ES2250846T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents

Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.

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ES2250846T3 ES03290485T ES03290485T ES2250846T3 ES 2250846 T3 ES2250846 T3 ES 2250846T3 ES 03290485 T ES03290485 T ES 03290485T ES 03290485 T ES03290485 T ES 03290485T ES 2250846 T3 ES2250846 T3 ES 2250846T3
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Abstract

Procedimiento de síntesis de perindopril de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar 1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina de fórmula (II), con el compuesto de fórmula (III), en la cual R1 representa un grupo protector de la función ácido y R2 representa un grupo protector de la función amina, para conducir al compuesto de fórmula (IV), en la cual R1 y R2 son como se han definido anteriormente, del cual se desprotege la función amina antes de realizar la ciclación seguida de deshidratación, para conducir al compuesto de fórmula (V), en la cual R1 es tal como se ha definido anteriormente, o su sal de adición con un ácido inorgánico u orgánico.

Description

Nuevo procedimiento para la síntesis de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, de fórmula (I):
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y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal terc-butilamina, presentan propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo. Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de síntesis eficaz, que fuese fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con un buen rendimiento y una excelente pureza, y a partir de materias primas a buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis industrial de perindopril por acoplamiento del bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico con el etil éster de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina, seguido de desprotección del grupo carboxilo del heterociclo por hidrogenación catalítica.
Ahora bien, el éster del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico no es comercial, y su preparación necesita varias etapas de síntesis (de las cuales una etapa es de resolución) a partir de ácido indol-2-carboxílico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias primas fácilmente accesibles.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar 1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina de fórmula (II):
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con el compuesto de fórmula (III):
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donde R_{1} representa un grupo protector de la función ácido y R_{2} representa un grupo protector de la función amina,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
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en la cual R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de realizar una ciclación seguida de deshidratación, para conducir al compuesto de fórmula (V):
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en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
o su sal de adición con un ácido inorgánico u orgánico,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
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en acetato de etilo,
en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado y de una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
en presencia de una cantidad de trietilamina comprendida entre 0,25 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20 y 77ºC,
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para conducir, después de separación, al compuesto de fórmula (VII):
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en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador como, por ejemplo, paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar, preferentemente entre 1 y 10 bar, para conducir, después de desproteger la función ácido, al perindopril de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable tal como su sal terc-butilamina.
El ejemplo dado a continuación ilustra la invención pero no la limita en modo alguno.
Ejemplo
Sal terc-butilamina de ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
Fase A
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(2-oxociclohexil)propanoato de bencilo
En un reactor equipado con una columna de reflujo se colocaron 200 g de 1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina, 535 g de (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato de bencilo y 1,5 l de acetonitrilo.
Se llevó a reflujo durante 1 h, luego se llevó de nuevo la mezcla a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, se añadieron 2 l de agua, luego ácido acético. Se extrajo con acetato de etilo y se evaporó a sequedad. Se obtuvo así el (2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(2-oxociclohexil)propanoato de bencilo con un rendimiento del 80%.
Fase B
(2S)-2-amino-3-(2-oxociclohexil)propanoato de bencilo
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 60 g de ácido trifluoroacético. Después de 1h 30 min de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo con diclorometano y se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así el (2S)-2-amino-3-(2-oxociclohexil)propanoato de bencilo con un rendimiento del 90%.
Fase C
Para-toluensulfonato de (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se calentaron a reflujo 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 151,9 g de ácido p-toluensulfónico y 1 l de tolueno eliminando el agua formada por arrastre azeotrópico. Cuando ya no decanta más agua, se evapora el tolueno.
Se obtuvo así el para-toluensulfonato de (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo con un rendimiento en bruto del 97%.
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Fase D
(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato de bencilo
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 46 g de trietilamina, 1 l de acetato de etilo, luego, después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, 104 g de N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina, 30 g de 1-hidroxibenzotriazol y 100 g de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla heterogénea se llevó seguidamente a 30ºC durante 3 h agitando vigorosamente, luego se refrigeró a 0ºC y se filtró. Seguidamente se lavó el filtrado, se evaporó a sequedad, para conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
Fase E
Ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
En un hidrogenador se colocaron 200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido acético, luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a una presión de 5 bar a temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por filtración. Se lavó la masa y se secó hasta obtener un peso constante.
Se obtuvo así el ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico con un rendimiento del 85% y una pureza enantiomérica del 99%.
Fase F
Sal terc-butilamina de ácido (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto obtenido en la fase precedente (200 g) se puso en solución en 2,8 l de acetato de etilo, a continuación se añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de acetato de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a reflujo hasta disolución total, la solución obtenida se filtró en caliente y se refrigeró bajo agitación hasta una temperatura de 15-20ºC.
El precipitado obtenido se filtró entonces, se reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.

Claims (3)

1. Procedimiento de síntesis de perindopril de fórmula (I):
8
y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar 1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina de fórmula (II):
9
con el compuesto de fórmula (III):
10
en la cual R_{1} representa un grupo protector de la función ácido y R_{2} representa un grupo protector de la función amina,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
11
en la cual R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de realizar la ciclación seguida de deshidratación, para conducir al compuesto de fórmula (V):
12
en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente,
o su sal de adición con un ácido inorgánico u orgánico,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI):
13
en acetato de etilo,
en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado y una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
en presencia de una cantidad de trietilamina comprendida entre 0,25 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (V) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20 y 77ºC,
para conducir, después de separación, al compuesto de fórmula (VII):
14
en la cual R_{1} es como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador como paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1 y 30 bar,
para conducir, después de desprotección de la función ácido, al perindopril de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable tal como su sal terc-butilamina.
2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la presión de hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, del perindopril en forma de sal terc-butilamina.
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