XVI podano współrzędne (x 104) i izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) atomów wodoru dla postaci B.
PL 214 876 B1
W tabeli XVII podano współrzędne atomowe (x 104) i odpowiednie izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci C. Tabela XVIII zawiera dane dotyczące zaobserwowanych długości wiązań [A] i kątów [°] dla postaci C. W tabeli XIX, przedstawiono anizotropowe parametry przesunięcia (A2x 103) dla postaci C, umożliwiające obliczenia wykładnika anizotropowego wskaźnika przesunięcia
2 2 o następującej postaci: -2π [h a* U-+... + 2 h k a* b* U12]. Ponadto w poniższej tabeli XX podano współrzędne (x 104) i izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) atomów wodoru dla postaci C.
T a b e l a XI. Dane dotyczące budowy kryształu i parametrów pomiarowych: postać B L-winianu
Parametr Postać B L-winianu
Wzór empiryczny C13H14N3+C4H5O6
Masa według wzoru 361,35
Układ krystalograficzny rombowy
Grupa przestrzenna P2(1)2(1)2(1)
Wielkość kryształu, mm3 0,01 x 0,08 x 0,10
a 7,0753(5) A
b 7,7846(5) A
c 29,870(2) A
α 90°
γ 90°
β 90°
Objętość 1645,21(19) A3
Gęstość obliczona, p 1,459 g/cm3
Z 4
Temperatura 298(2) K
Długość fali 1,54178 A
Współczynnik absorpcji 0,944 mm-1
F(000) 760
Zebrane odbicia 3490
Niezależne odbicia 1318 [R(począt.)=0,0542]
Sposób dopasowywania Najmniejsze kwadraty w pełnej macierzy na F2
Dane/ograniczenia/parametry 1318/0/251
Dopasowanie na F2 0,856
Końcowe wskaźniki R [I > 2sigma (I)] R1 = 0,0325, wR2 = 0,0638
Parametr struktury absolutnej 0,0031(3)
Największa różnica piku i luki 0,115 i -0,150 e.A-3
T a b e l a XII. Dane dotyczące budowy kryształu i parametrów pomiarowych: postać C L-winianu
Parametr Uwodniona postać B L-winianu
1 2
Wzór empiryczny Masa według wzoru Układ krystalograficzny Grupa przestrzenna Wielkość kryształu, mm3 C13H14N3+C4H5O6 -H2O 379,37 jednoskośny P2(1) 0,04 x 0,38 x 0,30
PL 214 876 B1 cd. tabeli XII
1 2
Kod rentgenowski F611
a 7,5120 A
b 29,854 A
c 7,671 A
a 90°
1 90°
β 90,40°
Objętość 1720,3 A3
Gęstość obliczona, p 1,465 g/cm3
Z 4
Temperatura 298(2) K
Długość fali 1,54178 A
Współczynnik absorpcji 0,974 mm-1
F(000) 800
Zebrane odbicia 1983
Niezależne odbicia 1817 [R(począt.)=0,0224]
Sposób dopasowywania Najmniejsze kwadraty w pełnej macierzy na F2
Dane/ograniczenia/parametry 1817/0/528
Dopasowanie na F2 1,028
Końcowe wskaźniki R [I > 2sigma (I)] R1 = 0,0347, wR2 = 0,0834
Parametr struktury absolutnej 0,0(3)
Największa różnica piku i luki 0,168 i -0,230 e.A-3
T a b e l a XIII. Współrzędne atomowe (x 104) i równoważne izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci B. U (równ.) określono jako 1/3 śladu ortogonalizowanego tensora Uij.
x y z U (równ.)
1 2 3 4 5
N(1) 8211(8) 10638(7) 12233(1) 61(1)
C(2) 8968(8) 9093(11) 12235(2) 72(2)
C(3) 8093(11) 7629(9) 12047(2) 75(2)
N(4) 6431(8) 7715(6) 11853(1) 64(1)
C(5) 5624(9) 9313(8) 11834(2) 50(1)
C(6) 6502(8) 10752(9) 12025(2) 49(1)
C(7) 5676(8) 12396(7) 11985(1) 48(1)
C(8) 4007(8) 12557(6) 11762(2) 41(1)
C(9) 3107(7) 11097(7) 11572(1) 42(1)
C(10) 3890(8) 9495(7) 11605(1) 49(1)
C(11) 2865(7) 14122(6) 11634(1) 44(1)
C(12) 891(6) 13347(6) 11573(1) 53(1)
C(13) 1397(7) 11686(6) 11315(1) 46(1)
C(14) 3510(6) 14823(6) 11182(1) 43(1)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XIII
1 2 3 4 5
N(15) 3597(5) 13405(5) 10838(1) 39(1)
C(16) 1962(6) 12183(5) 10838(1) 46(1)
C(20) 7858(9) 6393(6) 10523(1) 37(1)
O(21) 9522(5) 6116(4) 10603(1) 47(1)
O(22) 6680(4) 5324(4) 10349(1) 47(1)
C(23) 7033(6) 8162(5) 10623(1) 32(1)
O(24) 5062(4) 8318(4) 10542(1) 44(1)
C(25) 8063(6) 9486(5) 10339(1) 31(1)
O(26) 7763(4) 9176(4) 9873(1) 35(1)
C(27) 7520(6) 11321(6) 10465(2) 35(1)
O(28) 7065(4) 11655(4) 10852(1) 43(1)
O(29) 7681(4) 12417(4) 10148(1) 47(1)
T a b e l a XIV. Długości wiązań [A] i kąty [°] dla postaci B L-winianu.
