WO2023190878A1 - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

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好克 金井
幸樹 上原
洋一郎 大田
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新 増井
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Atransen Pharma Ltd
Osaka University NUC
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives.
  • L-type amino acid transporter 1 (LAT1) is an amino acid transporter discovered by one of the inventors in 1998, and is an amino acid transporter that is used in cancer cells. It is a membrane protein responsible for the uptake of amino acids into the membrane. Since LAT1 is expressed with high specificity in cancer cells, many attempts have been made domestically and internationally as a target for cancer diagnosis and treatment. LAT1 is not present in normal cells in most tissues, but is specifically expressed in cancer cells, and is responsible for supplying amino acids as nutrients in cancer tissues (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 2 amino acids taken into cancer cells by LAT1 are not only used as nutrients, but also play a role in regulating protein synthesis, intracellular metabolism, and cell growth via the amino acid signal system.
  • LAT1 inhibitors are being developed to reduce cancer tissue size.
  • Non-Patent Document 3 compounds that are transported by LAT1, exhibit accumulation in cancer cells, and can emit ⁇ rays have also been developed.
  • boron compounds have also been developed that are transported by LAT1 and exhibit accumulation in cancer cells, and are used for boron delivery to cancer cells in boron neutron capture therapy (BNCT) (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 radioactive compounds have been developed that are transported by LAT1 and accumulate in cancer cells, and are used for cancer detection and diagnosis by PET and SPECT.
  • Kanai Y Segawa H, Miyamoto Ki, Uchino H, TAKEDA E, EXPRESSION CHARACTERIZATION OF A TRANSPRTER FORGE NEUTRAL ACIDS ACIDS ACTIDs ATED by The Heavy Chain of 4f2 Antigen (CD98). J Biol Chem. 1998 SEP 11; 273(37):23629-32. doi: 10.1074/jbc.273.37.23629. Kanai Y. Amino acid transporter LAT1 (SLC7A5) as a molecular target for cancer diagnosis and therapeutics. Pharmacol Ther 230: Feb. 2022, 107964.
  • Watabe T Kaneda-Nakashima K, Shirakami Y, Liu Y, Ooe K, Teramoto T, Toyoshima A, Shimosegawa E, Nakano T,Kanai Y, Shinohara A, Hatazawa J. Targeted alpha therapy using astatine (211At)-labeled phenylalanine: A preclinical study in glioma bearing mice.Oncotarget. 2020 Apr 14;11(15):1388-1398. doi: 10.18632/oncotarget.27552.
  • Some drugs are known to have the ability to inhibit LAT1-mediated amino acid uptake into cancer cells and exhibit anticancer effects; There is a need for the development of drugs that can effectively maintain the concentration.
  • LAT1 has an exchange transport function, and when amino acids are present outside the cell, even if an existing drug such as L-BPA is once delivered into the cell, it is immediately released outside the cell through exchange transport.
  • the LAT1 inhibitory effect lasts, and the effective blood concentration can be maintained for a long time, or by inhibiting the uptake of L-BPA into cancer cells by LAT1, There is a need to develop compounds that prevent the release of accumulated substances from cells.
  • An object of the present invention is to provide a tetrahydronaphthalene derivative that can be useful for cancer treatment, cancer diagnosis, etc.
  • a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted phenylC1-6 alkyl, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted
  • R 1C is a substituted or unsubstituted 8- to 16-membered polycyclic group, and the polycyclic group is a ring which may optionally contain N, O and/or S in addition to the C atom. is, [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1C is a 5- to 7-membered aromatic ring group having a substituent
  • the substituent includes substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or necessarily contains at least one group selected from the group consisting of unsubstituted phenyl C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted naphthyl, and substituted or unsubstituted biphenyl,
  • the benzyloxy, benzyl, phenyl, phenyl C1-6 alkyl, pyridyl, naphthyl, or biphenyl is substituted, halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkylamino, di(C1-6 alkyl )Amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C
  • M represents O;
  • R 1C is a 5- to 7-membered aromatic ring group having a substituent, such as substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted necessarily contains at least one group selected from the group consisting of substituted phenyl C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted naphthyl, and substituted or unsubstituted biphenyl, Substituents in this case include halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkylamino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxyC1-6 Alkyl, nitro, C1-6 haloalkyl, carbamoyl, C1-6 alkylamin
  • An L-type amino acid transporter LAT1 selective inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for cancer treatment comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a composition for retaining L-BPA in cells which comprises the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M represents S, O, NH, or absence (single bond);
  • R 20 represents a radioactive isotope;
  • a composition for cancer treatment containing is represented by the following formula (II).
  • R 20 represents an ⁇ -ray emitting nuclide and/or a ⁇ -ray emitting nuclide.
  • the composition for cancer treatment according to claim 10 wherein the ⁇ -ray emitting nuclide is 211 At and the ⁇ -ray emitting nuclide is 131 I.
  • M represents S, O, NH, or absence (single bond);
  • a drug for BNCT containing R 30 represents a substituent containing boron.
  • a sustained inhibitor of LAT1 comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a composition for enhancing BNCT effect comprising the compound according to any one of [1] to [5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • novel compound of the present invention can be used alone or in combination with other compounds as a drug for treating cancer. It may also be useful in tumor treatment or diagnosis methods including BNCT and nuclear medicine therapy.
  • 1 is a graph showing the results of a [ 14 C]L-alanine uptake inhibition test using a cell line stably expressing human LAT2 for the compounds of Examples and BCH.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of [ 14 C]L-leucine uptake 30 minutes after treatment with and removal of the compound of Example or BCH in a cell line that highly expresses human LAT1.
  • FIG. 3A shows the results of examining the BNCT-enhancing effect of the compounds of Examples evaluated using cultured cells.
  • FIG. 3B shows the results of examining the BNCT-enhancing effect of the compounds of Examples evaluated using a mouse allograft tumor model.
  • the present invention relates to a new tetrahydronaphthalene derivative.
  • the compound when a compound having an asymmetric carbon is represented, unless otherwise specified, the compound includes any of the racemic form, the R form, and the S form.
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M represents S, O, or NH
  • R 1C consists of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group having a substituent, a C5- to 7-membered aromatic ring group having a substituent, and a substituted or unsubstituted 8- to 16-membered polycyclic group represents one of the structures selected from the group,
  • the substituent in the 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group having the substituent or the C5- to 7-membered aromatic ring group having the substituent is substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted phenylC1-6 alkyl, substituted or
  • examples of the C5- to 7-membered aromatic ring group having a substituent include a phenyl group.
  • the 5- to 7-membered aromatic heterocycle in the 5- to 7-membered aromatic heterocycle having a substituent contains one or more heteroatoms selected from O, N, and S. Represents a 5- to 7-membered aromatic ring group.
  • the group formed from a 5- to 7-membered aromatic heterocycle includes, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Examples include 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, and triazinyl.
  • the substituted or unsubstituted 8- to 16-membered polycyclic group refers to a group formed from a substituted or unsubstituted 8- to 16-membered polycyclic compound, such as naphthyl, quinolyl, Isoquinolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyra Zolopyridinyl, oxazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl,
  • substituents means being substituted with any substituent within the range of 1 to 4, 1 to 5, or 1 to 6.
  • the substituent referred to in "5- to 7-membered aromatic heterocyclic group having said substituent” or "C5- to 7-membered aromatic ring group having said substituent” is substituted or unsubstituted benzyloxy, substituted or unsubstituted Substituted benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted phenylC1-6 alkyl, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted naphthyl, halogen, hydroxy, cyano, amino , C1-6 alkylamino, di(C1-6 alkyl)amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 al
  • substituted or unsubstituted means that it may be optionally substituted with any substituent.
  • Substituents in the substituted naphthyl are not limited, but include, for example, halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkylamino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxyl, Benzyloxy, benzyl, phenyl, phenylC1-6 alkyl, C1-6 alkoxyC1-6 alkyl, nitro
  • halogen may be any of F, Cl, Br, and I, but preferably F, Cl, and Br, and particularly preferably F or Cl.
  • C1-6 alkylamino refers to amino having a linear or branched C1-6 saturated hydrocarbon group. Includes methylamino, ethylamino, propyl (e.g. n-propyl and isopropyl) amino, butyl (e.g. n-butyl, isobutyl, t-butyl) amino, pentyl (e.g. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) amino, and the like. It will be done.
  • it is a linear or branched C1-C4 alkylamino group, including, but not limited to, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and the like.
  • di(C1-6 alkyl)amino refers to amino having two linear or branched C1-6 saturated hydrocarbon groups.
  • di(C1-6 alkyl)amino groups include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropyl (e.g. n-propyl and isopropyl)amino, dibutyl (e.g. n-butyl, isobutyl, t-butyl)amino , dipentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) amino, and the like.
  • it is an amino group having two linear or branched C1-C4 alkyl groups, such as, but not limited to, dimethylamino group, diethylamino group, methylethylamino group, methylisopropylamino group, methyl Examples include butylamino group.
  • C1-6 alkyl refers to a linear or branched C1-6 saturated hydrocarbon group.
  • C1-6 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (e.g. n-propyl and isopropyl), butyl (e.g. n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (e.g. n-pentyl, isopentyl, Neopentyl), etc.
  • it is a linear or branched C1-C4 alkyl group, including, but not limited to, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, and the like.
  • C2-6 alkenyl refers to a straight-chain or branched C2-C6 unsaturated hydrocarbon group containing a double bond.
  • Examples of C2-6 alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butenyl, and the like.
  • C2-6 alkynyl refers to a straight-chain or branched C2-C6 unsaturated hydrocarbon group containing a triple bond.
  • Examples of C2-6 alkynyl groups include acetylene, methylacetylene, butyne, pentyne, and the like.
  • C1-6 haloalkyl refers to a C1-6 alkyl group having one or more halogen substituents.
  • the C1-6 haloalkyl group is preferably represented by C 2 X 5 , CH 2 3 , C2F5 , CHF2 , CH2F , CCl3 , CHCl2 , C2Cl5 , and the like .
  • trifluoromethyl, difluoromethyl, or monofluoromethyl is particularly preferred.
  • C1-6 alkoxyl represents a group having a linear or branched C1-6 alkyl group and an oxygen molecule.
  • C1-6 alkoxy or alkoxyl preferably has a linear or branched C1-C4 alkyl group, and includes, but is not limited to, groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, and the like.
  • C1-6 alkoxyC1-6 alkyl includes, but is not limited to, methoxyethyl, ethoxyethyl, and the like.
  • C1-6 alkylamino or di(C1-6 alkyl)amino is represented as NR 11 R 12 such that R 11 R 12 each independently represents H or C1-6 alkyl.
  • R 11 R 12 each independently represents H or C1-6 alkyl.
  • a group except when R 11 and R 12 are both H). Examples include, but are not limited to, methylamino, dimethylamino, ethylamino, i-propylamino, and the like.
  • C1-6 alkylaminocarbonyl or di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl is represented as CONR 13 R 14 , and R 13 and R 14 are each independently H or C1-6 alkyl. (However, the case where both R 13 and R 14 are H is excluded). Examples include, but are not limited to, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, i-propylaminocarbonyl, and the like.
  • C1-6 alkylcarbonyl includes, but is not limited to, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, and the like.
  • C1-6 alkoxycarbonyl includes, but is not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxy Examples include carbonyl, hexyloxycarbonyl, and the like.
  • COOR 10 R 10 is H or C1-6 alkyl, amino, alkylamino (NR 11 R 12 (R 11 R 12 each independently represents H or C1-6 alkyl)
  • R 10 is H or C1-6 alkyl, amino, alkylamino (NR 11 R 12 (R 11 R 12 each independently represents H or C1-6 alkyl)
  • Examples include, but are not limited to, methyloxycarbonyl, aminooxycarbonyl, and the like.
  • C1-6 haloalkylsulfanyl, C1-6 haloalkylsulfinyl, and C1-6 haloalkylsulfonyl include, but are not limited to, trifluoromethylsulfanyl, trifluoromethylsulfinyl group, trifluoromethylsulfonyl, and the like, respectively. can be mentioned.
  • C1-6 alkylthio includes, but is not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hesylthio, and the like.
  • C1-6 alkylsulfinyl includes, but is not limited to, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, and the like.
  • C1-6 alkylsulfonyl includes, but is not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.
  • substituted C1-6 alkyl includes, but is not limited to, linear or branched C1-6 alkyl in which one to three hydrogen atoms are substituted with other groups. .
  • substituted C1-6 alkoxy includes, but is not limited to, straight-chain or branched C1-6 alkoxy in which one or two hydrogen atoms are substituted with other groups.
  • the substituted C1-6 alkoxy C1-6 alkyl is, but not limited to, a straight chain or branched C1-6 alkoxy C1 in which one or two hydrogen atoms are substituted with other groups. Contains ⁇ 6 alkyl.
  • C3-8 cycloalkyl refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl.
  • a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle refers to, for example, a 3- to 8-membered saturated ring containing one or two heteroatoms selected from oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms. or an unsaturated ring that is not an aromatic ring.
  • Examples include aziridino, azetidino, morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, oxazolidino, thiazolidino, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl.
  • C3-8 cycloalkylamino refers to, for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, or cyclooctylamino.
  • 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic substituted amino includes, for example, aziridinoamino, azetidinoamino, morpholinoamino, thiomorpholinoamino, 1-pyrrolidinylamino, piperidinoamino, 4-piperidinylamino, 1- Examples include piperazinylamino, 1-pyrrorylamino, oxazolidinoamino, thiazolidinoamino and the like.
  • the substituent containing boron includes, for example, boronic acid (-B(OH) 2 ), boronic acid ester, boronic acid amide, or boron cluster.
  • Boron clusters include, but are not limited to, BSH (sodium borocaptate), dodecaborate, decaborate, or carborane.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide and/or the ⁇ -ray emitting nuclide are not limited, but preferred examples include 211 At as the ⁇ -ray emitting nuclide, and 131 I as the ⁇ -ray emitting nuclide.
  • formula (I) includes, but is not limited to, or It is preferable that
  • R 1C is substituted or unsubstituted pyridylphenyl, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted phenylpyridyl, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted naphthyl substituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl substituted pyridyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted benzofuranyl, substituted or unsubstituted benzothiophenyl, substituted or unsubstituted acenaphthene , substituted or unsubstituted quinoline, substituted or unsubstituted quinoline substituted phenyl, substituted or unsubstituted
  • substituents in the case of substitution include halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkylamino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, benzyloxy, benzyl, Phenyl, phenylC1-6 alkyl, C1-6 alkoxyC1-6 alkyl, nitro, C1-6 haloalkyl, carbamoyl, C1-6 alkylaminocarbonyl, di(C1-6 alkyl)aminocarbonyl, C1-6 alkoxycarbonyl, C1 ⁇ 6 alkylcarbonyl, COOR 10 (R 10 is H or C1-6 alkyl, amino, C1-6 alkylamino), morpholinocarbonyl, C1-6 haloalkylsulfanyl, C1-6 haloalkylsulfinyl, C1-6 haloalkylsulfonyl, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylsulf
  • the M is an O atom.
  • n 0, n is 1 or 2
  • R 2 is halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkylamino, C1-6 alkyl, C2-6, but not limited to.
  • it is a group selected from the group consisting of:
  • R 1C is substituted or unsubstituted pyridylphenyl, substituted or unsubstituted biphenyl, substituted or unsubstituted phenylpyridyl, substituted or unsubstituted biphenyl. More preferably, it is one selected from the group consisting of phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl-substituted phenyl, and substituted or unsubstituted naphthyl, and n is 0.
  • substituents in the case of substitution include halogen, amino, C1-4 alkylamino, di(C1-4 alkyl)amino, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, Benzyloxy, benzyl, phenyl, phenylC1-4 alkyl, C1-4 alkoxyC1-4 alkyl, nitro, C1-4 haloalkyl, carbamoyl, C1-4 alkylaminocarbonyl, di(C1-4 alkyl)aminocarbonyl, C1-4 1-5 independently selected from the group consisting of 4 alkoxycarbonyl, C1-4 alkylcarbonyl, COOR 10 (R 10 is H or C1-4 alkyl, amino, C1-4 alkylamino), and morpholinocarbonyl It is more preferable that it is a group of
  • particularly preferred compounds include any of the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • 2-amino-7-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid 2-amino-7-(naphthalen-1-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid; 2-amino-7-((3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid; 2-amino-7-((3'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid; 2-amino-7-(2-(naphthalen-1-yl)phenoxy)-1,2,3,4
  • salts with inorganic bases include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. .
  • Suitable examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; and aluminum salts and ammonium salts.
  • Suitable examples of salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • Suitable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p - Salts with toluenesulfonic acid, etc. are included.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, etc.
  • preferred examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. It will be done.
  • LAT1 inhibitors are created with the intention of binding to the distal pocket (see Non-Patent Document 2), which is a binding pocket of LAT1 revealed by cryo-electron microscopy analysis. There are no existing compounds known to bind to this distal pocket.
  • the compounds of the present invention are expected to have an amino group and a carboxyl group fixed as substituents of a cyclic tetrahydronaphthalene derivative, and have LAT1 selectivity as a common property. Furthermore, the linkage between tetrahydronaphthalene and the terminal ring structure (for example, an aromatic ring) on the R 1c side is -M-, and a ring structure such as a phenyl group or a polycyclic group is directly bonded to -M-, so the compound It is thought that the overall shape will have fewer bends, and will be shaped to easily fit into a location called a distal pocket in LAT-1.
  • the compound of the present invention can strongly bind to LAT1 and exhibit the effect of continuously suppressing LAT1 even after exposure to the compound has ended.
  • the compounds of the present invention have the ability to inhibit amino acid uptake into cancer cells via LAT1, thereby exhibiting anticancer effects, and furthermore have high LAT1 affinity and high LAT1 selectivity, It is expected that the suppressive effect will last and the blood concentration will be effectively maintained.
  • One embodiment of the compound of the present invention can inhibit the uptake of substances into cancer cells by LAT1 due to its high affinity and selectivity for LAT1, and its sustained LAT1 inhibitory effect. Furthermore, enhancement of the BNCT effect can be achieved by blocking the extracellular release of substances useful for BNCT, such as, for example, L-BPA.
  • the compound of the present invention when it contains an ⁇ -ray emitting nuclide or a ⁇ -ray emitting nuclide, it has high affinity and high selectivity for LAT1, so that it is efficiently and selectively transported and emits radiation. It can act as a releasable compound.
  • the compounds of the invention when containing a boron atom, can function in BNCT as a boron-containing compound used for boron delivery to cancer cells.
