PL215215B1 - Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL215215B1 PL215215B1 PL393268A PL39326810A PL215215B1 PL 215215 B1 PL215215 B1 PL 215215B1 PL 393268 A PL393268 A PL 393268A PL 39326810 A PL39326810 A PL 39326810A PL 215215 B1 PL215215 B1 PL 215215B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydronaphthalene
- carboxylic acid
- dihydroxyboryl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 2-amino-6-dihydroxyboryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 7'-bromospiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4-dihydro-1h-naphthalene] Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CC21OCCO2 HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 claims description 6
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1) i sposób jego wytwarzania.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest nowy bicykliczny boronowany aminokwas o wzorze 1.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1), który otrzymuje się z kwasu 4-bromofenylooctowego w wyniku reakcji z chlorkiem tionylu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Tak otrzymany chlorek kwasowy (1a) poddaje się reakcji acylowania z etylenem wobec trichlorku glinu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, a następnie po wylaniu na mieszaninę wody z lodem, oddzieleniu warstw, miesza się z wodnym roztworem soli nieorganicznej otrzymując 6-bromo-2-tetralon (1b), który przekształca się w ketal (1c) w reakcji z diolem w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia, w obecności kwasu. Otrzymany ketal poddaje się reakcji metalacjitransmetalacji z pochodną litoorganiczną w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze, a następnie estrem triizopropylowym kwasu boronowego w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze i kwasowej hydrolizie otrzymując kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (1d), który w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu prowadzonej, w autoklawie w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody (1:1), w podwyższonej temperaturze przekształca się w hydantoinę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (1e). Docelowy kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1) otrzymuje się przez zasadową hydrolizę hydantoiny w podwyższonej temperaturze, prowadzoną w autoklawie.
Reakcję otrzymywania chlorku kwasowego prowadzi się w czterochlorku węgla. Reakcję acylowania z etylenem wobec trichlorku glinu prowadzi się w bezwodnym dichlorometanie, a następnie używa się węglanu sodu. Do otrzymania ketalu używa się glikolu etylenowego i kwasu para-toluenosulfonowego, w benzenie. Do reakcji metalacji-transmetalacji używa się n-butylolitu i trizopropoksyboranu w bezwodnym tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C. Hydrolizę ketalu i otrzymanego estru kwasu boronowego prowadzi się za pomocą 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego. Reakcję otrzymywania hydantoiny prowadzi się w mieszaninie alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym 1:1 w temperaturze 60°C. Hydrolizę hydantoiny do kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) prowadzi się w 2M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego w temperaturze 120°C.
Prekursorem dla otrzymania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) jest handlowo dostępny kwas 4-bromofenylooctowy.
Sposób wytwarzania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1) polega na wprowadzeniu grupy dihydroksyborylowej do pierścienia aromatycznego w reakcji metalacji-transmetalacji, a następnie hydrolizie otrzymanej w standardowych warunkach odpowiedniej boronowanej hydantoiny.
Kwas 4-bromofenylooctowy poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu w czterochlorku węgla otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy (wyd. 95%, t.wrz. 75°C/0,01 mmHg), który wydziela się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem.
Chlorek kwasu 4-bromofenylooctowego poddaje się reakcji z etylenem wobec trichlorku glinu w bezwodnym dichlorometanie, a następnie po wylaniu na wodę z lodem i oddzieleniu warstw, mieszanie z wodnym roztworem węglanu sodu otrzymując 6-bromo-2-tetralon (wyd. 98%, t.t. 60-70°C), który wydziela się przez usunięcie rozpuszczalnika.
6-Bromo-2-tetralon reaguje z glikolem etylenowym i kwasem para-toluenosulfonowym, w benzenie w temperaturze wrzenia dając ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu (wyd. 93%).
Ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu poddaje się reakcji z n-butylolitem i trizopropoksyboranem w bezwodnym tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C.
Hydrolizę ketalu i otrzymanego estru kwasu boronowego prowadzi się bez wydzielania po reakcji metalacji-transmetalacji za pomocą 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymując kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (wyd. 80%).
Przekształcenie kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego w odpowiednią hydantoinę przeprowadza się w standardowych warunkach w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu w mieszaninie alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym 1:1 w autoklawie, w temperaturze 60°C otrzymując hydantoinę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (wyd. 81%, t.t. 217-219°C (z rozkładem)).
PL 215 215 B1
Hydrolizę hydantoiny przeprowadza się w 2M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, w autoklawie w temperaturze 120°C otrzymując kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaIeno-2-karboksylowy (wyd. 95%, t.t. 310-312 (z rozkładem)), który wydziela się przez krystalizację z roztworu o pH = 7.
Otrzymany kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy może znaleźć zastosowanie jako nowy lek - nośnik boru dla antynowotworowej terapii borowo-neutronowej BNCT oraz w reakcjach sprzęgania Suzuki. Ponadto jest to pierwszy tego typu kwas boronowy, gdzie pierścień alicykliczny jest skumulowany bezpośrednio z pierścieniem aromatycznym zawierającym grupę dihydroksyborylową.
Opracowana metoda syntezy kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego charakteryzuje się łagodnymi warunkami reakcji, wysoką powtarzalnością, a produkty pośrednie jak i docelowy aminokwas uzyskuje się z umiarkowaną lub wysoką wydajnością.
Sposób syntezy według wynalazku został przedstawiony poniżej nie ograniczając jego zakresu ochrony.
Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy wytwarza się w wyniku sześcioetapowej syntezy.
Chlorek kwasu 4-bromofenylooctowego (1a)
Kwas 4-bromofenylooctowy (21,50 g, 100 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia z chlorkiem tionylu (30 mL) w czterochlorku węgla (50 mL) przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika i resztek nieprzereagowanego chlorku tionylu, produkt wydzielono przez destylację próżniową. Otrzymano 22,18 g, wydajność 95%, t.wrz. 75°C / 0,01 mmHg.
1H NMR, (200 MHz), CDCis, δ (ppm): 4,10 (s, 2H, CH2), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHa), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr) 13C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 52,3 (CH2), 122,40 (CAr), 130,2 (CAr), 131,2 (2 x CHAr), 132,1 (2 x CHAr), 171,51 (C=O).
6-Bromo-2-tetralon (1b)
Do roztworu chlorku glinu (34 g, 255 mmol) w dichlorometanie (600 mL), wkroplono, w temperaturze -70°C, roztwór chlorku kwasu 4-bromofenylooctowego (1a) (57,3 g, 245 mmol) w dichlorometanie (100 mL). Po doprowadzeniu temperatury do -40°C przepuszczano etylen (25-35 L/h) przez 6 godzin. Mieszaninę wylano na wodę z lodem (200 mL). Warstwę organiczną oddzielono i mieszano z wodnym roztworem węglanu sodu (26,5 g Na2CO3 w 200 mL H2O) przez 0,5 godziny. Następnie oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą (200 mL), solanką (200 mL) i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce otrzymując 54,13 g, wydajność 98%, t.t. 60-70°C.
1H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2,21 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,01 (s, 2H, CH2), 3,05 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,25-7,31 (m, 2H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27,8 (CH2), 31,5 (CH2), 38,9 (CH2), 120,0 (CAr), 129,0 (CHAr), 131,0 (CHAr), 131,2 (CHAr), 133,6 (CAr), 137,8 (CAr), 209,0 (C=O).
Ketal etylenowy 6-bromo-2-tetralonu (1c)
W kolbie zaopatrzonej w chłodnicę z nasadką Deana-Starka umieszczono 6-bromo-2-tetralon (1b) (11,25 g, 50 mmol) w benzenie (150 mL), kwas para-toluenosulfonowy (0,44 g, 2 mmol), glikol etylenowy (14 mL, 250 mmol) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Dodano 3M roztworu wodorotlenku sodu, do uzyskania alkalicznego odczynu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (30 mL) i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik otrzymując 12,51 g, wydajność 93%.
1H NMR, (200 MHz), CDCl3, δ (ppm): 1,93 (tryplet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,92 (s, 2H, CH2), 2,96 (tryplet, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 4,02 (s, 4H, CH2), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,21-7,26 (m, 2H, 2 x CHAr) 13C NMR, (50 MHz), CDCl3, δ (ppm): 27,8 (CH2), 31,4 (CH2), 38,7 (CH2), 64,5 (2 x CH2), 107,8 (C), 119,6 (CAr), 128,8 (CHAr), 130,8 (CHAr), 131,2 (CHAr), 133,5 (CAr), 137,7 (CAr).
Kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy (1d)
Do roztworu ketalu etylenowego 6-bromo-2-tetralonu (1c) (13,44 g, 50 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 mL) dodawano 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (23 mL, 55 mmol) w temperaturze -78°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Dodano estru triizopropylowego kwasu borowego (13 mL, 55 mmol) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do 0°C dodano 2M kwasu solnego (140 mL, 280 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej do
PL 215 215 B1 następnego dnia. Oddzielono warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahowano tetrahydrofuranem (3x10 mL). Połączone roztwory organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik, dodano eteru dietylowego (50 mL) i odsączono wytrącony osad. Otrzymano 7,59 g, wydajność 80%.
1H NMR, (200 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 2,42 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,00 (tryplet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2), 3,58 (s, 2H, CH2), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H, CHAr), 7,61 (d, J =7,4 Hz, 1H, CHAr), 7,66 (s, 1H, CHAr), 7,97 (s, 2H, B(OH)2).
13C NMR, (50 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 27,6 (CH2), 38,9 (CH2), 44,9 (CH2), 127,02 (CHAr), 132,39 (CHAr), 133,22 (CHAr), 135,60 (CAr), 135,81 (CAr), 209,97 (C=O).
11B NMR, (64 MHz), DMSO d-6, δ (ppm): 34, 00 (s).
Hydantoina kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego (1e)
Mieszaninę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenylo-2-boronowego (1d) (0,85 g, 4 mmol), cyjanku potasu (0,69 g, 10 mmol), węglanu amonu (3,0 g, 30 mmol), etanolu (25 mL) i wody (25 mL), ogrzewano w autoklawie, w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu roztworu mieszaninę zobojętniono 10% kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,94 g, wydajność 81%, t.t. 217-219°C (z rozkładem).
Analiza elementarna dla wzoru C12H13BN2O4 x1H2O, obliczono C 51,83%, H 5,44%, N 10,07%, otrzymano: C 51%, H 5,30%, N 10,23%.
1H NMR, (200 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 1,63-1,69 (m, 1H, CH2), 1,83-1,94 (m, 1H, CH2), 2,54 (d, J = 16,5Hz, 1H, CH2), 2,69-2,87 (m, 2H, CH2), 3,0 (d, J = 16,5Hz, 1H, CH2), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CHAr), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CHAr), 7,91 (s, 1H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), (D2O/NaOD) δ (ppm): 25,14 (CH2), 29,58 (CH2), 36,64 (CH2), 63,8 (C), 127,9 (CH), 129,0 (CH), 130,3 (C), 131,5 (CH), 133,4 (C), 173,8 (C=O), 196,4 (C=O).
11B NMR, (64 MHz), (D2O/NaOD) δ (ppm): 4,64 (s)
Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1)
Hydantoinę kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego (1e) (1,50 g, 6 mmol) ogrzewano w autoklawie z 2M roztworem wodorotlenku sodu (30 mL, 60 mmol NaOH) w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu roztwór zakwaszono 10% kwasem solnym do pH 2. Powstały osad odwirowano i oddzielono. Klarowny roztwór zobojętniono do pH 7 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i pozostawiono do wykrystalizowania. Otrzymano 1,29 g, wydajność 95%, t.t. 310-312°C (z rozkładem).
1H NMR, (300 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 1,76 (m, 1H, CH2), 1,98-2,02 (m, 1H, CH2), 2,44 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2), 2,76 (m, 2H, CH2), 3,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CHAr), 7,23 (s, 1H, CHAr), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHAr).
13C NMR, (50 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 25,4 (CH2), 32,5 (CH2), 39,2 (CH2), 57,30 (C), 128,3 (CHAr), 128,9 (CHAr), 131,4 (CHAr), 131,9 (CAr), 133,9 (CAr), 184,6 (C=O).
11B NMR, (64 MHz), D2O/NaOD, δ (ppm): 3,53 (s)
Claims (6)
1. Nowy kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo- 1,2,3,4- tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego, znamienny tym, że kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy (1) otrzymuje się z kwasu 4-bromofenylooctowego w wyniku przeprowadzenia go w odpowiedni chlorek kwasowy, reakcji acylowania z etylenem wobec trichlorku glinu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, a następnie po wylaniu na mieszaninę wody z lodem, oddzieleniu warstw, miesza się z wodnym roztworem soli nieorganicznej otrzymując 6-bromo-2-tetralon, który przekształca się w ketal w reakcji z diolem w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia, w obecności kwasu, a następnie otrzymany ketal poddaje się reakcji metalacji-transmetalacji z pochodną litoorganiczną w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze, a następnie estrem triizopropylowym kwasu boronowego w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze i kwasowej hydrolizie otrzymując kwas 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowy, który w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu prowadzonej w autoklawie w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i wody (1:1), w podwyższonej temperaturze przekształca się w hydantoinę kwasu 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-boronowego, przy czym docelowy kwas 2-amino-6-dihydroksyboryloPL 215 215 B1
-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy otrzymuje się przez zasadową hydrolizę hydantoiny w podwyższonej temperaturze, prowadzoną w autoklawie.
3. Sposób wytwarzania według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji metalacji-transmetalacji ketalu etylenowego 6-bromo-2-tetralonu używa się n-butylolitu i trizopropoksyboranu w bezwodnym tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°.
4. Sposób wytwarzania według zastrz. 2, znamienny tym, że hydrolizę ketalu etylenowego otrzymanego estru kwasu boronowego prowadzi się bez wydzielania po reakcji metalacjitransmetalacji, za pomocą 2 M roztworu kwasu chlorowodorowego.
5. Sposób wytwarzania według zastrz. 2, znamienny tym, że hydantoinę kwasu 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowego otrzymuje się w reakcji z cyjankiem potasu i węglanem amonu w mieszaninie alkoholu etylowego i wody w stosunku objętościowym 1:1 w autoklawie, w temperaturze 60°C.
6. Sposób wytwarzania według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy otrzymuje się przez hydrolizę hydantoiny w 2M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, w autoklawie w temperaturze 120°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (pl) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (pl) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393268A1 PL393268A1 (pl) | 2012-06-18 |
| PL215215B1 true PL215215B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=46210763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393268A PL215215B1 (pl) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215215B1 (pl) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270143A1 (ja) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ステラファーマ株式会社 | ボロノ－フェニルアラニンの誘導体 |
| WO2023190878A1 (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP2023149495A (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Ｌ型アミノ酸トランスポーター１特異的化合物の製造方法 |
-
2010
- 2010-12-14 PL PL393268A patent/PL215215B1/pl unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022270143A1 (ja) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ステラファーマ株式会社 | ボロノ－フェニルアラニンの誘導体 |
| JPWO2022270143A1 (pl) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | ||
| JP7713740B2 (ja) | 2021-06-25 | 2025-07-28 | ステラファーマ株式会社 | ボロノ－フェニルアラニンの誘導体 |
| WO2023190878A1 (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP2023149495A (ja) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | Ａｔｒａｎｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ株式会社 | Ｌ型アミノ酸トランスポーター１特異的化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393268A1 (pl) | 2012-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750167B2 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| KR101488550B1 (ko) | 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CA2655670A1 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| JP6731990B2 (ja) | α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| JP2011508767A5 (pl) | ||
| KR101735577B1 (ko) | 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체의 제조 방법 | |
| PL215215B1 (pl) | Kwas 2-amino-6-dihydroksyborylo-1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-2-karboksylowy i sposób jego wytwarzania | |
| JP5564487B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の新規な製造方法 | |
| CN102643194B (zh) | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| JP2017122088A (ja) | ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法 | |
| CN1966482B (zh) | 一类含环己基侧向邻二氟苯类液晶化合物的制备方法 | |
| CN101973897B (zh) | 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法 | |
| KR101625128B1 (ko) | 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용 | |
| JP3941338B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール及びその製造方法 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| CN107118183B (zh) | 一种四氢-3-呋喃甲醇的合成方法 | |
| CN112851619B (zh) | 一种含硒异色满化合物的合成方法 | |
| RU2486191C1 (ru) | Способ получения 1,2-бис(гидроксиметил)-о-карборана | |
| CN105246901A (zh) | 用于制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸以及酯的方法 | |
| JP5476549B2 (ja) | ２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］フラン誘導体の製造方法、及びそれに用いられる新規化合物 | |
| CN121318707A (zh) | 一种2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的制备方法 | |
| CN121318706A (zh) | 一种基于Suzuki-Miyaura偶联反应高效制备氟比洛芬的方法 | |
| WO2021019559A1 (en) | Synthesis of 5-(3-pyridyl)-2,2'-bithiophene(sensitizer) | |
| JP4710698B2 (ja) | シリルエーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製造法 | |
| CA2789373A1 (en) | Process for preparing chemical compounds of interest by nucleophilic aromatic substitution of aromatic carboxylic acid derivatives supporting at least one electro-attractive group |