Długości wiązań
1 2 3 4
N(1)-C(2) 1,316(6) C(11)-C(12) 1,532(6)
N(1)-C(6) 1,362(6) C(12)-C(13) 1,547(6)
C(2)-C(3) 1,413(7) C(13)-C(16) 1,531(5)
C(3)-N(4) 1,314(7) C(14)-N(15) 1,510(5)
N(4)-C(5) 1,370(6) N(15)-C(16) 1,498(5)
C(5)-C(10) 1,411(6) C(20)-O(21) 1,221(5)
C(5)-C(6) 1,403(7) C(20)-O(22) 1,288(5)
C(6)-C(7) 1,412(6) C(20)-C(23) 1,525(6)
C(7)-C(8) 1,361(6) C(23)-O(24) 1,420(5)
C(8)-C(9) 1,421(6) C(23)-C(25) 1,521(5)
C(8)-C(11) 1,511(6) C(25)-O(26) 1,428(5)
C(9)-C(10) 1,368(6) C(25)-C(27) 1,526(6)
C(9)-C(13) 1,504(6) C(27)-O(28) 1,227(5)
C(11)-C(14) 1,526(5) C(27)-O(29) 1,281(5)
Kąty między wiązaniami
C(2)-N(1)-C(6) 115,0(5) C(14)-C(11)-C(12) 107,9(3)
N(1)-C(2)-C(3) 123,9(5) C(11)-C(12)-C(13) 100,2(3)
N(4)-C(3)-C(2) 121,8(5) C(9)-C(13)-C(16) 110,0(4)
C(3)-N(4)-C(5) 116,0(5) C(9)-C(13)-C(12) 100,8(4)
N(4)-C(5)-C(10) 118,3(6) C(16)-C(13)-C(12) 108,2(4)
N(4)-C(5)-C(6) 121,5(6) N(15)-C(14)-C(11) 110,6(4)
C(10)-C(5)-C(6) 120,2(6) C(16)-N(15)-C(14) 115,7(3)
N(1)-C(6)-C(5) 121,8(6) N(15)-C(16)-C(13) 111,2(3)
N(1)-C(6)-C(7) 117,8(6) O(21)-C(20)-O(22) 126,1(5)
C(5)-C(6)-C(7) 120,3(5) O(21)-C(20)-C(23) 119,4(5)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XIV
1 2 3 4
C(8)-C(7)-C(6) 119,0(5) O(22)-C(20)-C(23) 114,5(5)
C(7)-C(8)-C(9) 120,7(5) O(24)-C(23)-C(25) 108,5(3)
C(7)-C(8)-C(11) 131,5(5) O(24)-C(23)-C(20) 114,8(4)
C(9)-C(8)-C(11) 107,7(4) C(25)-C(23)-C(20) 108,6(3)
C(10)-C(9)-C(8) 121,2(5) O(26)-C(25)-C(23) 111,0(3)
C(10)-C(9)-C(13) 129,8(5) O(26)-C(25)-C(27) 111,2(3)
C(8)-C(9)-C(13) 108,7(5) C(23)-C(25)-C(27) 112,0(4)
C(9)-C(10)-C(5) 118,6(5) O(28)-C(27)-O(29) 125,4(4)
C(8)-C(11)-C(14) 110,7(4) O(28)-C(27)-C(25) 119,8(4)
C(8)-C(11)-C(12) 101,6(4) O(29)-C(27)-C(25) 114,7(4)
T a b e l a XV. Anizotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci B. (Wykładnik anizotropowego wskaźnika przesunięcia przyjmuje postać: -2/[h2a*2Un+... + 2 h k a* b* U12]).
U11 U22 U33 U23 U13 U12
N(1) 63(4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3)
C(2) 54(4) 114(6) 49(4) 20(4) -3(3) 8(5)
C(3) 79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5)
N(4) 78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3)
C(5) 65(4) 45(4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4)
C(6) 41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4)
C(7) 51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4)
C(8) 45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4)
C(9) 46(4) 40(4) 40(3) 12(3) 9(3) -4(4)
C(10) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4)
C(11) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3)
C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3)
C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) -4(3)
C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3)
N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2(2)
C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3)
C(20) 48(4) 30(4) 33(3) 9(3) 10(3) -6(4)
O(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2)
O(22) 44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2)
C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 0(3)
O(24) 33(2) 33(2) 68(2) -10(2) 4(2) 1(2)
C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7(2) -1(2) 4(3)
O(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2)
C(27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3)
O(28) 53(2) 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2)
O(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2)
PL 214 876 B1
T a b e l a XVI. Współrzędne (x104) i izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) atomów wodoru dla postaci B.
x y z U (równ.)
H(2A) 10149 8958 12367 80
H(3A) 8710 6576 12062 80
H(7A) 6264 13354 12108 80
H(10A) 3292 8546 11480 80
H(11A) 2887 15004 11868 80
H(12A) 76 14092 11398 80
H(12B) 295 13097 11858 80
H(13A) 372 10840 11321 80
H(14A) 2636 15704 11082 80
H(14B) 4748 15344 11213 80
H(15A) 3600(70) 14000(60) 10578(14) 80
H(15B) 4860(70) 12850(60) 10867(14) 80
H(16A) 2302 11156 10672 80
H(16B) 894 12713 10688 80
H(23A) 7270 8427 10939 80
H(24A) 4680(70) 7400(60) 10401(15) 80
H(25A) 9419 9355 10397 80
H(26A) 6710(70) 9120(70) 9841(17) 80
H(29A) 7180(60) 13930(80) 10298(14) 80
T a b e l a XVII. Współrzędne atomowe (x104) i równoważne izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci C. U (równ.) określono jako 1/3 śladu ortogonalizowanego tensora Uij.
x y z U (równ.)