  • it can also serve as a radioactive compound used for cancer detection and diagnosis by PET or SPECT.
  • the method for producing the novel tetrahydronaphthalene derivative is not limited, but may be, for example, the following method using particularly preferred compounds as representative examples.
  • a hydantoin compound represented by the following general formula (III) is prepared from a tetralone type compound represented by the following general formula (II), and then an amino acid (formula (IV)) is prepared.
  • the compound of the present invention can be prepared by protecting the amino group and carboxyl group of the resulting amino acid and modifying or substituting the group that binds to M.
  • MR 13 represents, for example, OH.
  • tetralone type compounds of formula (II) are converted to hydantoins of formula (III) by treatment with ammonium carbonate and potassium cyanide. This reaction is carried out, for example, in an aqueous ethanol mixture at a temperature of 50°C to 90°C, preferably between 80°C and 90°C.
  • Direct hydrolysis of this hydantoin to the amino acid (formula (IV)) requires treatment with a strong base, such as sodium hydroxide solution or barium hydroxide, at reflux temperature.
  • the reaction time at this time is preferably a long time, for example, 10 to 30 hours.
  • Hydantoin compounds are thus converted to amino acids.
  • the amino group and carboxyl group of the obtained compound are protected by a conventional method.
  • the protecting group is not limited, for example, a carbamate protecting group, an amide protecting group, and an alkyl protecting group are preferably used.
  • Such carbamate-based protecting groups include tert-butoxycarbonyl group (Boc), benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc), and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (Troc).
  • the amide protecting group include an acetyl group, benzoyl group, etc.
  • examples of the alkyl protecting group include a methyl group, t-butyl group, benzyl group, etc.
  • the group bonded to M can be reacted as appropriate.
  • an ether can be obtained by reacting the phenol obtained above with the halogenated ring structure in the presence of a base.
  • the bases used at this time include potassium carbonate, tripotassium phosphate, cesium carbonate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium hexamethyldisilate.
  • Examples include dido, sodium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, and the like.
  • the catalysts used at this time include palladium(II) acetate, palladium(II) chloride, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium.
  • (II) Dichloride dichloromethane adduct, palladium catalysts such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), or catalysts such as copper iodide, bromide, oxidation, etc., and the like.
  • the ligands used at this time include triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexyl Examples include phosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl and 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl.
  • Deprotection can be carried out by conventional methods, such as hydrolysis, catalytic hydrogenation, decarboxylation, or oxidation.
  • the CI and CCI steps are reactions in which a tetralone type compound is converted into hydantoin by treatment with ammonium carbonate and potassium cyanide.
  • This reaction is carried out, for example, in an aqueous ethanol mixture at a temperature of 50°C to 90°C, preferably between 80°C and 90°C.
  • Direct hydrolysis of this hydantoin to amino acids requires treatment with a strong base, such as sodium hydroxide solution or barium hydroxide, at reflux temperature.
  • the reaction time at this time is preferably a long time, for example, 10 to 30 hours.
  • Such hydantoin compounds are then converted to amino acids.
  • the reaction indicated by CIV is a step of obtaining a thioether by reacting a halogenated ring structure in the presence of a base.
  • the bases used at this time include potassium carbonate, tripotassium phosphate, cesium carbonate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, Examples include lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, and lithium iodide.
  • the catalysts used at this time include palladium such as di- ⁇ -bromobis(tri-t-butylphosphine)dipalladium (I), nickel such as nickel acetate, nickel chloride, copper chloride, copper bromide, and iodide.
  • palladium such as di- ⁇ -bromobis(tri-t-butylphosphine)dipalladium (I)
  • nickel such as nickel acetate
  • nickel chloride copper chloride
  • copper bromide copper bromide
  • iodide iodide
  • copper catalysts and ligands for copper include heterocyclic carbenes such as 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolium chloride, triphenylphosphine, and the like.
  • the reaction indicated by CCIV is a process of obtaining an amino compound by reacting a halogenated ring structure in the presence of a base.
  • the bases used include potassium carbonate, tripotassium phosphate, cesium carbonate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, Examples include lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, and the like.
  • the catalyst used is a palladium catalyst such as palladium acetate
  • the ligand is 2,8,9-triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3]
  • Examples include bicyclic triaminophosphines such as undecane.
  • Examples include, but are not limited to, palladium acetate catalyst in the presence of sodium t-butoxide, 2,8,9-triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3]undecane as the ligand. It can be synthesized in the presence of a toluene solvent at a reaction temperature of 80° C. and a reaction time of about 18 hours.
  • purification follows conventional methods and may be modified as appropriate.
  • the compound when it is a racemate, it can be used as is, or the optical purity of the R or S form can be increased, for example, in order to obtain a preferred compound for use in boron neutron capture therapy.
  • optical resolution known methods may be used as appropriate; for example, in addition to a method of optical resolution (using ⁇ -chymotrypsin, etc.) after a hydrolysis step and an esterification step, a method using acylase after a hydrolysis step Simplified methods involving simplified steps may also be employed.
  • LAT1 [L-type amino acid transporter 1 (LAT1) selective inhibitor]
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention has affinity for the amino acid transporter LAT1 expressed on the surface of cells. It also preferably has no affinity for the amino acid transporter LAT2.
  • LAT1 is a type of amino acid transporter, which is a membrane protein required for intracellular uptake of neutral branched chain amino acids and aromatic amino acids, and has been shown to be specifically expressed in cancer. LAT1 is responsible for supplying amino acids as nutrients in cancer tissues. Furthermore, amino acids taken into cancer cells by LAT1 are not only used as nutrients, but also play a role in regulating protein synthesis, intracellular metabolism, and cell growth via the amino acid signal system.
  • LAT1 selective inhibitor refers to a substance that inhibits intracellular uptake of amino acids via LAT1, and more preferably inhibits amino acid transporter (e.g., LAT2) in normal cells. , is a substance that inhibits intracellular influx via LAT1.
  • the tetrahydronaphthalene derivatives of the present invention can be used as such in the form of the above-mentioned compounds or pharmaceutically acceptable salts, or mixed with pharmaceutically acceptable carriers in the form of formulations known to those skilled in the art, or in the form of micro/nanoparticles. It can be used as a LAT1 selective inhibitor in the form of encapsulation or the like.
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention has a ratio of affinity for cells expressing LAT1/affinity for cells expressing LAT2, preferably 2 times or more, more preferably 5 times or more, and still more preferably 10 times or more. That's more than double that.
  • the tetrahydronaphthalene derivatives of the present invention inhibit the function of LAT1, which is specifically expressed in cancer cells, thereby inducing nutritional starvation in a cancer-specific manner. It can be used as a LAT1 inhibitor that suppresses internal metabolism and cell growth to reduce cancer tissue size. As a result of functional inhibition, nutrient supply to cells is blocked, and protein synthesis, intracellular metabolism, and cell growth are suppressed through suppression of amino acid signaling systems, leading to attenuation of tumor cells.
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention may be, for example, a compound having a structure in which a therapeutic radioactive isotope is introduced as a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the radioactive isotope is an ⁇ -ray emitting nuclide and/or a ⁇ -ray emitting nuclide.
  • it can be provided as a pharmaceutical composition for cancer treatment containing a compound having a structure in which 211 At, an ⁇ -ray emitting nuclide, is introduced as a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 211 At is a radioactive isotope of astatine (At), which is an element belonging to the halogen family.
  • the 211 At emits high-energy alpha rays that are cell-killing and decays into stable lead ( 207 Pb).
  • the half-life of 211 At is 7.2 hours. That is, since 211 At is short-lived and highly cell-killing, cancer tissue can be efficiently destroyed by labeling the 211 At as a substituent and guiding it to the affected area.
  • 211 At is a substituent in a LAT1-affinity compound, it is possible to specifically accumulate LAT1-expressing cancer cells and irradiate them with ⁇ -rays. Since this drug rarely occurs, it is possible to provide a therapeutic effect with almost no risk of side effects.
  • composition for cancer treatment preferably comprising a compound having a structure in which a ⁇ -ray emitting nuclide 131 I is introduced as a substituent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preparation of the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention When used as a LAT1 selective inhibitor, it can be used for tumor treatment.
  • the formulation is administered by any suitable route of administration in such a manner that the Tetrahydronaphthalene Derivative accumulates in the target tumor.
  • Treatments using tetrahydronaphthalene derivatives can be administered, but are not limited to, such that the tumor:blood ratio is at least 1.5:1, preferably 2:1.
  • the tetrahydronaphthalene derivative can be administered at once or continuously. Depending on the case, it can also be administered separately.
  • Tetrahydronaphthalene derivatives can be used alone as anticancer drugs, but they are also used in existing anticancer drugs, existing molecular target drugs, immune checkpoint inhibitors including anti-PD-1 antibodies, and selective serotonin with antitumor effects. It can be used in combination with reuptake inhibitors, mTOR inhibitors, other LAT1 inhibitors, etc., or in combination with radiotherapy including particle beam therapy, surgical therapy, BNCT, and nuclear medicine therapy. If desired, tetrahydronaphthalene derivatives can be used against residual tumors after surgical treatment, metastatic tumors, or for the purpose of inhibiting metastasis.
  • BNCT effect enhancing composition The tetrahydronaphthalene derivative of the present invention can also be used after administering a BNCT drug that shows accumulation in cancer cells, such as BSH (sodium borocaptate) or L-boronophenylalanine (L-BPA).
  • a BNCT drug that shows accumulation in cancer cells
  • BSH sodium borocaptate
  • L-BPA L-boronophenylalanine
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention can be administered simultaneously with substances such as sodium borocaptate (BSH) and L-boronophenylalanine (L-BPA), or consecutively within a certain period of time. Since it is possible to prevent the drug from flowing out from inside the cells, its efficacy can be enhanced during BNCT. For example, even if a drug such as L-BPA is not continuously administered during neutron irradiation, the drug can remain in cells for a long time. Thereby, the overall dosage of the drug can be kept low, and the efficacy of BNCT can be effectively exhibited.
  • BSH sodium borocaptate
  • L-BPA L-boronophenylalanine
  • the tetrahydronaphthalene derivatives of the present invention can contain boron-containing groups in place of, or in addition to, any of the groups in the compounds described above.
  • the boron-containing group is either a boronic acid (-B(OH) 2 ), a boronate ester, a boronic acid amide, or a boron cluster.
  • the boron cluster is preferably BSH, dodecaborate, decaborate, or carborane.
  • Such compounds may be used neat or in the form of pharmaceutically acceptable salts, or mixed with pharmaceutically acceptable carriers in formulations known to those skilled in the art, or encapsulated in micro/nanoparticles, etc. , can be advantageously used for BNCT.
  • examples of the boronate ester or boronic acid amide group in this definition include a group having a chain structure such as -B(NR 71 ) 2 or -B(OR 71 ) 2 , or together with atom B, represents a group having a cyclic structure.
  • R 71 represents a linear or branched C1-C10 alkyl group.
  • straight chain or branched C1-C10 alkyl group any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be used.
  • it is a linear or branched C1-C8 alkyl group, more preferably a linear or branched C1-6 alkyl group.
  • these groups include, but are not limited to, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, and the like.
  • N atom examples include, but are not limited to, pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, N-methyldiethanolamine, 1-6-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane.
  • boronic acid pinacol ester include, but are not limited to, boronic acid pinacol ester, boronic acid MIDA ester, boronic acid 1,3-propanediol ester, boronic acid neopentyl glycol ester, boronic acid catechol ester, boronic acid pinanediol ester, Included are acid biscyclohexyl diol ester, boronic acid MPM ester, trifluoroborate salt, cyclic triol borate salt, and a cyclic body of diaminonaphthalenamide and boron.
  • boronic acid pinacol ester include, but are not limited to, boronic acid pinacol ester, boronic acid MIDA ester, boronic acid 1,3-propanediol ester, boronic acid neopentyl glycol ester, boronic acid catechol ester, boronic acid pinanediol ester, Included are acid bis
  • the proportion of boron 10 is preferably 75% by mass or more, more preferably 80% by mass or more, even more preferably 90% by mass or more, particularly preferably , 95% by mass or more.
  • boron-10 and boron-11 are present as isotopes, with boron-10 being 20% and boron-11 being 80%. Therefore, it is also preferable to concentrate boron having a mass number of 10 (boron 10) prior to producing the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention.
  • boron atom source for example, commercially available products may be used as the boron atom source.
  • 10B concentrated boric acid manufactured by Stella Chemifa Co., Ltd.
  • boron 10 can be measured by multi-type ICP emission spectrometry (ICP-OES) using Agilent 710 (manufactured by Agilent).
  • ICP-OES multi-type ICP emission spectrometry
  • Agilent 710 manufactured by Agilent
  • the ICP-OES used for measurement is adjusted according to JIS K0116.
  • the compound preferably contains, but is not limited to, boronic acid (B(OH) 2 ) or a boronic acid ester having a chain or cyclic structure, together with B atoms, and boronic acid (B(OH) 2 ) or boron More preferred are pinacol esters of acids.
  • a compound containing such a boron-containing group can be obtained, for example, by reacting a compound represented by formula (I) with a boron compound in a solvent in the presence of a palladium catalyst, an organic phosphorus compound, and a base. It will be done.
  • palladium catalysts include, but are not limited to, palladium(II) acetate, palladium(II) chloride, and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), [1,1'-bis(diphenylphosphino) )ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), and the like.
  • organic phosphorus compounds include, but are not limited to, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxybiphenyl, 2- Examples include dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl and 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl.
  • Examples of the base include, but are not limited to, potassium acetate, sodium acetate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • boron compounds include boric acid esters and boric acid amides, preferably B(OR) 3 , B(NR) 3 , B(OR) 2 (NR), (RO) 2 BB(OR) 2 or B(OR)(NR) 2 (R is a linear or branched C1-C10 alkyl group, phenyl group, or benzyl group). Further, among these, a compound represented by (RO) 2 BB(OR) 2 is particularly preferably used.
  • the term "linear or branched C1-C10 alkyl group” may be any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, but preferably a straight-chain or branched C1-C8 alkyl group.
  • the boron compound is typically, but not limited to, bis(pinacolato)diboron.
  • the solvent examples include, but are not limited to, ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbon solvents such as toluene; and N,N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbon solvents such as toluene
  • N,N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide exemplified.
  • a preferred solvent is dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is, for example, 20°C to 160°C, preferably 60°C to 120°C.
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention contains boron
  • treatment with the formulation is carried out by administering it by any suitable route of administration and in such a way that the tetrahydronaphthalene derivative accumulates in the target tumor.
  • the tetrahydronaphthalene derivative is preferably concentrated in the tumor before irradiation, and the tumor:blood ratio before irradiation is at least 1.5:1, preferably 2:1.
  • the tetrahydronaphthalene derivative can be administered at once or continuously. Depending on the case, it can also be administered separately.
  • the site is irradiated with an effective amount of low energy neutron radiation (eg, epithermal neutron radiation).
  • the area can be irradiated through the skin, or the area can be fully or partially exposed before irradiation.
  • Administration of the tetrahydronaphthalene derivative followed by radiation can be repeated as necessary.
  • the tetrahydronaphthalene derivatives of the invention can be used as anticancer agents against residual or metastatic tumors after treatment with BNCT.
  • the tetrahydronaphthalene derivatives of the present invention can also be prepared as medicaments containing radioactive isotopes for diagnostic purposes.
  • a drug containing radioisotope activity typically, although not limited to, 18 F is used as the F atom contained in the compound, and 131 is used as the I atom contained in the compound.
  • I, 123 I, or 11 C can be used as the C atom contained in the compound.
  • the compounds obtained in this manner can be used, for example, in RI tests and nuclear medicine tests.
  • the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention containing the compound is administered as a PET drug or a SPECT drug, images are acquired before treatment, and information such as the accumulation distribution of the derivative in the body and the tumor tissue/normal tissue abundance ratio (T/N ratio) is obtained. Based on this information, it is also possible to predict the therapeutic effects of BNCT in advance and formulate a research or treatment plan. The mode of administration and other information can be found in the [Drugs for BNCT] section.
  • the diagnostic agent may preferably be a cancer diagnostic agent such as a PET probe or a SPECT probe.
  • cancer when referring to a cancer therapeutic agent has the same meaning as “malignant tumor.”
  • cancer or “malignant tumor” includes both epithelial (“cancer”) such as squamous cell carcinoma and non-epithelial (“sarcoma” (eg, osteosarcoma and leukemia)).
  • cancer epithelial
  • sarcoma non-epithelial
  • brain tumors including glioblastoma, malignant glioma, and meningioma, other head and neck cancers, malignant melanoma, skin cancer, breast cancer, lung cancer, thymic cancer, Mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, biliary tract cancer, liver cancer, colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, tongue cancer, prostate cancer, osteosarcoma, multiple sexual myeloma, leukemia, etc.
  • diseases other than cancer in which LAT1 is involved in pathogenesis may also be targeted, such as autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis, and allergic diseases such as atopic dermatitis.
  • Administration of the tetrahydronaphthalene derivatives of the present invention can be done orally and parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intraarterial (e.g., via the carotid artery), intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intrathecal, intraventricular, intraperitoneal, intrathoracic, intrapelvic, or intranasal administration. It can be done.
  • Preparations can be in the form of powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, etc.
  • it may be mixed with appropriate excipients and/or pharmaceutically acceptable carriers and administered to patients alone or in combination with other drugs using known pharmaceutical methods. obtain.
  • Additives include, for example, excipients; disintegrants; binders; lubricants; diluents; buffers such as phosphoric acid, citric acid, succinic acid, acetic acid, and other organic acids or their salts; isotonic preservatives; wetting agents; emulsifiers; dispersants; stabilizers; solubilizers; antioxidants such as ascorbic acid; proteins (e.g., serum albumin, gelatin, or immunoglobulins); hydrophilic polymers (e.g., polyvinylpyrrolidone); amino acids (e.g., glycine, glutamic acid, aspartic acid, or arginine); monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates (including cellulose or its derivatives, glucose, mannose, or dextrin); chelating agents (e.g., EDTA); sugar alcohols (e.g., mannitol or sorbitol); counterions (e.g
  • active agents eg, polysorbates, poloxamers
  • Carriers that may be preferably used include, but are not limited to, pharmaceutically inert aqueous carriers. Such carriers include saline, buffered saline, dextrose, water, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is pharmaceutically inert. Suitable excipients and/or pharmaceutically acceptable carriers are non-toxic to recipients at the dosages and concentrations used. Particularly preferred formulations are injections prepared with an aqueous carrier.
  • the preparation of the tetrahydronaphthalene derivative of the present invention is a drug containing the target drug in an amount effective to achieve the intended purpose, and "therapeutically effective amount” or “pharmacologically effective amount” is defined by those skilled in the art.
  • therapeutically effective amount or “pharmacologically effective amount” is defined by those skilled in the art.
  • a therapeutically effective amount refers to an amount of a drug that reduces the disease state after administration of the drug.
  • the therapeutic efficacy and toxicity of such compounds can be determined by standard pharmacological procedures in cell culture or experimental animals.
  • the dosage lies preferably within a range of circulating concentrations that include the ED 50 with little or no toxicity. The dose varies within this range depending on the dosage form used, patient sensitivity, and route of administration. For example, the dosage is appropriately selected depending on the patient's age and other conditions, the type of disease, the type of preparation, and the like.
  • Step 1 Production of 7'-hydroxy-3',4'-dihydro-1'H-spiro[imidazolidine-4,2'-naphthalene]-2,5-dione
  • the hydantoin compound (3.42 g, 14.7 mmol) obtained in Step 1 was mixed with an aqueous sodium hydroxide solution in which sodium hydroxide (11.8 g, 295 mmol) was dissolved in pure water (59 mL). suspended in. This was heated to reflux. After refluxing for 18 hours, the mixture was cooled and neutralized with 10% hydrochloric acid. The obtained precipitate was collected by filtration and further washed with cold water. The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain the target compound (2.67 g). This dried amino acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • methanol 54 mL
  • thionyl chloride 1.40 mL, 19.4 mmol
  • Step 4 Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • a pressure-resistant tube put the phenol obtained in step 3 (280 mg, 0.871 mmol), 2-iodonaphthalene (266 mg, 1.05 mmol), cesium carbonate (851 mg, 2.61 mmol), and iodide.
  • Copper (I) 50 mg, 0.261 mmol
  • N,N-dimethylglycine hydrochloride 36 mg, 0.261 mmol
  • dioxane 5 mL
  • the reaction was carried out at 90°C for about 18 hours. Thereafter, the reaction solution was cooled in an ice bath, and ethyl acetate (50 mL) and distilled water (25 mL) were added. After stirring for about 5 minutes, the mixture was filtered through Celite, and the resulting filtrate was transferred to a separatory funnel. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (25 mL), and the resulting organic phases were combined and washed with saturated brine (49 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was removed by filtration, and the residue obtained by filtration was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (250 mg, yield 64%).
  • Step 5 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the diaryl ether compound (250 mg, 0.559 mmol) obtained in step 2 was dissolved in methanol (10 mL), and sodium hydroxide (0.22 g, 5.59 mmol) was added to pure water (2. An aqueous sodium hydroxide solution dissolved in 2 mL) was added. After reacting at 55° C. for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The pH of the mixture was adjusted to below 7 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (25 mL), and the resulting organic phases were combined and washed with pure water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was removed by filtration to obtain the desired product (180 mg, yield 74%). This carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 6 Production of 2-carboxy-7-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the carboxylic acid compound (180 mg, 0.415 mmol) obtained in step 5 was dissolved in CPME (10 mL), and 3M HCl-CPME (10 mL) was added thereto. This was reacted at 50°C for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled in an ice bath, and the precipitated solid was collected by filtration. Furthermore, after washing with CPME and diethyl ether, the product was dried under reduced pressure to obtain the desired product (91 mg, yield 59%).
  • Example 1-2 7-([1,1′-biphenyl]-3-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (Compound 1-9) Production Step 1 (Step I -IV) Preparation of methyl 7-([1,1′-biphenyl]-3-yloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • Example 1 The following compound was obtained in the same manner as Steps 1 to 4 of Step 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 was changed to 3-iodo-1,1'-biphenyl.
  • Step 2 Preparation of 7-([1,1'-biphenyl]-3-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was The following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-3 Production step 1 of 7-(benzofuran-5-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-16) (steps I-IV) Preparation of methyl 7-(benzofuran-5-yloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Steps from Step 1 of Example 1-1 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of the Example was replaced with 5-iodobenzofuran.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of manufacturing 7-(benzofuran-5-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride was added to step 5 of Example 1-1. , 6, the following compound was synthesized.
  • Example 1-4 Production step 1 of 2-carboxy-7-(naphthalen-1-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-10) (steps I-IV) Preparation of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(naphthalen-1-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Steps from Step 1 of Example 1-1 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was replaced with 1-iodonaphthalene.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of manufacturing 2-carboxy-7-(naphthalen-1-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride was added to step 5 of Example 1-1. , 6, the following compound was synthesized.
  • Example 1-5) Production step 1 (step I- IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((7-methoxynaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-iodo-7-methoxynaphthalene.
  • Step 2 Preparation of 2-carboxy-7-((7-methoxynaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride The above compound was added to Step 5 of Example 1-1. , 6, the following compound was synthesized.
  • Example 1-6 Production step 1 of 2-amino-7-((6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (compound 1-2) (process I-IV) Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was replaced with 6-iodo-N,N-dimethylnaphthalen-2-amine.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound The following compound was synthesized in the same manner as Step 5 of Example 1-1. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of 2-amino-7-((6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound 70 mg, 0.147 mmol
  • the pH was raised to 7 with 1H aqueous sodium hydroxide solution, and a precipitate was observed.
  • This precipitate was collected by filtration and further purified by silica gel column chromatography to obtain the following target compound (41 mg, yield 74%).
  • Example 1--7 Production step 1 of 2-amino-7-((7-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (compound 1-1) I-IV) Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((7-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was replaced with 7-iodo-N,N-dimethylnaphthalen-2-amine.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((7-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound The following compound was synthesized in the same manner as Step 5 of Example 1-1. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of 2-amino-7-((7-(dimethylamino)naphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound was prepared in Example 1-6.
  • the following compound was synthesized in the same manner as in Step 3.
  • Example 1-78 Production step 1 of 2-amino-7-(quinolin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (compound 1-18) (steps I-IV) Preparation of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(quinolin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Steps from Step 1 of Example 1-1 4, except that 2-iodonaphthalene in step 4 of the example was replaced with 3-(3-iodophenyl)pyridine to obtain the following compound.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(quinolin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound was added to the step of Example 1-6.
  • the following compound was synthesized in the same manner as in Example 2. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of 2-amino-7-(quinolin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 1-6 to produce the following compound. was synthesized.
  • Example 1-9 Production step 1 of 2-amino-7-(3-(pyridin-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (compound 1-21) (steps I-IV) Production Example 1-1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(3-(pyridin-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-(3-iodophenyl)pyridine.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(3-(pyridin-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
  • the following compound was synthesized in the same manner as Step 2 of 1-6. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of 2-amino-7-(3-(pyridin-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 1-6.
  • the following compound was synthesized.
  • Example 1-10 2-Carboxy-7-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-31 ) manufacturing step 1 (process I-IV) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 - Manufacture of carboxylate in the same manner as Steps 1 to 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was converted to 3-bromo-4'-chloro-1,1'-biphenyl.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Step 2 Production of 7-([1,1'-biphenyl]-4-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was The following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-13 Production step 1 of 2-carboxy-7-(3-(naphthalen-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-32) (steps I-IV ) Production Example 1-1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(3-(naphthalen-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-(3-iodophenyl)naphthalene.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-(3-(naphthalen-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was prepared in Example 1.
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of -1.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Step 2 (Process V-VI) 2-carboxy-7-((3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-16 Production step 1 of 7-([1,1′-biphenyl]-2-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-34) (step I -IV) Production Example 1 of methyl 7-([1,1'-biphenyl]-2-yloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate -1 in the same manner as Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-iodo-1,1'-biphenyl, and the reaction temperature was changed from 90°C to 120°C.
  • Step 2 Production of 7-([1,1'-biphenyl]-2-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was The following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-17 Production step 1 of 2-carboxy-7-(phenanthren-3-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-35) (steps I-IV) Preparation of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(phenanthren-3-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Steps from Step 1 of Example 1-1 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was replaced with 3-iodophenanthrene.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of manufacturing 2-carboxy-7-(phenanthren-3-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride was added to step 5 of Example 1-1. , 6, the following compound was synthesized.
  • step 1 Production step 1 of 2-amino-7-((7-dimethylamino)naphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (compound 1-36)
  • step I -IV Production example of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((7-dimethylamino)naphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 8-iodo-N,N-dimethylnaphthalen-2-amine.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((7-dimethylamino)naphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
  • the following compound was synthesized in the same manner as Step 2 of Example 1-6. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Preparation of 2-amino-7-((7-dimethylamino)naphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid
  • the above compound was prepared in the steps of Examples 1-6.
  • the following compound was synthesized in the same manner as in Example 3.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of producing 7-(anthracen-2-yloxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride was added to step 5 of Example 1-1. , 6, the following compound was synthesized.
  • Step 2 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((4'-(dimethylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Production of -2-carboxylic acid
  • the following compound was synthesized using the above compound in the same manner as in Step 2 of Example 1-6. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Production of 2-amino-7-((4'-(dimethylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid as described above The following compound was synthesized in the same manner as in Step 3 of Example 1-6.
  • Example 1-21 Production Step 1 of 2-carboxy-7-((6-fluoronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (Compound 1-7) IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((6-fluoronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-bromo-6-fluoronaphthalene.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((6-fluoronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of 1-1.
  • Example 1-22 Production Step 1 of 2-carboxy-7-((8-chloronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (Compound 1-44) IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((8-chloronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- The following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 7-bromo-1-chloronaphthalene.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-chloronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of 1-1.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-24 Production step 1 of 2-carboxy-7-((1,2-dihydroacenaphthylen-5-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-47)
  • Process I-IV Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((1,2-dihydroacenaphthylen-5-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • the following compound was obtained in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 5-iodo-1,2-dihydroacenaphthylene.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of producing 2-carboxy-7-((1,2-dihydroacenaphthylen-5-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride The following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Example 1-25 Production of 2-carboxy-7-((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-48) Step 1 (Process I-IV) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Production Example 1-1 Steps 1 to 4 were repeated, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 5-iodo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, and the following The compound was obtained.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride obtained in Step 1
  • the following compound was synthesized using the above compound in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(2-(naphthalen-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
  • the following compound was synthesized in the same manner as Step 5 of 1-1. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 (Process VI) 3M HCl-CPME (5 mL) was added to the carboxylic acid compound (180 mg, 0.353 mmol) obtained above. This was reacted at 60°C for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (110 mg, 70%).
  • Example 1-2-7 2-Carboxy-7-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-52 ) manufacturing step 1 (process I-IV) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 - Manufacture of carboxylate in the same manner as Steps 1 to 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was converted to 2-bromo-4'-fluoro-1,1'-biphenyl.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Step 2 (Process V-VI) Steps for producing 2-carboxy-7-((4'-trifluoromethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-31 Production step 1 of 3-(2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridin-1-ium chloride (compound 1-65) ( Steps I-IV) Production Example 1-1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(2-(pyridin-3-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 3-(2-bromophenyl)pyridine, and the reaction temperature was further increased from 90°C to 120°C, The following compound was obtained.
  • Step 2 The above compound obtained in Step 1 of producing 3-(2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridin-1-ium chloride The following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-32 Production step 1 of 2-(2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridin-1-ium chloride (compound 1-66) ( Steps I-IV) Production Example 1-1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-(2-(pyridin-2-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate in the same manner as Step 1 to Step 4 of Example, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-(2-bromophenyl)pyridine, and the reaction temperature was further increased from 90°C to 120°C, The following compound was obtained.
  • Step 2 The above compound obtained in Step 1 of producing 2-(2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridin-1-ium chloride The following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-isopropyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-35 Production step 1 of 2-carboxy-7-(2-(naphthalen-1-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-68) (steps I-IV )
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-(2-(naphthalen-1-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was prepared in Example 1.
  • Steps 2 and 3 of -26 the following compound and a mixture of its isomers were obtained.
  • HRMS (ESI) m/z calcd for C 27 H 24 NO 3 [M+H] + 410.1756, found 410.1821.
  • Step 2 Preparation of 2-carboxy-7-((2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-3-7 2-Carboxy-7-((2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-57 ) manufacturing step 1 (process I-IV) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 - Manufacture of carboxylate in the same manner as Steps 1 to 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was converted to 2-bromo-2'-chloro-1,1'-biphenyl.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step I- IV Production step 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((8-chloronaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- 1, Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 1-bromo-8-chloronaphthalene, and the reaction temperature was changed from 90°C to 120°C. The following compound was obtained.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-chloronaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-40 Production step 1 of 2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)-3-phenylpyridin-1-ium chloride (compound 1-69)
  • I-IV Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((3-phenylpyridin-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- 1, Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 2-bromo-3-phenylpyridine, and the reaction temperature was changed from 90°C to 120°C. The following compound was obtained.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of producing 2-((7-ammonio-7-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)-3-phenylpyridin-1-ium chloride, The following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-41 2-Carboxy-7-((3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride ( Manufacturing step 1 (process I-IV) of compound 1-64) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4- Preparation of tetrahydronaphthalene-2-carboxylate In the same manner as Steps 1 to 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was replaced with 2-bromo-3'-(trifluoromethyl).
  • Step 2 2-carboxy-7-((3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In Step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-44 Production step 1 of 2-carboxy-7-((8-fluoronaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-80) IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((8-fluoronaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- 1, Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 1-bromo-8-fluoronaphthalene, and the reaction temperature was increased from 90°C to 120°C. The following compound was obtained.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-fluoronaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((2',3'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-methylnaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in Step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of 1-26.
  • Example 1-4-7 2-Carboxy-7-((3'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-91 ) manufacturing step 1 (process I-IV) Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((3'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2 - Manufacture of carboxylate in the same manner as Steps 1 to 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was converted to 2-bromo-3'-ethyl-1,1'-biphenyl.
  • Step 2 (Process V-VI) In step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-ethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2'-chloro-3'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) 2-carboxy-7-((3'-(dimethylammonio)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-51 7-((2'-Bromo-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride ( Manufacturing step 1 (process I-IV) of compound 1-99) Methyl 7-((2'-bromo-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1,2,3,4- Production of tetrahydronaphthalene-2-carboxylate methyl 7-((2'-bromo-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate In the same manner as Step 1 to Step 4 of Example 1-1, except that 2-iodonaphthalene
  • Step 2 (Process V-VI) 7-((2'-bromo-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Step 2 (Process V-VI) Steps for producing 2-carboxy-7-((3'-(methylthio)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((2',3'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((3'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2'-fluoro-3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((3',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2'-chloro-3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2',3', 4'-trifluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ami
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in step 1 of manufacturing nium chloride in the same manner as steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((2',4'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Example 1-60 Production of 2-carboxy-7-((8-methoxynaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-107) 2-carboxy-7- ((8-methoxynaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-aminium chloride Step 1 (Process I-IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((8-methoxynaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- 1, Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 1-bromo-8-methoxynaphthalene, and the reaction temperature was changed from 90°C to 120°C.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-methoxynaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of 1-26.
  • Example 1-61 Production of 2-carboxy-7-((8-phenylnaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride (compound 1-108) 2-carboxy-7- ((8-phenylnaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-aminium chloride Step 1 (Process I-IV) Production Example 1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-((8-phenylnaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate- 1, Step 1 to Step 4, except that 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 1-bromo-8-phenylnaphthalene, and the reaction temperature was increased from 90°C to 120°C.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((8-phenylnaphthalen-1-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the above compound obtained in step 1 was used in Example
  • the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) In step 1 of the production of 2-carboxy-7-((3'-vinyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride Using the obtained above compound, the following compound was synthesized in the same manner as Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2',3',5'-trifluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-ami
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in step 1 of producing nium chloride in the same manner as steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) 2-Carboxy-7-((2',3',4',5',6'-pentafluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4- Production of tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-((3',5'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 (Process V-VI) 2-Carboxy-7-((3'-chloro-5'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in Production Step 1 in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • Step 2 2-Carboxy-7-((2',3'-dichloro-5'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-
  • the following compound was synthesized using the above compound obtained in step 1 of producing aminium chloride in the same manner as steps 2 and 3 of Example 1-26.
  • the reaction was carried out at 100°C for about 1 hour. Thereafter, the reaction solution was cooled in an ice bath, and ethyl acetate (50 mL) and distilled water (50 mL) were added. After stirring for about 5 minutes, the mixture was filtered through Celite, and the resulting filtrate was transferred to a separatory funnel. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (50 mL), and the resulting organic phases were combined and washed with saturated brine (50 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was removed by filtration, and the residue obtained by filtration was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.59 g, yield 94%).
  • Step 2 Production of 2-carboxy-7-(4-nitrophenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride The above compound obtained in step 1 of Example 1-1, step 5, The following compound was synthesized in the same manner as in Example 6.
  • Step 2 The above compound obtained in step 1 of producing 2-carboxy-7-(2-(naphthalen-1-yl)-4-nitrophenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride The following compound was synthesized in the same manner as Steps 5 and 6 of Example 1-1.
  • Step 1 (Processes XI-XIII) Preparation of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate (compound 2-1) Steps 1 to 3 of Example 1 In the same manner, except that 7-hydroxy-2-tetralone in Step 1 of the Example was replaced with 6-hydroxy-2-tetralone, the following compound was obtained.
  • Step 2 Production of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Same as Step 4 of Example 1-1 The following compound was obtained.
  • Step 3 (Processes XV-XVI)
  • the above compound obtained in Step 2 of producing 2-carboxy-6-(naphthalen-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-aminium chloride was added to Steps 5 and 6 of Example 1.
  • the following compound was synthesized in the same manner as above.
  • Example 2-2 Production step 1 of 3-(4-((6-ammonio-6-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridin-1-ium chloride (compound 1-22)
  • Steps I-IV Production Example 1-1 of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(4-(pyridin-3-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
  • 2-iodonaphthalene in Step 4 of Example was changed to 3-(3-iodophenyl)pyridine.
  • Step 2 Production of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(4-(pyridin-3-yl)phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
  • the following compound was synthesized in the same manner as Step 5 of 1-1. Further, this carboxylic acid compound was used as it was in the next step without being purified.
  • Step 3 Preparation of 3-(4-((6-ammonio-6-carboxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)phenyl)pyridzin-1-ium chloride
  • the above compound (300 mg, 0 .651 mmol) was added with 10% hydrochloric acid (15 mL), and the mixture was stirred under reflux for 1 hour. After cooling, the resulting precipitate was collected by filtration to obtain the following target compound (190 mg, yield 67%).
  • Example 3 Synthesis of Tetrahydronaphthalene Derivative for BNCT
  • the following compounds can be synthesized.
  • Step 4 Step IV of Example 1-1
  • Step B-1 the same method as Step 4 (Step IV) of Example 1-1 can be adopted for Step B-1.
  • the B-2 step is a step of reducing by a conventional method such as hydrogenation in the presence of Pd--C
  • the B-3 step is a step of iodination using a Sandmeyer type synthesis method.
  • step B-4 is a step of reacting with bis(pinacolato)diboron in the presence of a base and a Pd catalyst such as Pd(PPh 3 ) 4 .
  • the compound thus obtained can be depinacolized by a conventional method as shown in Step B-5.
  • it can be synthesized by alkaline saponification in step B-6, and de-Boc can be removed in step B-7 with an acid such as HCl-dioxane.
  • Example 7 Synthesis of 211 At-labeled tetrahydronaphthalene derivative
  • the compound having boronic acid obtained in Example 6 is reacted with a solution containing 211 At, 211 At can be introduced at the same position instead of boronic acid.
  • cell clones stably expressing the introduced gene were selected by limiting dilution method in the presence of 0.9 mg/mL Geneticin (registered trademark), and among the obtained cell clones, those with high [ 14 C]L-leucine uptake and Cell clones that maintained stable expression even after 10 passages were obtained. These cells were used for evaluation of affinity and selectivity for LAT1 and LAT2.
  • Example 1 L-leucine uptake inhibition test 1-1 using HEK293 cell line stably expressing human LAT1. It has been confirmed that L-leucine is responsible for the uptake of L-leucine in the absence of sodium ions in the HEK293 cell line that stably expresses human LAT1.
  • a HEK293 cell line stably expressing human LAT1 was plated in a 24-well plate at 1 ⁇ 10 5 cells/well, and 48 hours later, a [ 14 C]L-leucine uptake inhibition test using compounds was performed.
  • the cells After removing the medium and washing the cells with Hank's balanced salt solution (Na + -free HBSS) that does not contain sodium ions, the cells were cultured in Na + -free HBSS for 10 minutes. Then, in the presence of the racemic test compound (both 0.1, 1.0, 10, and 0 ⁇ M), 1 ⁇ M of [ 14 C]L-leucine was incorporated in Na + -free HBSS for 1 min. The cells were washed three times with ice-cold Na + -free HBSS. 500 ⁇ L of 1M NaOH was added to the well, the cells were lysed after 30 minutes, and the cell lysate was collected.
  • Na + -free HBSS Hank's balanced salt solution
  • the amount of [ 14 C]L-leucine in the cell lysate was determined using a liquid scintillator.
  • the amount of protein in the cell lysate was measured using a BCA Assay Kit (Thermofisher Scientific), and the amount of [ 14 C]L-leucine uptake per minute per mg of cell protein was calculated.
  • the compounds of Examples suppressed the uptake of [ 14 C]L-leucine in the HEK293 cell line stably expressing human LAT1.
  • the compound of Example 1-1 (compound 1-5) inhibited the uptake of labeled leucine in HEK293 cell line stably expressing human LAT1 in a concentration-dependent manner, and the inhibition rate was lower than that of the compound (compound 1-5).
  • Racemic form was as strong as about 70% at 0.1 ⁇ M, and the 50% inhibitory concentration (racemic form) was 0.1 ⁇ M or less.
  • the degree of LAT1 inhibition of the compounds of Examples was compared with BCH (BCH, 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid), an existing LAT1 inhibitor.
  • BCH 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid
  • the degree of inhibition was compared.
  • FIG. 1A 0.1 to 10 ⁇ M of BCH weakly inhibited LAT1-mediated [ 14 C]L-leucine uptake.
  • Table 1 among the compounds of Examples, compounds with a higher suppressive effect than BCH are shown as A, those that show a suppressive effect comparable to BCH are shown as B, and compounds that have a lower suppressive effect than BCH are shown as C.
  • the HEK293 cell line stably expressing human LAT2 was plated in a 24-well plate at 1 ⁇ 10 5 cells/well, and 48 hours later, the Example In the presence of the racemic compound 1-1 (both 0.1, 1.0, 10, and 0 ⁇ M), 1 ⁇ M [ 14 C]L-alanine was incorporated in Na + -free HBSS for 1 min. Thereafter, the amount of [ 14 C]L-alanine taken up and the amount of protein in the cell lysate were measured, and the amount of [ 14 C]L-alanine taken up per minute per 1 mg of cellular protein was determined.
  • the racemic compound 1-1 both 0.1, 1.0, 10, and 0 ⁇ M
  • Example 3 Sustained inhibitory effect on leucine uptake after removal of compound
  • the compound of the example was applied in advance to a cell line that highly expresses human LAT1, and after its removal, the uptake of [ 14 C]L-leucine remaining was examined. Similar to the uptake inhibition test, the cells were seeded in a 24-well plate, and MEM (minimum essential medium) medium containing 20 ⁇ M of the compound (racemic form) was added to the wells and allowed to act for 30 minutes. MEM medium containing no compound was used as a control.
  • MEM minimum essential medium
  • the cells were washed three times with MEM medium and cultured for an additional 30 minutes in MEM medium. Thereafter, the plate was washed three times with Na + Free-HBSS, and 1 ⁇ M [ 14 C]L-leucine dissolved in Na + Free-HBSS was incorporated for 1 minute. The cells were washed three times with ice-cold Na + Free-HBSS, and the amount of [ 14 C]L-leucine incorporated into the cells was determined using a liquid scintillator. In addition, as in other tests, the amount of protein in the cell fluid was measured, and the amount of [ 14 C]L-leucine taken up per minute per mg of protein in the cell fluid was determined.
  • FIG. 2 shows the comparison results between Example 1-1 and BHC.
  • Non-Patent Document 2 is the binding pocket of LAT1 revealed by cryo-electron microscopy analysis.
  • Example 1-30 Example 1-33, Example 1-35, Example 1-42, Example 1-43, Example 1-45, Example 1-46, Example 1-48, Example 1-49, Example 1-50, Example 1-52, Example 1-53, Example 1-54, Example 1-55, Example 1-57, Example 1-58, Example 1- Compounds of 59, Examples 1-62, and Examples 1-63.
  • Example 4 Cell proliferation inhibitory effect using mouse colon cancer cells
  • Mouse colon cancer-derived CT26 cells were adjusted to 0.5 x 104 cells/mL and seeded at 1000 cells/well in a 96-well plate.
  • the cells were cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum at 37°C and 5% CO 2 .
  • the medium was exchanged 24 hours after the start of culture, and the effect of the compound on cell proliferation was examined by replacing the medium with a medium containing the compound of the example.
  • Compounds were used at concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, or 30 ⁇ M.
  • the cells were cultured in medium containing no compound.
  • the cell number was evaluated by CCK-8 assay (Cell Counting Kit-8, Dojindo Co., Ltd.), and the concentration of the compound giving a growth inhibition rate of 50% (IC 50 value) was determined as compared to the control. ) was calculated.
  • L-BPA was taken up into cells, washed with HBSS, cultured for 60 minutes in RPMI medium containing the compound of Example 1-1 obtained in the present invention (10 ⁇ M), and further washed with HBSS. It was peeled off and stored in HBSS at room temperature for 1.5 hours ((+) in Figure 3A).
  • cells were cultured in RPMI medium without L-[10B]BPA for 15 minutes, washed with HBSS, detached, and stored in HBSS at room temperature for 1.5 hours ((No BPA Hot control in Figure 3A). )). These three cell samples were irradiated with neutron beams (5 MW, 4 minutes). After irradiation, cells were plated to determine viable cells, and the number of colonies produced was measured 2 weeks later. The number of viable cells was evaluated as Surviving fraction (%) (Fig. 3A).
  • L-[ 10 B]BPA is not treated with the compound of Example 1-1 after being taken into cells, L-[ 10 B]BPA will leak from the cells and cell death due to neutron irradiation will not occur.
  • L-[ 10 B]BPA is taken up into cells and then treated with the compound of Example 1-1 obtained by the present invention to inhibit LAT1
  • L-[ 10 B]BPA is absorbed into cells.
  • a large BNCT enhancement effect was obtained by maintaining the BNCT within the range and enhancing the neutron irradiation effect.
  • mice Female triple negative breast cancer cells 4T1 and mouse colon cancer cells CT26 were plate cultured and then transplanted subcutaneously into the lower limbs of BALB/c mice.
  • 400 mg/kg of L-[ 10 B]BPA or a vehicle as a control was intravenously administered through the tail vein.
  • Group 1 received the compound of Example 1-45 intravenously at a dose of 25 mg/kg 1 hour and 1.5 hours after L-[ 10 B]BPA administration.
  • a vehicle was administered instead of L-[ 10 B]BPA, and 1 hour and 1.5 hours later, the compound of Example 1-45 obtained in the present invention was administered at a dose of 25 mg/kg. Administered intravenously.
  • a vehicle was administered intravenously instead of the compound of Example 1-45 at 1 hour and 1.5 hours after L-[ 10 B]BPA administration.
  • the lower limbs were irradiated with neutron beams under anesthesia (5 MW, 30 minutes). Tumors were excised 11 days after irradiation and their volumes were compared.

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Abstract

ＬＡＴ１選択的阻害剤およびＬＡＴ１選択的基質として用いられ得るテトラヒドロナフタレン誘導体を提供する。　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的 ここで、式（Ｉ）中、　Ｍは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨ等を表し、　Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族複素環基、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基、及び置換又は非置換の８員～１６員の多環基からなる群より選択される構造のいずれか等を表し、 ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。　さらに、このような化合物又はその薬学的に許容される塩を含むがん治療用組成物、ＢＮＣＴ用薬剤、がん診断薬、ＬＡＴ１選択的阻害剤、又はＢＮＣＴ効果増強用組成物に関する。

Description

テトラヒドロナフタレン誘導体
　本発明は、テトラヒドロナフタレン誘導体に関する。
　アミノ酸の細胞内取り込みに必要な膜タンパク質であるアミノ酸トランスポーターのうちで、Ｌ型アミノ酸トランスポーター１（ＬＡＴ１）は、発明者らの一人が１９９８年に発見したアミノ酸トランスポーターであり、がん細胞へのアミノ酸の取り込みを担う膜タンパク質である。ＬＡＴ１は、がん細胞に高い特異性をもって発現するため、がんの診断と治療の標的として国内外で多くの試みがなされている。ＬＡＴ１は、ほとんどの組織において正常細胞には存在しないが、がん細胞に特異的に発現し、がん組織における栄養分としてのアミノ酸供給を担っている（非特許文献１および非特許文献２）。
　また、ＬＡＴ１によってがん細胞に取り込まれたアミノ酸は、栄養分としてだけではなく、アミノ酸シグナル系を介して、タンパク質合成、細胞内代謝、細胞成長の調節を担っている（非特許文献２）。
　これまで、がん細胞に特異的に発現するＬＡＴ１を機能阻害させることにより、がん特異的に栄養飢餓を誘導し、アミノ酸シグナル系を介して、タンパク質合成、細胞内代謝、細胞成長を抑制してがん組織の縮小を図るＬＡＴ１阻害薬の開発が行われている。
　さらに、ＬＡＴ１によって輸送されてがん細胞に集積性を示し、かつα線を放出し得る化合物も開発されている（非特許文献３および非特許文献４）。
　加えて、ＬＡＴ１によって輸送されてがん細胞に集積性を示し、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）におけるがん細胞へのホウ素送達に用いられるホウ素化合物も開発されている（非特許文献２）。
　また、ＬＡＴ１によって輸送されてがん細胞に集積性を示し、ＰＥＴやＳＰＥＣＴによるがんの検出、診断に用いられる放射性化合物も開発されている（非特許文献１および非特許文献２）。
Kanai Y, Segawa H, Miyamoto Ki, Uchino H, Takeda E, Endou H. Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98). J Biol Chem. 1998 Sep 11;273(37):23629-32. doi: 10.1074/jbc.273.37.23629. Kanai Y. Amino acid transporter LAT1 (SLC7A5) as a molecular target for cancer diagnosis and therapeutics. Pharmacol Ther 230: Feb. 2022, 107964. Kaneda-Nakashima K, Zhang Z, Manabe Y, Shimoyama A, Kabayama K, Watabe T, Kanai Y, Ooe K, Toyoshima A, Shirakami Y, Yoshimura T, Fukuda M, Hatazawa J, Nakano T, Fukase K, Shinohara A. α-Emitting cancer therapy using 211At-AAMT targeting LAT1.Cancer Sci. 2021 Mar;112(3):1132-1140. doi: 10.1111/cas.14761. Watabe T, Kaneda-Nakashima K, Shirakami Y, Liu Y, Ooe K, Teramoto T, Toyoshima A, Shimosegawa E, Nakano T,Kanai Y, Shinohara A, Hatazawa J. Targeted alpha therapy using astatine (211At)-labeled phenylalanine: A preclinical study in glioma bearing mice.Oncotarget. 2020 Apr 14;11(15):1388-1398. doi: 10.18632/oncotarget.27552.
　ＬＡＴ１を介したがん細胞内へのアミノ酸取込み阻害能を持ち、抗がん作用を示す薬物も知られているが、さらにＬＡＴ１親和性が高い薬物、ＬＡＴ１抑制効果の持続する薬物、又は血中濃度を効果的に維持することが可能な薬物の開発が求められる。
　またＬＡＴ１は、交換輸送機能を持ち、細胞外にアミノ酸があると、交換輸送により、例えばＬ－ＢＰＡなどの既存薬を一旦細胞内に送達しても、速やかに細胞外に放出してしまう。
　従って、ＬＡＴ１親和性が高く、ＬＡＴ１抑制効果が持続し、有効血中濃度を長く維持することができ、又は、ＬＡＴ１によるがん細胞内取込みを阻害することにより、Ｌ－ＢＰＡ等のがん細胞集積性の物質が細胞外に放出されるのを阻止するような化合物の開発が求められる。
　本発明は、がん治療又はがん診断等に有用であり得るテトラヒドロナフタレン誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、新たなテトラヒドロナフタレン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記化合物を提供する。
［１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　ここで、式（Ｉ）中、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨを表し、Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族複素環基、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基、及び置換又は非置換の８員～１６員の多環基からなる群より選択される構造のいずれかを表し、
　ここで、該置換基を有する５員～７員芳香族複素環基又は該置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基の置換基は、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群より独立して選択される１～５個の基であり、
　ここで、該多環式基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、
３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群から独立して選択される１～６個の基であり；
　あるいは、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単に単結合を表す）で、Ｒ１Ｃは、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及び／又はβ線放出核種を表し；
　Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される基を表し；そして
ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。
［２］
　前記Ｒ１Ｃが、置換又は非置換の８員～１６員の多環基であり、該多環基は、Ｃ原子の他に、任意にＮ、Ｏ及び／又はＳを含んでいても良い環である、［１］
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］
　前記Ｒ１Ｃが、置換基を有する５員～７員芳香族環基であり、該置換基として、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、及び置換又は非置換のビフェニルからなる群より選択される少なくとも１つの基を必ず含み、
　ここで、該ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、ピリジル、ナフチル、又はビフェニルが置換されている場合、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される１～５個の基で置換されている、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］
　前記Ｒ１Ｃが、置換又は非置換のピリジルフェニル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のビフェニル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のキノリン置換フェニル、置換又は非置換のイソキノリン、置換又は非置換のイソキノリン置換フェニル、置換又は非置換のアントラセン、置換又は非置換のアントラセン置換フェニル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノナフチル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノビフェニル、置換又は非置換のベンゾフラニル、置換又は非置換のベンゾチオフェニル、置換又は非置換のアセナフテン、及び置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノフェニルからなる群より選択される１種であり、
　該置換の場合の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、モルフォリノカルボニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員非芳香族複素環、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、ジアルキルアミノ、及びスルファモイルからなる群から選択される１～５個の基である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］
　式（Ｉ）中、
　ＭはＯを表し、
　Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族環基であり、該置換基として、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、及び置換又は非置換のビフェニルからなる群より選択される少なくとも１つの基を必ず含み、
　該置換の場合の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、モルフォリノカルボニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員非芳香族複素環、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、ジアルキルアミノ、及びスルファモイルからなる群から選択される１～５個の基であり、
ｎは、０を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］
　［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、Ｌ型アミノ酸トランスポーターＬＡＴ１選択的阻害剤。
［７］
　［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、がん治療用医薬組成物。
［８］
　［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、Ｌ-ＢＰＡを細胞内に保持する為の組成物。
［９］
　下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　ここで、式（ＩＩ）中、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
　Ｒ２０は放射性同位体を表す；
を含有するがん治療用組成物。
［１０］
　前記Ｒ２０は、α線放出核種及び／又はβ線放出核種を表す、［９］に記載のがん治療用組成物。
［１１］
　前記α線放出核種が、２１１Ａｔであり、前記β線放出核種が、１３１Ｉである、請求項１０に記載のがん治療用組成物。
［１２］
　下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　ここで、式（ＩＩＩ）中、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
　Ｒ３０は、ホウ素を含む置換基を表す
を含有するＢＮＣＴ用薬剤。
［１３］
　前記Ｒ３０は、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、ボロン酸アミド、又はホウ素クラスターを表す、［１２］に記載のＢＮＣＴ用薬剤。
［１４］
　下記式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ここで、式（ＩＶ）中、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
　Ｒ４０は、放射性同位体を表す、
を含有するがん診断薬。
［１５］
　前記Ｒ４０は、１８Ｆ又は１２３Ｉである、［１４］に記載のがん診断薬。
［１６］
　前記がん診断薬が、ＰＥＴ用プローブ又はＳＰＥＣＴ用プローブである、［１４］又は［１５］に記載のがん診断薬。
［１７］
　［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＬＡＴ１の持続的抑制剤。
［１８］
　［１］～［５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＮＣＴ効果増強用組成物。
　本発明の新規な化合物は、単独又は他の化合物と併用することで、がん治療用薬剤として用いられ得る。また、ＢＮＣＴや核医学治療を含む腫瘍の治療方法又は診断方法に有用であり得る。
実施例の化合物及びＢＣＨ（２－ａｍｉｎｏｂｉｃｙｃｌｏ－（２，２，１）－ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）について、ヒトＬＡＴ１安定発現細胞株を用いた、［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込み抑制試験の結果を示すグラフである。 実施例の化合物及びＢＣＨについて、ヒトＬＡＴ２安定発現細胞株を用いた、［１４Ｃ］Ｌ－アラニン取込み抑制試験の結果を示すグラフである。 ヒトＬＡＴ１高発現細胞株において、実施例の化合物又はＢＣＨを作用させ、除去した３０分後の［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込み量を示すグラフである。化合物除去後に残存する抑制作用を表す。 図３Ａは、培養細胞を用いて評価した実施例の化合物のＢＮＣＴ増強効果の検討結果を示す。図３Ｂは、マウスアログラフト腫瘍モデルを用いて評価した実施例の化合物のＢＮＣＴ増強効果の検討結果を示す。
　本発明は、新たなテトラヒドロナフタレン誘導体に関する。
　本明細書において、不斉炭素を持つ化合物を表す場合には、特に示さない限り、当該化合物は、ラセミ体、Ｒ体、Ｓ体のいずれも含むものとする。
[テトラヒドロナフタレン誘導体]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　ここで、式（Ｉ）中、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨを表し、
　Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族複素環基、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基、及び置換又は非置換の８員～１６員の多環基からなる群より選択される構造のいずれかを表し、
　ここで、該置換基を有する５員～７員芳香族複素環基又は該置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基における置換基は、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群より独立して選択される１～５個の基であり、
　ここで、該多環式基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、
３員～８員非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群から独立して選択される１～６個の基であり；
　あるいは、
　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単に単結合を表す）で、Ｒ１Ｃは、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及び／又はβ線放出核種を表し；
　Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される基を表し；
ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。
　本明細書において、置換基を有する５員～７員芳香族複素環基、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基、及び置換又は非置換の８員～１６員の多環基からなる群より選択される構造は、下記のような構造を指す。
　本明細書において、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基は、例えば、フェニル基等が挙げられる。
　本明細書において、置換基を有する５員～７員の芳香族複素環における５員～７員の芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５員～７員の芳香族環基を表す。限定はされないが、５員～７員の芳香族複素環で形成される基は、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はトリアジニル等が挙げられる。
　本明細書において、置換又は非置換の８員～１６員の多環基は、置換又は非置換の８員～１６員の多環式化合物で形成される基を指し、例えば、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロナフチル等の他、アセナフテン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、ナフタセンで形成される基等が挙げられる。
　本明細書において、「置換基を有する」という時には、１～４個、１～５個、又は１～６個の範囲内で、いずれかの置換基で置換されていることを表す。ここで、
該置換基を有する５員～７員芳香族複素環基」又は「該置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基」でいう置換基は、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群より独立して選択される１～５個の基であり、
　ここで、該多環式基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、
３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される１～５個の基であり得る。
　本明細書中で、「置換又は非置換の」という時には、任意にいずれかの置換基で置換されていても良いことを表す。置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチルにおける置換基としては、限定はされないが、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される基が挙げられる。
　本明細書において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのいずれでも良いが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであることが好ましく、Ｆ又はＣｌであることが特に好ましい。
　本明細書において、Ｃ１～６のアルキルアミノとは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６の飽和炭化水素基を有するアミノをいう。メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）アミノ、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）アミノ、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）アミノ等が含まれる。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキルアミノ基であり、限定はされないが、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノとは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６の飽和炭化水素基を２個有するアミノをいう。ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）アミノ、ジブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）アミノ、ジペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）アミノ等が含まれる。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキル基を２個有するアミノ基であり、限定はされないが、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６のアルキルとは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６の飽和炭化水素基をいう。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキル基であり、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ２～６のアルケニルとは、直鎖状又は分岐状のＣ２－Ｃ６の不飽和炭化水素基のうち、二重結合を含む基をいう。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、エテニル、プロぺニル、ブテニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ２～６アルキニルとは、直鎖状又は分岐状のＣ２－Ｃ６の不飽和炭化水素基のうち、三重結合を含む基をいう。Ｃ２－６アルキニル基の例としては、アセチレン、メチルアセチレン、ブチン、ペンチン等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６ハロアルキルとは、１つ以上のハロゲン置換基を有するＣ１～６アルキル基を指す。Ｃ１～６ハロアルキル基は、好ましくは、Ｃ２Ｘ５、ＣＨ２Ｘ、ＣＨＸ２、又はＣＸ３（ＸはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わす）で表され、限定はされないが、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。このうち、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はモノフルオロメチルが好ましい。
　本明細書において、Ｃ１～６アルコキシルとは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６アルキル基と酸素分子を有する基を表す。Ｃ１～６アルコキシ又はアルコキシルは、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ４のアルキルを有し、限定はされないが、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の基が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルとしては、限定はされないが、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノは、ＮＲ１１Ｒ１２として表され、Ｒ１１Ｒ１２がそれぞれ、独立してＨ又はＣ１～６アルキルを表すような基（但し、Ｒ１１とＲ１２とが共にＨである場合を除く）を意味する。限定はされないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ｉ－プロピルアミノ等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニルは、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４として表され、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルを表すような基（但し、Ｒ１３とＲ１４とが共にＨである場合を除く）を意味する。限定はされないが、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｉ－プロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルカルボニルとしては、限定はされないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルコキシカルボニルとしては、限定はされないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、アルキルアミノ（ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルを表す））としては、限定はされないが、メチルオキシカルボニル、アミノオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、及びＣ１～６ハロアルキルスルホニルとしては、限定はされないが、それぞれ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル基、及びトリフルオロメチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルチオとしては、限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘシルチオ等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルスルフィニルとしては、限定はされないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ１～６アルキルスルホニルとしては、限定はされないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、置換されたＣ１～６アルキルとしては、限定はされないが、例えば、１か所～３カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１～６アルキルが含まれる。
　本明細書において、置換されたＣ１～６アルコキシとしては、限定はされないが、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１～６アルコキシが含まれる。
　本明細書において、置換されたＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキルとしては、限定はされないが、１か所又は２カ所の水素原子が他の基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルが含まれる。
　本明細書において、Ｃ３～８シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。
　本明細書において、３～８員非芳香族複素環とは、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内に含む３～８員環の飽和又は不飽和の環であって、芳香族環ではないものを意味する。例えば、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１－ピロリジニル、ピペリジノ、４－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリル、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ３～８シクロアルキルアミノとは、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロへキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ又はシクロオクチルアミノ等を指す。
　本明細書において、３～８員非芳香族複素環置換アミノとは、例えば、アジリジノアミノ、アゼチジノアミノ、モルホリノアミノ、チオモルホリノアミノ、１－ピロリジニルアミノ、ピペリジノアミノ、４－ピペリジニルアミノ、１－ピペラジニルアミノ、１－ピロリルアミノ、オキサゾリジノアミノ、チアゾリジノアミノ等が挙げられる。
　本明細書において、ホウ素を含む置換基とは、例えば、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、ボロン酸アミド、又はホウ素クラスター等が挙げられる。ホウ素クラスターには、限定はされないが、ＢＳＨ（ボロカプテイトナトリウム）、ドデカボレート、デカボレート、又はカルボランが含まれる。
　本明細書において、α線放出核種及び／又はβ線放出核種は、限定はされないが、好ましくは、α線放出核種として、２１１Ａｔ、β線放出核種として、１３１Ｉが例示される。
　前記化合物中、式(Ｉ)は、限定はされないが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 であることが好ましい。
　前記化合物中、限定はされないが、前記Ｒ１Ｃが、置換又は非置換のピリジルフェニル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のフェニルピリジル、置換又は非置換のビフェニル置換フェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル置換ピリジル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のベンゾフラニル、置換又は非置換のベンゾチオフェニル、置換又は非置換のアセナフテン、置換又は非置換のキノリン、置換又は非置換のキノリン置換フェニル、置換又は非置換のイソキノリン、置換又は非置換のイソキノリン置換フェニル、置換又は非置換のアントラセン、置換又は非置換のアントラセン置換フェニル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノナフチル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノビフェニル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノフェニル、置換又は非置換のフェナントレン、置換又は非置換のピレン、置換又は非置換のナフタセン、置換又は非置換のベンゾフラン、置換又は非置換のベンゾチオフェン、置換または無置換のテトラヒドロナフチル及び置換又は非置換のインドール、置換又は無置換のフェニルオキサゾール、置換又は非置換のフェニル置換ナフチル、置換又は非置換のテトラヒドロナフタレン、及び置換又は非置換のフェニルオキサゾールからなる群より選択される１種である。
　ここで、置換の場合の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、モルフォリノカルボニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員非芳香族複素環、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環アミノ、ジアルキルアミノ、及びスルファモイルからなる群から選択される基であることが好ましく、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、及びモルフォリノカルボニルからなる群から選択される基であることがより好ましい。
　前記化合物中、限定はされないが、前記Ｍとして、Ｏ原子であることが好ましい。
　前記化合物中、限定はされないが、ｎは０であるか、ｎは１又は２でかつ前記Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、及びモルフォリノカルボニルからなる群から選択される基であることが好ましい。
　前記化合物中、限定はされないが、前記ＭはＯ原子、前記Ｒ１Ｃは、置換又は非置換のピリジルフェニル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のフェニルピリジル、置換又は非置換のビフェニル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル置換フェニル、及び置換又は非置換のナフチルからなる群より選択される１種であり、かつｎは０であることがより好ましい。
　ここで、置換の場合の置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキル、ニトロ、Ｃ１～４ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～４アルキル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ）、及びモルフォリノカルボニルからなる群から独立して選択される１～５個の基であることがより好ましい。
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体のうち、特に好ましい化合物としては、以下のいずれかの化合物又はその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
２－アミノ－７－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（ナフタレン－１－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（２－（ナフタレン－１－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（８－メチルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’，３’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（３’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’，３’，　４’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；
２－アミノ－７－（（２’，３’，５’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸；又は
２－アミノ－７－（２－（ナフタレン－１－イル）－４－ニトロフェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸。
　本発明における「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　近年、ＬＡＴ１のクライオ電子顕微鏡解析でその構造が解明され、リガンドと結合する部位の動的相互作用のメカニズムの理解が進んでいる。本発明の化合物のうちＬＡＴ１阻害薬は、ＬＡＴ１のクライオ電子顕微鏡解析で明らかになった結合ポケットであるｄｉｓｔａｌ　ｐｏｃｋｅｔ（非特許文献２参照）に結合することを意図して創製される。既存の化合物で、このｄｉｓｔａｌ　ｐｏｃｋｅｔへ結合が知られている化合物はない。
　すなわち、本発明の化合物は、アミノ基とカルボキシル基が環状のテトラヒドロナフタレン誘導体の置換基として固定され、その共通の性質としてＬＡＴ１選択性を有することが期待される。さらに、テトラヒドロナフタレンとＲ１ｃ側の末端の環構造（例えば芳香環）の連携が－Ｍ－であり、－Ｍ－に直接フェニル基や多環基等の環構造が結合している為、化合物全体の形状として折れ曲がりが少なくなると考えられ、ＬＡＴ－１におけるｄｉｓｔａｌ　ｐｏｃｋｅｔと呼ばれる箇所に容易に入る形になると考えられる。
　本発明の化合物は、このような結合ポケットに良好に適合することで、ＬＡＴ１と強力に結合し、化合物暴露終了後も持続的にＬＡＴ１を抑制する効果が発揮され得る。
　従ってまた、本発明の化合物に暴露されたＬＡＴ１発現細胞は、暴露終了後も持続してＬＡＴ１からのアミノ酸の流入や流出が抑制され得る。
　また、本発明の化合物は、ＬＡＴ１を介したがん細胞内へのアミノ酸取込み阻害能を有し、それにより抗がん作用を示し、さらにＬＡＴ１親和性が高く、またＬＡＴ１選択性が高く、ＬＡＴ１抑制効果が持続し、血中濃度が効果的に維持されることが期待される。
　本発明の化合物の１つの態様では、ＬＡＴ１への高い親和性と高い選択性、および持続的なＬＡＴ１阻害効果により、ＬＡＴ１によるがん細胞内への物質の取込みを阻害することができる。さらに、例えば、Ｌ－ＢＰＡ等のように、ＢＮＣＴに有用な物質の細胞外放出を阻止することで、ＢＮＣＴ効果の増強を達成し得る。
　本発明の化合物の別の１つの態様では、α線放出核種又はβ線放出核種を含む場合、ＬＡＴ１に高い親和性と高い選択性を有することで、効率よくかつ選択的に輸送され、放射線を放出し得る化合物として作用することができる。
　本発明の化合物の別の１つの態様では、ホウ素原子を含む場合、ＢＮＣＴにおいて、がん細胞へのホウ素送達に用いられるホウ素含有化合物として機能することができる。
　あるいは、本発明の化合物のさらに別の態様では、ＰＥＴやＳＰＥＣＴによるがんの検出、診断に用いられる放射性化合物ともなり得る。
［テトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法］
　本発明において、新規なテトラヒドロナフタレン誘導体の製造方法は、限定はされないが、特に好ましい化合物を代表例として、例えば、以下のような方法であり得る。
　まず、例えば、下記一般式（ＩＩ）で表されるテトラロンタイプの化合物から、下記一般式（ＩＩＩ）のヒダントイン化合物を調製し、その後アミノ酸（式（ＩＶ））を調製する。得られるアミノ酸のアミノ基及びカルボキシル基を保護し、Ｍに結合する基を修飾又は置換することで本発明の化合物を調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式中、ＭＲ１３は、例えば、ＯＨを表す。
　ここで、式（ＩＩ）のテトラロンタイプの化合物は、炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムでの処理により、式（ＩＩＩ）のヒダントインに変換される。この反応は、例えば、含水エタノール混合物中で５０℃～９０℃、好ましくは８０℃と９０℃の間の温度で行われる。このヒダントインのアミノ酸（式(ＩＶ)）への直接加水分解には、還流温度での、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化バリウムでの処理が必要である。この時の反応時間は、例えば、１０～３０時間などの長時間であることが好ましい。このようにヒダントイン化合物は、アミノ酸に変換される。
　得られた化合物のアミノ基とカルボキシル基を常法により保護する。保護基は、限定はされないが、例えば、カルバメート系保護基、アミド系保護基、アルキル保護基が好ましく用いられる。このようなカルバメート系保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）等が挙げられ、アミド系保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられ、アルキル保護基としては、メチル基、ｔ-ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
　保護された状態で、適宜Ｍに結合する基を反応させることができる。
　例えば、Ｒ１３ＭのＭがＯである時、上記で得られるフェノール体とハロゲン化した環構造体を塩基の存在下で反応させることによって、エーテル体を得ることができる。
　この時、使用される塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられる。
　この時、使用される触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒、もしくは、ヨウ化銅、臭化同、酸化同の等の触媒等が挙げられる。またこの時、使用されるリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル等が挙げられる。
　次に、得られた化合物を順次脱保護又はそのまま次の工程に供する。脱保護は、常法に従うが、例えば、加水分解や接触水素化、脱炭酸、酸化によって行うことができる。
　化学式（Ｉ）で表される化合物中、ＭがＳの場合には、以下の製造方法を採用することも好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　化学式（Ｉ）で表される化合物中、ＭがＮＨの場合には、以下の製造方法を採用することも好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記化学反応式のうち、ＣＩとＣＣＩの工程は、テトラロンタイプの化合物を、炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムでの処理により、ヒダントインに変換する反応である。この反応は、例えば、含水エタノール混合物中で５０℃～９０℃、好ましくは８０℃と９０℃の間の温度で行われる。このヒダントインのアミノ酸への直接加水分解には、還流温度での、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化バリウムでの処理が必要である。この時の反応時間は、例えば、１０～３０時間などの長時間であることが好ましい。次にこのようなヒダントイン化合物は、アミノ酸に変換される。
　得られた化合物のアミノ基とカルボキシル基を常法により保護する。
　次に、ＣＩＶで示される反応は、ハロゲン化した環構造体を塩基の存在下で反応させることによって、チオエーテル体を得る工程である。この時、使用される塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヨウ化リチウム等が挙げられる。この時、使用される触媒としては、ジ－μ－ブロモビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）等のパラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等のニッケル、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅当の銅触媒、リガンドとしては、１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド等のヘテロサイクリックカルベン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
　限定はされないが、ナトリウムｔ－ブトキシド、塩化亜鉛、ヨウ化リチウムの塩基存在下、ジ－μ－ブロモビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）触媒により、ＴＨＦ溶媒中、反応温度９０℃、反応時間２時間程度、もしくは、カリウムｔ－ブトキシド、酢酸ニッケル触媒、リガンドとして１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド存在下、により、ＤＭＦ溶媒中、反応温度７０℃、反応時間１８時間程度のいずれの方法にても合成することができる。
　また、ＣＣＩＶで示される反応は、ハロゲン化した環構造体を塩基の存在下で反応させることによって、アミノ体を得る工程である。この時、使用される塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム等が挙げられる。この時、使用される触媒としては、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、リガンドとして２，８，９－トリイソブチル－２，５，８，９－テトラアザ－１－ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン等のビサイクリックトリアミノホスフィン等が挙げられる。
　限定はされないが、ナトリウムｔ－ブトキシド存在下、酢酸パラジウム触媒、リガンドとして２，８，９－トリイソブチル－２，５，８，９－テトラアザ－１－ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン存在下、トルエン溶媒中、反応温度８０℃、反応時間１８時間程度で合成することができる。
　製造方法の各工程において、精製は、常法に従い、また、適宜改変し得る。
　特に化合物がラセミ体である場合には、そのまま用いることもできるし、例えば、ホウ素中性子捕捉療法に使用する為の好ましい化合物を得る為に、Ｒ体又はＳ体の光学純度を高めることもできる。
　光学分割は公知の手法を適宜用いてもよいが、例えば、加水分解工程、エステル化工程を経て、光学分割（αキモトリプシンなどを使用）する方法の他、加水分解工程を経て、アシラーゼを使用する簡略した工程を含む簡略化した方法を採用することもできる。
[Ｌ型アミノ酸トランスポーター１（ＬＡＴ１）選択的阻害剤]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、細胞の表面に発現しているアミノ酸トランスポーターＬＡＴ１に親和性を有する。また好ましくは、アミノ酸トランスポーターＬＡＴ２に親和性を有さない。ＬＡＴ１は、中性分枝鎖アミノ酸や芳香族アミノ酸の細胞内取り込みに必要な膜タンパク質であるアミノ酸トランスポーターの一種であり、がんに特異的に発現することが明らかになっている。ＬＡＴ１は、がん組織における栄養分としてのアミノ酸供給を担っている。また、ＬＡＴ１によってがん細胞に取り込まれたアミノ酸は、栄養分としてのみでなく、アミノ酸シグナル系を介して、タンパク質合成、細胞内代謝、細胞成長の調節を担っている。本明細書中において、「ＬＡＴ１選択的阻害剤」とは、ＬＡＴ１を介したアミノ酸の細胞内取込みを阻害する物質を意味し、より好ましくは、正常細胞におけるアミノ酸トランスポーター（例えば、ＬＡＴ２）よりも、ＬＡＴ１を介する細胞内流入を阻害する物質である。
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、上記の化合物あるいは薬学的に許容できる塩の形態でそのまま、又は薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはマイクロ／ナノパーティクルに封入等の形で、ＬＡＴ１選択的阻害剤として用いられうる。本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、ＬＡＴ１を発現する細胞への親和性／ＬＡＴ２を発現する細胞への親和性の比率が、好ましくは、２倍以上、より好ましくは、５倍以上、さらに好ましくは１０倍以上である。
[がん治療用医薬組成物]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、がん細胞に特異的に発現するＬＡＴ１を機能阻害させることにより、がん特異的に栄養飢餓を誘導し、またアミノ酸シグナル系の抑制を介して、タンパク質合成、細胞内代謝、細胞成長を抑制してがん組織の縮小を図るＬＡＴ１阻害薬として使用することができる。機能阻害の結果として、細胞への栄養の補給が遮断され、またアミノ酸シグナル系の抑制を介して、タンパク質合成、細胞内代謝、細胞成長が抑制され、腫瘍細胞を減弱させることに繋がる。
　あるいは、本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、例えば、治療用の放射性同位体を置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。ここで、放射性同位体は、α線放出核種及び／又はβ線放出核種である。好ましくは、α線放出核種の２１１Ａｔを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含むがん治療用医薬組成物として提供され得る。
　２１１Ａｔは、ハロゲンに属する元素であるアスタチン（Ａｔ）の放射性同位体である。当該２１１Ａｔは、細胞殺傷性である高エネルギーのα線を放出して、安定な鉛（２０７Ｐｂ）に壊変する。２１１Ａｔの半減期は７．２時間である。すなわち、２１１Ａｔは、短寿命かつ高い細胞殺傷性であるため、当該２１１Ａｔを置換基として標識化して患部に導くことにより、効率的にがん組織を破壊することができる。２１１ＡｔをＬＡＴ１親和性化合物に置換基として標識化することで、ＬＡＴ１が発現しているがん細胞へ特異的に集積してα線照射を行うことができ、さらに、ＬＡＴ１自体が正常細胞にはほとんど発現しないものであるため副作用のおそれもほとんどないという治療効果を提供することができる。
　別の態様において、好ましくは、β線放出核種の１３１Ｉを置換基として導入した構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含むがん治療用医薬組成物として提供され得る。
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体の製剤をＬＡＴ１選択的阻害剤として用いる場合、腫瘍の治療に用いることができる。製剤を任意の適当な投与経路で、テトラヒドロナフタレン誘導体が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。テトラヒドロナフタレン誘導体を用いた治療は、限定はされないが、腫瘍：血液比が、少なくとも１．５以上：１であり、好ましくは、２以上：１となるように投与することができる。テトラヒドロナフタレン誘導体は一度に投与することもできるし、持続投与することもできる。場合によって、分けて投与することもできる。テトラヒドロナフタレン誘導体は、単独で抗がん剤として利用できるが、既存の抗がん剤、既存の分子標的薬、抗PD-1抗体を含む免疫チェックポイント阻害薬、抗腫瘍効果を持つ選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、他のＬＡＴ１阻害薬等との併用、あるいは、粒子線治療を含んだ放射線治療、外科的治療、さらにはＢＮＣＴ、核医学治療との併用で使用できる。所望であれば、外科的処置を行った後の残存腫瘍、転移腫瘍に対して、あるいは転移抑制の目的でテトラヒドロナフタレン誘導体を利用できる。
[ＢＮＣＴ効果増強用組成物]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体はまた、例えば、ＢＳＨ（ボロカプテイトナトリウム）やＬ－ボロノフェニルアラニン（Ｌ－ＢＰＡ）などのようにがん細胞に集積性を示すＢＮＣＴ用薬剤を投与した後に、当該薬剤が細胞内から細胞外へ流出するのを防ぐことで、ＢＮＣＴの効果を増強することができ、ＢＮＣＴ効果増強用組成物として用いることもできる。
　すなわち、本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、ボロカプテイトナトリウム（ＢＳＨ）やＬ－ボロノフェニルアラニン（Ｌ－ＢＰＡ）などの物質と共に、同時に、またはそれらと一定の時間内に連続して投与することで、細胞内から当該薬剤が流出するのを防ぐことができる為、ＢＮＣＴに際して、その効力を増強できる。例えば中性子照射中にＬ－ＢＰＡ等の薬剤を継続的に投与しなくても、薬剤が細胞内に長くとどまることができる。これにより、薬剤の投与量を全体として低く抑えることができ、かつＢＮＣＴの効力を効果的に発揮させることができる。
[ＢＮＣＴ用薬剤]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、上記の化合物のいずれかの基に代って、又は上記化合物のいずれかの基に追加した形で、ホウ素を含有する基を含むことができる。ホウ素を含有する基は、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、ボロン酸アミド、又はホウ素クラスターのいずれかであることが好ましい。ここで、ホウ素クラスターは、ＢＳＨ、ドデカボレート、デカボレート、又はカルボランのいずれかであることが好ましい。このような化合物は、そのままあるいは薬学的に許容できる塩の形態で、又は薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはマイクロ／ナノパーティクルに封入等の形で、ＢＮＣＴに好都合に用いられうる。
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体において、この定義におけるボロン酸エステル又はボロン酸アミドの基の例としては、‐Ｂ（ＮＲ７１）２、又は‐Ｂ（ＯＲ７１）２のような鎖状構造を有する基、又は原子Ｂと共に、環状構造を有する基を表す。ここで、Ｒ７１は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基を表す。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１－１０のいずれのアルキル基でも良い。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
　さらに、ここでいうホウ素原子Ｂと共に、環状構造を有する基では、かならずしもＯ原子のみが介在するものではなく、Ｎ原子が介在するものであってもよい。限定はされないが、例えば、ピナコール、２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、Ｎ－メチルジエタノールアミン、１－６－ジアミノナフタレン、Ｎ－メチルイミノ二酢酸、１，１，１－トリスハイドロキシメチルエタン、及びカテコールからなる群より選択されるいずれかと原子Ｂとで構成されるエステル又はエステル類似体で構成される基である。これらには、限定はされないが、例えば、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸ＭＩＤＡエステル、ボロン酸１，３－プロパンジオールエステル、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、ボロン酸カテコールエステル、ボロン酸ピナンジオールエステル、ボロン酸ビスシクロヘキシルジオールエステル、ボロン酸ＭＰＭエステル、トリフルオロボレート塩、環状トリオールボレート塩、ジアミノナフタレンアミドとホウ素との環状体等が含まれる。
　ここで、ホウ素原子は、限定はされないが、ホウ素１０の割合が、好ましくは、７５質量％以上であり、より好ましくは、８０質量％以上、さらにより好ましくは、９０質量％以上、特に好ましくは、９５質量％以上であってもよい。
　天然のホウ素（ホウ素）には、ホウ素１０とホウ素１１が同位体として、ホウ素１０が２０％、ホウ素１１が８０％の割合で存在する。従って、本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体の製造に先立って、質量数が１０のホウ素（ホウ素１０）を濃縮することも好ましい。本発明においては、例えば、ホウ素原子源として、市販されている製品を用いてもよい。市販品としては、例えば、１０Ｂ濃縮ホウ酸（ステラケミファ株式会社製）を用いることができる。
　ここで、ホウ素１０の測定方法としては、Ａｇｉｌｅｎｔ　７１０（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を使用し、マルチ型ＩＣＰ発光分光分析法（ＩＣＰ-ОＥＳ)にて行うことができる。測定に使用するＩＣＰ－ОＥＳは、ＪＩＳＫ０１１６に準じて調整する。
　前記化合物は、限定はされないが、Ｂ原子と共に、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）又は鎖状又は環状構造のボロン酸エステルを含有することが好ましく、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸のピナコールエステルであることがより好ましい。
　このようなホウ素を含有する基を含む化合物は、例えば、式(Ｉ)で表される化合物に、ホウ素化合物を、溶媒中、パラジウム触媒、有機リン化合物及び塩基の存在下、反応させることで得られる。
　ここで、パラジウム触媒は、限定はされないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。
　有機リン化合物は、限定はされないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、限定はされないが、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　ホウ素化合物としては、ホウ酸エステル又はホウ酸アミドが例示され、好ましくは、Ｂ（ＯＲ）３、Ｂ（ＮＲ）３、Ｂ（ＯＲ）２（ＮＲ）、（ＲＯ）２Ｂ－Ｂ（ＯＲ）２、又はＢ（ＯＲ）（ＮＲ）２（Ｒは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０アルキル基、フェニル基、又はベンジル基）で表される化合物等を指す。さらに、このうち、特に好ましくは、（ＲＯ）２Ｂ－Ｂ（ＯＲ）２で表される化合物が用いられる。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１－１０のいずれのアルキル基でも良いが、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１－Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。ホウ素化合物として、限定はされないが、代表的には、ビス（ピナコラート）ジボロンが挙げられる。
　溶媒としては、限定はされないが、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は、例えば２０℃から１６０℃であり、好ましくは６０℃から１２０℃である。
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体がホウ素を含有する場合、製剤を用いる治療は、任意の適当な投与経路で、テトラヒドロナフタレン誘導体が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。テトラヒドロナフタレン誘導体は放射線照射前に腫瘍に濃縮することが好ましく、放射線照射前の腫瘍：血液比が、少なくとも１．５以上：１であり、好ましくは、２以上：１である。テトラヒドロナフタレン誘導体は一度に投与することもできるし、持続投与することもできる。場合によって、分けて投与することもできる。腫瘍内に化合物が望ましく蓄積した後、その部位に有効量の低エネルギー中性子線（例えば、熱外中性子線）を照射する。皮膚を通してその部位を照射することができるし、あるいはその部位を照射前に完全にあるいは部分的に露出することもできる。テトラヒドロナフタレン誘導体の投与とそれに続く放射線照射を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、ＢＮＣＴでの治療後に、残存腫瘍や転移腫瘍に対して、抗がん剤としての本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体を使用できる。
[放射性同位体を含有する診断薬]
　本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体は、診断用の放射性同位体を含む薬剤として調製することもできる。放射性同位体射能を含む薬剤として調製する場合には、限定はされないが、典型的には、化合物中に含まれるＦ原子として、１８Ｆを用いること、化合物中に含まれるＩ原子として、１３１Ｉ、１２３Ｉを用いること、又は化合物中に含まれるＣ原子として１１Ｃを用いることができる。このようにして得られる化合物を、例えば、ＲＩ検査や核医学検査に用いることが可能である。これらは、限定はされないが、シンチグラフィの断層撮影、ＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ　Ｐｈｏｔｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）やＰＥＴ（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ　（陽電子放出断層撮影）用の薬剤を含む。すなわち、対象に対して、放射能を含む本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体をＰＥＴ用薬剤又はＳＰＥＣＴ用薬剤として投与し、治療前に画像を取得し、誘導体の体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（Ｔ／Ｎ比）等の情報を得ることができる。これらの情報を基にＢＮＣＴの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することも可能である。なお、投与態様その他は、[ＢＮＣＴ用薬剤]の項で記載した内容に準じる。診断薬は、好ましくはＰＥＴ用プローブ又はＳＰＥＣＴ用プローブなどのがん診断薬であり得る。
　本明細書において、がん治療薬という時の「がん」は、「悪性腫瘍」と同意義である。
  ここで、「がん」又は「悪性腫瘍」は、扁平上皮がんなどの上皮系（「癌」）と非上皮系（「肉腫」（例えば骨肉腫や白血病））のいずれも含む。特に限定されないが、これらには、神経膠芽腫、悪性神経膠腫、及び髄膜腫等を含む脳腫瘍、その他頭頸部がん、悪性黒色腫、皮膚がん、乳がん、肺がん、胸腺がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、胆道がん、肝臓がん、大腸がん、食道がん、胃がん、舌がん、前立腺がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、あるいは白血病等が特に適な対象となり得る。
　さらに、多発性硬化症、関節リウマチ等の自己免疫性疾患、およびアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患等のLAT1が病態形成に関わるがん以外の疾患も対象となり得る。
  本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体の投与は、経口および非経口でなされ得る。非経口投与の場合、静脈内や、動脈内（例えば、頚動脈を介する）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、腹腔内、胸腔内、骨盤腔内または鼻孔内等へなされうる。
  製剤は、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤等のいずれの形態にもなり得る。また、その剤型に応じ、製剤学的に公知の手法により、適切な添加剤および／または薬学的に受容可能なキャリアーと混合して、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。添加剤は、例えば賦形剤 ；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；希釈剤；リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤；等張化剤；防腐剤；湿潤剤；乳化剤；分散剤；安定化剤；溶解補助剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）；単糖、二糖および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー）、等が挙げられる。これらの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。好ましく用いられ得るキャリアーは、限定はされないが、薬学的に不活性な水系のキャリアーである。そのようなキャリアーとしては生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水等が含まれる。本発明の一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアーは薬学的に不活性である。適切な添加剤および／または薬学的に受容可能なキャリアーは、使用された投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である。製剤で特に好ましいものは、水系キャリアーとともに調製される注射剤である。
  処方および投与のための技術は、例えば、日本薬局方の最新版および最新追補、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されている。
  本発明のテトラヒドロナフタレン誘導体の製剤は、目的の薬物が意図する目的を達成するのに有効な量で含有される薬剤であり、「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識され、薬理学的結果を生じるために有効な薬物の量をいう。治療的有効用量の決定は十分に当業者に知られている。
  治療的有効量とは、ここでは、薬剤投与後に疾患の状態を軽減する薬物の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬理学的手順によって決定され得る。用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、製剤の種類等により適宜選択される。
　以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
　なお、下記実施例において、化合物の分析及び分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
　・ＮＭＲスペクトル：
（ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ／ＪＮＭ－ＥＣＺ５００Ｒ／５００ＭＨｚ
(実施例１－１) 
2-カルボキシ-7-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミニウムクロリド（化合物１－５）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
ステップ１（工程Ｉ）
７’－ヒドロキシ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［イミダゾリジン－４，２’－ナフタレン］－２，５－ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　７－ヒドロキシ－２－テトラロン（２．９０　ｇ，　１７．９　ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１３．７　ｇ，　１４３　ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３２　ｇ，　２６．９　ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水（７３　ｍＬ）に溶解させ、１８時間攪拌させた。その後、冷却し、得られた固形物を濾取し、さらに５０％エタノール水で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥させ、目的化合物（３．４２　ｇ）を得た。この乾燥ヒダントイン化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
ステップ２（工程ＩＩ）
　２－アミノ－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　ステップ１で得られたヒダントイン化合物（３．４２　ｇ，　１４．７　ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１１．８　ｇ，　２９５　ｍｍｏｌ）を純水（５９　ｍＬ）に溶解させておいた水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させた。これを昇温させ還流させた。１８時間還流させた後、冷却し、１０％塩酸にて中和した。得られた析出物を濾取し、さらに冷水で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥させ、目的化合物（２．６７ｇ）を得た。この乾燥アミノ酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
ステップ３（工程ＩＩＩ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　上記で得られた加水分解化合物（２．６７　ｇ，　１２．９　ｍｍｏｌ）を、メタノール（５４　ｍＬ）に懸濁させ、冷却させた後、チオニルクロライド（１．４０　ｍＬ，　１９．４　ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、昇温させ、３時間還流させた。その後、溶媒のメタノールを減圧留去させた。この反応液に再度メタノール（５４　ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（７．２　ｍＬ，　５１．６　ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ２Ｏ（４１．５　ｍＬ，　１８．１　ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間、室温にて攪拌させた。その後、減圧留去させ、この残渣を酢酸エチル（５４　ｍＬ）に溶解させた。得られた有機相を、１Ｎ　ＨＣｌ、純水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により除去し、濾過にて得られた溶液を溶媒留去させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、目的化合物（２．７８ｇ，総収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 5.89 (brs, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
ステップ４（工程ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　耐圧チューブに、ステップ３で得られたフェノール体（２８０　ｍｇ，　０．８７１　ｍｍｏｌ）、２－ヨードナフタレン（２６６　ｍｇ，　１．０５　ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５１　ｍｇ，　２．６１　ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０　ｍｇ，　０．２６１　ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（３６　ｍｇ，　０．２６１　ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５　ｍＬ）を加えた。シールした後、９０℃にて約１８時間反応させた。その後、反応液を氷浴中にて冷却させ、酢酸エチル（５０　ｍＬ）および蒸留水（２５　ｍＬ）を加えた。約５分間撹拌させた後、セライト濾過し、得られた濾液を分液漏斗に移した。水相をさらに酢酸エチル（２５　ｍＬ）にて抽出させ、得られた有機相を合わせ、飽和食塩水（４９　ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により除去し、濾過にて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的物（２５０　ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.89 (brs, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H).
ステップ５（工程Ｖ）
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　ステップ２で得られたジアリールエーテル化合物（２５０　ｍｇ，　０．５５９　ｍｍｏｌ）をメタノール（１０　ｍＬ）に溶解させ、これに、水酸化ナトリウム（０．２２ｇ，　５．５９　ｍｍｏｌ）を純水（２．２　ｍＬ）に溶解させておいた水酸化ナトリウム水溶液を添加した。５５℃、にて１．５時間反応させた後、溶媒を減圧留去させた。これに１Ｎ　塩酸水にてｐＨを７以下とし、酢酸エチル（５０　ｍＬ）にて抽出した。水相をさらに酢酸エチル（２５　ｍＬ）にて抽出させ、得られた有機相を合わせ、純水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により除去し目的物（１８０　ｍｇ、収率７４％）を得た。このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
ステップ６（工程ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　ステップ５で得られたカルボン酸化合物（１８０　ｍｇ，　０．４１５　ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ　（１０　ｍＬ）に溶解させ、これに３Ｍ　ＨＣｌ－ＣＰＭＥ（１０　ｍＬ）を加えた。これを５０℃、２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷浴中にて冷却させ、析出した個体を濾取した。さらに、ＣＰＭＥ，　ジエチルエーテルにて洗浄した後、減圧乾燥し目的物（９１　ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.21 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H).
（実施例１－２）
　７－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
　メチル　７－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
　実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、ステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ヨード－１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.55-7.57 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
　７－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
　ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５および６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.18 (t, J = 2.0, 1H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（実施例１－３）
　７－（ベンゾフラン－５－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
　メチル　７－（ベンゾフラン－５－イルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
　実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを５－ヨードベンゾフランに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
７－（ベンゾフラン－５－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.14-2.19 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5, 1H), 7.21 (d, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（実施例１－４）
２－カルボキシ－７－（ナフタレン－１－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（ナフタレン－１－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ヨードナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (brs, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（ナフタレン－１－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.21 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.97 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0, 1H), 7.39 (t, J = 8.0, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（実施例１－５）
２－カルボキシ－７－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－２５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ヨード－７－メトキシナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 2.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（７－メトキシナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
上記化合物を、実施例１－１のステップ５，６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.17-2.20 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 3.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.02-3.05 (m, 1H), 3.48 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.5, 9.0, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（実施例１－６）
２－アミノ－７－（（６－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（６－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを６－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－２－アミンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 3.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（６－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－１のステップ５と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
ステップ３（工程ＶＩＩ－ＶＩＩＩ）
２－アミノ－７－（（６－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物（７０　ｍｇ，　０．１４７　ｍｍｏｌ）に、１０％　塩酸を加え、還流下１時間攪拌させた。冷却後、１Ｈ　水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７まで上昇させると析出物が認められた。この析出物を濾取し、さらにこの析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的の下記化合物（４１　ｍｇ，　収率７４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.85-1.87 (m, 1H), 2.06-2.08 (m, 1H), 2.73 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 3.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（実施例１－７）
２－アミノ－７－（（７－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（７－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを７－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－２－アミンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（７－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－１のステップ５と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
ステップ３（工程ＶＩＩ－ＶＩＩＩ）
２－アミノ－７－（（７－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物を、実施例１－６のステップ３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.84-1.87 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.71 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.72-2.83 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（実施例１－８）
２－アミノ－７－（キノリン－６－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－１８）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（キノリン－６－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－（３－ヨードフェニル）ピリジンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.85-2.87 (m, 2H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.85 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.5, 4.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（キノリン－６－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－６のステップ２と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
ステップ３
２－アミノ－７－（キノリン－６－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物を、実施例１－６のステップ３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.84-1.87 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.74 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（実施例１－９）
２－アミノ－７－（３－（ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－２１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（３－（ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－（３－ヨードフェニル）ピリジンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.90 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（３－（ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－６のステップ２と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
ステップ３
２－アミノ－７－（３－（ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物を、実施例１－６のステップ３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.81-1.86 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.71 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（実施例１－１０）
２－カルボキシ－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ブロモ－４’－クロロ‐１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.47 7.50 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.21 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 7.21 (t, J = 8.0, 1H), 7.35 (d, J = , 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（実施例１－１１）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ブロモ－３’－クロロ‐１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (brs, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.43 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.50 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.0, 1H), 7.22 (d, J = 8.5, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（実施例１－１２）
７－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　７－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを４－ヨード－１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
７－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.21 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 7.31 (t, J = 7.5, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（実施例１－１３）
２－カルボキシ－７－（３－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（３－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－（３－ヨードフェニル）ナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.71 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 3H), 8.02 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（３－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 8.03 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（実施例１－１４）
２－カルボキシ－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを４’－フルオロ－３－ヨード－１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.18 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.19 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.02-3.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（実施例１－１５）
２－カルボキシ－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３７）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ヨード－３’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.92 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.00 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.50 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（実施例１－１６）
７－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　７－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ヨード－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
７－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.10-2.15 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（実施例１－１７）
２－カルボキシ－７－（フェナントレン－３－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－３５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（フェナントレン－３－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ヨードフェナントレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（フェナントレン－３－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.22 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.00 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（実施例１－１８）
２－アミノ－７－（（７－ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－３６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（７－ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを８－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－２－アミンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.87 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（７－ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－６のステップ２と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ステップ３
２－アミノ－７－（（７－ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物を、実施例１－６のステップ３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.82-1.86 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.70 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（実施例１－１９）
７－（アントラセン－２－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　７－（アントラセン－２－イルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ヨードアントラセンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.44 (s, 9H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.51 (brs, 1H), 2.85-2.87 (m, 2H), 2.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.84 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
７－（アントラセン－２－イルオキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.17-2.22 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.51 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（実施例１－２０）
２－アミノ－７－（（４’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（化合物１－４１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３’－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 3.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－６のステップ２と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
ステップ３
２－アミノ－７－（（４’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
上記化合物を、実施例１－６のステップ３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.79-1.82 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.68 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（実施例１－２１）
２－カルボキシ－７－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－７）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－６－フルオロナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 2.91 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（６－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.16-2.21 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.00 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（実施例１－２２）
２－カルボキシ－７－（（８－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを７－ブロモ－１－クロロナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.18-2.23 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.52 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（実施例１－２３）
２－カルボキシ－７－（（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－ヨード－４’－メチル－１，１’－ビフェニルに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.50 (brs, 1H), 2.82-2.83 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 2.99 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（実施例１－２４）
２－カルボキシ－７－（（１，２－ジヒドロアセナフチレン－５－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４７）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（１，２－ジヒドロアセナフチレン－５－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを５－ヨード－１，２－ジヒドロアセナフチレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.79-2.81 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.79 (brs, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = , 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（１，２－ジヒドロアセナフチレン－５－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.13-2.18 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.83-3.03 (m, 3H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（実施例１－２５）
２－カルボキシ－７－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４８）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを５－ヨード－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 1.76-1.82 (m, 4H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.72-2.75 (m, 4H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 1.76-1.81 (m, 4H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.97 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.00-3.03 (m, 1H), 3.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（実施例１－２６）
２－カルボキシ－７－（２－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－４９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（２－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－（２－ヨードフェニル）ナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 9H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（２－（ナフタレン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－１のステップ５と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ステップ３（工程ＶＩ）
上記で得られたカルボン酸化合物（１８０　ｍｇ，　０．３５３　ｍｍｏｌ）に３Ｍ　ＨＣｌ－ＣＰＭＥ（５　ｍＬ）を加えた。これを６０℃、２時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１１０　ｍｇ，　７０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD); 1.97-2.01 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.76 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.30 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.97 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（実施例１－２７）
２－カルボキシ－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－４’－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 4H), 7.19 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.02-2.05 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.24 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（実施例１－２８）
２－カルボキシ－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５３）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－４’－クロロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.02-2.07 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.83 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（実施例１－２９）
２－カルボキシ－７－（（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６３）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（４’－トリフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.04-2.07 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.84 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（実施例１－３０）
２－カルボキシ－７－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.20 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.04-2.08 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.85 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.41 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（実施例１－３１）
３－（２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリジン－１－イウムクロリド（化合物１－６５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－（２－ブロモフェニル）ピリジンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.79 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.23 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 2.5, 4.0 Hz, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
３－（２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリジン－１－イウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.12-2.15 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.98-2.99 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（実施例１－３２）
２－（２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリジン－１－イウムクロリド（化合物１－６６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（２－（ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－（２－ブロモフェニル）ピリジンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.65 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.69 (td, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－（２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリジン－１－イウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.03 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（実施例１－３３）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－クロロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.20 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.01-2.03 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.81 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（実施例１－３４）
２－カルボキシ－７－（（３’－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－イソプロピル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.83 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (dd J = 1.5, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.81 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.32 (td, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（実施例１－３５）
２－カルボキシ－７－（２－（ナフタレン－１－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６８）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（２－（ナフタレン－１－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－（２－ブロモフェニル）ナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物およびその異性体の混合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（２－（ナフタレン－１－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物およびその異性体の混合物を得た。
ＨＲＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ２４ＮＯ３　［Ｍ＋Ｈ］＋　４１０．１７５６，　ｆｏｕｎｄ　４１０．１８２１．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（実施例１－３６）
２－カルボキシ－７－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－２’－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
２－ｃａｒｂｏｘｙ－７－（（２’－ｆｌｕｏｒｏ－［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－２－ｙｌ）ｏｘｙ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ａｍｉｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.16 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.92 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（実施例１－３７）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５７）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－２’－クロロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.74 (brs, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.39-7.41 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.10-2.15 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.91 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.41 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（実施例１－３８）
２－カルボキシ－７－（（８－クロロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－クロロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ブロモ－８－クロロナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－クロロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.14-2.19 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（実施例１－３９）
２－カルボキシ－７－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－５９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－メトキシ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.09 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 1.99-2.03 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5 , 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（実施例１－４０）
２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－３－フェニルピリジン－１－イウムクロリド（化合物１－６９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３－フェニルピリジン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３－フェニルピリジンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－（（７－アンモニオ－７－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）－３－フェニルピリジン－１－イウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.13-2.18 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 3.49 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.14-8.45 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（実施例１－４１）
２－カルボキシ－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.22 (td, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.07-2.10 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（実施例１－４２）
２－カルボキシ－７－（（３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－７４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－ニトロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.24 (td, J = 1.0, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.44 (t, J = 2.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.01-2.04 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（実施例１－４３）
２－カルボキシ－７－（（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－７６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－メチル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.01-2.04 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.80 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（実施例１－４４）
２－カルボキシ－７－（（８－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－８０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ブロモ－８－フルオロナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 9H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.80 (brs, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.13-2.18 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.0, 12.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（実施例１－４５）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－８８）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３－ジフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.18 (td, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.00-2.05 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（実施例１－４６）
２－カルボキシ－７－（（８－メチルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－８６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－メチルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ブロモ－８－メチルナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.79-2.82 (m, 5H), 2.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－メチルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.13-2.19 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（実施例１－４７）
２－カルボキシ－７－（（３’－エチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－９１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－エチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－エチル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－エチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（実施例１－４８）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－９３）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－クロロ－４’－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.01-2.04 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.80 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 1.0, 6.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（実施例１－４９）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－８９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.74 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.00-2.04 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.80 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.38 (td, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（実施例１－５０）
２－カルボキシ－７－（（３’－（ジメチルアンモニオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－６７）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－（ジメチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69-6.70 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－（ジメチルアンモニオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.12-2.17 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（実施例１－５１）
７－（（２’－ブロモ－３－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－９９）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　７－（（２’－ブロモ－３－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
ｍｅｔｈｙｌ　７－（（２’－ｂｒｏｍｏ－３－ｎｉｔｒｏ－［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－２－ｙｌ）ｏｘｙ）－２－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.66-2.71 (m, 2H), 2.69 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.69 (brs, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.47 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
７－（（２’－ブロモ－３－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－２－カルボキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.99-2.12 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.12-3.39 (a proton overlapped with water protons, 1H), 6.45-6.46 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
（実施例１－５２）
２－カルボキシ－７－（（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－９４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－メチルチオ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (brs, 1H), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－（メチルチオ）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.10-2.15 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.41 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（実施例１－５３）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１００）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３－ジクロロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.77-2.78 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.73 (brs, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.10-2.15 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.91 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.0, 7.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
（実施例１－５４）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.47 (brs, 1H), 2.78-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.11-2.16 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
（実施例１－５５）
２－カルボキシ－７－（（２’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (brs, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.10-2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.92 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.21 (td, J = 0.9, 7.0 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（実施例１－５６）
２－カルボキシ－７－（（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０３）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’，４’－ジフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.05-2.10 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.87 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.36 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（実施例１－５７）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２－クロロ－３－メチル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.04-2.10 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (brs, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.09-2.15 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
（実施例１－５８）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，　４’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’，　４’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.18 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，　４’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.03-2.07 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.85 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（実施例１－５９）
２－カルボキシ－７－（（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，４－ジフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 0.3, 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 0.5, 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.11-2.16 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
（実施例１－６０）
２－カルボキシ－７－（（８－メトキシナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０７）の製造
２－ｃａｒｂｏｘｙ－７－（（８－ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）ｏｘｙ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ａｍｉｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－メトキシナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ブロモ－８－メトキシナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.41 (s, 9H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.79 (brs, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.64 (d, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－メトキシナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.11-2.16 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.88 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.9, 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
（実施例１－６１）
２－カルボキシ－７－（（８－フェニルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１０８）の製造
２－ｃａｒｂｏｘｙ－７－（（８－ｐｈｅｎｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）ｏｘｙ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ａｍｉｎｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（８－フェニルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを１－ブロモ－８－フェニルナフタレンに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.41 (brs, 1H), 2.65-2.71 (m, 3H), 3.05 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.73 (brs, 1H), 5.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 5H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（８－フェニルナフタレン－１－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.07-2.12 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.77 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 0.8, 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（実施例１－６２）
２－カルボキシ－７－（（３’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１０）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－ビニル－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.76 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.20 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.43 (dt, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－ビニル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.01-2.06 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.79 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.43 (m, 5H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
（実施例１－６３）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，５’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１１）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’，５’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３，５－トリフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，５’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.12-2.17 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.95 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.26 (td, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（実施例１－６４）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１３）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.97 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.53 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.53 (td, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
（実施例１－６５）
２－カルボキシ－７－（（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１４）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’，５’－ジフルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.20 (td, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’，５’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.09-2.12 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.90 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.69 (brs, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
（実施例１－６６）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１５）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（３’－クロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２－ブロモ－３’－クロロ－５’－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.87 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.78 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（３’－クロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.11-2.16 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.93 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
（実施例１－６７）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジクロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリド（化合物１－１１６）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－（（２’，３’－ジクロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを２’－ブロモ－２，３－ジクロロ－５－フルオロ－１，１’－ビフェニルに変えて、さらに、反応温度を９０℃から１２０℃にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.78-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.77 (brs, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.36 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
ステップ２（工程Ｖ－ＶＩ）
２－カルボキシ－７－（（２’，３’－ジクロロ－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－２６のステップ２、３と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.11-2.16 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.93 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
(実施例１－６８)
2-カルボキシ-7-(4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミニウムクロリド（化合物１－１１７）の製造
ステップ１（工程I-IV）
メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-(4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ３により得られたフェノール体（2.00 g, 6.22 mmol）、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（1.05 g, 7.47 mmol）、炭酸セシウム（4.05 g, 12.4 mmol）、DMSO（15 mL）を加えた。100℃にて約1時間反応させた。その後、反応液を氷浴中にて冷却させ、酢酸エチル（50 mL）および蒸留水（50 mL）を加えた。約５分間撹拌させた後、セライト濾過し、得られた濾液を分液漏斗に移した。水相をさらに酢酸エチル（50 mL）にて抽出させ、得られた有機相を合わせ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により除去し、濾過にて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的物（2.59 g、収率94%）を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.45 (brs, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.98 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.83 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
ステップ２（工程V-VI）
2-カルボキシ-7-(4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.17-2.22 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.05 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.53 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
(実施例１－６９)
2-カルボキシ-7-(2-(ナフタレン-1-イル)-4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミニウムクロリド（化合物１－１１８）の製造
ステップ１（工程I-IV）
メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-(2-(ナフタレン-1-イル)-4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシレートの製造
実施例１－６８のステップ１と同様にして、ただし、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを1-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)ナフタレンに変えて、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
ステップ２（工程V-VI）
2-カルボキシ-7-(2-(ナフタレン-1-イル)-4-ニトロフェノキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミニウムクロリドの製造
ステップ１で得られた上記化合物を、実施例１－１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
HRMS (ESI) m/z calcd for C27H23N2O5[M+H]+ 455.1607 found 455.1908.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
（実施例２－１）
２－カルボキシ－６－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
ステップ１（工程ＸＩ－ＸＩＩＩ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレート（化合物２－１）の製造
実施例１のステップ１からステップ３と同様にして、ただし、実施例のステップ１の７－ヒドロキシ－２－テトラロンを６－ヒドロキシ－２－テトラロンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.42 (s, 9H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.80 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
ステップ２（工程ＸＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ４と同様にして、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
ステップ３（工程ＸＶ－ＸＶＩ）
２－カルボキシ－６－（ナフタレン－２－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミニウムクロリドの製造
ステップ２で得られた上記化合物を、実施例１のステップ５、６と同様にして、下記化合物を合成した。
1H-NMR (CD3OD); 2.13-2.18 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7..23 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
（実施例２－２）
３－（４－（（６－アンモニオ－６－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリジン－１－イウムクロリド（化合物１－２２）の製造
ステップ１（工程Ｉ－ＩＶ）
メチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（４－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートの製造
実施例１－１のステップ１からステップ４と同様にして、ただし、実施例のステップ４の２－ヨードナフタレンを３－（３－ヨードフェニル）ピリジンに変えて、下記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.81 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
ステップ２（工程Ｖ）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（４－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸の製造
　上記化合物を、実施例１－１のステップ５と同様にして、下記化合物を合成した。また、このカルボン酸化合物を精製せずにそのまま次工程に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
ステップ３（工程ＶＩＩ）
３－（４－（（６－アンモニオ－６－カルボキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ）フェニル）ピリｗジン－１－イウムクロリドの製造
上記化合物（３００　ｍｇ，　０．６５１　ｍｍｏｌ）に、１０％　塩酸（１５　ｍＬ）を加え、還流下１時間攪拌させた。冷却後得られた析出物を濾取し、目的の下記化合物（１９０　ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CD3OD); 2.15-2.20 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.93-6.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 7.57-7.59 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.90-8.93 (m, 1H), 9.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
（実施例３）
　ＢＮＣＴ用テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　ＢＮＣＴに用いることができる化合物として、例えば、下記のような化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　合成のルートとしては、以下のプロトコールを採用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　ここで、Ｂ－１工程は、実施例１－１のステップ４（工程ＩＶ）と同じ方法を採用し得る。
　Ｂ－２工程は、Ｐｄ－Ｃ存在下水添等の定法により還元する工程であり、Ｂ－３工程は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒタイプの合成法でヨウ素化する工程である。さらに、Ｂ－４工程では、塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応する工程である。このようにして得ることができる化合物は、Ｂ－５工程に示す通り、定法により、脱ピナコール化することができる。また、Ｂ－６工程で、アルカリけん化により合成でき、Ｂ－７工程で、ＨＣｌ－ジオキサン等の酸により脱Ｂｏｃ化することができる。
（実施例４）
　２１１Ａｔ標識化テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　放射性同位体を用いたがん治療に用いることができる化合物として、例えば、下記のような化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
（実施例５）
　Ｆ標識化テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　放射性同位体を用いたがん診断に用いることができる化合物として、例えば、下記のような化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
（実施例６）
　ＢＮＣＴ用テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　ＢＮＣＴに用いることができる化合物として、例えば、下記のような化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
（実施例７）
　２１１Ａｔ標識化テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　放射性同位体を用いたがん治療に用いることができる化合物として、例えば、実施例６で得られたボロン酸を有する化合物に２１１Ａｔを含む溶液を反応させ、同位置にボロン酸の代わりに２１１Ａｔを導入することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
（実施例８）
　標識化テトラヒドロナフタレン誘導体の合成
　放射性同位体を用いたがん診断に用いることができる化合物として、例えば、下記のような化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
[試験例]
（１）ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２安定発現ＨＥＫ２９３細胞株の作製
　ヒトＬＡＴ１及びＬＡＴ２を安定発現するＨＥＫ２９３細胞をそれぞれ作製した。
　アンピシリン及びネオマイシン耐性マーカーを有し、ヒトＬＡＴ１もしくはＬＡＴ２の全長　ｃＤＮＡをＣＭＶ（サイトメガロウィルス）のプロモーター下に挿入した、シャトルベクターＤＮＡ（ＬＡＴ１：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）－ｈＬＡＴ１、ＬＡＴ２：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）－ｈＬＡＴ２；発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（＋）はインビトロジェン社製）を構築した。このベクターを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクタミン（登録商標）２０００（インビトロジェン）を用いた方法により、製造者の指示に従って遺伝子導入した。その後０．９　ｍｇ／ｍＬ　Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）存在下限界希釈法にて導入遺伝子の安定発現細胞クローンを選択し、取得した細胞クローンのなかで［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込みが高く、かつ１０継代の後にも安定した発現を維持した細胞クローンを取得した。この細胞をＬＡＴ１及びＬＡＴ２への親和性および選択性評価等に用いた。
＜試験例１＞ヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を用いたＬ－ロイシン取り込み阻害試験
１―１．　ヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株のナトリウムイオン非存在下でのＬ－ロイシンの取り込みは、ＬＡＴ１が担っていることが確認されている。ヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を２４穴プレートに１×１０５Ｃｅｌｌ／Ｗｅｌｌで播き、４８時間後に化合物による［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込み阻害試験を行った。培地を除去してナトリウムイオンを含まないＨａｎｋ‘ｓ　ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｎａ＋－ｆｒｅｅ　ＨＢＳＳ）で細胞を洗った後、Ｎａ＋－ｆｒｅｅ　ＨＢＳＳ中で１０分間培養した。その後、ラセミ体である試験化合物（ともに０．１，１．０，１０，０μＭ）の存在下で、１μＭの［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンをＮａ＋－ｆｒｅｅ　ＨＢＳＳ中で１分間取り込ませた後、Ｎａ＋－ｆｒｅｅ　ＨＢＳＳを氷冷したもので細胞を３回洗った。ウェルに１ＭＮａＯＨ５００μＬを加え、３０分おいて細胞を溶解させ、細胞溶解液を回収した。液体シンチレーターを用い、細胞溶解液の［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン量を求めた。また、ＢＣＡ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて細胞溶解液のタンパク量を測定し、細胞のタンパク質１ｍｇ当たりの［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの１分間当たりの取り込み量を算出した。
　その結果、ヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株において実施例の化合物は、［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込みを抑制することが明らかになった。ここで、図１Ａより分かるように、実施例１－１の化合物（化合物１－５）はヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株の標識ロイシンの取り込みを濃度依存的に抑制し、その抑制率は化合物（ラセミ体）０．１μＭで約７０％と強いものであり、５０％抑制濃度（ラセミ体）は０．１μＭ以下であった。
　実施例の化合物のＬＡＴ１阻害の程度について、既存のＬＡＴ１阻害物質であるＢＣＨ（ＢＣＨ，　２－ａｍｉｎｏｂｉｃｙｃｌｏ－（２，２，１）－ｈｅｐｔａｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）との比較を行った。上記の［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン取り込み阻害試験において、実施例で得られた化合物（ラセミ体）とＢＣＨ（ともに０．１，１．０，１０，０μＭ）による［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン取り込み阻害の程度を比較した。図１Ａに示すように、ＢＣＨ　０．１～１０μＭは、ＬＡＴ１を介する［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン取り込み阻害は弱いものであった。表１に、実施例の化合物について、ＢＣＨより抑制効果が高いものをＡ、ＢＣＨと同程度の抑制効果を示すものをＢ、ＢＣＨより抑制効果が低いものをＣで示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
　実施例１－１４～実施例１－６４のすべての化合物について、同様の試験を行ったところ、すべての化合物で活性はＡランクであった。さらに、極めて優れた効果を有する化合物も複数見出された。
　特に顕著な効果を有する化合物は、例えば、実施例１－１、実施例１－４、実施例１－４５、実施例１－４６、実施例１－５３、実施例１－５４、実施例１－５５、実施例１－５７、実施例１－５８、及び実施例１－６３の化合物であった。
＜試験例２＞ヒトＬＡＴ２安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を用いたアラニン取り込み阻害試験
　ヒトＬＡＴ２安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を用い、実施例１－１の化合物による［１４Ｃ］Ｌ－アラニンの取り込み阻害を行った。ヒトＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株での［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン取り込み阻害実験と同様に、ヒトＬＡＴ２安定発現ＨＥＫ２９３細胞株を２４穴プレートに１×１０５Ｃｅｌｌ／Ｗｅｌｌで播き、４８時間後に実施例１－１のラセミ体である化合物（ともに０．１，１．０，１０，０μＭ）の存在下で、１μＭの［１４Ｃ］Ｌ－アラニンをＮａ＋－ｆｒｅｅ　ＨＢＳＳ中で１分間取り込ませた後、［１４Ｃ］Ｌ－アラニンの取り込み量及び細胞溶解液のタンパク量を測定し、細胞のタンパク質１ｍｇ当たりの［１４Ｃ］Ｌ－アラニンの、１分間当たりの取り込み量を求めた。その結果、この細胞において化合物は、アラニンの取り込み抑制は、５０％抑制濃度１μＭ程度であり、ＬＡＴ１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株での［１４Ｃ］Ｌ－ロイシン取り込み阻害よりも弱い阻害作用であることが明らかになった（図１Ｂ）。
＜試験例３＞
化合物除去後のロイシン取り込み持続抑制効果
　ヒトＬＡＴ１高発現細胞株において、あらかじめ実施例の化合物を作用させ、それを除去した後に残存する［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込みを調べた。
取り込み阻害試験と同様に２４穴プレートに播種し、化合物（ラセミ体）を２０μＭ含むＭＥＭ　（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ）培地をウェルに加えて３０分間作用させた。対照として化合物を含まないＭＥＭ培地を用いた。
　化合物を作用させた後、細胞をＭＥＭ培地で３回洗浄し、ＭＥＭ培地中でさらに３０分間培養した。その後、Ｎａ＋Ｆｒｅｅ－ＨＢＳＳで３回洗浄し、Ｎａ＋Ｆｒｅｅ－ＨＢＳＳに溶解した１μＭの［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンを１分間取り込ませた。氷冷したＮａ＋Ｆｒｅｅ－ＨＢＳＳで細胞を３回洗浄し、液体シンチレーターで、細胞に取り込まれた［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの量を求めた。また他の試験と同様に細胞液のタンパク量を測定し、細胞液のタンパク質１ｍｇ当たりの［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの、１分間当たりの取り込み量を求めた。
　実施例１－１とＢＨＣとの比較結果を図２に示す。
　さらに、実施例の化合物をそれぞれあらかじめ作用させた細胞において、［１４Ｃ］Ｌ－ロイシンの取り込みが強く抑制され、その抑制効果が３０分間持続していることが分かった。
　なお、実施例で合成した化合物はすべて、クライオ電子顕微鏡解析で明らかになったＬＡＴ１の結合ポケットであるｄｉｓｔａｌ　ｐｏｃｋｅｔ（非特許文献２参照）に結合するように創製した。
　試験例３で検証された化合物暴露終了後も持続する強いＬＡＴ１抑制効果は、化合物がＬＡＴ１のｄｉｓｔａｌ　ｐｏｃｋｅｔに結合することによって賦与される性質と考えられる。
　同様の試験を他の実施例でも行ったところ、特に実施例１－１と比較してもさらに極めて顕著な効果を有する化合物が見出された。このような化合物としては、以下の化合物が挙げられた。
　実施例１－３０、実施例１－３３、実施例１－３５、実施例１－４２、実施例１－４３、実施例１－４５、実施例１－４６、実施例１－４８、実施例１－４９、実施例１－５０、実施例１－５２、実施例１－５３、実施例１－５４、実施例１－５５、実施例１－５７、実施例１－５８、実施例１－５９、実施例１－６２、及び実施例１－６３の化合物。
＜試験例４＞マウス大腸がん細胞を用いた細胞増殖抑制効果
　マウス大腸癌由来ＣＴ２６細胞を　０．５×１０４細胞／ｍＬに調整し、９６ウェルプレートに１０００細胞／ウェルで藩種して、１０％胎児牛血清添加ＲＰＭＩ　１６４０培地で、５％ＣＯ２、３７°Ｃで培養した。培養開始後２４時間で培地交換し、実施例の化合物を含んだ培地に置き換えることで化合物の細胞増殖に対する作用を検討した。化合物は、０．０１，０．０３，０．１，０．３，１，３，１０，又は３０μＭの濃度を用いた。対照として、化合物を含まない培地で培養した。化合物処理開始後７２時間で、ＣＣＫ－８アッセイ（Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８、Ｄｏｊｉｎｄｏ株式会社）により細胞数を評価し、対照と比較して、５０％の増殖抑制率を与える化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　化合物の濃度に依存して、細胞増殖の抑制が観察された。対照と比較して、５０％の増殖抑制率を与える化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。実施例の化合物では、低濃度で強い細胞増殖抑制効果を示すことが明らかになった。
　表２に、実施例の化合物について、ＩＣ５０値が０．９μｍｏｌ／Ｌ以下であるものをＡ、０．９～５μｍｏｌ／ＬのものをＢ、それより高いものをＣと評価して示した。評価した実施例の化合物のうち、多くの化合物では、０．９μｍｏｌ／Ｌ以下の極めて低いＩＣ５０値が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
＜試験例５＞Ｌ－ＢＰＡ閉じ込めによるＢＮＣＴ増強効果
・培養細胞を用いたＢＮＣＴ増強効果の検討
ヒト乳がん細胞ＭＣＦ７をＲＰＭＩ培地で４８時間平板培養した後、１００μＭのＬ－［１０Ｂ］ＢＰＡを含むＲＰＭＩ培地に交換し、１５分間培養することで、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを細胞に取り込ませた。ＨＢＳＳで洗浄後、ＲＰＭＩ培地中で６０分培養し、さらにＨＢＳＳ洗浄後、細胞を剥がし、ＨＢＳＳ中で室温にて１．５時間保管した（図３Ａ中の（－））。また、Ｌ－ＢＰＡを細胞に取り込ませ、ＨＢＳＳで洗浄後、本発明で得られる実施例１－１の化合物（１０μＭ）を含んだＲＰＭＩ培地中で６０分培養し、さらにＨＢＳＳ洗浄後、細胞を剥がし、ＨＢＳＳ中で室温にて１．５時間保管した（図３Ａ中の（＋））。また、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを含まないＲＰＭＩ培地で１５分間培養し、ＨＢＳＳで洗浄後、細胞を剥がし、ＨＢＳＳ中で室温にて１．５時間保管した（図３Ａ中の（Ｎｏ　ＢＰＡ　Ｈｏｔ　ｃｏｎｔｒｏｌ））。これら３つの細胞試料に中性子線を照射した（５ＭＷ、４分間）。照射後、生存細胞を測定するため、細胞を平板培養し、２週間後に生成したコロニー数を測定した。生存細胞数は、Ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ　ｆｒａｃｔｉｏｎ　（％）として評価した（図３Ａ）。
　Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを細胞に取り込ませた後、実施例１－１の化合物で処理しない場合は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡは細胞から漏出し、中性子照射による細胞死はＮｏ　ＢＰＡ　Ｈｏｔ　ｃｏｎｔｒｏｌ程度であるが、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを細胞に取り込ませた後に本発明で得られる実施例１－１の化合物で処理してＬＡＴ１を阻害すると、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡは細胞内に保持され、中性子照射効果が増強することで、大きなＢＮＣＴの増強効果が得られた。
　マウスアログラフト腫瘍モデルを用いたＢＮＣＴ増強効果の検討
マウスのトリプルネガティブ乳がん細胞４Ｔ１およびマウスの大腸がん細胞ＣＴ２６を、平板培養後、ＢＡＬＢ／ｃマウス下肢の皮下へ移植した。１週間後、尾静脈より４００ｍｇ／ｋｇのＬ－［１０Ｂ］ＢＰＡあるいは対照として溶媒を静脈内投与した。第１群は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡ投与の１時間後および１．５時間後に、実施例１－４５の化合物を２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。第２群は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡの代わりに溶媒を投与し、その１時間後および１．５時間後に、本発明で得られる実施例１－４５の化合物を２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。第３群は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡ投与の１時間後および１．５時間後に、実施例１－４５の化合物の代わりに溶媒を静脈内投与した。第１群、第２群、第３群に対して、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡ投与あるいはその対照としての溶媒投与から２．５時間後に、麻酔下で下肢に中性子線を照射した（５ＭＷ、３０分間）。照射から１１日後に腫瘍を摘出し、その容積を比較した。
　その結果を図３Ｂに示す。Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを投与後、実施例１－４５の化合物で処理しない場合（第３群）は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡは取り込まれた後で腫瘍細胞から漏出し、中性子照射による抗腫瘍効果は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを投与しない場合（第２群）と同定程度であった。したがって、第３群では、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを投与しているにもかかわらず、ＢＮＣＴ効果は得られていない。これに対して、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡを投与後、実施例１－４５の化合物で処理した場合（第１群）は、Ｌ－［１０Ｂ］ＢＰＡは取り込まれた後で腫瘍細胞中に保持され、中性子照射による大きな抗腫瘍効果が得られた。ＬＡＴ１に対する強い持続抑制効果を有する本発明で得られる化合物は、ＢＮＣＴ増強効果を有することが示された。
 

Claims (18)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　ここで、式（Ｉ）中、
    　Ｍは、Ｓ、Ｏ、又はＮＨを表し；
    　Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族複素環基、置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基、及び置換又は非置換の８員～１６員の多環基からなる群より選択される構造のいずれかを表し、
    　ここで、該置換基を有する５員～７員芳香族複素環基又は該置換基を有するＣ５員～７員芳香族環基の置換基は、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
    ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群より独立して選択される１～５個の基であり、
    　ここで、該多環式基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、
    ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、
    ３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、スルファモイル、
    １８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及びβ線放出核種からなる群から独立して選択される１～６個の基であり；
    　あるいは、
    　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単に単結合を表す）で、Ｒ１Ｃは、１８Ｆ、１２３Ｉ、ホウ素を含む置換基、α線放出核種及び／又はβ線放出核種を表し；
    　Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される基を表し；そして
    ｎは、０～５のいずれかの整数を表す。
  2. 　前記Ｒ１Ｃが、置換又は非置換の８員～１６員の多環基であり、該多環基は、Ｃ原子の他に、任意にＮ、Ｏ及び／又はＳを含んでいても良い環である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　前記Ｒ１Ｃが、置換基を有する５員～７員芳香族環基であり、該置換基として、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、及び置換又は非置換のビフェニルからなる群より選択される少なくとも１つの基を必ず含み、
    　ここで、該ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、ピリジル、ナフチル、又はビフェニルが置換されている場合、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、又はジ(Ｃ１～６アルキル)アミノ）、３員～８員の非芳香族複素環、モルフォリノカルボニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、及びスルファモイルからなる群から独立して選択される１～５個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　前記Ｒ１Ｃが、置換又は非置換のピリジルフェニル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のビフェニル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル置換フェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のキノリン置換フェニル、置換又は非置換のイソキノリン、置換又は非置換のイソキノリン置換フェニル、置換又は非置換のアントラセン、置換又は非置換のアントラセン置換フェニル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノナフチル、置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノビフェニル、置換又は非置換のベンゾフラニル、置換又は非置換のベンゾチオフェニル、置換又は非置換のアセナフテン、及び置換又は非置換のジチアゾールイリデンアミノフェニルからなる群より選択される１種であり、
    　該置換の場合の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、モルフォリノカルボニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員非芳香族複素環、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、ジアルキルアミノ、及びスルファモイルからなる群から選択される１～５個の基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　式（Ｉ）中、
    　ＭはＯを表し、
    　Ｒ１Ｃは、置換基を有する５員～７員芳香族環基であり、該置換基として、置換又は非置換のベンジルオキシ、置換又は非置換のベンジル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のフェニルＣ１～６アルキル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のナフチル、及び置換又は非置換のビフェニルからなる群より選択される少なくとも１つの基を必ず含み、
    　該置換の場合の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ニトロ、Ｃ１～６ハロアルキル、カルバモイル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１～６アルキル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ）、モルフォリノカルボニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員非芳香族複素環、Ｃ３～８シクロアルキルアミノ、３～８員非芳香族複素環置換アミノ、ジアルキルアミノ、及びスルファモイルからなる群から選択される１～５個の基であり、
    ｎは、０を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、Ｌ型アミノ酸トランスポーターＬＡＴ１選択的阻害剤。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、がん治療用医薬組成物。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、Ｌ-ＢＰＡを細胞内に保持する為の組成物。
  9. 　下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　ここで、式（ＩＩ）中、
    　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
    　Ｒ２０は放射性同位体を表す；
    を含有するがん治療用組成物。
  10. 　前記Ｒ２０は、α線放出核種及び／又はβ線放出核種を表す、請求項９に記載のがん治療用組成物。
  11. 　前記α線放出核種が、２１１Ａｔであり、前記β線放出核種が、１３１Ｉである、請求項１０に記載のがん治療用組成物。
  12. 　下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　ここで、式（ＩＩＩ）中、
    　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
    　Ｒ３０は、ホウ素を含む置換基を表す
    を含有するＢＮＣＴ用薬剤。
  13. 　前記Ｒ３０は、ボロン酸（‐Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、ボロン酸アミド、又はホウ素クラスターを表す、請求項１２に記載のＢＮＣＴ用薬剤。
  14. 　下記式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　ここで、式（ＩＶ）中、
    　Ｍは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又は不存在（単結合）を表し；
    　Ｒ４０は、放射性同位体を表す、
    を含有するがん診断薬。
  15. 　前記Ｒ４０は、１８Ｆ又は１２３Ｉである、請求項１４に記載のがん診断薬。
  16. 　前記がん診断薬が、ＰＥＴ用プローブ又はＳＰＥＣＴ用プローブである、請求項１４又は１５に記載のがん診断薬。
  17. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＬＡＴ１の持続的抑制剤。
  18. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＢＮＣＴ効果増強用組成物。
     
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