RS50814B - Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo(10.3.1.02,11.04,9)- heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaena - Google Patents
Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo(10.3.1.02,11.04,9)- heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenaInfo
- Publication number
- RS50814B RS50814B YUP-867/03A YUP86703A RS50814B RS 50814 B RS50814 B RS 50814B YU P86703 A YUP86703 A YU P86703A RS 50814 B RS50814 B RS 50814B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound according
- tartrate salt
- pentaene
- hexadeca
- tartrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
Tartaratna so 5,8,14-riazatetraciklo[10.3.1.02,11.04,9]-heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaena.Prijava sadrži još 14 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02".04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena
i njihove farmaceutske kompozicije. Ovaj pronalazak se posebno odnosi na L-
tartaratnu so i dalje na različite polimorfne oblike L-tartaratne soli, uključujući dva jasna anhidrovana polimorfna oblika (ovde označeni kao Oblici A i B) i hidratni polimorfni oblik (ovde označen kao Oblik C). Dodatno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na D-tartaratnu so 5,8,14-triazatetraciklof 10.3.1.02U.04'9]-heksadeka-
2(1 l),3,5,7,9-pentaena i njegove različite polimorfne oblike; kao i na njegovu D, L-tartaratnu so i njene polimorfne oblike i njegovu mezo-tartaratnu so i njene polimorfne oblike.
Jedinjenje 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n04,9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-
pentaen se vezuje za specifična mesta na neuronalnom receptom nikotin acetilholina i korisno je u modulaciji holinergične funkcije. Jedinjenje je korisno u tretmanu inflamatornog oboljenja creva (uključujući, ali se ne ograničavajući samo na,
ulcerativni kolitis, pioderma gangrenozu i Kronovu bolest), sindroma iritiranih creva, spazmične distonije, hroničnog bola, akutnog bola, trbušne psiloze, đivertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, panike, depresije, bipolarnih poremećaja, autizma, poremećaja sna, umora nakon dugotrajnog leta mlaznim avionom, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, poremećaja razuma inđukovanog lekovima/toksinima (na primer, alkoholom, barbituratima, nedostatakom vitamina, rekreativriim lekovima, olovoom, arsenom, živom), poremećaja razuma izazvanog oboljenjem (nastalog usled Alchajmerove bolesti (senilna demencija), vaskularne demencije, Parkinsonove bolesti, multiple skleroze, AIDS-a, encefalitisa, traume,
renalne i hepatične encefalopatije, hipotiroidizama, Pikove bolesti, Korsakovog sindroma i frontalne i subkortikalne demencije), hipertenzije, bulumije, anoreksije, gojaznosti, kardiačne arinmije, hipersekrecije gastrične kiseline, ulcera,
feohromocitoma, progresivne paralize supramuskulature, zavisnosti i navike na hemikalija (na primer, zavisnost od ili navika na nikotin (i/ili proizvode duvana),
alkohol, benzođiazepine, barbiturate, opioiđe ili kokain), glavobolje, migrene, šloga, traumatskog oštećenja mozga (TBI), poremećaj nekontrolisane gojaznosti (OCD), psihoza, Hantingtonove horeje, pozne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, Šizofrenije, demencije nakon višestrukog infarkta, slabljenje pamćenja sa godinama, epilepsije, uključujući petit mal epilepsiju, poremećaj gubitka pažnje zbog hiperaktivnosti (DHD), Touretovog sindroma, posebno zavisnosti od nikotina, stečene i usled apstinencije; uključujući učešće u terapiji odvikavanja od pušenja.
Tartaratne soli iz ovog pronalaska takođe mogu da se koriste u farmaceutsksoj kompoziciji u kombinaciji sa antidepresantom, kao što je, na primer, triciklični antidepresant ili antidepresant koji inhibira proces inaktiviranja serotonina (SRI) u cilju lečenja i gubitka pamćenja i depresije u vezi sa AD, PD, šlogom, Hantigntonove horeje ili traumatičnom povredom mozga (TBI); u kombinaciji sa agonistima muskarina u cilju stimulacije i centralnih muskarinskih i nikotinskih receptora za tretman, na primer, ALS, disfunkcije pamćenja, smanjenja pamćenja u vezi sa godinama, AD, PD, šloga, Hantigntonove horeje i TBI; u kombinaciji sa neurotrofičnim faktorima, kao što je NGF, u cilju maksimalnog holinergičnog pojačavanja za tretman, na primer, ALS, disfunkcije pamćenja, smanjenja pamćenja u vezi sa godinama, AD, PD, šloga, Hantigntonove horeje i TBI; ili u kombinaciji sa sredstvima koja usporavaju ili zadržavaju AD, kao što su pojačivači pamćenja, inhitibori agregacije amiloida, inhibitori sekretaze, inhibitori tau kinaze, neuronalna anti-inflamatorna sredstva i terapija estrogenom.
Jedinjenja koja se vezuju za položaje na neuronalnom nikotinskom receptom, uključujući 5,8,14-tirazatetraciklo[ 10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaen i njegova hidrohloriđna so su u vezi sa WO 99/35131, objavljenim 15. jula 1999., (u vezi sa U.S. redni broj 09/402,010, prijavljen 28. septembra 1999., i 09/514,002, prijavljen 25. februara 2000. Gore pomenute prijave, zajednički priznate sa ovom prijavom, koje su ovde inkorporirane u celini u referencama, navode po generičkim nazivima farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline za jedinjenja koja su ovde navedena. L-tartaratna so iz ovog pronalaska pokazuje osobine, uključujući stabilnost u čvrstom stanju i kompatibilnost sa nekim ekscipijentima formulacije za izradu leka, koje je čine superiornom u odnosu na prethodno poznate soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 I1.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena. Dalje, D-tartaratne i D,L-tartaratne soli pokazuju osobine koje ih čine pogodnim za upotrebu u formulaciji za izradu leka.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika1 predstavlja difrakciju X-zraka praška anhidrovanog oblika L-tartaratne soli Oblika A 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02'".04'9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slika 2 predstavlja difrakciju X-zraka praška anhidrovanog oblika L-tartaratne soli Oblika B S^a^triazatetraciklotlOJ.l.O^'Vo^^-heksadeka^l 1),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slika 3 predstavlja difrakciju X-zraka praška hidratnog oblika L-tartaratne soli Oblika C 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n.049]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slika 4A predstavlja izračunatu difrakciju X-zraka praškastog uzorka anhidrovane L-tartaratne soli Oblika B 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n.04 9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta). Slika4Bpredstavlja izračunatu difrakciju X-zraka praškastog uzorka za Oblik C hidrata L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.0 ,9j-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slika 5A predstavlja izračunatu difrakciju X-zraka praškastog uzorka (niža linija) koja se nalazi iznad dobijene difrakcije X-zraka uzorka (gornja linija) za anhidrovani Oblik B L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n.04,9]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).Slika 5Bpredstavlja izračunatu difrakciju X-zraka praškastog uzorka (niža linija) koja se nalazi iznad dobijene difrakcije X-zraka uzorka (gornja linija) za hiđratni Oblik C L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 I1.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slika6 je šema difrakcije X-zraka praškastih uzoraka za Oblik A (niža linija), Oblik B (srednja linija) i Oblik C (gornja linija) L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetracikloflO.3.1.0211.04,9]-heksadeka-2( 1 l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slike 7A,7Bi 7C predstavljaju<l3>C NMR spektar čvrstog stanja L-tartaratnih soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02:il.049]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena Oblika A, B i C, tim redom, dobijen merenjem unakrsne polariziacije magičnog ugla rotacije (CPMAS) na 295K sa Bruker sondom širine prečnika 7 mm magičnog rotirajućeg ugla (WB MAS), koja se nalazi na Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometru. Pikovi označeni sa zvezdicama (<*>) su rotirajući bočni opsezi koji su istisnuti na višestrukim frekvencijama rotiranja zajedno sa obe strane realnih pikova (središnji opseg).
Slika 8A predstavlja strakturu kristala dobijenu X-zračenjem (apsolutna konfiguracija) za anhidrovani Oblik B L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.049]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena. Slika8Bpredstavlja strukturu kristala dobijenu X-zračenjem (apsolutna konfiguracija) za hidrat Oblika C L-tartaratne soli 5,8,14-tiiazatetraciklo[10.3.1.02<11>.0<4>'<9>]-heksadeka-2(1 l),3,5,7,9-pentaena.
Slike9A, 9B i 9C predstavljaju linije diferencijala ispitane kalorimetrije za L-tartaratne soli Oblika A, B i C, tim redom, 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>,11.04,9]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena.
Slike 10A i10Bpredstavljaju difrakcije X-zraka praškastih uzoraka za D,L-tartaratnu so Oblika X i Y, tim redom, 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<n.>0<4>'<9>]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (na y osi su linearne vrednosti po sekundi; na x osi su stepeni 2 teta).