1 2 3 4 5
N(1) -159(7) 10186(3) -1642(7) 45(1)
C(2) -239(10) 10333(3) -58(10) 52(2)
C(3) 1241(10) 10446(3) 959(9) 50(2)
N(4) 2878(7) 10415(3) 368(6) 42(1)
C(5) 3033(8) 10257(3) -1310(8) 33(2)
C(6) 1520(7) 10141(3) -2302(8) 30(2)
C(7) 1723(7) 9967 -4007(7) 32(2)
C(8) 3381(7) 9902(3) -4622(7) 25(1)
C(9) 4905(7) 10018(3) -3648(7) 25(1)
C(10) 4759(8) 10194(3) -2016(8) 36(2)
C(11) 6537(7) 9881(3) -4655(7) 31(2)
C(12) 7003(7) 9395(3) -4191(7) 33(2)
N(13) 5380(6) 9102(3) -4292(6) 27(1)
C(14) 4292(7) 9171(3) -5922(7) 29(1)
C(15) 4011(7) 9668(3) -6277(7) 28(1)
C(16) 5826(8) 9887(3) -6550(8) 41(2)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XVII
1 2 3 4 5
C(1X) 1541(7) 7444(3) -5634(8) 23(1)
O(2X) 1182(4) 7444(2) -7182(5) 36(1)
O(3X) 361(5) 7474(2) -4418(5) 38(1)
C(4X) 3457(6) 7425(3) -4997(7) 24(1)
O(5X) 3649(5) 7280(2) -3247(5) 32(1)
C(6X) 4282(7) 7881(3) -5336(7) 25(1)
O(7X) 3348(4) 8230(2) -4482(5) 28(1)
C(8X) 6296(7) 7900(3) -4948(7) 22(1)
O(9X) 7172(5) 7560(2) -5428(5) 37(1)
O(10X) 6935(5) 8241(2) -4266(5) 35(1)
O(1W) 3226(6) 7996(2) -924(5) 37(1)
N(51) 3493(6) 6295(3) 3311(7) 43(1)
C(52) 3598(9) 6141(3) 4922(9) 47(2)
C(53) 2144(9) 6031(3) 5890(8) 45(2)
N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7) 43(1)
C(55) 289(8) 6228(3) 3651(7) 30(1)
C(56) 1799(7) 6340(3) 2642(8) 30(2)
C(57) 1574(8) 6528(2) 950(8) 32(2)
C(58) -95(8) 6593(3) 320(7) 27(1)
C(59) -1609(7) 6472(2) 1339(7) 25(1)
C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9) 35(2)
C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2)
C(62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2)
N(63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26(1)
C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6) 29(1)
C(65) -765(7) 6828(3) -1308(7) 30(1)
C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2)
C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27(7) 26(1)
O(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35(1)
O(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5) 34(1)
C(4Y) -986(6) 8611(3) -356(7) 20(1)
O(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28(1)
C(6Y) -163(7) 9070(3) -16(7) 23(1)
O(7Y) -328(5) 9219(2) 1725(5) 33(1)
C(8Y) 1746(7) 9048(3) -658(8) 24(1)
O(9Y) 2954(5) 9023(2) 572(5) 36(1)
O(10Y) 2085(5) 9039(2) -2209(5) 37(1)
O(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5) 39(1)
PL 214 876 B1
T a b e l a XVIII. Długość wiązań [A] i kąty [°] dla postaci C L-winianu.
Długości wiązań (postać C)
1 2 3 4
N(1)-C(2) 1,294(8) N(51)-C(52) 1,320(8)
N(1)-C(6) 1,369(7) N(51)-C(56) 1,375(7)
C(2)-C(3) 1,396(10) C(52)-C(53) 1,365(9)
C(3)-N(4) 1,316(8) C(53)-N(54) 1,317(8)
N(4)-C(5) 1,377(8) N(54)-C(55) 1,373(8)
C(5)-C(6) 1,407(8) C(55)-C(60) 1,410(8)
C(5)-C(10) 1,421(9) C(55)-C(56) 1,417(8)
C(6)-C(7) 1,417(8) C(56)-C(57) 1,424(8)
C(7)-C(8) 1,349(8) C(57)-C(58) 1,355(8)
C(8)-C(9) 1,407(8) C(58)-C(59) 1,431(8)
C(8)-C(15) 1,526(8) C(58)-C(65) 1,514(8)
C(9)-C(10) 1,362(8) C(59)-C(60) 1,360(8)
C(9)-C(11) 1,511(8) C(59)-C(61) 1,515(8)
C(11)-C(12) 1,534(8) C(61)-C(62) 1,518(9)
C(11)-C(16) 1,545(8) C(61)-C(66) 1,539(8)
C(12)-N(13) 1,501(7) C(62)-N(63) 1,511(7)
N(13)-C(14) 1,504(6) N(63)-C(64) 1,508(6)
C(14)-C(15) 1,525(8) C(64)-C(65) 1,537(8)
C(15)-C(16) 1,528(8) C(65)-C(66) 1,533(8)
C(1X)-O(2X) 1,216(6) C(1Y)-O(3Y) 1,259(7)
C(1X)-O(3X) 1,295(6) C(1Y)-O(2Y) 1,254(7)
C(1X)-C(4X) 1,518(7) C(1Y)-C(4Y) 1,543(8)
C(4X)-O(5X) 1,417(6) C(4Y)-O(5Y) 1,424(6)
C(4X)-C(6X) 1,517(8) C(4Y)-C(6Y) 1,526(8)
C(6X)-O(7X) 1,419(7) C(6Y)-O(7Y) 1,413(7)
C(6X)-C(8X) 1,541(7) C(6Y)-C(8Y) 1,521(8)
C(8X)-O(10X) 1,240(7) C(8Y)-O(10Y) 1,219(6)
C(8X)-O(9X) 1,267(7) C(8Y)-O(9Y) 1,306(7)
Kąty wiązań (postać C)
C(2)-N(1)-C(6) 115,5(6) C(52)-N(51)-C(56) 115,6(5)
N(1)-C(2)-C(3) 124,4(7) N(51)-C(52)-C(53) 123,4(6)
N(4)-C(3)-C(2) 122,2(6) N(54)-C(53)-C(52) 123,6(6)
C(3)-N(4)-C(5) 115,6(5) C(53)-N(54)-C(55) 116,0(5)
N(4)-C(5)-C(6) 121,1(6) N(54)-C(55)-C(60) 119,6(5)
N(4)-C(5)-C(10) 119,0(5) N(54)-C(55)-C(56) 120,4(5)
C(6)-C(5)-C(10) 119,8(6) C(60)-C(55)-C(56) 120,0(5)
N(1)-C(6)-C(5) 121,3(6) N(51)-C(56)-C(55) 121,0(6)
N(1)-C(6)-C(7) 118,9(5) N(51)-C(56)-C(57) 118,8(5)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XVIII
1 2 3 4
C(5)-C(6)-C(7) 119,9(5) C(55)-C(56)-C(57) 120,1(5)
C(8)-C(7)-C(6) 118,8(5) C(58)-C(57)-C(56) 119,0(5)
C(7)-C(8)-C(9) 121,9(5) C(57)-C(58)-C(59) 120,4(5)
C(7)-C(8)-C(15) 130,5(5) C(57)-C(58)-C(65) 131,4(5)
C(9)-C(8)-C(15) 107,4(5) C(59)-C(58)-C(65) 107,9(5)
C(10)-C(9)-C(8) 120,9(5) C(60)-C(59)-C(58) 121,9(5)
C(10)-C(9)-C(11) 130,2(5) C(60)-C(59)-C(61) 130,8(5)
C(8)-C(9)-C(11) 108,7(5) C(58)-C(59)-C(61) 107,1(5)
C(9)-C(10)-C(5) 118,7(5) C(59)-C(60)-C(55) 118,7(5)
C(9)-C(11)-C(12) 108,9(5) C(59)-C(61)-C(62) 109,2(5)
C(9)-C(11)-C(16) 101,6(5) C(59)-C(61)-C(66) 102,4(5)
C(12)-C(11)-C(16) 107,9(5) C(62)-C(61)-C(66) 109,8(5)
N(13)-C(12)-C(11) 110,8(5) N(63)-C(62)-C(61) 109,8(5)
C(14)-N(13)-C(12) 113,6(4) C(64)-N(63)-C(62) 114,9(4)
Kąty pasma (postać C)
N(13)-C(14)-C(15) 110,8(4) N(63)-C(64)-C(65) 110,6(4)
C(16)-C(15)-C(14) 108,6(5) C(58)-C(65)-C(66) 101,8(4)
C(16)-C(15)-C(8) 101,6(4) C(58)-C(65)-C(64) 109,1(4)
C(14)-C(15)-C(8) 109,8(4) C(66)-C(65)-C(64) 108,9(5)
C(15)-C(16)-C(11) 99,7(4) C(65)-C(66)-C(61) 99,3(4)
O(2X)-C(1X)-O(3X) 123,7(5) O(3Y)-C(1Y)-O(2Y) 125,2(5)
O(2X)-C(1X)-C(4X) 121,2(5) O(3Y)-C(1Y)-C(4Y) 116,1(5)
O(3X)-C(1X)-C(4X) 115,1(5) O(2Y)-C(1Y)-C(4Y) 118,7(5)
O(5X)-C(4X)-C(6X) 113,4(4) O(5Y)-C(4Y)-C(6Y) 112,3(4)
O(5X)-C(4X)-C(1X) 114,0(4) O(5Y)-C(4Y)-C(1Y) 111,8(4)
C(6X)-C(4X)-C(1X) 107,5(4) C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) 112,7(4)
O(7X)-C(6X)-C(4X) 112,0(4) O(7Y)-C(6Y)-C(8Y) 114,1(4)
O(7X)-C(6X)-C(8X) 111,8(4) O(7Y)-C(6Y)-C(4Y) 113,9(4)
O(4X)-C(6X)-C(8X) 113,7(4) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) 106,7(4)
O(10X)-C(8X)-O(9X) 125,6(5) O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) 123,7(5)
O(10X)-C(8X)-C(6X) 119,3(5) O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) 121,4(5)
O(9X)-C(8X)-C(6X) 115,1(5) O(9Y)-C(8Y)-C(6Y) 114,9(5)
T a b e l a XIX. Anizotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) dla postaci C. (Wykładnik anizotropowego wskaźnika przesunięcia przyjmuje postać: -2π h2a*2Un+... + 2 h k a* b* U12]).
U11 U22 U33 U23 U13 U12
1 2 3 4 5 6 7
N(1) 42(4) 46(4) 46(4) -8(3) 4(3) 0(3)
C(2) 53(5) 51(5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4)
C(3) 63(5) 40(4) 49(4) -2(4) 19(4) 11(4)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XIX
1 2 3 4 5 6 7
N(4) 59(4) 30(3) 37(3) -8(3) -7(3) 11(3)
C(5) 44(4) 19(3) 35(4) 1(3) -8(3) 9(3)
C(6) 27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3)
C(7) 30(4) 36(4) 30(4) -1(3) -10(3) 4(3)
C(8) 28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3)
C(9) 27(3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 0(3)
C(10) 33(4) 32(4) 44(4) -8(3) -14(3) -4(3)
C(11) 30(3) 26(4) 38(4) 0(3) -1(3) -6(3)
C(12) 22(3) 44(4) 34(3) 0(3) 0(3) 0(3)
N(13) 27(3) 32(3) 21(3) 1(2) 0(2) 1(2)
C(14) 26(3) 34(4) 27(3) -4(3) -11(3) -1(3)
C(15) 24(3) 29(4) 30(3) 7(3) -5(3) -2(3)
C(16) 42(4) 41(4) 39(4) 5(3) 7(3) -2(3)
C(1X) 23(3) 19(3) 28(4) -1(3) 8(3) 1(3)
O(2X) 28(2) 56(3) 25(2) -7(2) -2(2) -1(2)
O(3X) 19(2) 69(3) 26(2) 8(2) 5(2) 2(2)
C(4X) 19(3) 30(3) 24(3) 5(3) -1(2) 1(3)
O(5X) 29(2) 34(2) 33(2) 5(2) -5(2) 8(2)
C(6X) 20(3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3)
O(7X) 21(2) 25(2) 36(2) -3(2) 5(2) 4(2)
C(8X) 21(3) 30(4) 16(3) -2(3) 1(2) 5(3)
O(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -10(2) -1(2) 4(2)
O(10X) 26(2) 35(3) 45(2) -10(2) -7(2) -1(2)
O(1W) 28(2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1(2)
N(51) 29(3) 47(4) 54(4) 7(3) -3(3) 8(3)
C(52) 44(4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3)
C(53) 50(5) 48(4) 35(4) 2(3) -4(3) 10(4)
N(54) 53(4) 40(3) 37(3) 4(3) 5(3) 8(3)
C(55) 34(4) 28(3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3)
C(56) 28(4) 25(3) 36(4) -5(3) 2(3) 2(3)
C(57) 30(4) 34(4) 32(4) 4(3) 7(3) 3(3)
C(58) 32(4) 24(4) 24(3) -1(3) 5(3) -1(3)
C(59) 22(3) 21(3) 33(4) 0(3) 1(3) -2(3)
C(60) 25(3) 32(4) 49(4) 3(3) 10(3) -3(3)
C(61) 26(3) 30(4) 40(4) 2(3) -6(3) -6(3)
C(62) 25(3) 35(4) 38(4) 4(3) 0(3) -2(3)
N(63) 25(3) 27(3) 27(3) -2(2) 5(2) 1(2)
C(64) 36(3) 33(4) 18(3) 2(3) 8(3) 1(3)
C(65) 35(3) 33(4) 21(3) -5(3) 3(3) 6(3)
PL 214 876 B1 cd. tabeli XIX
1 2 3 4 5 6 7
C(66) 42(4) 32(4) 33(4) -6(3) -6(3) 2(3)
C(1Y) 23(3) 38(4) 17(3) -1(3) -6(2) 0(3)
O(2Y) 21(2) 42(3) 43(2) 11(2) 5(2) -2(2)
O(3Y) 19(2) 41(3) 44(3) 11(2) 3(2) 8(2)
C(4Y) 18(3) 22(3) 21(3) 3(2) -1(2) 4(3)
O(5Y) 21(2) 31(2) 30(2) 3(2) -2(2) 4(2)
C(6Y) 23(3) 30(3) 17(3) 4(3) 1(2) 7(3)
O(7Y) 32(2) 37(3) 31(3) -3(2) 6(2) 7(2)
C(8Y) 23(3) 16(3) 33(4) 3(3) -2(3) -4(2)
O(9Y) 19(2) 61(3) 27(2) -9(2) -6(2) 5(2)
O(10Y) 28(2) 57(3) 24(2) 4(2) 6(2) 1(2)
O(2W) 32(2) 50(3) 35(3) 7(2) -2(2) 3(2)
T a b e l a XX. Współrzęd ne (x104) i izotropowe parametry przesunięcia (A2 x 103) atomów wodoru dla postaci C.
x y z U (równ.)
1 2 3 4 5
H(2) -1359 10366 435 80
H(3) 1066 10546 2094 80
H(7) 732 9899 -4690 80
H(10) 5770 10272 -1377 80
H(11) 7541 10086 -4476 80
H(12A) 7896 9284 -4990 80
H(12B) 7499 9383 -3021 80
H(13X) 5710(100) 8750(30) -4290(90) 80
H(13Y) 4660(100) 9130(30) -3380(100) 80
H(14A) 3147 9025 -5797 80
H(14B) 4897 9035 -6903 80
H(15) 3202 9720 -7264 80
H(16A) 5715 10190 -6996 80
H(16B) 6570 9712 -7324 80
H(3XX) -980(110) 7490(30) -4900(90) 80
H(4X) 4082 7208 -5730 80
H(5XX) 3350(100) 7550(30) -2600(100) 80
H(6X) 4144 7936 -6589 80
H(7XX) 3230(100) 8210(30) -3240(100) 80
H(1WX) 2060(110) 8070(30) -390(90) 80
H(1WY) 4280(110) 8050(30) -270(100) 80
H(52) 4720 6106 5423 80
H(53) 2329 5927 7019 80
PL 214 876 B1 cd. tabeli XX
1 2 3 4 5
H(57) 2559 6605 286 80
H(60) -2435 6220 3610 80
H(61) -4250 6416 511 80
H(62A) -4647 7211 87 80
H(62B) -4158 7101 2035 80
H(63X) -2480(100) 7730(30) 650(90) 80
H(63Y) -1300(100) 7360(30) 1730(100) 80
H(64A) 141 7470 -772 80
H(64B) -1620 7471 -1889 80
H(65) 16 6777 -2307 80
H(66A) -2509 6308 -2010 80
H(66B) -3358 6788 -2329 80
H(4Y) -860 8553 -1607 80
H(5YX) -140(100) 8240(30) 1670(100) 80
H(6Y) -797 9286 -757 80
H(7YX) -100(110) 9020(30) 2280(100) 80
H(9YX) 4230(110) 8990(30) 40(90) 80
H(2WX) 1040(110) 8370(30) 4630(100) 80
H(2WY) -990(110) 8380(30) 4830(100) 80
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie postaci B i C obliczono z odpowiednich danych dla pojedynczego kryształu, zebranych dla każdej postaci L-winianu przy użyciu programów komputerowych XFOG i XPOW dostarczonych jako część biblioteki komputerowej SHELXTL™. Obliczone widmo proszkowe dla postaci B pokazano na fig. 4A. Obliczone widmo proszkowe dla postaci C pokazano na fig. 4B.
Porównanie obserwowanego widma proszkowego i obliczonego widma dla postaci B pokazano jako nałożone proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne na fig. 5A. Dolne widmo odpowiada obliczonemu widmu proszkowemu (z wyników dla pojedynczego kryształu) a górne widmo odpowiada reprezentatywnemu widmu proszkowemu otrzymanemu doświadczalnie. Ogólne dopasowanie pomiędzy dwoma widmami wskazuje na zgodność pomiędzy próbką w postaci proszku i odpowiednią strukturą pojedynczego kryształu.
Porównanie obserwowanego widma proszkowego i obliczonego widma dla postaci C pokazano jako nałożone proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne na fig. 5B. Dolne widmo odpowiada obliczonemu widmu proszkowemu (z wyników dla pojedynczego kryształu) a górne widmo odpowiada reprezentatywnemu widmu proszkowemu otrzymanemu doświadczalnie. Ogólne dopasowanie pomiędzy dwoma widmami wskazuje na zgodność pomiędzy próbką w postaci proszku i odpowiednią strukturą pojedynczego kryształu.
NMR w stanie stałym
Postacie A, B i C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu scharakteryzowano metodą NMR w stanie stałym. Do 7 mm wirówki ZrO ściśle zapakowano próbkę około 300 mg. Widma 13C rejestrowano za pomocą wirowania pod kątem magicznym z krzyżową polaryzacją (CPMAS) w 295 K na sondzie do wirowania pod kątem magicznym Bruker WB MAS z średnicą otworu 7 mm, umieszczonej w spektofotometrze NMR Bruker Avance DRX 500 MHz. Próbki wirowano z częstotliwością 7 kHz. Czas kontaktowania krzyżowej polaryzacji nastawiono na 1 ms. Wykonywano łącznie 512 skanów dla większości próbek, co odpowiadało w przybliżeniu czasowi zbierania danych 30 minut. Widma przyporządkowywano z użyciem zewnętrznej próbki adamantanu, przy czym najwyższemu sygnałowi metylowemu przypisywano wartość 29,5 ppm.
PL 214 876 B1
Otrzymane widma 13C CPMAS dla postaci A, B i C pokazano odpowiednio na fig. 7A, 7B i 7C.
Próbki zachowywały się względnie dobrze z punktu widzenia jakości widm w stanie stałym. Rozdzielczość była dobra, a czułość była dopuszczalna. Cechy widm wszystkich związków znacząco różnią się między sobą, co sugeruje, iż za pomocą NMR w stanie stałym można łatwo uwypuklić niewielkie różnice fizyczne/chemiczne pomiędzy próbkami.
Wszystkie piki oznaczone gwiazdkami (*) stanowią pasma poboczne wirowania na fig. 7A, 7B i 7C. Pasma poboczne wirowania przemieszczone są o krotności częstotliwości wirowania z obu stron pików właściwych (pasma środkowe). Prędkość wirowania nastawiono na 7 kHz, co przy magnesie 500 MHz odpowiada 55,7 ppm. Natężenia pasm pobocznych zależą od prędkości wirowania (im wyższa prędkość tym niższe natężenie pasm pobocznych) i rozmiaru wpływu anizotropowego ekranowania chemicznego dla danego atomu węgla. Pasma te można łatwo odróżniać od pasm środkowych poprzez doświadczalne różnicowanie prędkości wirowania. W przypadku karbonylu i pierścieni aromatycznych często występują bardzo silne pasma poboczne co jest wynikiem silnej anizotropii ekranowania chemicznego tych grup. W przypadku atomów węgla w grupach CH i CH2 występują względnie niewielkie pasma poboczne wirowania. Grupy metylowe (CH3) zwykle nie tworzą jakichkolwiek pasm pobocznych.
Główne piki rezonansowe (występujące w dół pola od 100 ppm; ±0,1 ppm) dla widma węglowego w stanie stałym występującego w postaciach A, B i C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu pokazano w tabeli XXI.
T a b e l a XXI. Główne piki rezonansowe 13C-NMR w stanie stałym dla postaci A, B i C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (wymieniono jedynie piki występujące w dół pola od 100 ppm) (Wzorzec - adamantan 29,5 ppm).
Postać A 13C (ppm) w stanie stałym Postać B 13C (ppm) w stanie stałym Postać C 13C (ppm) w stanie stałym
178,4 179,2 179,0
149,3 178,0 176,1
147,4 147,4 147,5
145,1 145,2 144,5
122,9 144,4 124,6
124,8
122,5
L-winian, D-winian, D,L-winian i mezowinian według wynalazku (zwane dalej „solami czynnymi) można podawać doustnie, przezskórnie (np. poprzez zastosowanie plastrów), donosowo, podjęzykowo, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo. Korzystne jest podawanie przezskórne i doustne. Sole te korzystnie podaje się w dawkach z zakresu około 0,01 - 1500 mg na dzień, korzystniej około 0,1 - 300 mg na dzień, w pojedynczej dawce lub dawkach dzielonych, chociaż możliwe jest różnicowanie dawek które może być konieczne i zależy od masy ciała i stanu pacjenta poddanego leczeniu oraz konkretnej wybranej drogi podawania. Jednakże najkorzystniej stosuje się poziom dawki mieszczący się w zakresie około 0,001 - 10 mg na kilogram masy ciała na dzień. Odstępstwa jednak mogą występować w zależności od masy ciała i stanu osób poddanych leczeniu i ich osobniczej odpowiedzi na lek, jak również od rodzaju wybranego środka farmaceutycznego i okresu czasu podawania leku oraz przerw w jego przyjmowaniu. W pewnych przypadkach poziomy dawki mieszczące się poniżej dolnej granicy wspomnianego zakresu mogą być bardziej odpowiednie, podczas gdy w innych wypadkach można stosować jeszcze wyższe dawki bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych działań ubocznych, pod warunkiem, iż takie wyższe dawki najpierw podzieli się na kilka dawek do podawania w ciągu dnia.
Sole czynne można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, którymkolwiek ze wskazanych wcześniej sposobów podawania. W szczególności sole czynne można podawać w wielu różnorodnych postaciach dawkowanych, np. można je łączyć z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postać tabletek, kapsułek, plasterków do podawania przezskórnego, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprejów, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwań, eliksirów, syropów itp. Takie nośniki obejmują stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne ośrodki wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto kompo30
PL 214 876 B1 zycje farmaceutyczne do podawania doustnego można odpowiednio słodzić i/lub nadać im odpowiedni smak/zapach. Ogólnie stężenie substancji czynnej w takich postaciach dawkowanych mieści się w zakresie około 5,0 - 70% wagowych.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różnorodne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (korzystnie skrobia ku kurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi dla granulacji takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo dla celów tabletkowania można stosować środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Jako środki napełniające dla kapsułek żelatynowych można również stosować podobnego rodzaju kompozycje stałe; w tym aspekcie korzystne substancje obejmują również laktozę czyli cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku, gdy do podawania doustnego wymagane jest użycie zawiesin wodnych i/lub eliksirów, substancję czynną można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, składnikami barwiącymi oraz, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne ich mieszaniny.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwór soli czynnej w oleju sezamowym lub oleju arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. W razie potrzeby roztwory wodne można odpowiednio buforować (korzystne do pH powyżej 8), a ciekły rozcieńczalnik wstępnie doprowadza się do stanu izotonicznego. Takie roztwory wodne są odpowiednie do podawania poprzez wstrzyknięcie dożylne. Roztwory olejowe są odpowiednie do podawania poprzez wstrzyknięcie do stawów, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzan ie wszystkich tych roztworów w sterylnych warunkach można łatwo przeprowadzić zwykłymi technikami farmaceutycznymi znanymi fachowcom.
Możliwe jest również miejscowe podawanie soli czynnych, przy czym można je podawać zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną w postaci kremów, plastrów, galaretek, żeli, past, maści, itp.
P r z y k ł a d y
Poniższe przykłady ilustrują związki według wynalazku i sposoby ich wytwarzania. Jednakże należy zdawać sobie sprawę, iż wynalazek nie ogranicza się do podanych przykładów.
P r z y k ł a d 1
L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (bezwodna postać polimorficzna, postać B)
W wolnym od plam naczyniu umieszczono kwas L-winowy (780 gramów, 1,1 równ.) i metanol (7,5 I). Zawartość naczynia mieszano, po czym roztwór przesączono w warunkach uwalniających od śladów osadu do naczynia krystalizacyjnego. W naczyniu rozpuszczono 5,8,14-triazatetracy2,11 4,9 klo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w postaci wolnej zasady (992 gramy) i metanol (7,5 I); mieszaninę utrzymywano w temperaturze 20 - 25°C. Do roztworu kwasu L-winowego dodano w ciągu około 45 minut, przez sączek, w celu uzyskania roztworu wolnego od osadu i włókien, roztwo2,11 4,9 ru 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu w postaci wolnej zasady. Produkt mieszano w 20 - 25°C przez noc, po czym odsączono go. Produkt wysuszono pod próżnią w 35 - 45°C, w wyniku czego otrzymano 1618,4 grama (95,4%) postaci B L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (masa cząst. 361,36). Temp. topn. 210,5°C; metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej potwierdzono, że jest to postać B.
P r z y k ł a d 2
L-winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (bezwodna postać polimorficzna, postać A)
W reaktorze umieszczono 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen w postaci wolnej zasady (2 g; 0,0095 mola, 1,0 równ.) i metanol (60 ml, 30 ml/g). Mieszaninę miePL 214 876 B1 szano w 20 - 25°C do uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Zawartość drugiego reaktora, roztwór kwasu L-winowego (1,55 g, 0,0103 mola, 1,1 równ.) rozpuszczony w metanolu (60 ml, 30 ml/g) ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin metanolu (czyli 60 - 66°C). Do roztworu wodnego kwasu L-winowego dodano roztworu wolnej zasady w temperaturze wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin w ciągu 20 minut. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 20 - 25°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny, a następnie produkt odsączono. Stały produkt przemyto metanolem (10 ml), następnie wysuszono pod próżnią w 30 - 35°C, w wyniku czego otrzymano 3,3 grama (97%) postaci A L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu. Identyczność postaci A ustalono metodą PXRD przez porównanie z próbkami wzorcowymi.
P r z y k ł a d 3
Postać C L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (postać C)
Wytwarzanie postaci C związku CP-526,555-18 z postaci A lub postaci B:
Postać B L-winianu (około 5 g) rozpuszczono w wodzie (10 - 15 ml). Dodano acetonitrylu (200 - 300 ml), w wyniku czego wytrąciła się postać C jako biały osad. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 10 minut, a następnie przesączono. Wilgotny placek filtracyjny pozostawiono następnie do wyschnięcia na powietrzu. Na podstawie spektroskopii NIR, analizy DSC i PXRD stwierdzono, że produkt stanowiła postać C. Opisaną procedurę można stosować dla postaci A, w wyniku czego otrzymuje się postać C.
P r z y k ł a d 4
Postać A L-winianu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu (postać A)
Wytwarzanie postaci A z postaci C: Do 200 - 300 ml gorącego etanolu (około 75°C) dodano postaci C L-winianu (około 2 g) i mieszano przez 30 minut. Próbkę przesączono na ciepło, a następnie wysuszono w 45°C w suszarce próżniowej (próżnia centralna). Na podstawie spektroskopii NIR, analizy DSC i PXRD ustalono, że substancję stanowiła postać A.

Claims (7)

1. Winian 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu.
2. Związek według zastrz. 1, który stanowi L-winian w postaci bezwodnej.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących pików w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanych kątem 2Θ, z użyciem promieniowania miedzi, wybranych spośród: 6,1, 16,8 i 21,9.
4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że charakteryzuje się następującymi głównymi pikami w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanymi kątem 2Θ i odległością d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi:
kąt 2Θ wartość d (A) 6,1 14,5 12,2 7,2 13,0 6,8 14,7 6,0 16,8 5,3 19,4 4,6 21,9 4,1 24,6 3,6
PL 214 876 B1
5. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że charakteryzuje się pikami rezonansowymi w 12 13C NMR w stanie stałym przy 178,4, 145,1 i 122,9 ppm.
6. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących pików w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanych kątem 2Θ, z użyciem promieniowania miedzi, wybranych spośród: 5,9 i 21,8.
7. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że charakteryzuje się następującymi głównymi pikami w proszkowym rentgenowskim widmie dyfrakcyjnym, zdefiniowanymi kątem 2Θ i odległością d, zmierzonymi z użyciem promieniowania miedzi:
PL366551A 2001-05-14 2002-04-26 Winiany 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0<sup>2,11</sup>.0<sup>4,9</sup>]-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, zawierajacy je srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych zwiazków PL214876B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086101P 2001-05-14 2001-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366551A1 PL366551A1 (pl) 2005-02-07
PL214876B1 true PL214876B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=23117845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366551A PL214876B1 (pl) 2001-05-14 2002-04-26 Winiany 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0<sup>2,11</sup>.0<sup>4,9</sup>]-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, zawierajacy je srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych zwiazków

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6890927B2 (pl)
EP (1) EP1392307B1 (pl)
JP (1) JP3779682B2 (pl)
KR (1) KR100551184B1 (pl)
CN (1) CN100370987C (pl)
AP (1) AP1473A (pl)
AR (1) AR033635A1 (pl)
AT (1) ATE302607T1 (pl)
AU (1) AU2002253482B2 (pl)
BG (1) BG66408B1 (pl)
BR (1) BR0209605A (pl)
CA (1) CA2447405C (pl)
CR (1) CR7080A (pl)
CZ (1) CZ304763B6 (pl)
DE (1) DE60205742T2 (pl)
DK (1) DK1392307T3 (pl)
DO (1) DOP2002000392A (pl)
EA (1) EA005528B1 (pl)
EC (2) ECSP034850A (pl)
EE (1) EE05441B1 (pl)
EG (1) EG24228A (pl)
ES (1) ES2246396T3 (pl)
GE (1) GEP20053712B (pl)
GT (1) GT200200084A (pl)
HR (1) HRP20030910B1 (pl)
HU (1) HU229867B1 (pl)
IL (2) IL157933A0 (pl)
IS (1) IS2217B (pl)
MA (1) MA27020A1 (pl)
ME (1) ME00466B (pl)
MX (1) MXPA03010364A (pl)
MY (1) MY127807A (pl)
NO (1) NO326148B1 (pl)
NZ (1) NZ528210A (pl)
OA (1) OA12599A (pl)
PA (1) PA8545101A1 (pl)
PE (1) PE20021065A1 (pl)
PL (1) PL214876B1 (pl)
PT (1) PT1392307E (pl)
RS (1) RS50814B (pl)
SI (1) SI1392307T1 (pl)
SK (1) SK287170B6 (pl)
TN (1) TNSN03113A1 (pl)
TW (1) TWI262078B (pl)
UA (1) UA73422C2 (pl)
WO (1) WO2002092089A1 (pl)
ZA (1) ZA200307235B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
IL161857A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracycloÄ10.3.1.0(2,11).0(4,9)Ü-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
MXPA05012507A (es) * 2003-05-20 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de vareniclina.
US7572914B2 (en) * 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
EP1763521A1 (en) * 2004-06-30 2007-03-21 Eli Lilly and Company 1- (indole-6-carbonyl-d-phenylglycinyl)-4- (l-methylpiperidin-4- yl) piperazine d-tartrate
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0515932A (pt) * 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006217616A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Preparation of high purity substituted quinoxaline
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
MX2007012605A (es) * 2006-02-21 2008-01-11 Teva Pharma Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
AU2007319951A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009045488A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
WO2009111623A2 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous varenicline tartrate
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
US8039620B2 (en) 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
AU2011225747A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
EP2837632B1 (en) 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
KR101663550B1 (ko) * 2014-06-11 2016-10-07 조선대학교산학협력단 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
WO2021092275A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Children’S National Medical Center Methods and compositions for the prevention and treatment of ischemia reperfusion injury and infection
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染
CN117715910A (zh) 2021-08-20 2024-03-15 威智医药股份有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
KR20230068877A (ko) 2021-11-11 2023-05-18 주식회사 아울바이오 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN113980020B (zh) * 2021-11-22 2023-05-09 浙江车头制药股份有限公司 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法
EP4452236A2 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
WO2023244574A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines
KR20240115109A (ko) 2023-01-18 2024-07-25 주식회사 아울바이오 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
IT202300003888A1 (it) 2023-03-03 2024-09-03 Dipharma Francis Srl Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina
WO2024224270A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Varenicline formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
IL136727A0 (en) * 1997-12-31 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CZ20011726A3 (cs) * 2000-05-26 2002-02-13 Pfizer Products Inc. Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic

Also Published As

Publication number Publication date
RS50814B (sr) 2010-08-31
PA8545101A1 (es) 2003-09-05
ATE302607T1 (de) 2005-09-15
DK1392307T3 (da) 2005-11-07
BG66408B1 (bg) 2014-01-31
SK13362003A3 (en) 2004-11-03
IL157933A (en) 2013-07-31
TNSN03113A1 (fr) 2005-12-23
CA2447405A1 (en) 2002-11-21
CZ304763B6 (cs) 2014-10-01
US6890927B2 (en) 2005-05-10
CR7080A (es) 2006-08-09
CZ20032916A3 (cs) 2004-09-15
BR0209605A (pt) 2004-03-23
WO2002092089A1 (en) 2002-11-21
BG108343A (bg) 2004-12-30
PE20021065A1 (es) 2002-11-21
US20030166701A1 (en) 2003-09-04
NO20035036L (no) 2003-11-13
UA73422C2 (en) 2005-07-15
IS6957A (is) 2003-09-15
US7265119B2 (en) 2007-09-04
HUP0304088A3 (en) 2011-11-28
EP1392307B1 (en) 2005-08-24
AP1473A (en) 2005-09-30
PL366551A1 (pl) 2005-02-07
SI1392307T1 (sl) 2005-12-31
NO326148B1 (no) 2008-10-06
KR20040010638A (ko) 2004-01-31
TWI262078B (en) 2006-09-21
HRP20030910B1 (hr) 2011-11-30
JP2004533446A (ja) 2004-11-04
DOP2002000392A (es) 2002-11-15
HRP20030910A2 (en) 2004-02-29
GEP20053712B (en) 2005-12-26
HK1062645A1 (en) 2004-11-19
DE60205742T2 (de) 2006-05-11
NZ528210A (en) 2005-04-29
NO20035036D0 (no) 2003-11-13
HUP0304088A2 (hu) 2004-04-28
AR033635A1 (es) 2003-12-26
YU86703A (sh) 2006-05-25
EE200300556A (et) 2004-04-15
CN100370987C (zh) 2008-02-27
EA005528B1 (ru) 2005-04-28
MA27020A1 (fr) 2004-12-20
ME00466B (me) 2011-10-10
DE60205742D1 (de) 2005-09-29
IL157933A0 (en) 2004-03-28
ECSP034849A (es) 2003-12-24
IS2217B (is) 2007-03-15
US20050148591A1 (en) 2005-07-07
PT1392307E (pt) 2005-11-30
EA200301121A1 (ru) 2004-02-26
GT200200084A (es) 2003-09-12
EG24228A (en) 2008-11-10
AU2002253482B2 (en) 2007-09-06
MY127807A (en) 2006-12-29
EP1392307A1 (en) 2004-03-03
ZA200307235B (en) 2004-09-16
CA2447405C (en) 2006-10-17
ECSP034850A (es) 2003-12-24
JP3779682B2 (ja) 2006-05-31
HU229867B1 (en) 2014-10-28
OA12599A (en) 2006-06-08
SK287170B6 (sk) 2010-02-08
CN1509174A (zh) 2004-06-30
EE05441B1 (et) 2011-08-15
MXPA03010364A (es) 2004-03-16
ES2246396T3 (es) 2006-02-16
KR100551184B1 (ko) 2006-02-13
AP2002002523A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214876B1 (pl) Winiany 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0&lt;sup&gt;2,11&lt;/sup&gt;.0&lt;sup&gt;4,9&lt;/sup&gt;]-heksadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu, zawierajacy je srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie tych zwiazków
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1390366B1 (en) The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
KR100572430B1 (ko) 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물
HK1062645B (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification