PL215131B1

PL215131B1 - Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli

Info

Publication number: PL215131B1
Application number: PL377238A
Authority: PL
Inventors: Thierry Dubuffet; Pascal Langlois
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2003-02-28
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2013-10-31
Also published as: EA200501258A1; DE60301930D1; US7166633B2; SI1403275T1; DK1403275T3; HK1086281A1; ES2250846T3; WO2004078107A2; WO2004078107A3; US20060149081A1; AU2004217599B2; AR043409A1; EP1403275B1; ZA200505781B; MY136989A; AU2004217599A1; NZ541424A; JP2006519177A; JP4563372B2; CN1326871C

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a szczególnie jego sól tert-butyloaminowa, posiadają cenne własności farmakologiczne.

Ich główną właściwością jest to, że inhibitują enzymy konwertujące angiotensynę (lub kininazę II), który ochraniają, z jednej strony, przekształcenie dekapeptydu angiotensyny I w oktapeptydy angotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony, degradują bradykininę (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.

Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie przy nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Perindopril, jego otrzymywanie i jego zastosowanie terapeutyczne, zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.

Z uwagi na wartość farmaceutyczną tego związku, ważne było otrzymanie efektywnego procesu syntezy, który można dostosować do skali przemysłowej, i który daje perindopril z dobrą wydajnością i z wybitnie dobrą czystością, przy wyjściu od niedrogich materiałów.

Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje przemysłową syntezę perindoprilu poprzez łączenie estru benzylowego kwasu (2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, poprzedzone odbezpieczeniem grupy karboksylowej heterocyklu przez środki uwodorniające katalitycznie.

Jednakże ester kwasu (2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego nie jest dostępny w handlu, a jego otrzymywanie wymaga kilku etapów syntezy (włączając etap rozdziału), rozpoczynając od kwasu indolo-2-karboksylowego.

Zgłaszający opracował sposób wytwarzania perindoprilu, w którym wychodzi się od łatwo dostępnych materiałów. Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do sposobu wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli na skalę przemysłową, w którym 1-(1-cyklo-hekseno-1-ilo)-pirolidynę o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), gdzie R₁ oznacza grupę benzylową i R₂ oznacza grupę tert-butyloksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (IV). gdzie R₁ i R₂ są jak zdefiniowano powyżej, w którym funkcję aminową odbezpiecza się przed przeprowadzeniem cyklizacji, a następnie poddaje dehydratacji, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R1 jest jak zdefiniowano powyżej, lub jego soli addycyjnej z kwasem nieorganicznym lub organicznym, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) w octanie etylu, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości od 0,4 do 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V) i dicykloheksylokarbodiimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w obecności trójetyloaminy w ilości od 0,25 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w temperaturze od 20 do 77°C, do otrzymania, po wyodrębnieniu, związku o wzorze (VII), gdzie R₁jest jak zdefiniowano powyżej, który uwodornia się w obecności katalizatora takiego jak pallad, platyna, rod lub nikiel, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 1 do 30 barów, korzystnie od 1 do 10 barów, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji kwasowej, perindoprilu o wzorze (I), który przekształca się, jeżeli to pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól taką jak sól tert-butyloaminowa.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają jego zakresu w jakikolwiek sposób.

PRZYKŁAD

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]propionylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A

Propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy

Do reaktora wyposażonego w kolumnę chłodnicy zwrotnej wprowadza się 200 g 1-(1-cyklohekseno-1-ilo)-pirolidyny, 535 g jodopropanonianu (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-benzylowego i 1,5 litra acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie schładza do temperatury otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika, dodaje się 2 litry wody, a następnie kwas octowy. Ekstrahuje się octanem etylu i odparowuje do sucha. W ten sposób otrzymuje się propanonian (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)-amino]-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 80%.

PL 215 131 B1

Etap B

Propanonian (2S)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,5 litra dwuchlorometanu i 60 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, dodaje się 2 litry nasyconego roztworu węglanu sodu. Ekstrahuje się dwuchlorometanem i odparowuje do suchości.

W ten sposób otrzymuje się propanonian (2S)-2-amino-3-(2-oksocykloheksylo)-benzylowy z wydajnością 90%.

Etap C

Sulfonian (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan paratolueno-benzylowy

W reaktorze, ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 151,9 g kwasu p-toluenosulfonowego i 1 litr toulenu, powstałą wodę usuwa się poprzez destylację azeotropową. Gdy nie pojawia się już woda, odparowuje się toluen. W ten sposób otrzymuje się sulfonian (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan para-toluenobenzylowy przy wydajności w stanie surowym 97%.

Etap D

Karboksylan (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 46 g trójetyloaminy i 1 litr octanu etylu, poprzedzając mieszaniem przez 10 minut w temperaturze otoczenia, 104 g N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaniny, 30 g 1-hydroksybenzo-triazolu i 100 g dicykloheksylokarbodiimidu. Heteroheterogeniczną mieszaninę następnie podgrzewa się do temperatury 30°C przez 3 godziny, aż do pełnego zmieszania, i następnie schładza się do temperatury 0°C i odsącza. Przesącz następnie płucze się, a następnie odparowuje do sucha do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.

Etap E

Kwas (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do urządzenia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszcza w kwasie octowym, a następnie dodaje się 5 g 10% Pt/C. Uwodornianie prowadzi się pod ciśnieniem 5 barów w temperaturze otoczenia do momentu, gdy absorbowana zostanie teoretyczna ilość wodoru. Usuwa się katalizator przez odsączenie, a następnie schładza do temperatury wynoszącej od 0 do 5°C i zbiera się otrzymane ciało stałe przez odsączenie. Placek filtracyjny płucze się i osusza do stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się kwas (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktahydro-1//-indolo-2-karboksylowy z wydajnością 85% i enencjometryczną czystością 99%.

Etap F

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S, 3aS, 1aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)-butyloamino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2- karboksylowego

Związek otrzymany w poprzednim etapie (200 g) rozpuszcza się 2,8 litra octanu etylu, a następnie 40 g tert-butyloaminy i dodaje się 0,4 litra octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do momentu całkowitego rozpuszczenia roztworu, a następnie otrzymany roztwór odsącza się, gdy jest gorący i schładza do temperatury 15-20°C przy mieszaniu.

Otrzymany osad następnie odsącza się, ponownie miesza do konsystencji pasty przy zastosowaniu octanu etylu, osusza, a następnie rozdrabnia do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.

Claims

1. Sposób wytwarzania perindoprilu o wzorze (|), i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że 1-(1-cykloheksen-1-ylo)-pirolidynę o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II|), w którym R₁ oznacza grupę benzylową i R₂ oznacza grupę tert-butyloksykarbonylową, do otrzymania związku o wzorze (IV), w którym R₁ i R₂ są jak zdefiniowano powyżej, w którym funkcję aminową odbezpiecza się przed przeprowadzeniem cyklizacji, a następnie poddaje się dehydratacji do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R₁ jest jak zdefiniowano powyżej, lub jego soli addycyjnej

PL 215 131 B1 z kwasem nieorganicznym lub organicznym, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI), w octanie etylu, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości wynoszącej od 0,4 do 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V) i ilości dicykloheksylokarbodiimidu wynoszącej od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w obecności trój etyloaminy w ilości wynoszącej od 0,25 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w temperaturze wynoszącej od 20 do 77°C, do otrzymania, po wyodrębnieniu, związku o wzorze (VII), gdzie R-ι jest jak zdefiniowano powyżej, który uwodornia się w obecności katalizatora, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 1 do 30 barów, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji kwasowej, perindoprilu o wzorze (j), który przekształca się, jeżeli to pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak sól tert-butyloaminowa.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciśnienie wodoru w reakcji hydratyzacji wynosi od 1 do 10 barów.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator wybiera się z palladu, platyny, rodu i niklu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że perindopril wytwarza się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.