Slike 11A i11Bpredstavljaju linije diferencijala ispitane kalorimetrije za D,L-tartaratne soli Oblika X i Y, tim redom, 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<21>,.0<4>'<9>]-heksadeka-2 (11), 3,5,7,9-pcntaena.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2,11>.0<4>l<9>]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena. U tartaratne soli ovog pronalaska spadaju L-tartaratne, D-tartaratne, D,L-tartaratne i mezo-tartaratne soli.
Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na L-tartaratnu so 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<u>.0<4>'<9>]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena.
U jednom aspektu pronalaska L-tartaratna so 5,8,14-
triazatetraciklo[10.3.1.0<2,>.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaenaje anhidrovana L-tartaratna so, ovde označena kao Oblik A. L-tartarat Oblika A je okarakterisan glavnim pikovima difrakcije X-zraka na uzorku koji je pokazan u izrazima 20 i d-rastojanjem, kako je izmereno radioaktivnim bakrom (bakarnim zračenjem) (u okviru naznačenih graničnih grešaka):
Kristalni oblik L-tartarata Oblika A je karakterističan po tome što ima početnu tačku topljenja na približno 223°C mereno promenom praćene kalorimetrije pri brzini zagrevanja od 5 stepeni po minutu. L-tartarat Oblika A je takođe karakterističan po tome što kada se u čvrstom stanju ispituje tehnikama 13C NMR unakrsne polarizacije magičnog rotirajućeg ugla, pokazuje sledeće glavne pikove rezonance (+/- 0.1 ppm) umanajenood 100 ppm (adamantan standard 29.5 ppm): 178.4, 149.3, 147.4, 145.1 i 122.9 ppm.
U narednom aspektu pronalaska, L-tartarat 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaena je naredni polimorfni oblik anhidrovane L-tartaratne soli, ovde označen kao Oblik B. L-tartaratna so Oblika B je okarakterisana glavnim pikovima difrakcije X-zraka na uzorku koji je pokazan u izrazima 29 i d-rastojanjem kako je izmereno radioaktivnim bakrom (u okviru naznačenih graničnih grešaka):
Oblik B L-tartaratne soli ima strukturu pojedinačnog kristala određenu X-zracima (apsolutna konfiguracija), kako je pokazano na Slici 8A. Dalje, Oblik B gradi ortorombične kristale koji pripadaju P2(l)2(l)2(l) prostornoj grupi. Oblik B se dalje karakteriše po tome što ima početnu tačku topljenja na približno 215°C merenu promenom određivane diferencijalne kalorimetrije pri brzini zagrevanja od 5 stepeni po minutu. Dalje, Oblik B iz pronalaska je takođe karakterističan po tome što ima rastvorljivost u vodi od približno 156 mg/ml i nativni pH od približno 3 .3 u vodenom rastvoru. Dodatno, Oblik B ima higroskopnost od aproksimativno 0.2% na 90% relativne vlažnosti.
Oblik B L-tartarata je takođe karakterističan po tome što kada se u čvrstom stanju ispituje tehnikama 1 C NMR unakrsne polarizacije magičnog rotirajućeg ugla, pokazuje sledeće glavne pikove rezonance (+/- 0.1 ppm) umanjeno od 100 ppm (adamantan standard 29.5 ppm): 179.2, 178.0, 147.4, 145.2, 144.4, 124.8 i 122.5 ppm.
U narednom aspektu pronalaska, L-tartarat 5,8,14-rriazatetraciklo[10.3.1.02'n.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaenaje hidrat L-tartaratne soli, ovde označen kao Oblik C. L-tartarat Oblika C je okarakterisan glavnim pikovima difrakcije X-zraka na uzorku koji je pokazan u izrazima 28 i d-rastojanjem kako je izmereno radioaktivnim bakrom (u okviru naznačenih graničnih grešaka):
Kristal hidrata L-tartarata Oblika C ima strukturu pojedinačnog kristala kako je dato u Slici 8B. Dalje, hidrat Oblika C gradi monociklične kristale koji pripadaju P2(l) prostornoj grupi. Oblik C je dalje okarakterisan time što ima početak tranzicije čvrsto-Čvrsto na temperaturi od približno 72°C i početak topljenja na približno na 220°C. Zbog konvertovanja Oblika B u hidratni Oblik C nakon kontakta sa 100% relativne vlažnosti, Oblik C ima istu rastvorljivost u vodi kao i Oblik B. L-tartarat Oblika C je takođe karakterističan po tome što kada se u čvrstom stanju ispituje tehnikama<1>C NMR unakrsne polarizacije magičnog rotirajućeg ugla, pokazuje sledeće glavne pikove rezonance (+/- 0.1 ppm) umanjeno od 100 ppm (adamantan standard 29.5 ppm): 179.0, 176.1, 147.5, 144.5 i 124.6 ppm.
Naredni aspekt pronalaska se odnosi na D-tartaratnu so 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na tri polimorfna oblika D-tartaratne soli (ovde označeni kao Oblici A', B' i C) koji pokazuju iste karakteristike difrakcije X-zraka, higroskopnost, sadržaj vode i toplotne karakteristike kao i Oblici A, B i C L-tartaratne soli.
U narednom aspektu aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na D,L-tartaratnu so 5,8,14-tirazatetraciklo[ 10.3.1.02 ,,.04,9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena i posebno, na dva polimorfna oblika, anhidrovani oblik (ovde označen kao Oblik X) i hidratni oblik (ovde označen kao Oblik Y).
D,L-tartarat Oblika X je okarakterisan glavnim pikovima difrakcije X-zraka na uzorku koji je pokazan u izrazima 29 i d-rastojanjem kako je izmereno radioaktivnim bakrom (u okviru naznačenih graničnih grešaka):
D,L-tartarat oblika X je dalje okarakterisan time što ima početak topljenja na približno 212°C.
D,L-tartarat Oblika Y je okarakterisan glavnim pikovima difrakcije X-zraka na uzorku koji je pokazan u izrazima 20 i d-rastojanjem kako je izmereno radioaktivnim bakrom (u okviru naznačenih graničnih grešaka):
D,L-tartarat Oblika Y se dalje karakteriše time što ima početak promene čvrsto-čvrsto na približno 131°C, a početak topljenja na približno 217°C.
Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje najmanaje jedan od polimorfnih Oblika A, B ili C, preferirano Oblik B,L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.049]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent, za upotrebu u tretmanu inflamatomog oboljenja creva (uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, ulcerativni kolitis, pioderma gangrenozu i Kronovu bolest), sindroma iritiranih creva, spazmične distonije, hroničnog bola, akutnog bola, trbušne psiloze, divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, panike, depresije, bipolarnih poremećaja, autizma, poremećaja sna, umora nakon dugotrajnog leta mlaznim avionom, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, poremećaje razuma indukovanog lekovima/toksinima (na primer, alkoholom, barbituratima, nedostatakom vitamina, rekreativnim lekovima, olovom, arsenom, živom), poremećaja razuma izazvanog oboljenjem (nastalog usled Alchajmerove bolesti (senilna demencija), vaskularne demencije, Parkinsonove bolesti, multiple skleroza, AIDS-a, encefalitisa, traume, renalne i hepatične encefalopatije, hipotiroidizama, Pikove bolesti, Korsakovog sindroma i frontalne i subkortikalne demencije), hipertenzije, bulumije, anoreksije, gojaznosti, kardiačne aritimije, hipersekrecije gastrične kiseline, ulcera, feohromocitoma, progresivne paralize supramuskulature, zavisnosti i navike na hemikalije (na primer, zavisnost od ili navika na nikotin (i/ili proizvode duvana), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, šloga, traumatskog oštećenja mozga (TBI), poremećaja nekontrolisane gojaznosti (OCD), psihoza, Hantingtonove horeje, pozne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, demencije nakon višestrukog infarkta, slabljenja pamćenja sa godinama, epilepsije, uključujući petit mal epilepsiju, poremećaja gubitka pažnje zbog hiperaktivnosti (DHD), Touretovog sindroma. Naredni, još poželjniji aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija korisna u tretmanu zavisnosti od nikotina, stečene i nakon apstinencije; najpoželjnije, korisna upotreba u terapiji odvikavanja od pušenja.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu na način koji je opisan u prethodnom paragrafu, uključujući bilo koju D-tartaratnu so, D,L-tartaratnu so ili mezo-tartaratnu so 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.02 H.04,9]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje inflamatomog oboljenja creva (uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, ulcerativni kolitis, pioderma gangrenozu i Kronovu bolest), sindroma iritiranih creva, spazmične distonije, hroničnog bola, akutnog bola, trbušne psiloze, divertikule, vazokonstrikcije, anksioznosti, panike, depresije, bipolarnih poremećaja, autizma, poremećaja sna, umora nakon dugotrajnog leta mlaznim avionom, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, poremećaja razuma indukovanog lekovima/toksinima (na primer, alkoholom, barbiturarima, nedostatakom vitamina, rekreativnim lekovima, olovom, arsenom, živom), poremećaj razuma izazvan oboljenjem (nastalo usled Alchajmerove bolesti (senilna demencija), vaskulame demencije, Parkinsonove bolesti, multiple skleroze, AIDS-a, encefalitisa, traume, renalne i hepatične encefalopatije, hipotiroidizama, Pikove bolesti, Korsakovog sindroma i frontalne i subkortikalne demencije), hipertenzije, bulumije, anoreksije, gojaznosti, kardiačne aritimije, hipersekrecije gastrične kiseline, ulcera, feohromocitoma, progresivne paralize supramuskulature, zavisnosti i navike na hemikalija (na primer, zavisnost od ili navika na nikotin (i/ili proizvode duvana), alkohol, benzodiazepine, barbiturate, opioide ili kokain), glavobolje, migrene, šloga, traumatskog oštećenja mozga (TBI), poremećaja nekontrolisane gojaznosti (OCD), psihoza, Hantingtonove horeje, pozne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, demencije nakon višestrukog infarkta, slabljenje pamćenja sa godinama, epilepsije, uključujući petit mal epilepsiju, poremećaja gubitka pažnje zbog hiperaktivnosti (DHD), Touretovog sindroma, uključujući davanje pacijentu kome je potreban tretman terapeutski efektivne količine bilo kog Oblika A, B ili C L-tartaratne soli citratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 ll.04'9]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena, preferirano Oblika B. Naredni još poželjniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za lečenje nikotinske zavisnosti, stečene i u apstinenciji, posebno za upotrebu u terapiji odvikavanja od pušenja, što uključuje davanje bilo kog od Oblika A, B ili C L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 I1.04 9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena, prefeirirano Oblika B, pacijentu kome je takvo lečenje potrebno.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke za lečenje kako je opisano u prethodnom paragrafu, uključujući primenu bilo D-tartaratne soli, D,L-tartaratne soli ili mezo-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02<11>.0<4>'<9>]-heksadeka-2(1 l),3,5,7,9-pentaena na pacijentu kome je potrebna.
Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, se odnosi i obuhvata povlačenje, ublažavanje, inhibiciju napredovanja ili prevenciju bolesti, oboljenja ili stanja ili jednog ili više njihovih simptoma; a naziv "tretman" se odnosi na čin lečenja, kako je ovde prethodno definisano.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu Oblika A L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3. IO2 H.04'9]-heksađeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena koji uključuje faze (i) kontakt 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.02U04'9j-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena u pogodanom rastvaraču sa između 1 i 2 ekvivalenta L-tartaratne kiseline; i (ii) izdvajanje nastalih kristala.
Preferirani aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno dati postupak, pri čemu je uključen 1.1 ekvivalent L-tartaratne kiseline, a tartaratna kiselina se doda u rastvor koji sadrži slobodnu bazu. Preferirani način izvođenja ovog postupka je kada faza kontakta traje manje od 2 sata. Još pogodniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno opisani postupak, pri čemu se faza kontakta (to jest, prethodno navedena faza "(i)") izvodi na temperaturi višoj od 45 °C. Naredni preferirani aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno pomenuti postupak, pri čemu je pogodan rastvarač izabran iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil alkohol, (Ci-C6)alkil keton ili (Ci-C6)alkil etar, acetonitril i (C)-C6)alkil estre (na primer, etil acetat, izopropil acetat itđ).
Još poželjnije, pogodan rastvarač je etanol ili metanol.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu Oblika A' D-tartaratne soli, uključujući prethodno navedene faze (i) i (ii), za izradu Oblika A L-tartaratne soli, osim što se u fazi (i) umesto L-tartaratne kiseline koristi D-tartaratna kiselina.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu Oblika B L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.02 11.04 9]-heksadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaena koji uključuje faze (i) kontakt 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena u pogodanom rastvaraču sa približno 1 do približno 2.3 ekvivalenta L-tartaratne kiseline; i
(ii) izdvajanje nastalih kristala.
Preferirani aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu se u rastvor približno 1.1 do približno 2.2 ekvivalenta, još poželjnije 1.1 ekvivalenata L-tartaratne kiseline, a slobodna baza se doda u rastvor koji sadrži L-tartaratnu kiselinu. Preferirani način izvođenja ovog postupka je kada faza kontakta traje minimum 1 sat; još poželjnije je najmanje 2 sata a najpoželjnije je duže od 12 sati. Preferirani aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno pomenuti postupak, pri čemu je pogodan rastvarač izabran iz grupe koja sadrži (CrC6)alkil alkohol, (CrC6)alkil keton ili (Ci-C6)alkil etar, acetonitril i (Ci-C6)alkil estre (na primer, etil acetat, izopropil acetat itd). Još poželjnije, pogodan rastvarač je etanol ili metanol, najpoželjnije metanol.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu Oblika B' D-tartaratne soli, uključujući prethodno navedene faze (i) i (ii), za izradu Oblika B L-tartaratne soli, osim što se u fazi (i) umesto L-tartaratne kiseline koristi D-tartaratna kiselina.
Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za izradu Oblika C L-tartaratne soli 578J4-triazatetraciklo[10.3.1.021,.04'9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena koji uključuje faze: (i) kontakt ili Oblika A ili Oblika B L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena sa vodom; i
(ii) izdvajanje nastalih kristala.
Preferirani aspekt ovog pronalaska u vezi sa prethodno navedenim postupkom je kada kontaktna faza (i) uključuje formiranje žitke mase ili Oblika A ili B sa vodom, a zatim dodavanje organskog rastvarača da bi došlo do precipitacije nastalog Oblika C. Još poželjniji aspekt postupka je kada se kao organski rastvarač za omogućavanje precipitacije koriste metanol, etanol ili acetonitril.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu Oblika C<1>D-tartaratne soli, uključujući prethodno navedene faze (i) i (ii), za izradu Oblika C L-tartaratne soli, osim što se u fazi (i) umesto Oblika A ili B L-tartaratne soli koriste Oblici A ili B' D-tartaratne soli.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu Oblika X D,L-tartaratne soli 5,8,14-tirazatetraciklo[10.3.1.02 n.04,9]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena, uključujući faze: (i) kontakt 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.021I.04'9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena u pogodnom rastvaraču sa približno 1 do približno 2,3 ekvivalenta D-tartaratne kiseline; i
(ii) izdvajanje nastalih kristala.
Preferirani aspekt ovog pronalaska u vezi sa prethodno navedenim postupkom je da se približno 2.2 ekvivalenta D,L-tartaratne kiseline i rastvor slobodne baze dodaju u rastvor koji sadrži D,L-tartaratnu kiselinu. Preferirani način izvođenja ovog postupka obuhvata izvođenje kontaktne faze najmanje 2 sata; još poželjnije je najmanje 12 sati; a najpoželjnije je najmanje 24 sata.
Naredni preferirani aspekt ovog pronalaska koji se odnosi na prethodno navedeni postupak za izradu Oblika X je kada je pogodan rastvarač anhidrovan ili skoro anhidrovan i izabran iz grupe koja sadrži (C}-C6)alkil alkohol, (Ci-C6)alkil keton ili (Ci-C6)alkil etar, acetonitril i (Ci-C6)alkil estre (na primer, etil acetat, izopropil acetat itd). Još poželjnije, pogodan rastvarač je etanol.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu Oblika Y D,L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.021I.049]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena, uključujući faze: (i) kontakt 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.0211.049]-heksadeka-2( 11),3,5,7,9-pentaena u pogodnom rastvaraču sa približno 1 do približno 2,3 ekvivalenta D,L-tartaratne kiseline; i
(ii) izdvajanje nastalih kristala.
SUS14 li
Preferirani aspekt ovog pronalaska u vezi sa prethodno navedenim postupkom je da se približno 2.2 ekvivalenta D,L-tartaratne kiseline i rastvor slobodne baze dodaju u rastvor koji sadrži D,L-tartaratnu kiselinu. Preferirani način izvođenja ovog postupka obuhvata izvođenje kontaktne faze najmanje 2 sata; još poželjnije je najmanje 12 sati; a najpoželjnije je najmanje 24 sata.
Naredni preferirani aspekt ovog pronalaska koji se odnosi na prethodno navedeni postupak za izradu Oblika Y je kada je pogodan rastvarač izabran iz grupe koja sadrži (CrC6)alkil alkohol, (Ci-C6)alkil keton ili (Ci-C6)alkil etar, acetonitril i (CrC6)alkil estre (na primer, etil acetat, izopropil acetat itd) izmešane sa vodom. Još poželjnije, pogodan rastvarač je etanol izmešan sa vodom; najpoželjnije 20% vodeni rastvor etanola.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenje 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.021 '.O49]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaen je parcijalni agonist nikotina i koristi se za tretman brojnih oboljenja CNS, poremećaja i stanja, u koja posebno spada nikotinska zavisnost, navika i apstinencija.
Mada su, generalno, soli 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.0<211>.0<4,9>]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena sve kristalane, većina ovih soli su toliko higroskopne da su teško upotrebljive za farmaceutsku formulaciju. L-tartaratna soje vrlo slabo higroskopna, ima dobru rastvorljivost u vodi i visoku tačku topljenja. Ove karakteristike u kombinaciji sa njenom relativnom inertnošću prema uobičajenim ekscipijentima čine je veoma pogodnom za upotrebu u farmaceutskoj formulaciji. D-tartaratna so, D,L-tartaratna so i mezo-tartaratna so 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.02,11.04,9]-heksađeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena takođe pokazuju poželjne karakteristike. L-tartaratna so egzistira u tri moguća oblika: dva anhidrovana oblika i jedan hidratni oblik. Od dva anhidrovana oblika, Oblika A i Oblika B, Oblik A je kinetički polimorfni oblik koji se pod odgovarajućim uslovima konvertuje u poželjan termodinamički Oblik B. Hidrat L-tartaratne soli, Oblik C, je monohidrat i relativno je stabilan pod ambijentalnim uslovima. On će zadržati svoj jedan ekvivalent vode pod vakuumom pri umerenoj temperaturi najmanje jedan dan (na primer, 24 sata na 45 °C u sušioniku sa vakuumom), ali eventualnim zadržavanjem duže vreme (na primer, 48 sati ili više) gubi vodu i konvertuje se u anhidrovani Oblik B. Oblik B je najstabilniji polimorfni oblik pri niskoj vlažnosti. U skladu sa tim, izgleda daje Oblik B najpogodniji i najstabilniji polimorfni oblik L-tartaratnih soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3. l.O2 u.04,9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena za upotrebu u farmaceutskim formulacijama.
Kako je prethodno naznačeno, Oblik A je anhidrovani kinetički polimorfni oblik koji se pod određenim uslovima konvertuje u poželjan termodinamički Oblik B. Oblik A može da se dobije sintezom koja uključuje, na primer, kontakt slobodne baze 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.02" .04'9]-heksadeka-2( 11 ),3,5,7,9-pentaena sa aproksimativno jednim ekvivalentom L-tartaratne kiseline u metanom ili etanolu, ostavljajući malo ili ne ostavljajući ni malo vremena za uspostavljanje ravnoteže. Oblik A se dobija kao početni proizvod nastao iz kombinacije slobodne baze 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02,,\04-]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena i L-tartaratne kiseline, ali nastavkom ili prolongiranjem mućkanja reaktivne mešavine počinje da se stvara Oblik B. Brzina nastajanja Oblika B može da se ubrza upotrebom najmanje dvostrukog ili višestrukog stehiometrijskog viška L-tartaratne kiseline (to jest, brže je kada je prisutno 2.2 ekvivalenta L-tartaratne kiseline nego samo 1,1 ekvivalenat) i reakcija se ostavi duže od dva sata, preferirano najmanje dan ili više. Konverzija u Oblik Bje obično završena nakon približno 5 sati ako se upotrebi 2.2 ekvivalenata. Za razliku od toga, konverzija može da traje mnogo duže od 20 sati u koliko se upotrebi 1,1 ekvivalenat. U svakom slučaju, konverzija u Oblik B se u najvećem broju uslova obično završi nakon 48 sati na temperaturi od 20-25 °C.
U reakciji formiranja L-tartaratne soli takođe od temperature zavisi da li će da se izoluje Oblik A ili Oblik B, pošto izgleda da su Oblici A i B termički interkonvertibilni. U koliko se reakcija formiranja soli vrši na temperaturi iznad 45 °C, dobija se Oblik A. Za razliku od toga, formiranje soli na temperaturi ispod 45 °C dovodi do predominantnog formiranja Oblika B. Isto tako, mešanjem Oblika A u metanolu na temperaturi ispod 40 °C dovodi do formiranja Oblika B.
Mada može da se koristi veliki broj rastvarača, uključujući najniže alkohole, Oblik B se u najvećem prinosu preferirano dobija korišćenjem metanola koji dozvoljava veliku brzinu filtracije kristalnog materijala i omogućava direktno formiranje Oblika B. Rastvorljivost i slobodne baze i L-tartaratne kiseline je veća u metanolu nego u drugim nižim alkil alkoholima.
Brzina formiranja Oblika B takođe može da se ubrza uvođenjem specifičnog redosleda dodavanja, pri čemu se slobodna baza 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02,11.04'9]-heksađeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena dodaje u rastvor L-tartaratne kiseline. Da bi se prividna koncentracija L-tartaratne kiseline koja je prisutna u reakciji dovela do maksimuma, metanolni rastvor slobodne baze može da se doda u rastvor koji sadrži ili 1,1 ili više ekvivalenata L-tartaratne kiseline na 20 °C. Nakon toga, željeni anhidrovani Oblik B može direktno da se izoluje, a konverzija polimorfnih oblika je završena za manje od 2 sata.
Jedan optimalni postupak za izradu anhidrovanog Oblika B uključuje punjenje staklene posude bez mrlja sa između 1.1 i 2.2 ekvivalenta L-tartaratne kiseline i metanola (4 do 50 zapremina) i mešanje ove mešavine dok se ne pretvori u rastvor i prenošenje nastalog rastvora u posudu za kristalizaciju. Slobodna baza 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.021,.04'9]-heksađeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena (1,0 ekvivalenata) i metanol (4 do 50 zapremina) se mešaju u posudi na 0 do 50 °C, preferirano na 20 do 25 °C, dok se ne rastvore. Dobijeni rastvor slobodne baze 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02J1.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena se nakon toga dodaje u toku vremenskog perioda u rasponu od 1 minut do 2 sata, mnogo poželjnije u toku približno 30 minuta, u rastvor L-tartaratne kiseline. Proizvod se meša na 0 do 40 °C, još poželjnije na 20 do 25 °C, u periodu između 1 i 48 sati, mnogo poželjnije u toku približno 1 sat, a nakon toga se izdvoji filtracijom. Proizvod se suši pod vakuumom, generalno na 20 do 60 °C, mnogo poželjnije na 35 do 45 °C, pri čemu se dobija Oblik B L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2u.>0<49>]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena.
Oba anhidrovana Oblika A i B mogu da se konvertuju u monohidratni Oblik C izlaganjem ili relativnoj vlažnosti (RH) od 100% ili njihovim prevođenjem u žitku masu sa vodom. Oblik C se mnogo lakše dobija od ili Oblika A ili B rastvaranjem ili u vodi na 20 do 50 °C, a nakon toga dodavanjem organskog rastvarača u kome so nije rastvorljiva, preferirano metanola, etanola ili acetonitrila i mešanjem mešavine između 1 i 30 minuta, preferirano približno 10 minuta. Nakon izdvajanja filtriranjem Oblika C koji je istaložen precipitacijom u obliku bele soli, so Oblika C može da se suši na vazduhu.
Vredno pažnje je da kada se Oblik B izloži uslovima od 100% RH, konvertovaće se u Oblik C u toku 2 dana. Međutim, nasuprot tome, Oblik C se lako konvertuje u Oblik B nakon izlaganja uslovima relativne vlažnosti od 0%, otprilike u istom vremenskom periodu. Međutim, hidratni Oblik C će mnogo sporije da dehidratiše nakon izlaganja uslovima sa manje od 50% RH. Eksperimenti sa 23% i 43% RH su potvrdili ovaj fenomen. I pored toga, proizilazi da su Oblici i B i C relativno stabilni u toku perioda od nekoliko meseci pri RH većoj od 60%, kako su pokazali eksperimenti sa 75% i 87% relativne vlažnosti.
Dalje, Oblik A može da se dobije iz Oblika C rastvaranjem Oblika C u zagrejanom organskom rastvaraču, preferirano etanolu, na ili blizu njegove tačke refluksa, preferirano na približno 75 °C i mešanjem mešavine od 10 minuta do 3 sata, preferirano 30 minuta. Filtriranjem tople mešavine izdvajaju se kristali koji nakon sušenja u sušioniku pod vakuumom na 45 °C daju Oblik A. D-tartaratna so 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena ima tri polimorfna oblika (Oblici A', B' i C) koji pokazuju iste karakteristike difrakcije X-zraka, higroskopnost, sadržaj vode i toplotne karakteristike, kao i odgovarajući Oblici A, B i C, tim redom, L-tartaratne soli; i izrađuju se na identičan način kao i odgovarajući polimorfni oblici L-tartaratne soli, izuzev što se u ovim postupcima umesto L-tartaratne kiseline koristi D-tartaratna kiselina.
Izrada anhidrovanog polimorfnog oblika (Oblik X) D,L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.04'9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena uključuje faze rastvaranja 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02ll.049]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena u pogodnom rastvaraču, preferirano anhidrovanom etanolu, sa približno 1 do približno 2.3 ekvivalenta D,L-tartaratne kiseline, preferirano 2.2 ekvivalenta, na temperaturi od 20 °C do temperature refluksa rastvarača, u trajanju od najmanje 2 sata, mnogo poželjnije najmanje 12 sati, a najpoželjnije najmanje 24 sata; izdvajanje nastalih kristala, ispiranje proizvoda sa rastvaračem i sušenjem na vazduhu. Hidratni polimorfni oblik (Oblik Y) D, L-tartaratne soli može da se izradi na analogan način ali upotrebom rastvarača koji je izmešan sa vodom, preferirano mešavine etanola i vode, još poželjnije 20% vodenog rastvora etanola. Dodatno, mezo-tartarat može da se izradi na analogan način kao i D, L-tartarat.
Pregled diferencijalnom kalorimetrijom
Toplotno ponašanje čvrstog stanja Oblika A, B i C L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.021,.04 9]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena se ispituje pregledom diferencijalnom kalorimetrijom (DSC). Dijagrami za Oblike A, B i C su pokazani u Slikama 9A, 9B i 9C, tim redom. DSC termogrami su dobijeni na Mettler Toledo DSC 82 le (STAR<6>Svstem). Generalno, uzorci između 1 i 10 mg se pripreme u talasastim aluminijumskim posudama sa malim otvorom. Merenje se vrši pri brzini zagrevanja od 5 °C po minutu, u rasponu od 30 do 300 °C.
Kako je pokazano na Slici 9 A, L-tartaratna so Oblika A pokazuje kritičnu tačku topljenja na 223 °C sa pikom topljenja praćenog razgradnjom na 225 °C, mereno pri brzini zagrevanja od 5 °C po minutu. Kako je pokazano na Slici 9B, L-tartaratna so Oblika B pokazuje kritičnu tačku topljenja na 215°C sa pikom topljenja praćenog razgradnjom na 218 °C, mereno pri brzini zagrevanja od 5 °C po minutu. Kako je pokazano na Slici 9C, L-tartaratna so Oblika C pokazuje početak promene čvrsto-čvrsto na 73°C sa pikom na 76 °C. Veruje se daje ova promena čvrsto-čvrsto povezana sa gubitkom vode iz kristalne rešetke. Takođe je uočen početak topljenja na 220 °C sa pikom na 223 °C praćen razgranjom.
Takođe je pomoću DSC ispitivano termalno ponašanje čvrstog stanja Oblika X i Y, D,L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetracildo[10.3.1.02'1^04'>heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena. Kako se vidi na Slici 11 A, D, L-tartaratna so Oblika X (anhidrovani oblik) pokazuje početak topljenja na 212 °C. Na Slici 11B linija pregleda diferencijalne kalorimetrije za Oblik Y D,L-tartaratne soli ukazuje na pojavu početka promene čvrsto-čvrsto na 131 °C sa pikom na 137 °C. Veruje se daje ova promena čvrsto-čvrsto povezana sa ili je u vezi sa gubitkom vode z kristalne rešetke. Početak topljenja za Oblik Y je takođe uočen na 217°C i praćenje razgradnjom.
Stručnjak sa iskustvom u praksi će međutim da uoči da u toku DSC merenja postoji izvestan stepen varijabilnosti na početku konkretnog merenja i pikovi temperatura koji se dobijaju zavise od brzine zagrevanja, oblika i čistoće kristala i drugih parametara merenja.
Difrakcija X- zraka praškastih uzoraka
Difrakcija X-zraka praškastih uzoraka za Oblike A, B i C L-tartaratne soli je skupljena korišćenjem Bruker D5000 difraktometra (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) koji je opremljen sa fiksnim razrezima radioaktivnog bakra CuKa(1.0, 1.0, 0.6 mm) i Kevex detektorom čvrstog stanja. Podaci se uzimaju od 3.0 do 40.0 stepeni dva teta (20) uz veličinu faze od 0.04 stepena i vreme faze od 1.0 sekunde.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka L-tartaratne soli Oblika A se izvodi sa bakarnom anodom na talasnoj dužini 1 na 1.54056 i talasnoj dužini 2 na 1.54439 (relativni intenzitet: 0.500). Obim za 29 je između 3.0 do 40.0 stepeni sa veličinom faze od 0.04 stepena, vremenom faze od 1.00 sekunde, uz ravnu širinu od 0.300 i prag od 1.0.
Pikovi difrakcije na uglovima difrakcije (29) u ispitivanjima određivanja difrakcije X-zraka praška za Oblik A su pokazani u Tabeli I. Relativne jačine, međutim, mogu da se menjaju u zavisnosti od veličine kristala i morfologije. Konkretan izmeren difraktogram praška je pokazan na Slici 1.
Tabela II pokazuje 29, d-rastojanje i relativne jačine reprezentativnih Oblika A. Brojevi koji su navedeni su kompjuterski dobijeni.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka soli Oblika B se meti istom opremom i sa istim parametrima koji su prethodno korišćeni za merenje Oblika A. Pikovi difrakcije na uglovima difrakcije (20) u ispitivanjima određivanja difrakcije X-zraka praška za Oblik B su pokazani u Tabeli III. Ponovo se međutim napominje da relativne jačine mogu da se menjaju u zavisnosti od veličine kristala i morfologije. Konkretno izmereni praškasti difraktogram je pokazan na Slici 2.
Tabela IV pokazuje 26, d-rastojanje i relativne jačine reprezentativnih Oblika B. Brojevi koji su navedeni su kompjuterski dobijeni.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka soli Oblika C se meri istom opremom i sa istim parametrima koji su prethodno korišćeni za merenje Oblika A. Pikovi difrakcije na uglovima difrakcije (20) u ispitivanjima određivanja difrakcije X-zraka praška za Oblik C su pokazani u Tabeli V. Ponovo se međutim napominje da relativne jačine mogu da se menjaju u zavisnosti od veličine kristala i morfologije. Konkretno izmereni praškasti đifraktogram je pokazan na Slici 3.
Tabela VI pokazuje 20, d-rastojanje i relativne jačine reprezentativnih Oblika C. Brojevi koji su navedeni su kompjuterski dobijeni.
Kako je pokazano na Slici 6, šema difrakcije X-zraka praškastih uzoraka za L-tartaratne soli Oblika A, B i C pokazuju izvesna pomeranja pika difrakcije X-zraka praškastog uzorka i svaki Oblik ima jasan otisak praškastog uzorka.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka D, L-tartaratne soli Oblika X (anhidrovanog) se meri istom opremom i sa istim parametrima koji su prethodno korišćeni za merenje Oblika A, L-tartaratne soli. Pikovi difrakcije na uglovima difrakcije (20) u ispitivanjima određivanja difrakcije X-zraka praška za Oblik X su pokazani u Tabeli VII. Ponovo se međutim napominje da relativne jačine mogu da se menjaju u zavisnosti od veličine kristala i morfologije. Konkretno izmereni praškasti đifraktogram je pokazan na Slici 10A.
Tabela VIII pokazuje 26, d-rastojanje i relativne jačine reprezentativnih Oblika X. Brojevi koji su navedeni su kompjuterski dobijeni.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka D,L-tartaratne soli soli Oblika Y (hidrata) se meri istom opremom i sa istim parametrima koji su prethodno korišćeni za merenje Oblika A, L-tartaratne soli. Pikovi difrakcije na uglovima difrakcije (20) u ispitivanjima određivanja difrakcije X-zraka praška za Oblik Y su pokazani u Tabeli IX. Ponovo se međutim napominje da relativne jačine mogu da se menjaju u zavisnosti od veličine kristala i morfologije. Konkretno izmereni praškasti đifraktogram je pokazan na Slici 10B.
Tabela X pokazuje 29, d-rastojanje i relativne jačine reprezentativnih Oblika Y. Brojevi koji su navedeni su kompjuterski dobijeni.
Ispitivanje pojedinačnog kristala X- zrakom
Pojedinačni kristal hidrata L-tartaratne soli Oblika B i C su dobijeni i ispitani difrakcijom X-zraka. Za svaki oblik reprezentativni kristal se pregleda i utvrđene vrednosti lA (maksimum sin 6/X=0.5) se sakupljaju na Siemens R4RA/v difraktometru. Faktori rasturanja atoma su uzeti iz International Tables for X- Ray CrystalIography. Tom IV, strane 55, 99 i 149 (Birmingham: Kynoch Press 1974.). Vrednosti X-zraka pojedinačnog kristala su sakupljene na sobnoj temperaturi. Sva kristalografička izračunavanja su omogućena SHELXTL<rM>sistemom. (SHELXTL™ Reference Manual, Verzija 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997.). Važni sakupljeni podaci u vezi sa kristalom i u vezi sa prečišćenošču kristala su sumirani u niže datoj Tabeli XI za Oblik B i u niže datoj Tabeli XII za Oblik C.
Za oba Oblika, probna struktura je dobijena direktnim postupcima, a zatim je prečišćena na uobičajeni način. Mapa razlika pokazuje dva načina kristalizacije - po jedan za svaki molekul soli. Položaji vodomka su izračunati gde god je to moguće. Atomi vodomka na azotu i kiseoniku su locirani različitim Fourierovim tehnikama. Parametri vodonika se dodaju u staikturu kao faktor izračunavanja ali bez prečišćavanja. Promene izračunatih pomeranja u finalnom ciklusu najmanje kvadrata prečišćavanja su sve manje od 0.1 u odnosu na odgovarajuće standardne devijacije. Za Oblik B, finalni R-indeks je 3,25%. Za Oblk C, finalni R-indeks je 3,47%. Konačna Fourierova razlika pokazuje da nema gubitka ili premeštanja gustine elektrona. Prečišćena struktura je šematski prikazana pomoću SHELXTL paketa šema i pokazana je na Slici 8A (Oblik B) i 8B (Oblik C). Apsolutna konfiguracija je zasnovana na upotrebi L(+)-tartaratne kiseline.
Tabela XIII daje koordinate atoma (xl0<4>) i parametre pomeranja ekvivalentnih izotropa (A<2>x 10<3>) za Oblik B. Tabela XIV daje dobijene dužine veza [A] i uglove [°] za Oblik B. U Tabeli XV parametri pomeranja anizotropa (A<2>x IO<3>) za Oblik B su dati da se omogući izračunavanje faktora eksponenta pomeranja anizotropa koji ima oblik: -27t<2>[h<2>a*2Un +...+2 h k a<*>b<*>U]2]. Konačno, u niže datoj Tabeli XVI su navedene koordinate za vodonik (x IO<4>) i parametri pomeranja izotropa (A<2>x 10<3>) za Oblik B.
Tabela XVII daje koordinate atoma (xl0<4>) i parametre pomeranja ekvivalentnih izotropa (A<2>x 10<3>) za Oblik C. Tabela XVIII daje dobijene dužine veza [A] i uglove [°] za Oblik C. U Tabeli XIX parametri pomeranja anizotropa (A<2>x IO<3>) za Oblik C su dati da se omogući izračunavanje faktora eksponenta pomeranja anizotropa koji ima oblik: -2jt2[h2 a*2UH +...+2 h k a<*>b<*>Ui2]. Konačno, u niže datoj Tabeli XX su navedene koordinate za vodonik (x IO<4>) i parametri pomeranja izotropa (A<2>x 10<3>) za Oblik C.
Difrakcija X-zraka praškastog uzorka za Oblike B i C se izračunava iz vrednosti za pojedinačni kristal prikupljenih za svaki Oblik L-tartaratne soli korišćenjem XFOG i XPOW kompjuterskih programa koji su deo SHELXTL™ kompjuterskog programa. Izračunate vrednosti praškastog uzorka za Oblik B su pokazane na Slici 4A. Izračunate vrednosti praškastog uzorka za Oblik C su pokazane na Slici 4B.
Uporedni rezultati dobijeni za praškasti uzorak Oblika B i izračunati rezultati za uzorak su pokazani difrakcijom X-zraka praškastog uzorka na zatamnjenom delu Slike 5 A. Niži uzorci odgovaraju izračunatim praškastim uzorcima (rezultati za pojedinačni kristal), a viši uzorci odgovaraju reprezentativnom eksperimentalnom praškastom uzorku. Opšte poređenje između dva uzorka ukazuje da postoji slaganje između praškastog uzorka i odgovarajuće strukture pojedinačnog kristala.
Uporedni rezultati dobijeni za praškasti uzorak Oblika C i izračunati rezultati za uzorak su pokazani difrakcijom X-zraka praškastog uzorka na zatamnjenom delu Slike 5B. Niži uzorci odgovaraju izračunatim praškastim uzorcima (rezultati za pojedinačni kristal), a viši uzorci odgovaraju reprezentativnom eksperimentalnom praškastom uzorku. Opšte poređenje između dva uzorka ukazuje da postoji slaganje između praškastog uzorka i odgovarajuće strukture pojedinačnog kristala.
NMR čvrstog stanja
Oblici A, B i C L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<211>.0<4,9>]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena su ispitivani tehnikom NMR čvrstog stanja. Za svako ispitivanje se aproksimativno 300 mg uzorka čvrsto upakuje u ZrO rotor promera 7 mm.<13>C NMR spektar se sakuplja korišćenjem unakrsne rotirajuće polarizacije magičnog ugla (CPMAS) na 295 K sa Bruker 7mm WB MAS sondom koja je postavljena na Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometru cilindra širokog prečnika. Uzorci se rotiraju na 7 kHz. Vreme kontakta unakrsne polarizacije je podešeno na 1 ms. Ukupno 512 pregleda je urađeno za većinu uzoraka što je trajalo aproksimativno 30 minuta aktivnog vremena. Kao referentni uzorak za spektar je korišćen spoljašnji uzorak adamantana sa metil signalom čiji je najveći deo podešen na 29.5 ppm.
Dobijeni<I3>C NMR CPMAS spektri za Oblike A, B i C su pokazani na Slikama 7A, 7B i 7C, tim redom. U pogledu kvaliteta spektra čvrstog stanja uzorci pokazuju relativno dobre odlike. Rezolucija je dobra i osetljivost je prihvatljiva. Karakteristike spektra za sva jedinjenja se međusobno znamo razlikuju što ukazuje da sa NMR čvrstog stanja može jednostavno da se reše male fizičke/hemijske razlike između uzoraka.
Svi pikovi označeni sa zvezdicom (<*>) su rotirajući bočni opsezi na Slikama 7A, 7B i 7C. Rotirajući bočni opsezi su prikazani kao višestruke rotirajuće frekvencije duž obe strane realnih pikova (središnji opseg). Brzina rotiranja je podešena na 7 kHz što se na 500 MHz magnetu prevodi u 55.7 ppm. Intenziteti bočnih opsega zavise od brzine rotiranja (veća brzina, niži intenzitet bočnog opsega) i od veličine anizotropnog doprinosa hemijske zaštite za dati ugljenik. Bočni opsezi mogu lako da se razlikuju od centralnog opsega promenom brzine rotiranja u eksperimentima. Karbonilna i aromatična mesta teže da imaju veoma jake bočne opsege zbog svoje velike hemijske zaštite anizotropima. CH i CH2oblici ugljenika u osnovi imaju relativno male rotirajuće bočne opsege. Metil grupe (CH3) obično ne stvaraju bilo kakve bočne opsege.
Glavni pikovi rezonance (umanajeni za 100 ppm; +/- 0.1 ppm) za snektar ugljenika čvrstog stanja L-tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3. l.O21 .0<9>]-heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaena Oblika A, B i C su navedeni u Tabeli XXI.
Tabela XXI. Glavni pikovi 13C NMR rezonance čvrstog stanja za L-tartaratnu so 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.O^.O^l-heksadeka^l 1)^3,5,7,9-pentaena Oblika A, B i C (navedeni su samo pikovi manji od 100 ppm) (standard adamantana 29.5 ppm). L-tartaratne, D-tartaratne, D,L-tartaratne i mezo-tartaratne soli iz pronalaska (ovde označene kao "aktivne soli") mogu da se primene oralno, transdermalno (na primer, upotrebom flastera), intranazalno, sublingvalno, rektalno, parenteralno ili topično. Preferirani su transdermalni i oralni način primene. Najpoželjnije je da se ove aktivne soli primene u dozama u rasponu od približno 0.01 mg do približno 1500 mg dnevno, preferirano od približno 0.1 do približno 300 mg dnevno, u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, pri čemu do odstupanja može da dođe u zavisnosti od težine i stanja pacijenta koji se leci i od izbora određenog načina primene. Međutim, najpoželjnije je da se primeni doza čiji je nivo u rasponu od približno 0.001 mg do približno 10 mg po kg telesne težine dnevno. I pored toga može da dođe do promena u zavisnosti od težine i stanja osoba koje se tretiraju i njihovog pojedinačnog odgovora na odleđeni medikament, kao i od vrste izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u toku koga se sprovodi terapija. U nekim slučajevima, vrednosti doza ispod najniže granice gore pomenutog raspona mogu da budu više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima mogu da se primene čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih neželjenih dejstava, pod uslovom da se takve velike doze prvo podele na nekoliko manjih doza za primenu u toku dana.
Aktivne soli mogu da se primene same ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima za bilo koji od prethodno navedenih načina primene. Još određenije, aktivne soli mogu da se primene u veoma različitim doziranim oblicima, na primer, mogu da se kombinuju sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, transdermalnih flastera, lozenga, pastila, čvrstih bombona, praškova, sprejova, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, rastvora za injekcije, eliksira, sirupa i slično. U ovakve nosače spadaju čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni medijumi i različiti netoksični organski rastvarači. Dodatno, oralne farmaceutske kompozicije mogu da se na odgovarajući način zaslade i/ili da im se koriguje ukus. Generalno, u ovakvim đoziranim oblicima aktivna soje prisutna u koncentraciji u rasponu od približno 5% do približno 70% težine.
Za oralnu primenu, mogu da se pripreme tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin, zajedno sa različitim dezintegratorima, kao što su škrob (preferirano kukuruzni, krompirov ili tapioka škrob), algininska kiselina i neki kompleksi silikata, zajedno sa vezivnim sredstvima za granulaciju, kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, za izradu tableta mogu da se koriste i lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama; preferirani materijali u ovom slučaju takođe obuhvataju laktozu ili mlečni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni sastojak može da se kombinuje sa različitim sredstvima za zaslađivanje ili korekciju ukusa, sredstvima za bojenje i u koliko se želi, sredstvima za emulgovanje i/ili suspendovanje, zajedno sa takvim razblaživačima kao Što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Za parenteralnu primenu može da se koristi rastvor aktivnih soli ili u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom rastvoru propilen glikola. Vodeni rastvor treba, u koliko je potrebno, da se na odgovarajući način puferuje (preferirani pH je veći od 8), a tečni razblaživač se prvo izotonizuje. Ovi vodeni rastvori su pogodni za primenu u obliku intravenoznih injekcija. Uljani rastvori su pogodni za primenu u obliku intraartikularnih, intramuskularnih i subkutanih injekcija. Izrada svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se jednostavno izvodi standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u praksi.
Takođe je moguće da se aktivne soli primene topično i to može da se uradi u obliku krema, flastera, želea, gelova, pasta, masti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Primeri
Naredni primeri ilustruju postupke i jedinjenja iz ovog pronalaska. Međutim, jasno je da pronalazak nije ograničen ovim specifičnim primerima.
Primer 1
L- tartaratna so 5, 8. 14- triazatetraciklor 10. 3. 1. 0211. 04 9]-heksa deka- 2( l 1U. 5. 7. 9-pentaena ( anhidrovani polimorfni Oblik B)
Potpuno providna, bez zamućenja, posuda se napuni sa L-tartaratnom kiselinom (780 grama, 1.1 ekviv.) i metanolom (7.5 L). Sadržaj u posudi se meša dok se ne stvori rastvor i filtrira u posudu za kristalizaciju da bi se uklonila sva zamućenja. U posudi se rastvore 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0211.049]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaen u obliku slobodne baze (992 g) i metanol (7.5 L); mešavina se održava na temperaturi između 20 i 25°C. Rastvor 5,8,14-triazatetraciklo[ 10.3.1.0<2>'<1>\<04>'<9>]-heksadeka-2(1 l),3,5,7,9-pentaena u obliku slobodne baze se u toku približno 45 minuta dodaje kroz filter u rastvor L-tartaratne kiseline da bi se otklonila sva zamućenja i vlakna u rastvoru. Proizvod se meša u toku noći na 20 do 25 °C i nakon toga izdvoji filtranjem. Proizvod se suši pod vakuumom na 35 do 45 °C, pri čemu se dobija 1618.4 g (95.4%) L-tartaratne soli 5,8,14-tirazatetraciklo[10.3.1.0<2>'.049j-heksadeka-2(l 1),3,5,7,9-pentaena Oblika B (MW 361.36). T.t. 210.5 °C; difrakcijom X-zraka praška potvrđen kao Oblik B.
Primer2
L- tartaratna so 5, 8. 14- triazatetraciklo[ 10. 3. 1. 02 n. 04 9l- heksadeka- 2( 1 l \ 3 , 5JS -
pentaena ( anhidrovani polimorfni Oblik A)
Reaktor se napuni sa 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 I1.04 9]-heksadeka-2(1 l),3,5,7,9-pentaenom u obliku slobodne baze (2 g; 0.0095 mol, 1.0 ekviv.) i metanolom (60 ml, 30 ml/g). Mešavina se meša na 20 do 25 °C dok se potpuno ne rastvori. Dragi reaktor koji sadrži rastvor L-tartaratne kiseline (1.55 g, 0.0103 mol, 1.1 ekviv.) rastvoren u metanolu (60 ml, 30 ml/g) se zagreva pod refluksom metanola (to jest, 60 do 66 °C). Rastvor slobodne baze se dodaje u toku 20 minuta u rastvor L-tartaratne kiseline na temperaturi metanolnog refluksa. Nastala žitka masa se ohladi na 20 do 25 °C u toku 1 sat. Reaktivna mešavina se meša aproksimativno 2 sata, a nakon toga se proizvod izdvoji filtriranjem. Čvrsti proizvod se ispere sa metanolom (10 ml), a nakon toga suši pod vakuumom na 30 do 35 °C, da se dobije 3.3 g (97%) 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02 n.04'9]-heksađeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen L-tartarata Oblika A. Identitet Oblika A se određuje pomoću PXRD upoređivanjem sa standardnim uzorcima.
Primer3
O blik C L- tartaratne soli 5, 8q4- triazatetraciklori0. 3. 1. 0211. 04' 9^- heksadeka-2( l l). 3. 5. 7, 9- pentaena ( Oblik C)
Izrada CP-526,555-18 Oblika C od Oblika A ili Oblika B:
Oblik B L-tartaratne soli (~5 g) se rastvori u vodi (10 do 15 ml). Doda se acetonitril (200 do 300 ml) i Oblik C se formira u obliku belog precipitata. Dobijena žitka masa se mesa 10 minuta a nakon toga filtrira. Izdvojena vlažna pogača se suši na vazduhu. Da bi se utvrdio Oblik C proizvoda, vrši se NIR spektroskopija, DSC i PXRD analiza. Ovaj postupak može da se koristi i za dobijanje Oblika C iz Oblika A.
Primer 4
Oblik A L- tartaratne soli 5. 8J4- triazatetraciklof 10. 3. 1. 0211. 04' 91- heksadeka-2( 1113. 5. 7, 9- pentaena ( Oblik A)
Izrada Oblika A od Oblika C: Oblik C L-tartaratne soli (~2 g) se doda u 200 do 300 ml toplog etanola (~75°C) i meša 30 minuta. Uzorak se filtrira dok je topao a nakon toga suši na 45°C u sušioniku sa vakuumom (kućni vakuum). Da bi se potvrdilo daje u pitanju Oblik A, materijal se određuje NIR spektroskopijom, DSC i PXRD analizama.
Claims (15)
1. Tartaratna so 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.0<2>'<n.>0<4>'<9>]-heksadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaena.
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je L-tartaratna so anhidrovani oblik.
3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2, naznačeno time što je potpuno okarakterisano najmanje jednim od narednih pikova difrakcije X-zraka praškastog uzorka izraženih u terminima 29 mereno bakarnim zračenjem izabranim od: 6.1, 16.8 i 21.9.
4. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano narednim glavnim pikovima difrakcije X-zraka praškastog uzorka izraženim u terminima 20 i d-rastojanjima mereno bakarnim zračenjem:
5. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 3, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano pikovima rezonance<13>C NMR čvrstog stanja na 178.4, 145.1 i 122.9 ppm.
6. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano najmanje jednim pikom difrakcije X-zraka praškastog uzorka u terminima 20 mereno bakarnim zračenjem izabrnim od: 5.9 i 21.8.
7. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano glavnim pikom difrakcije X-zraka praškastog uzorka izraženim u terminima 20 i d-rastojanjima mereno bakarnim zračenjem:
8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 6, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano pikovima rezonance 13C NMR čvrstog stanja na: 179.2, 178.0, 144.4, 124.8 i 122.5 ppm.
9. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je to L-tartaratna so i hidrat.
10. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 9, naznačeno time što je potpuno okarakterisano najmanje jednim od narednih pikova difrakcije X-zraka praškastog uzorka izraženih u terminima 26 mereno bakarnim zračenjem izabranim od: 11.8, 16.5,23.1 i 26.5.
11. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 9, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano glavnim pikom difrakcije X-zraka praškastog uzorka izraženim u terminima 20 i d-rastojanjima mereno bakarnim zračenjem:
12. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 10, naznačeno time što je u potpunosti okarakterisano pikovima rezonance l3C NMR Čvrstog stanja na: 179.0, 176.1, 147.5 i 144.5 ppm.
13. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1, 2, 3, 6, 9 i 10.
14. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva 1, 2, 3, 6, 9 i 10 u proizvodnji medikamenta za tretman inflamatornog oboljenja creva, ulcerativnog kolitisa, pioderma gangrenoze, Kronove bolesti, sindroma iritiranih creva, spazmične distonije, hroničnog bola, akutnog bola, trbušne psiloze, divertikula, vazokonstrikcije, anksioznosti, panike, depresije, bipolarnih poremećaja, autizma, poremećaja sna, umora nakon dugotrajnog leta mlaznim avionom, amiotrofiČne lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, poremećaja razuma indukovanog lekovima/toksinima kao što su alkohol, barbiturati, nedostatak vitamina, rekreativni lekovi, olovo, arsen ili živa; poremećaj razuma izazvan oboljenjem koje je nastalo usled Alchajmerove bolesti senilne demencije, vaskularne demencije, Parkinsonove bolesti, multiple skleroze, AIDS-a, encefalitisa, traume, renalne i hepatične encefalopatije, hipotiroidizama, Pikove bolesti, Korsakovog sindroma, frontalne demencije ili subkortikalne demencije; hipertenzije, bulumije, anoreksije, gojaznosti, kardiačne aritimije, hipersekrecije gastrične kiseline, ulcera, feohromocitoma, progresivne paralize supramuskulature, hemijske zavisnosti i navike na ili od nikotina, proizvoda duvana, alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opioida ili kokaina; glavobolje, migrene, šloga, traumatskog oštećenja mozga (TBI), poremećaja nekontrolisane gojaznosti (OCD), psihoze, Hantingtonove horeje, pozne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, demencije nakon višestrukog infarkta, slabljenje pamćenja sa godinama, epilepsije, uključujući petit mal epilepsiju, poremećaja gubitka pažnje zbog hiperaktivnosti (ADHD) i Touretovog sindroma.
15. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva 1, 2, 3, 6, 9 i 10 u proizvodnji medikamenta za tretman nikotinske zavisnosti, stečene ili apstinencijalne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086101P | 2001-05-14 | 2001-05-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU86703A YU86703A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50814B true RS50814B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=23117845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-867/03A RS50814B (sr) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo(10.3.1.02,11.04,9)- heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaena |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME00459B (me) * | 1997-12-31 | 2011-10-10 | Pfizer Prod Inc | Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja |
| CA2467490C (en) * | 2001-11-30 | 2007-01-09 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene |
| JP2006528237A (ja) * | 2003-05-20 | 2006-12-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | バレニクリンの医薬組成物 |
| WO2005061519A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| EP1763524A1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-21 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
| JP2008505075A (ja) * | 2004-06-30 | 2008-02-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | １−（インドール−６−カルボニル−ｄ−フェニルグリシニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンｄ−酒石酸塩 |
| US7550598B2 (en) * | 2004-08-18 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| EP1812439B2 (en) * | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2008516942A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | バレニクリンの鼻腔内、バッカル、舌下および肺送達のための組成物および方法 |
| JP2008531540A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 高純度置換キノキサリンの調製 |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2009508880A (ja) * | 2006-02-21 | 2009-03-05 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法 |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| SG175609A1 (en) | 2006-10-09 | 2011-11-28 | Takeda Pharmaceutical | Kinase inhibitors |
| BRPI0718600A2 (pt) * | 2006-11-09 | 2013-12-10 | Pfizer Prod Inc | Polimorfos de intermediários nicotínicos. |
| US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
| US20090105346A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Alexandr Jegorov | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20090215787A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| WO2009111623A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous varenicline tartrate |
| WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
| EP2271344A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-04-27 | Univ South Florida | METHOD FOR TREATING ILLNESS-RELATED ATAXIA AND NON-ATTACHIC IMBALANCE |
| WO2009143347A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| US20090318695A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-24 | Vinod Kumar Kansal | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| US20100010221A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Revital Lifshitz-Liron | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| WO2010023561A1 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2440187A2 (en) | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Actavis Group PTC ehf. | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| RU2012102052A (ru) | 2009-06-22 | 2013-11-20 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Твердые формы солей варениклина и способы их получения |
| WO2011110954A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| KR101673979B1 (ko) | 2012-04-13 | 2016-11-08 | 리안윤강 진강 해신 파머수티컬 코. 엘티디. | 화합물 jk12a 및 그 제조 |
| KR101663550B1 (ko) * | 2014-06-11 | 2016-10-07 | 조선대학교산학협력단 | 주석산을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품 |
| KR101724301B1 (ko) | 2016-11-22 | 2017-04-10 | 주식회사 한서켐 | 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| WO2021092275A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Children’S National Medical Center | Methods and compositions for the prevention and treatment of ischemia reperfusion injury and infection |
| WO2021222230A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Oyster Point Pharma, Inc. | Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections |
| KR20240038022A (ko) | 2021-08-20 | 2024-03-22 | 비위트 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 니트로사민 불순물, 니트로사민 불순물 생성을 줄일 수 있는 바레니클린 약학 조성물 및 그 제조와 응용 |
| KR20230068877A (ko) | 2021-11-11 | 2023-05-18 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN113980020B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-05-09 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法 |
| US20250134904A1 (en) | 2021-12-23 | 2025-05-01 | Medichem, S.A. | Solid pharmaceutical formulations of varenicline |
| US11602537B2 (en) | 2022-03-11 | 2023-03-14 | Par Pharmaceutical, Inc. | Varenicline compound and process of manufacture thereof |
| EP4241775A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-13 | Par Pharmaceutical, Inc. | Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof |
| AU2023295214A1 (en) | 2022-06-14 | 2025-03-06 | Amygdala Neurosciences, Inc. | Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use |
| EP4611896A1 (en) | 2022-11-04 | 2025-09-10 | Pfizer Inc. | Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines |
| KR20240115109A (ko) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | 주식회사 아울바이오 | 고용량 바레니클린을 포함하는 미립구 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| IT202300003888A1 (it) | 2023-03-03 | 2024-09-03 | Dipharma Francis Srl | Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina |
| WO2024224270A1 (en) | 2023-04-24 | 2024-10-31 | Pfizer Inc. | Varenicline formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471503A (en) | 1967-05-05 | 1969-10-07 | Mcneilab Inc | 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols |
| ME00459B (me) * | 1997-12-31 | 2011-10-10 | Pfizer Prod Inc | Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| CZ20011726A3 (cs) * | 2000-05-26 | 2002-02-13 | Pfizer Products Inc. | Způsob reakční krystalizace, který umoľňuje řídit velikost částic |
-
2002
- 2002-04-26 UA UA20031110266A patent/UA73422C2/uk unknown
- 2002-04-26 EP EP02722625A patent/EP1392307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 IL IL15793302A patent/IL157933A0/xx unknown
- 2002-04-26 ME MEP-2008-717A patent/ME00466B/me unknown
- 2002-04-26 SI SI200230189T patent/SI1392307T1/sl unknown
- 2002-04-26 HU HU0304088A patent/HU229867B1/hu unknown
- 2002-04-26 CA CA002447405A patent/CA2447405C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 SK SK1336-2003A patent/SK287170B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DK DK02722625T patent/DK1392307T3/da active
- 2002-04-26 PT PT02722625T patent/PT1392307E/pt unknown
- 2002-04-26 GE GE5341A patent/GEP20053712B/en unknown
- 2002-04-26 NZ NZ528210A patent/NZ528210A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 MX MXPA03010364A patent/MXPA03010364A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 AT AT02722625T patent/ATE302607T1/de active
- 2002-04-26 BR BR0209605-6A patent/BR0209605A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001437 patent/WO2002092089A1/en not_active Ceased
- 2002-04-26 RS YUP-867/03A patent/RS50814B/sr unknown
- 2002-04-26 AU AU2002253482A patent/AU2002253482B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 EA EA200301121A patent/EA005528B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-26 KR KR1020037014754A patent/KR100551184B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DE DE60205742T patent/DE60205742T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 OA OA1200300289A patent/OA12599A/en unknown
- 2002-04-26 EE EEP200300556A patent/EE05441B1/xx unknown
- 2002-04-26 JP JP2002589006A patent/JP3779682B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 ES ES02722625T patent/ES2246396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PL PL366551A patent/PL214876B1/pl unknown
- 2002-04-26 CZ CZ2003-2916A patent/CZ304763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 CN CNB028099125A patent/CN100370987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 HR HR20030910A patent/HRP20030910B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-06 DO DO2002000392A patent/DOP2002000392A/es unknown
- 2002-05-06 US US10/139,730 patent/US6890927B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002523A patent/AP1473A/en active
- 2002-05-10 MY MYPI20021696A patent/MY127807A/en unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000391A patent/PE20021065A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 GT GT200200084A patent/GT200200084A/es unknown
- 2002-05-13 TW TW091109919A patent/TWI262078B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 AR ARP020101734A patent/AR033635A1/es active IP Right Grant
- 2002-05-13 EG EG20020483A patent/EG24228A/xx active
- 2002-05-14 PA PA20028545101A patent/PA8545101A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001437A patent/TNSN03113A1/fr unknown
- 2003-09-15 IL IL157933A patent/IL157933A/en active IP Right Grant
- 2003-09-15 IS IS6957A patent/IS2217B/is unknown
- 2003-09-16 ZA ZA200307235A patent/ZA200307235B/en unknown
- 2003-09-22 CR CR7080A patent/CR7080A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 MA MA27389A patent/MA27020A1/fr unknown
- 2003-11-11 BG BG108343A patent/BG66408B1/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035036A patent/NO326148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EC EC2003004849A patent/ECSP034849A/es unknown
- 2003-11-14 EC EC2003004850A patent/ECSP034850A/es unknown
-
2005
- 2005-02-28 US US11/069,724 patent/US7265119B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50814B (sr) | Tartaratne soli 5,8,14-triazatetraciklo(10.3.1.02,11.04,9)- heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaena | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1390366B1 (en) | The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
| KR20050044707A (ko) | 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 | |
| HK1062645B (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
| HK40121018A (zh) | 5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7h)-酮及其盐体的结晶 | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| HK40037178B (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator | |
| HK40037178A (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator |