PL215227B1 - Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki - Google Patents

Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki

Info

Publication number
PL215227B1
PL215227B1 PL376793A PL37679303A PL215227B1 PL 215227 B1 PL215227 B1 PL 215227B1 PL 376793 A PL376793 A PL 376793A PL 37679303 A PL37679303 A PL 37679303A PL 215227 B1 PL215227 B1 PL 215227B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethylamino
phenylpentamethylene
tetrahydropyran
indole
mmol
Prior art date
Application number
PL376793A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376793A1 (pl
Inventor
Claudia Hinze
Otto Aulenbacher
Bernd Sundermann
Stefan Oberbörsch
Elmar Friderichs
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kögel
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Brigitta Henkel
Valerie Sarah Rose
Michael Jonathan Lipkin
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32185555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215227(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL376793A1 publication Critical patent/PL376793A1/pl
Publication of PL215227B1 publication Critical patent/PL215227B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu, sposobu ich wytwarzania, środka leczniczego, zawierającego te związki, oraz zastosowania spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu do wytwarzania środków leczniczych.

Description

Przedmiotem wynalazku są spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, środek leczniczy, zawierający te związki, oraz zastosowanie spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu do wytwarzania środków leczniczych.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (Opioid-ReceptorLike * receptor typu opioidowego) (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, str.532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i można go znaleźć w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego i wykazuje on wysokie powinowactwo wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyną aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, strony 532-535).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i współpracownicy, Science 270, 1995, strony 792-794). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i współpracownicy, Neuroscience 75, 1996, str.333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i współpracownicy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna wykazuje działanie antynocyceptywne w różnych modelach bólowych, przykładowo w teście usuwania ogona u myszy (King i współpracownicy, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny, co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzen iowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J.Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).
Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Manabe i współpracownicy, Nature, 394, 1997, strony 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i współpracownicy, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), oraz liczne procesy dalsze. W artykule przeglądowym Calo i współpracowników (Br.J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się m.in. analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, padaczkę, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i z tym związane schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie substancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują. Obok tego jednak właśnie w zakresie terapii bólowej ale też i innych z omówionych wskazań ważną rolę odgrywają receptory opioidowe, takie jak μ-receptor, ale też inne podtypy tych receptorów opioidowych, mianowicie δ- i κ-receptor. Odpowiednio do tego korzystnym jest, gdy związki te wykazują też działanie na te receptory opioidowe .
Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji substancji czynnych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się jako środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.
Przedmiotem wynalazku są spirocykliczne pochodne cykloheksanu o wzorze ogólnym I,
PL 215 227 B1
w którym 12
R1 i R2, niezależnie od siebie oznaczają H; C1-5-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony, niepodstawiony;
3
R3 oznacza fenyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I; albo fenyl który jest związany poprzez nasyconą, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, niepodstawioną grupę C1-3-alkilową, przy czym fenyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I;
W oznacza NR4, O albo S;
R4 oznacza H; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony; albo oznacza niepodstawiony fenyl;
13
R5 oznacza H; COOR13; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony grupą OH;
CR6 oznacza H; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
albo R5 i R6 razem tworzą grupę (CH2)n gdzie n = 3 albo 4;
R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13 albo C1-5-alkil niepodstawiony;
przy czym R13 oznacza H albo C1-5-alkil każdorazowo nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
X oznacza O, S, SO lub SO2;
w postaci racematu, enancjomerów lub diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów albo poszczególnego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów.
3
Korzystnie R3 oznacza fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony w pierścieniu jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I.
2 1 2
Korzystnie R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają H lub CH3, przy czym R1 i R2 nie oznaczają równocześnie H.
3
Korzystnie R3 oznacza fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony w pierścieniu podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I, zwłaszcza oznacza fenyl, benzyl, fenetyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl,
3-chlorofenyl, 2-bromofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, szczególnie korzystnie fenyl, benzyl, fenetyl,
4-fluorofenyl i 3-fluorofenyl.
Korzystnie W oznacza NR4 a X oznacza O,
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają H; C1-4-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
3
R3 oznacza (CH2)n-fenyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony na fenylu podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I, gdzie n = 0 - 2,
R4 oznacza H; C1-3-alkil, niepodstawiony;
grupę CO(CHR5 i R6 każdorazowo oznaczają H i/albo
R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H; C1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, CF3,
OH, OCH3, NO2.
Korzystnie rodnik R5 oznacza H, CH3, COOH, COOCH3 lub CH2OH, rodnik R6 oznacza H, rodniki R7, R8, R9 i R10 oznaczają H, albo jeden z rodników R7, R8, R9 i R10 oznacza H; C1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, OCH3, NO2, natomiast pozostałe rodniki oznaczają H, albo dwa z rodników R7 R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H; C1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, OCH3, NO2, natomiast pozostałe rodniki oznaczają H.
PL 215 227 B1
2 3
Korzystnie R1 i R2 oznaczają CH3 a R3 oznacza fenyl.
Korzystnie W oznacza NR4, przy czym R4 oznacza H, CH3, C2H5, fenyl, a X oznacza O. Korzystnie, spirocykliczne pochodne cykloheksanu są wybrane ze zbioru obejmującego
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1.1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-dioksafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metoksy-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
6-bromo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3,9-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetra-hydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3, 4-b]indol
1.1-(3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-azafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-9-oksa-2-tiafluoren
6,6-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo[c]fluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol-6-ol
1.1-(3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluoren
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluoren
2-tlenku 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tla-9-azafluoren w postaci racematu; enancjomerów lub diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów albo poszczególnego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu określonych jednym z zastrz. 1-9, znamienny tym, że edukt o wzorze ogólnym A
PL 215 227 B1
02 2 przy czym w którym rodniki R01 i R02 mają znaczenie podane dla R2 i dodatkowo mogą stanowić grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji wobec dodania kwasu lub jego estru trimetylosililowego, przykładowo trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego, kwasu trifluorometanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego lub kwasu trifluorooctowego, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, przykładowo dichloroetanu, dichlorometanu, chloroformu, acetonitrylu, eteru etylowego lub nitrometanu, z eduktem o ogólnym wzorze B
przy czym rodniki R1-R1
Korzystnie, w sposobie wytwarzania spirocyklicznych pochodnych heksanu w których X oznacza SO lub SO2, spirocykliczną pochodną cykloheksanu, w której X oznacza S, utlenia się za pomocą utleniacza, przykładowo za pomocą H2O2.
Wynalazek dotyczy również środka leczniczego, zawierającego co najmniej jedną spirocykliczną pochodną cykloheksanu określoną powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu określonej powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Wynalazek dotyczy także zastosowania spirocyklicznej pochodnej określonej powyżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowonaczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy, do modulowania aktywności ruchowej, do modulowania uwalniania neurotransmitera, i do leczenia z tym związanych schorzeń neurozwyrodnieniowych, do leczenia objawów abstynencji i/lub do zmniejszania potencjału przyzwyczajenia do opioidów.
Związki według wynalazku wykazują silne związanie się z receptorem-ORL1, ale także z innymi receptorami opioidowymi.
Wyrażenia „C1-5-alkil i „C1-3-alkil obejmują w myśl tego wynalazku acykliczne, nasycone lub nienasycone rodniki węglowodorowe, które mogą być rozgałęzione lub prostołańcuchowe oraz niepodstawione albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione, o 1, 2, 3, 4 lub 5 atomach-C bądź o 1, 2 lub 3 atomach-C, tj. C1-5-alkanyle, C2-5-alkenyle bądź C1-3-alkanyle, C2-3-alkenyle i C2-3-alkinyle. Przy tym alkenyle wykazują co najmniej jedno wiązanie podwójne -C-C a alkinyle wykazują co najmniej jedno wiązanie potrójne-C-C. Korzystnym jest alkil wybrany ze zbioru obejmującego metyl, etyl,
PL 215 227 B1 n-propyl, 2-propyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izo-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, 2-heksyl; etylenyl (winyl), etynyl, propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propynyl (-CH-C=CH, -C=C-CH3), 1,1-dimetyloetyl, 1,1-dimetylopropyl, butenyl, butynyl, pentenyl i pentynyl.
Wyrażenie „cykloalkil lub „C3-8-cykloalkil dla celów tego wynalazku oznacza cykliczne węglowodory o 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 atomach węgla, przy czym te węglowodory mogą być nasycone lub nienasycone (ale nie aromatyczne), niepodstawione albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione. W odniesieniu do cykloalkilu pojęcie to obejmuje też nasycone lub nienasycone (ale nie aromatyczne) cykloalkile, w których jeden lub dwa atomy węgla są zastąpione przez jeden heretoatom S, N lub O. Korzystnym jest C3-8-cykloalkil wybrany ze zbioru obejmującego cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl i cyklooktenyl, ale też tetrahydropiranyl, dioksanyl, dioksolanyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirazolinonyl i pirolidynyl.
Pod pojęciem (CH2)3-6 należy rozumieć grupę -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-CH2- i CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Wyrażenie „aryl w myśl tego wynalazku oznacza karbocykliczne układy pierścieniowe o co najmniej jednym pierścieniu aromatycznym, ale bez heteroatomów w tylko jednym z pierścieni, m.in. fenyle, naftyle i fenantrenyle, fluorantenyle, fluorenyle, indanyle i tetralinyle. Te rodniki arylowe mogą też być skondensowane z dalszymi nasyconymi, (częściowo) nienasyconymi lub aromatycznymi układami pierścieniowymi. Każdy rodnik arylowy może występować jako niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony, przy czym podstawniki arylu jako jednakowe lub różne mogą być w każdym dowolnym i możliwym położeniu arylu. Szczególnie korzystnymi są rodniki fenylowe lub naftylowe.
Wyrażenie „heteroaryl oznacza 5-, 6- lub 7-członowy cykliczny rodnik aromatyczny, który zawiera co najmniej 1, ewentualnie też 2, 3, 4 lub 5 heteroatomów, przy czym heteroatomy te są jednakowe lub różne a pierścień heterocykliczny może być niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony; w przypadku podstawienia w pierścieniu heterocyklicznym mogą podstawniki być jednakowe lub różne i mogą zajmować każde dowolne i możliwe położenie heteroarylu. Pierścień heterocykliczny może też być częścią układu bi- lub policyklicznego. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen i siarka. Korzystnym jest, gdy rodnik heteroarylowy jest wybrany ze zbioru obejmującego pirolil, indolil, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, ftalazynyl, pirazolil, imidazolil, tiazolyl, oksazolil, izoksazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piranyl, indazolil, purynyl, indolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, karbazolil, fenazynyl, fenotiazynyl lub oksadiazolil, przy czym związanie się ze związkami o ogólnym wzorze I może następować poprzez każdy dowolny i możliwy człon pierścieniowy rodnika heteroarylowego.
W związku z „alkilem pod pojęciem „podstawiony w myśl tego wynalazku rozumie się podstawienie jednego lub wielu atomów wodoru przez F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkil, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-cykloalkil, NH-alkilo-aryl, NH-alkilo-heteroaryl, NH-alkilo-OH, N(alkil)2, N(alkilo-aryl)2, N(alkiloheteroaryl)2, N(cykloalkil)2, N(alkilo-OH)2, NO2, SH, S-alkil, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkylo-aryl, S-alkiloheteroaryl, S-cykloalkil, S-alkilo-OH, S-alkilo-SH, OH, O-alkil, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkilo-aryl, O-alkilo-heteroaryl, O-cykloalkil, O-alkilo-OH, CHO, C(=O)C1-6-alkil, C(=S)-C1-6-alkil, C(=O)aryl, C(=S)aryl, C(=O)1-6-alkilo-aryl, C(=S)C1-6_alkilo-aryl, C(=O)-heteroaryl, C(=S)-heteroaryl, C(=O)-cykloalkil, C(=S)cykloalkyl, CO2H, CO2-alkil, CO2-alkil-aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-alkil, C(=O)NH-aryl, C(=O)NH-cykloalkil, C(=O)-N(alkil)2, C(=O)N(alkilo-aryl)2, C(=O)N(alkilo-heteroaryl)2, C(=O)-N(cykloalkil)2, SO-alkil, SO2-alkil, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6-alkil)2, Si(C1-6-alkil)3, Si(C3-8-cykloalkil)3, Si(CH2-C3-8-cykloalkil)3, Si(fenyl)3, cykloalkil, aryl lub heteroaryl, przy czym pod wielokrotnie podstawionymi rodnikami należy rozumieć takie rodniki, które albo na różnych albo na tych samych atomach są, np. dwu- lub trzykrotnie podstawione, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomu węgla, jak w przypadku CF3 lub -CH2CF3, albo w różnych miejscach, jak w przypadku -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Podstawienie wielokrotne może następować za pomocą takiego samego lub różnych podstawników. Ewentualnie może podstawnik być też ze swej strony podstawiony; i tak -O-alkil obejmuje m.in. też -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.
W odniesieniu do „arylu, „heteroarylu oraz „cykloalkilu w myśl tego wynalazku pod pojęciem „jedno- lub wielokrotnie podstawiony rozumie się jedno- lub wielokrotne, np. dwu-, trzy-, cztero- lub pięciokrotne, podstawienie jednego lub wielu atomów wodoru układu pierścieniowego przez F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alkil, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkilo-aryl, NH-alkilo-heteroaryl, NH-cykloalkil, NH-alkilo-OH, N(alkil)2, N(alkilo-aryl)2, N(alkilo-heteroaryl)2, N(cykloalkil)2, N(alkilo-OH)2, NO2, SH, S-alkil,
S-cykloalkil, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkilo-aryl, S-alkilo-heteroaryl, S-cykloalkil, S-alkilo-OH, S-alkiloPL 215 227 B1
-SH, OH, O-alkil, O-cykloalkil, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkilo-aryl, O-alkilo-heteroaryl, O-cykloalkil,
O-alkilo-OH, CHO, C(=O)C1-6-alkil, C(=S)-C1-6-alkil, C(=O)aryl, C(=S)aryl, C(=O)-C1-6-alkilo-aryl, C(=S)C1-6-alkilo-aryl, C(=O)-heteroaryl, C(=S)-heteroaryl, C(=O)-cykloalkil, C(=S)-cykloalkil, CO2H, CO2-alkil, CO2-alkilo-aryl, C(=O)N-H2, C(=O)NH-alkil, C(=O)NH-aryl, C(=O)NH-cykloalkyl, C(=O)N(alkil)2, C(=O)N(alkilo-aryl)2, C(=O)N(alkilo-heteroaryl)2, C(=O)N(cykloalkil)2, S(O)-alkil, S(O)-aryl, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; alkil, cykloalkil, aryl i/lub heteroaryl; na jednym lub ewentualnie na różnych atomach (przy czym podstawnik ewentualnie może ze swej strony być podstawiony). Podstawienie wielokrotne następuje przy tym za pomocą takiego samego lub za pomocą różnych podstawników.
Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole (i jest to korzystna postać wykonania tego wynalazku) należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myśl tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, kwasu sacharyny, kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa, cytrynian i półcytrynian.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, kwas sacharyny, kwas monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Substancje według wynalazku działają przykładowo na w związku z różnymi schorzeniami ważny receptor-ORL1; tak więc nadają się one jako farmaceutyczna substancja czynna w środku leczniczym. Dalszym przedmiotem wynalazku są przeto środki lecznicze, zawierające co najmniej jedną,
PL 215 227 B1 zgodną z wynalazkiem, spirocykliczną pochodną cykloheksanu, oraz zawierające ewentualnie odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze i/lub ewentualnie dalsze substancje czynne.
Środki lecznicze według wynalazku zawierają obok co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, spirocylicznej pochodnej cykloheksanu ewentualnie odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, takie jak materiały nośnikowe, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące, i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, układów poprzezskórnych, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem, spirocykliczne pochodne cykloheksanu w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem, spirocykliczne pochodne cykloheksanu uwalniać się z opóźnieniem. Zgodne z wynalazkiem, spirocykliczne pochodne cykloheksanu można też stosować w pozajelitowych postaciach zasobników długoterminowych, takich jak np. implanty lub zaimplantowane pompki. Zasadniczo do zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych można dodawać dalsze substancje czynne znane specjaliście.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,00005-50 mg/kg, korzystnie 0,001-5 mg/kg, co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu.
Dla wszystkich poprzednich postaci środka leczniczego według wynalazku jest szczególnie korzystne, jeżeli ten środek leczniczy obok co najmniej jednej, spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu zawiera jeszcze jedną, dalszą substancję czynną, zwłaszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, albo środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.
W korzystnej postaci tego środka leczniczego zawarta zgodna z wynalazkiem, spirocykliczna pochodna cykloheksanu występuje jako czysty diastereoizomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nie-równomolowa lub równomolowa mieszanina diastereoizomerów i/lub enancjomerów.
Jak można przeczytać we wprowadzeniu do stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu bólu. Odpowiednio można zgodne z wynalazkiem, spirocykliczne pochodne cykloheksanu stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Ζ = ΧΥ Υ = Η, SiMe3
R6
la
PL 215 227 B1
W celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze Ia ketony o ogólnym wzorze A poddaje się reakcji ze związkami heteroaromatycznymi o ogólnym wzorze B wobec dodatku kwasu lub jego trimetylosililowego estru, przykładowo estru trimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego lub kwasu trifluorooctowego, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, przykładowo dichloroetanu, dichlorometanu, chloroformu, acetonitrylu, eteru etylowego lub nitrometanu. Wytwarzanie ketonu-produktu przejściowego A następuje zwłaszcza według następującego przepisu:
a. grupami S1 i S2, stanowiącymi grupy zabezpieczające, takie jak np. podstawiony lub niepodstawiony alkil, zwłaszcza grupa (CH2)n o n=2-4, zabezpieczony cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym lub TMSCN, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = grupa zabezpieczająca, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
b. aminonitryl o wzorze III wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, ko3 rzystnie z odczynnikami Grignarda lub Iitoorganicznymi, o wzorze metal-R3, tak więc powstaje związek o wzorze IV;
ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = grupa zabezpieczająca, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,
c. od związku o wzorze IV odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze A;
PL 215 227 B1 ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = grupa zabezpieczająca, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R01 i/lub R02 = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się, przy czym X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 mają znaczenie podane dla zgodnych z wynalaz01 02 1 2 kiem związków o wzorze I, a R01 i R02 mają znaczenie podane dla R1 i R2 w zgodnych z wynalazkiem związkach o wzorze I i dodatkowo mogą niezależnie od siebie stanowić grupę zabezpieczającą.
Alternatywnie może też wytwarzanie to następować według niżej podanego schematu, przy czym X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 mają znaczenie podane dla zgodnych z wynalazkiem związków 01 02 1 2 o wzorze I, a R01 i R02 mają znaczenie podane dla R1 i R2 w zgodnych z wynalazkiem związkach o wzorze I i dodatkowo mogą niezależnie od siebie stanowić grupę zabezpieczającą.
Spirocykliczne pochodne cykloheksanu o ogólnym wzorze I, w których X oznacza SO lub SO2, można otrzymywać na drodze reakcji spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu o ogólnym wzorze I, w których X oznacza S, z utleniaczem, przykładowo z H2O2.
Wyodrębnianie związków według wynalazku drogą chromatografii kolumnowej za pomocą żelu krzemionkowego jako fazy nieruchomej i octanu etylowego, metanolu, etanolu, mieszanin z octanu etylowego i metanolu lub etanolu, albo mieszanin z octanu etylowego i eteru etylowego jako czynnika obiegowego prowadzi do rozdzielenia diastereoizomerów różniących się polarnie. Z uwagi na ich czas trwania charakteryzuje się je jako „diastereoizomer najbardziej niepolarny (najkrótszy czas trwania) po „diastereoizomer najbardziej polarny (najdłuższy czas trwania).
PL 215 227 B1
Przykłady
Podane niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, ale nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
Wydajności wytworzonych związków nie są optymalizowane.
Wszystkie temperatury są niekorygowane.
Wyrażenie „eter oznacza eter etylowy, „EE oznacza octan etylowy a „DCM oznacza dichlorometan. Wyrażenie „równoważnik oznacza równoważnik ilości substancji, „tt. oznacza temperaturę topnienia bądź zakres topnienia, „roz. oznacza z rozkładem, „RT oznacza temperaturę pokojową, „abs. oznacza absolutny (bezwodny), „rac. oznacza racemiczny, „stęż. oznacza stężony, „min oznacza minuty, „h oznacza godziny, „d oznacza dni „% obj. oznacza procent objętościowy, „% wag oznacza procent wagowy a „M jest określeniem stężenia w mol/litr.
Jako nieruchomą fazę dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania czynników obiegowych dla badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.
Następnie stosowane związki otrzymywano albo komercyjnie, albo ich wytwarzanie jest znane ze stanu techniki albo ich wytwarzanie w sposób oczywisty dla specjalisty wyprowadzono ze stanu techniki. Szczególnie ważnymi w tym celu są następujące cytaty:
Jirkovsky i współpracownicy, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne i współpracownicy, J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange i współpracownicy, J. Med. Chem., 41, 1998, 4486-4491; Ellingboe i współpracownicy, J. Med. Chem., 35,1992, 1176-1183; Pearson i współpracownicy, Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama i współpracownicy, Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck i współpracownicy, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada i współpracownicy, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden i współpracownicy, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer i współpracownicy, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430.
P r z y k ł a d 1. Chlorowodorek 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu, niepolarny diastereoizomer i
P r z y k ł a d 2. Chlorowodorek 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu, polarny diastereoizomer i
P r z y k ł a d 3. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno) -1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu, niepolarny diastereoizomer
Metoda A:
W atmosferze argonu do roztworu 4-dimetylamino-4-fenylocykloheksanonu (1,1 g, 5,07 mmola) i 3-(2-trimetylosilanyloksyetylo)-1H-indolu (1,4 g, 6,01 mmola) w DCM (30 ml) dodaje się w temperaturze -78°C w ciągu 5 minut w warunkach mieszania trimetylosililowy ester kwasu trifluorometanosulfonowego (1 ml, 5 mmoli). Szarżę miesza się w ciągu 1 h w temperaturze -78°C. Następnie szarże w ciągu 4 h doprowadza się do temperatury pokojowej (RT) i nadal w ciągu 10 h miesza się w temperaturze pokojowej (RT). W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostającą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 1M NaOH (1 x 30 ml) i za pomocą wody (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żółto zabarwioną substancję stałą, którą przemywa się za pomocą EE.
Z pozostającego produktu surowego po przekrystalizowaniu z toluenu wyodrębnia się niepolarny izomer 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu z wydajnością 0,8 g, który wykazuje tt. 279-284°C. Pozostały ług macierzysty i roztwór z przemywania-EE zatęża się. Za pomocą kolumnowego oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym najpierw układem EE/etanol (o stosunku objętościowym 8:2), następnie układem EE/etanol (o stosunku objętościowym 1:1) można oddzielić już wyodrębniony, bardziej niepolarny związek (150 mg) oraz dalszy, bardziej polarny izomer. Bardziej polarny produkt o tt. 230-250°C otrzymuje się z wydajnością 60 mg po przekrystalizowaniu z toluenu.
Metoda B:
Tryptofol [tj. 2-(3-indolilo)-etanol] (322 mg, 2,0 mmola) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435,0 mg, 2,0 mmola) rozpuszcza się w warunkach mieszania i chłodzenia lodem w atmosferze argonu w mieszaninie kwasu octowego (4 ml) i 85% wagowo kwasu fosforowego (1 ml). Mieszaninę tę
PL 215 227 B1 miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa metanolem. Otrzymuje się tylko bardziej polarny z obu możliwych diastereoizomerów w postaci białej substancji stałej z wydajnością 600 mg i o tt. 280-284°C.
Metoda C:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (868 mg, 4 mmole) i tryptofol (644 mg, 4 mmole) w abs. DCM (30 ml). Do roztworu dodaje się trietyloaminę (0,07 ml, 0,5 mmola). Dalej prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,9 ml, 4,7 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej (RT). W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (50 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałą pozostałość zadaje się metanolem (40 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. W przypadku tej zawiesinowej substancji stałej chodzi o bardziej niepolarny diastereoizomer. Bardziej polarny diastereoizomer znajduje się w roztworze metanolowym. Bardziej niepolarny izomer o tt. 278-282°C otrzymuje się z wydajnością 1,20 g. Przekrystalizowanie z izopropanolu dostarcza watopodobne kryształy, które zawierają równoważnik izopropanolu. Ten przekrystalizowany produkt wykazuje tt. 289-293°C.
Metoda D:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg, 2 mmole) i tryptofol (322 mg, 4 mmole) w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,4 ml; 2,07 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 18 h w temperaturze pokojowej (RT). W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałą pozostałość zadaje się metanolem (40 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. W przypadku tej zawiesinowej substancji stałej chodzi o bardziej niepolarny diastereoizomer. Bardziej polarny produkt znajduje się w roztworze metanolowym. Bardziej niepolarny diastereoizomer o tt. 284-286°C otrzymuje się z wydajnością 571 mg.
Metoda E:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 3-(2-trimetylosilanyloksyetylo)-1H-indol (699 mg, 3 mmole) w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,28 ml, 3,16 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej (RT). W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. W przypadku otrzymanej po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałej pozostałości chodzi o bardziej niepolarny diastereoizomer (800 mg).
P r z y k ł a d 1. Chlorowodorek bardziej niepolarnego diastereoizomeru
W celu wytworzenia tego chlorowodorku bardziej niepolarny diastereoizomer 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno-1,3,4,-9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (500 mg, 1,38 mmola) rozpuszcza się w 2-butanonie (40 ml), zadaje chlorotrimetylosilanen (250 ąl, 1,98 mmola) i miesza w ciągu 3 h w temperaturze pokojowej (RT). Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek bardziej niepolarnego diastereoizomeru można tak z wydajnością 420 mg otrzymywać w postaci białej substancji stałej o tt. 278-280°C.
Dla przykładu 1 przeprowadzono badania tolerancji krążenia wieńcowego. Okazało się, że przykład 1 w porównaniu z oboma, klinicznie stosowanymi opioidami: fentanylem i sufentanilem wykazują zalety odnośnie tolerancji krążenia wieńcowego.
P r z y k ł a d 2. Chlorowodorek bardziej polarnego diastereoizomeru
Do roztworu polarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (50 mg, 0,138 mmola) w 2-butanonie (10 ml) dodaje się chlorotrimetylosilan (25 ąl, 0,198 mmola). Po upływie 2 h trwania reakcji można wyodrębnić wytrącony chlorowodorek bardziej polarnego diastereoizomeru z wydajnością 36 mg, wykazujący tt. 271-272°C.
PL 215 227 B1
P r z y k ł a d 3. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru
W celu wytworzenia półcytrynianu rozpuszcza się bardziej niepolarny diasteroizomer 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (1,2 g, 3,33 mmola) w gorącym etanolu (350 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (1,2 g, 6,25 mmola) w etanol (30 ml). Po ochłodzeniu szarżę pozostawia się w ciągu 4 h w temperaturze około 10°C. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian można tak otrzymać z wydajnością 1,05 g w postaci białawej substancji czynnej o tt. 259-265°C.
P r z y k ł a d 4. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu i
P r z y k ł a d 5. Cytrynian bardziej polarnego diastereoizomeru
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu
Metoda A:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (326 mg, 1,5 mmol) i 2-(1H-indol-3-ilo)-etantiol (266 mg, 1,5 mmol) w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się dodawanie metanosulfonianu trimetylosililowego (254 μ!, 1,65 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wytrącony metanosulfonian odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa za pomocą DCM (3 x 0,5 ml). Metanosulfonian ten otrzymuje się z wydajnością 306 mg w postaci białej substancji stałej o tt. 243-245°C. Warstwę-DCM poddaje się obróbce alkalicznej (1M NaOH, 30 ml, silne mieszanie w ciągu 1 h), warstwy oddziela się a warstwę-DCM zatęża się. Pozostałość zalewa się warstwą abs. etanolu (10 ml) iw ciągu 30 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po kilkugodzinnym odstawieniu w temperaturze pokojowej osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa etanolem (4x1 ml) i następnie suszy. Otrzymuje się mieszaninę bardziej niepolarnych i bardziej polarnych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetylo-amino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu z wydajnością 182 mg.
Metoda B:
W atmosferze argonu rozpuszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (386,5 mg, 1,78 mmol) i 2-(1H-indol-3-ilo)-etanotiol (315 mg, 1,78 mmol) w kwasie octowym lodowatym (8 ml). Mieszaninę tę chłodzi się do 4°C i do niej wkrapla się 85% wagowo kwas fosforowy (2 ml). Następnie szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki powstałą zawiesinę chłodzi się do temperatury 5°C, zadaje za pomocą 1M NaOH (60 ml) i miesza w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej. Po dodaniu DCM (50 ml) miesza się w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. Klarowne warstwy oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje się DCM. Jeden z obu diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu otrzymuje się z wydajnością 603 mg w postaci białej substancji o tt. 236-238°C.
P r z y k ł a d 4. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru
Otrzymaną według metody A mieszaninę diastereoizomerów (172 mg, 0,457 mmol) rozpuszcza się w gorącym etanolu (130 ml), zadaje kwasem cytrynowym (88,6 mg, 0,461 mmola) i miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 65°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej miesza się szarżę tę w ciągu 20 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym etanolem (2 x 0,5 ml) i następnie suszy. Otrzymuje się 8 5 mg tego półcytrynianu bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu (tt. 241-243°C).
P r z y k ł a d 5. Cytrynian bardziej polarnego diastereoizomeru
Etanolowy ług macierzysty, otrzymany według przykładu 4, zmiejsza się do objętości 25 ml roztworu, zadaje za pomocą 20 ml Et2O i miesza w ciągu 1h w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą Et2O (3 x 2 ml) i suszy (62 mg, tt. 165-169°C, mieszanina diastereoizomerów). Z tego ługu macierzystego dzięki dodaniu dalszych 50 ml eteru etylowego ponownie otrzymuje się białą substancję stałą. Również tę substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą Et2O (3 x 2) i suszy. Otrzymuje się 32 mg cytrynianu bardziej polarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren (tt. 155-160°).
P r z y k ł a d 6. L-winian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluorenu
PL 215 227 B1
Metoda A:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (217 mg, 1 mmol) i 2-(benzo[b]tiofen-3-ylo)-ethanol (178 mg, 1 mmol) w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (245 μ|, 1,1 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu mieszanina reakcyjna zabarwia się jasnobrunatno i klaruje. W celu obróbki dodaje się 10 g lodu a warstwę wodną za pomocą 1M NaOH nastawia się na odczyn o pH=11. Warstwy oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa wodą (2 x 3 ml), suszy i zatęża. Z pozostałości tej na drodze wymieszania z etanolem (15 ml) w temperaturze wrzenia otrzymuje się 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren w postaci diastereoizomerycznie czystej, białej substancji stałej o tt. 219-222°C z wydajnością 322 mg.
Metoda B:
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimtyloamino-4-fenylocykloheksanon (231,4 mg, 1,06 mmola) i 2-(benzo[b]tiofen-3-ylo)-etanol (190 mg, 1,06 mmola) w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się dodawanie kwasu metanosulfonowego (130 μ!, 2 mmol). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu mieszanina reakcyjna zabarwia się jasnobrązowo klaruje. W celu obróbki dodaje się 20 ml 1M NaOH i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Warstwy oddziela się. Warstwę wodną (pH=11) ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa wodą (4 x 10 ml), suszy i zatęża.
Z tej pozostałości drogą wymieszania z etanolem (10 ml) w temperaturze wrzenia wyodrębnia się z wydajnością 340 mg 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren w postaci diastereoizomerycznie czystej, białej substancji stałej o tt. 218-222°C. Otrzymuje się taki sam diastereoizomer jak według metody A.
P r z y k ł a d 6. L-winian
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren (HO mg, 0,29 mmola) rozpuszcza się w gorącym etanolu (50 ml) i zadaje za pomocą 0,1M roztworu kwasu L-winowego (3,2 ml, 0,32 mmola) w etanolu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej szarżę miesza się w ciągu 24 h. Po upływie 24 h zatęża się rozpuszczalnik aż do objętości resztkowej około 10 ml. Strąconą teraz substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, przemywa etanolem (3 x 1 ml) i suszy. L-winian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluorenu otrzymuje się tak z wydajnością 130 mg w postaci białej substancji stałej o tt. 220-224°C.
P r z y k ł a d 7. Triflat (trifluorometanosulfonian) 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluorenu.
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-(4-fluorofenylo)-cykloheksanon (470,6 mg, mmole) i 2-(benzo[b]tiofen-3-ylo)-etanol (356,5 mg, 2 mmol) w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,425 ml, 2,2 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 64 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą DCM (3 x 1 ml) i suszy. Triflat 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)-pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluorenu otrzymuje się z wydajnością 383 mg w postaci diastereoizomerycznie czystej, białej substancji stałej o tt. 212-215°C.
P r z y k ł a d 8. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-dioksafluorenu
W atmosferze argonu umieszcza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (868 mg, 4 mmole) i 2-(benzofuran-3-ylo)-etanol (648 mg, 4 mmole) w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,8 ml, 4,14 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostającą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Stałą pozostałość, otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Zawartość nierozpuszczalną w metanolu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się oba możliwe diastereoizomery 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-dioksafluorenu o tt. 206-208°C z wydajnością 650 mg. W celu wytworzenia półcytrynianu otrzymany produkt surowy (600 mg, 1,66 mmola) rozpuszcza się w gorącym etanolu (100 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (600 mg, 3,12 mmola) w etanolu (20 ml). Po ochłodzeniu
PL 215 227 B1 do temperatury około 5°C wytrąca się substancja stała, którą po 2-godzinnym odstawieniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-dioksafluorenu otrzymuje się tak z wydajnością 626 mg w postaci białej substancji stałej (tt.: 201-202°C).
P r z y k ł a d 13. Chlorowodorek 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metoksy-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (550 mg, 2,5 mmol) i 5-metoksy-3-(2-trimetylosilanyloksy-etylo)-1H-indol (789 mg, 3 mmol) umieszcza się w abs. DCM (30 ml). Roztwór ten chłodzi się za pomocą mieszanki lód-sól kuchenna do temperatury około 0°C i warunkach mieszania zadaje w ciągu 5 minut trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym (0,5 ml, 2,5 mmol). Szarżę tę chłodzi się w ciągu dalszych 3 godzin na łaźni lodowej, w ciągu około godziny doprowadza się do temperatury pokojowej i następnie miesza nadal w ciągu 10 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałą pozostałość zadaje się metanolem (70 ml), miesza w ciągu 2 h, a otrzymaną zawiesinę sączy się. Otrzymuje się 478 mg jednego z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metoksy-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu o tt. 244-246°C. 430 mg z tego rozpuszcza się w 2-butanonie (25 ml), zadaje chlorotrimetylosilanem (250 μ!, 1,98 mmola) i w ciągu 30 minut miesza się w temperaturze pokojowej. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metoksy-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu otrzymuje się tak z wydajnością 396 mg w postaci białej substancji stałej o tt. 279-280°C.
P r z y k ł a d 14. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg, 2 mmole) i 3-(2-trimetylosilanyloksypropylo)-1H-indol (592 mg, 2,4 mmola) umieszcza się w abs. DCM (15 ml). Roztwór ten za pomocą mieszanki lód-sól kuchenna chłodzi się do temperatury około 0°C i w warunkach mieszania w ciągu 5 minut zadaje trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym (0,39 ml, 2 mmole). Szarżę tę chłodzi się na łaźni lodowej w ciągu dalszych 4 h. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej miesza się nadal w ciągu 20 h. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostały roztwór wodny ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałą pozostałość zadaje się metanolem (70 ml) i miesza w ciągu 2 h. Powstaje zawiesina, z której drogą sączenia otrzymuje się trudno rozpuszczalny w metanolu, bardziej niepolarny diastereoizomer
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu z wydajnością 127 mg w postaci białej substancji stałej o tt. 306-312°C. 94 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (50 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (48 mg, 0,25 mmola) w etanolu (10 ml). Po ochłodzeniu szarżę tę pozostawia się w ciągu 3 dni. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano-[3,4-b]indolu można tak otrzymywać z wydajnością 67 mg w postaci białej substancji stałej (roz. od 280°C).
P r z y k ł a d 15. Cytrynian bardziej polarnego diastreoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (149 mg, 0,69 mmola) i 1-(1H-indol-3-ilo)-propan-2-ol (120 mg, 0,69 mmola) rozpuszcza się w stężonym kwasie octowym (4 ml). Do tej mieszaniny powoli wkrapla się kwas fosforowy (1 ml, 85% wagowo). Po upływie 5 minut trwania reakcji powstaje czerwono zabarwiony roztwór, z którego wytrąca się biała substancja stała. Całość miesza się w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę tę rozcieńcza się wodą (20 ml), za pomocą 5M NaOH nastawia się odczyn o pH=11 i ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość składa się głównie z bardziej polarnego diastereoizomeru, który można otrzymać z wydajnością 260 mg w postaci białej substancji. W celu wytworzenia cytrynianu przeprowadza się te 260 mg, (0,69 mmola) w zawiesinę w gorącym etanolu (20 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (133 mg, 0,69 mmola) w etanolu (5 ml). Substancja ta przy tym przechodzi całkowicie do roztworu i nie wytrąca się już więcej nawet w przy16
PL 215 227 B1 padku schłodzenia do około 5°C. Etanol usuwa się w wyparce obrotowej a cytrynian bardziej polarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydro-pirano-[3,4-b]indolu można tak otrzymywać z wydajnością 392 mg w postaci białej substancji stałej (o tt. 160-165°C).
P r z y k ł a d 16. Półcytrynian 6-bromo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 5-bromo-3-(2-trimetylosilanyloksypropylo)-1H-indol (975 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (15 ml). Roztwór ten chłodzi się za pomocą mieszanki lód-sól kuchenna do temperatury około 0°C i w warunkach mieszania w ciągu 5 minut zadaje trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym (0,6 ml, 3,1 mmola). Szarżę tę chłodzi się w ciągu dalszych 2 h na łaźni lodowej. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej nadal miesza się w ciągu 20 h.
W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostały roztwór wodny ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w daleko idącej mierze stałą pozostałość zadaje się metanolem (70 ml) i miesza w ciągu 1 h. Materiał, który nie przeszedł do roztworu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Okazał się nim jeden z obu możliwych racemicznych diastereoizomerów 6-bromo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu, który tak z wydajnością 260 mg (19%) otrzymuje się jako białą substancję stałą o tt. 287-293°C w czystej postaci. 250 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (120 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (120 mg, 0,62 mmola) w etanolu (10 ml). Szarżę tę chłodzi się i pozostawia w ciągu 20 h w temperaturze około 10°C. Powstałą substancję czynną odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian 6-bromo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu można tak otrzymywać z wydajnością 188 mg w postaci białej substancji stałej (tt. od 230°C przekształcenie krystaliczne, od 290°C sublimacja).
P r z y k ł a d 17. Cytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomery 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 5-nitro-3-(2-trimetylosilanyloksypropylo)-1H-indol (876 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Roztwór ten za pomocą mieszanki lód-sól kuchenna chłodzi się do temperatury około 0°C i w warunkach mieszania zadaje w ciągu 5 minut trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym (0,6 ml, 3,1 mmola). Szarżę tę chłodzi się w ciągu dalszych 2 h na łaźni lodowej. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej nadal miesza się w ciągu 70 h.
W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (50 ml) oraz DCM (20 ml) i miesza w ciągu 30 min. Warstwę organiczną oddziela się a pozostały roztwór wodny ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 4 0 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, szklistą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml) i miesza w ciągu 1 h. Nierozpuszczalna w metanolu substancja stałą okazuje się być mieszaninę diastereoizomerów. Drogą chromatograficznego rozdzielania kolumnowego na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: EE) można rozdzielać oba diastereoizomery racemiczne. Bardziej niepolarny produkt otrzymuje się z wydajnością 154 mg jako białą substancję stałą o tt. 252-265°C w czystej postaci. 134 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (150 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (HO mg, 0,57 mmola) w etanolu (20 ml). Szarżę tę chłodzi się i pozostawia w ciągu 20 h w temperaturze około 10°C. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Cytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu o tt. 258-262°C otrzymuje się z wydajnością 117 mg.
P r z y k ł a d 18. Cytrynian bardziej polarnego diastereoizomery 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
Jak opisano w przykładzie 17, także otrzymuje się 120 mg bardziej polarnego diastereoizomeru
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu o tt. 230-240°C. Te 120 mg rozpuszcza się w gorącym etanolu i zadaje za pomocą również gorącego roztworu kwasu cytrynowego (100 mg, 0,52 mmola) w etanolu (10 ml). Roztwór ten chłodzi się i zatęża pod próżnią do sucha. Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w wodzie (10 ml), przy czym cytrynian wytrąca się jako krystaliczna substancja stała. Po sączeniu i suszeniu otrzymuje się cytrynian
PL 215 227 B1 bardziej polarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetylo-amino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu o tt. 190-192°C z wydajnością 76 mg.
P r z y k ł a d 19. Cytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocycloheksanon (600 mg, 2,76 mmola) i 5-chloro3-(2-trimetylosilanyloksypropylo)-1H-indolu (846 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (30 ml). Roztwór ten za pomocą mieszanki lód-sól kuchenna chłodzi się do temperatury około 0°C i w warunkach mieszania zadaje się w ciągu 5 minut trifluorometanosulfonianem trimetylosililowym (0,6 ml,
3,1 mmola). Szarżę tę nadal w ciągu 2 h chłodzi się na łaźni lodowej. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej miesza się e ciągu dalszych 18 godzin. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, oleistą pozostałość zadaje się metanolem (50 ml) i miesza w ciągu 1 h. Powstaje zawiesina. Nierozpuszczalną w metanolu substancję stałą oddziela się i na drodze chromatograficznego rozdzielania kolumnowego na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: EE) można otrzymywać bardziej niepolarny diastereoizomer 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu z wydajnością 60 mg w postaci białej substancji stałej (tt.: od 180°C). 55 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (40 ml) i zadaje także gorącym roztworem kwasu cytrynowego (50 mg, 0,26 mmola) z etanolu (10 ml). Roztwór ten chłodzi się i pod próżnią zatęża do sucha. Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w wodzie (10 ml), przy czym wytrąca się bardziej niepolarny diastereoizomer 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano-[3,4-b]indolu w postaci krystalicznej substancji stałej. Po sączeniu i suszeniu otrzymuje się 36 mg produktu o tt. 185-195°C.
P r z y k ł a d 20. Cytrynian bardziej polarnego diastereoizomery 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]-indolu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (217 mg, 1 mmol) i 1-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)-propan-2-olu (209 mg, 1 mmol) rozpuszcza się w stężonym kwasie octowym (4 ml). Do tej mieszaniny wkrapla się powoli kwas fosforowy (1 ml, 85% wagowych). Po upływie 60 minut trwania reakcji powstaje czerwono zabarwiony roztwór. Miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę rozcieńcza się wodą (20 ml), nastawia za pomocą 5M NaOH n odczyn o pH=11 i ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i odparowuje. Produkt ten składa się prawie wyłącznie z bardziej polarnego diastereoizomeru 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (390 mg żółto zabarwionej substancji stałej). Te 390 mg przeprowadza się w zawiesinę w gorącym etanolu (20 ml) i zadaje za pomocą również gorącego roztworu kwasu cytrynowego (385 mg, 2 mmole) w etanolu (10 ml). Podczas chłodzenia do temperatury około 5°C wytrąca się bardziej polarny diastereoizomer 6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indoli. Produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy (7 68 mg żółto zabarwionej substancji stałej, tt. 155-160°C).
P r z y k ł a d 21. Cytrynian 3,9-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg, 2 mmole) i 1-metylo-3-(2-trimetylosilanyloksypropylo)-1H-indol (622 mg, 2 mmole) w atmosferze argonu umieszcza się w abs. DCM (20 ml), w warunkach mieszania zadaje się kwasem trifluorometanosulfonowym (0,18 ml, 2 mmole) i miesza w ciągu 20 h. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza się w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostały roztwór wody ekstrahuje się za pomocą DCM (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość, otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, zadaje się metanolem (50 ml) i miesza w ciągu 1 h. Nierozpuszczalną w metanolu substancję stałą oddziela się i suszy. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów 3,9-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (560 mg, tt. 210-212°C). 388 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (50 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (384 mg, 2 mmole) w etanolu (20 ml). Roztwór ten chłodzi się i pod próżnią zatęża do sucha. Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w wodzie (20 ml), przy czym cytrynian po rozcieraniu strąca się jako krystaliczna substancja stała. W celu dokończenia strącania roztwór wodny pozostawia się
PL 215 227 B1 w ciągu nocy. Po sączeniu i suszeniu otrzymuje się 285 mg tego cytrynianu 3,9-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (tt. 156-158°C).
P r z y k ł a d 22. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-(4-fluorofenylo)-cykloheksanon (705 mg, 3 mmole) i tryptofol (483 mg, 3 mmole) w atmosferze argonu umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,6 ml, 3,1 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 18 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (20 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Zawartą w zawiesinie substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluoroofenylo)-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (755 mg, tt. 292-302°C). Te 755 mg rozpuszcza się w gorącym etanolu (400 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (600 mg, 3,12 mmola) w etanolu (50 ml). Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 2 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (632 mg białej substancji stałej, tt. 241-250°C z rozkładem).
P r z y k ł a d 23. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fłuorofenylo)-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyioamino-4-(3-fluorofenylo)-cykloheksanon (434 mg, 1,84 mmola) i tryptofol (296 mg, 1,84 mmola) w atmosferze argonu umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,38 ml, 1,97 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (20 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Zawartą w zawiesinie substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów (482 mg, tt. 298-301°C). Te 482 mg rozpuszcza się w gorącym etanolu (400 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (490 mg, 2,55 mmola) w etanolu (50 ml). Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 2 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się półcytrynian
1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (351 mg białej substancji stałej, tt. 286-291°C, od 245°C przemiana krystaliczna, powyżej 280°C sublimacja).
P r z y k ł a d 24. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 2-(5-fluoro1H-indol-3-ilo)-etanol („5-fluorotryptofol, 537 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,6 ml,
3.1 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Zawartą w zawiesinie substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 955 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (tt. 284-292°C). 850 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (900 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (1 g,
5.2 mmola) w etanolu (20 ml). Po upływie około 15 minut wytrącają się w temperaturze wrzenia kryształy. Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 2 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 640 mg połcytrynianu w postaci białej substancji czynnej (tt. 258-282°C).
PL 215 227 B1
P r z y k ł a d 25. Półcytrynian bardziej polarnego diastereoizomeru
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano [3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (217 mg, 1 mmol) i 2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etanol („5-fluorotryptofol, 179 mg, 1 mmol) rozpuszcza się w stężonym kwasie octowym (4 ml). Do tej mieszaniny powoli wkrapla się kwas fosforowy (1 ml, 85% wagowych). Całość miesza się w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę rozcieńcza się wodą (20 ml), nastawia za pomocą 5M NaOH na odczyn o pH=11 i ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Pozostałość (364 mg białej substancji stałej) przeprowadza się w stan zawiesiny w gorącym etanolu (20 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (185 mg, 0,96 mmola) w etanolu (5 ml). Pozostałość przy tym przechodzi całkowicie do roztworu i nie wytrąca się już nawet po ochłodzeniu do temperatury około 5°C. Etanol usuwa się w wyparce obrotowej i otrzymuje się tak półcytrynian bardziej polarnego diastereoizomeru
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu z wydajnością 548 mg w postaci białej substancji stałej (tt. 148-155°C).
P r z y k ł a d 26. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (325 mg, 1,5 mmola) i 2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etanol („5-metylotryptofol, 262 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,3 ml, 1,55 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Przeprowadzoną w stan zawiesiny substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (430 mg, tt. 259-270°C). 350 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (300 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (300 mg, 1,56 mmola) w etanolu (10 ml). Po upływie około 15 minut w temperaturze wrzenia wytrącają się kryształy. Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 2 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian 1,1-(3-dimetylo-amino-3-fenylopentametyleno)-6-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu można tak otrzymywać z wydajnością 380 mg (biała substancja stała, tt. 243-265°C).
P r z y k ł a d 27. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (325 mg, 1,5 mmola) i 2-(1-fenylo-1H-indol-3-ilo)-etanol (355 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie kwasu trifluorometanosulfonowego (0,14 ml, 1,58 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą(2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem(30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Przeprowadzoną w stan zawiesiny substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (385 mg, tt. 256-261°C). 672 mg tego diastereoizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu rozpuszcza się w gorącym etanolu (500 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (500 g, 2,6 mmola) w etanolu (20 ml). Następnie roztwór zatęża się do objętości około 100 ml. Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 48 h. Powstałą substancję stałą od sączą się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 570 mg cytrynianu 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (biała substancja stała, tt. 255-260°C, od 205°C przemiana krystaliczna).
P r z y k ł a d 28. Półcytrynian 1,1-(3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano-[3,4-b]indolu
PL 215 227 B1
W atmosferze argonu 4-metyloamino-4-fenylo-cykloheksanon (609 mg, 3 mmole) i tryptofol (483 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie kwasu trifluorometanosulfonowego (0,28 ml, 3,16 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną pod oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Zawartą w zawiesinie substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-metyloamino-3-fenylo-pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (tt. 260-262°C) z wydajnością 630 mg. 600 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (150 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (600 mg, 3,12 mmola) w etanolu (10 ml). Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 12 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 663 mg półcytrynianu 1,1-(3-metyloamino3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (biała substancja stała, tt. 252-254°C).
P r z y k ł a d 32. Cytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru
2-acetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorenu
Pozostałość, otrzymaną według przykładu 31 drogą przekrystalizowania z metanolu, ponownie przekrystalizowuje się z EE. Otrzymuje się 330 mg bardziej niepolarnego diasteroizomeru 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorenu w postaci białej substancji stałej. 150 mg z tego rozpuszcza się w pirydynie (10 ml). Następnie do całości wkrapla się bezwodnik octowy (380 μ( 4 mmole) i miesza w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. W celu obróbki zatęża się, szarżę rozcieńcza się wodą (10 ml), za pomocą 5M NaOH nastawia się odczyn o pH=11 i ekstrahuje się za pomocą EE (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Otrzymane 154 mg 2-acetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorenu rozpuszcza się w gorącym etanolu (10 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (87 mg, 0,45 mmola) w etanolu (1 ml). Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C szarżę pozostawia się w ciągu 4 h. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Cytrynian bardzie niepolarnego diastereoizomeru 2-acetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-7-fluoro-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorenu otrzymuje się tak z wydajnością 230 mg (biała substancja stała, tt. 135-140°C).
P r z y k ł a d 35. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 1-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-propan-2-ol (579 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,6 ml, 3,1 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (25 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Nierozpuszczalną w metanolu, stałą substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu z wydajnością 856 mg (tt. 232-236°C). 800 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (200 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (600 mg, 3,12 mmola) w etanolu (20 ml). Po ochłodzeniu do temperatury około 5°C nie obserwuje się żadnego tworzenia kryształów. Roztwór ten zatęża się pod próżnią. Pozostałość zadaje się wodą (30 ml). Po rozcieraniu wytrąca się osad, który po zakończonej krystalizacji odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem (półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu, 807 mg białej substancję stałą, tt. 180-182°C).
P r z y k ł a d 36. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (651 mg, 3 mmole) i 1-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-propan-2-ol (567 mg, 3 mmole) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowaPL 215 227 B1 dzi się bardzo szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,6 ml, 3,1 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 h. Przez odsączenie nierozpuszczalnej w metanolu substancji stałej otrzymuje się bardziej niepolarny z obu możliwych racemicznych diastereoizomerów 3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu (840 mg, tt. 292-296°C). 600 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (300 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (400 mg, 2,08 mmola) w etanolu (20 ml). Już w temperaturze wrzenia rozpoczyna się wytrącanie substancji stałej. W celu dokończenia krystalizacji pozostawia się roztwór w ciągu 15 h w temperaturze około 5°C. Następnie osad oddziela się i suszy. Półcytrynian bardziej niepolarnego diastereoizomeru 3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu można otrzymać z wydajnością 630 mg (biała substancja stała, tt. 258-276°C).
P r z y k ł a d 37. Cytrynian bardziej polarnego 3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano [3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (217 mg, 1 mmol) i 1-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-propan-2-ol (189 mg, 1 mmol) rozpuszcza się w stężonym kwasie octowym (4 ml). Do tej mieszaniny powoli wkrapla się kwas fosforowy (1 ml, 85% wagowych). Po upływie 60 minut trwania reakcji powstaje czerwono zabarwiony roztwór. Całość miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę rozcieńcza się wodą (20 ml), za pomocą 5M NaOH nastawia odczyn o pH=11 i ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość (370 mg białej substancji stałej) przeprowadza się w stan zawiesiny w gorącym etanolu (20 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (385 mg, 2 mmole) w etanolu (10 ml). Pozostałość przechodzi przy tym całkowicie do roztworu, ponownie jednak wytrąca się podczas chłodzenia do temperatury około 5°C. Cytrynian bardziej polarnego 3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy (690 mg białej substancji stałej, tt. 162-168°C).
P r z y k ł a d 38. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435 mg, 2 mmole) i 2-(1-fenylo-1H-indol-3-ilo)-etanol (503 mg, 2 mmole) rozpuszcza się w stężonym kwasie octowym (8 ml). Do tej mieszaniny powoli wkrapIa się kwas fosforowy (2 ml, 85% wagowych). Po upływie 30 minut trwania reakcji powstaje czerwono zabarwiony roztwór. Całość miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki rozcieńcza się szarżę wodą (40 ml), za pomocą 5M NaOH nastawia się odczyn o pH=11 i ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 30 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość zawiera tylko jeden z obu możliwych, racemicznych diastereoizomerów produktu docelowego i może zawierać go z wydajnością 900 mg w postaci białej substancji stałej. Te 900 mg przeprowadza się w stan zawiesiny w gorącym etanolu (50 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (770 mg, 4 mmole) w etanolu (15 ml). Wytrąconą podczas chłodzenia do temperatury około 5°C substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu można tak otrzymywać z wydajnością 1,2 g w postaci białej substancji stałej (tt. 253-256°C).
P r z y k ł a d 39. Metanosulfonian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-(4-fluorofenylo)-cykloheksanon (353 mg, 1,5 mmola) i 2-(1H-indol-3-ilo)-etanotiol (266 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się dodawanie metanosulfonianu trimrtylosililowego (254 1,65 mmola). Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej nie jest widoczny żaden osad. Do mieszaniny reakcyjnej ponownie dodaje się metanosulfonian trimetylosililowy (254 μ^ 1,65 mmola). Po tym miesza się szarżę w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej.
W celu obróbki wytrącony metanosulfonian odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą DCM (3 x 1 ml) i eteru etylowego (3 x 3 ml). Otrzymuje się metanosulfonian jednego z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo) pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu z wydajnością 550 mg w postaci białej substancji stałej (tt. 245-250°C).
PL 215 227 B1
P r z y k ł a d 40. Metanosulfonian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-(3-fluorofenylo)cykloheksanon (353 mg, 1,5 mmola) i 2-(1H-indol-3-ilo)etanotiol (266 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w abs. DCM (10 ml). Następnie prowadzi się dodawanie kwasu metanosulfonowego (195 ąl, 3 mmole). Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszanina reakcyjna staje się klarownym roztworem. Po dalszym 16-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wytrąca się wiele białego osadu. Zawiesinę tę rozcieńcza się za pomocą DCM (5 ml). Osad pod zmniejszonym ciśnieniem odsącza się, przemywa za pomocą DCM (3 x 1 ml) i suszy. Otrzymuje się metanosulfonian jednego z obu możliwych diastereoizomerów 1,1-(3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej (695 mg, tt. 258-260°C).
P r z y k ł a d 41. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-9-oksa-2-tiafluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (2,06 g, 9,5 mmola) i 2-(benzofuran-3-ylo)-etanotiol (1,70 g, produkt surowy, zawiera według NMR około 80% żądanego tiolu) umieszcza się w abs. DCM (25 ml). Następnie prowadzi się dodawanie kwasu metanosulfonowego (680 ąl 10,45 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę zadaje się wodą (15 ml). Warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje za pomocą DCM (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 2M kwasu siarkowego i zatęża. Kleistą, żółto zabarwioną pozostałość przemywa się eterem etylowym (3 x 10 ml) i następnie zadaje za pomocą 2M NaOH (20 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 15 ml). Warstwę eterową suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Z otrzymanej pozostałości wyodrębnia się jeden z obu możliwych diastereoizomerów produktu docelowego drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą układu EE/etanol o stosunku objętościowym 9:1 (112 mg białej substancji stałej, tt. 160-165°C). Te 112 mg rozpuszcza się we wrzącym etanolu (12 ml), zadaje etanolowym roztworem (2 ml) kwasu cytrynowego (62 mg, 0,324 mmola) i miesza w ciągu 10 minut. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik zatęża się do objętości około 5 ml i doprowadza do temperatury około 5°C. Wytrącony po upływie około 6 h, biały osad oddziela się i suszy. Otrzymuje się 112 mg cytrynianu 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-9-oksa-2-tiafluorenu (biała substancja stała, tt. 207-209°C).
P r z y k ł a d 43. Cytrynian 6,6-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo[c]fluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (261 mg, 1,2 mmola) i racemiczny 2-(1H-indol-3-ilo)-cykloheksanol (260 mg, 1,2 mmola) umieszcza się w abs. DCM (20 ml). Następnie prowadzi się szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,25 ml, 1,3 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml), suszy nad siarczanem sodowym i zatęża do sucha. Utworzona po dodaniu metanolu (około 25 ml) do pozostałości, stała substancja składa się według NMR z obu oczekiwanych, diastereoizomerycznych produktów docelowych. Mieszaninę tę w celu dokończenia strącania chłodzi się w ciągu 2 h do temperatury około 5°C. Następnie substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Na tej drodze uzyskuje się mieszaninę diastereoizomerów produktu docelowego o tt. 150-170°C z wydajnością 277 mg. 250 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (200 ml) i zadaje również gorącym roztworem kwasu cytrynowego (192 mg, 1 mmol) w etanolu (20 ml). Nawet po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 5°C nie obserwuje się żadnego tworzenia kryształu. Roztwór ten dlatego pod próżnią zatęża się do objętości około 30 ml i w ciągu 3 dni pozostawia w temperaturze około 5°C. Otrzymuje się 190 mg cytrynianu mieszaniny około 60:40 obu diastereoizomerycznych 6,6-(3-dimetyloamino-3-fenylo-pentametyleno)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo[c]fluorenów (biała substancja stała, tt. 184-192°C).
P r z y k ł a d 44. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (326 mg, 1,5 mmola) i 5-bromo-3-(2-trimetylosilanyloksyetylo)-1H-indol (468 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w DCM (50 ml). Następnie prowadzi się szybkie dodawanie kwasu trifluorometanosulfonowego (0,145 ml, 1,51 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 15 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą
PL 215 227 B1
2M NaOH (10 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika stałą pozostałość zadaje się metanolem (30 ml), ogrzewa i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Przeprowadzoną w stan zawiesiny w metanolu, stałą substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Jeden z obu diastereoizomerów produktu docelowego otrzymuje się tak z wydajnością 583 mg (tt. 271-281°C). 550 mg z tego rozpuszcza się w gorącym metanolu (300 ml) i zadaje również gorącym etanolowym roztworem kwasu cytrynowego (385 mg, 2 mmole w 20 ml). Już w temperaturze wrzenia wytrąca się krystaliczna substancja stała. W celu dokończenia krystalizacji szarżę pozostawia się w ciągu 12 h w temperaturze 5°C. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]-indolu otrzymuje się tak z wydajnością 510 mg (biała substancja stała, tt. 262-267°C).
P r z y k ł a d 45. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol-6-olu
4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (490 mg, 2,26 mmola) i 3-(2-hydroksyetylo)-1H-indol-5-ol (400 mg, 2,26 mmola) umieszcza się w DCM (150 ml). Następnie prowadzi się szybkie dodawanie trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego (0,45 ml, 2,3 mmola). Szarżę tę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 1M NaOH (30 ml) i miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę tę sączy się, warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (50 ml). Powstały, klarowny roztwór zatęża się do objętości około 10 ml i pozostawia w ciągu 2 h w temperaturze 5°C. Wytrąconą z metanolu substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się jeden z obu diastereoizomerycznych produktów docelowych (180 mg, tt. 252-257°C). 160 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (20 ml) i zadaje również gorącym, etanolowym roztworem kwasu cytrynowego (150 mg, 0,78 mmola w 10 ml). Już w temperaturze wrzenia wytrąca się krystaliczna substancja stała. W cel dokończenia krystalizacji szarżę pozostawia się w ciągu 20 h w temperaturze 5°C. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol-6-olu otrzymuje się tak z wydajnością 125 mg (biała substancja stała, tt. 248-254°C).
P r z y k ł a d 49. Półcytrynian 1,1-(3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu
4-metyloamino-4-fenylocykloheksanon (406 mg, 2 mmole) i 5-fluoro-3-(2-trimetylosilanyloksyetylo)-1H-indol (503 mg, 2 mmole) umieszcza się w DCM (50 ml). Następnie prowadzi się szybkie dodawanie kwasu trifluorometanosulfonowego (0,18 ml, 2,03 mmola).
Szarżę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 2M NaOH (20 ml) i miesza w ciągu 20 minut. Warstwę organiczną oddziela się a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymaną po oddestylowaniu rozpuszczalnika, stałą pozostałość zadaje się metanolem (25 ml), ogrzewa i następnie suszy w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Przeprowadzoną w stan zawiesiny, stałą substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Na tej drodze otrzymuje się jeden z obu możliwych diastereoizomerów produktu docelowego z wydajnością 490 mg (tt. 248-252°C). 450 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (50 ml) i zadaje również gorącym, etanolowym roztworem kwasu cytrynowego (384 mg, 2 mmole w 10 ml). Już w temperaturze wrzenia wytrąca się krystaliczna substancja stała. W celu zakończenia krystalizacji pozostawia się szarżę w ciągu 15 h w temperaturze około 5°C. Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Półcytrynian 1,1-(3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indolu otrzymuje się tak z wydajnością 550 mg (biała substancja stała, tt. 226-228°C).
P r z y k ł a d 50. Metanosulfonian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-(4-fluorofenylo)-cykloheksanon (353 mg, 1,5 mmola) i 2-(benzo[b]tiofen-3-ylo)-etanotiol (297 mg w 11,5 ml roztworu, 1,5 mmola) umieszcza się w absolutnym DCM (20 ml). Następnie prowadzi się dodawania kwasu metanosulfonowego (194,5 μ( 3,0 mmole). Szarżę tę miesza się w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się dalszą
PL 215 227 B1 porcją 100 μΐ kwasu metanosulfonowego i ponownie miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki klarowną mieszaninę reakcyjną zadaje wodą (4 ml) i miesza w ciągu 1 h. Przy tym wytrąca się osad. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (2 x 1 ml) i eterem etylowym (2 x 2 ml) i suszy. Białą substancją stałą jest metanosulfonian 1,1-(3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluorenu (262 mg, tt. 256-258°C).
P r z y k ł a d 51. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluorenu
W atmosferze argonu 4-dimetyloamino-4-fenetylo-cykloheksanon (326 mg, 1,5 mmola) razem z 2-(benzo[b]tiofen-3-ylo)etantiolem (297 mg, 1,5 mmola) umieszcza się w absolutnym dichlorometanie (20 ml) i dodaje kwas metanosulfonowy (195 μ!, 3,0 mmole). Szarżę miesza się w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się dalszą porcją 100 μ! kwasu metanosulfonowego i ponownie miesza w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki klarowną mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą (5 ml) i miesza w ciągu 1 h. Następnie za pomocą 1M NaOH nastawia się odczyn o pH=11 i rozcieńcza za pomocą DCM (5 ml). Warstwy oddziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą DCM (3 x 10 ml).
Ekstrakty łączy się, jednokrotnie przemywa się nasyconym roztworem NaCl i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałością po oddestylowaniu rozpuszczalnika DCM jest żółto zabarwiona substancja stała. W celu oczyszczania zdaje się ją etanolem (5 ml) i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej miesza się w ciągu 24 h. Obecny osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym etanolem (3 x 2 ml) i suszy. Otrzymuje się taj jedną z dwóch możliwych zasad produktu docelowego (335 mg, beżowa, 57%) o tt. 210-214°C. 120 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (40 ml), zadaje kwasem cytrynowym (59,2 mg, 0,308 mmola, rozpuszczonym w 1 ml etanolu) i miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 65°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej szarżę miesza się w ciągu 20 h. Ponieważ nie wytrąca się żaden osad, zatęża się etanol do objętości 2 ml i powoli zadaje się eterem etylowym (30 ml). Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa się eterem etylowym (3x2 ml) i następnie suszy. Otrzymuje się 152 mg cytrynianu 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluorenu w postaci białej substancji stałej (tt. 125-128°C).
P r z y k ł a d 52. Cytrynian 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-2-okso-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluoren (200 mg, 0,53 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w kwasie octowym lodowatym (3 ml), w warunkach mieszania kroplami dodaje się 30% nadtlenek wodoru i miesza się w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 5 ml wody i alkalizuje za pomocą 5M NaOH. Przy tym powstaje zawiesina, która nawet po dodaniu EE (50 ml) nie rozpuszcza się całkowicie. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i odrzuca. Wodny ług macierzysty nastawia się za pomocą 5M NaOH na odczyn o pH=11. Przy tym strąca się biały osad. Substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą (1 x 2 ml) i eterem (3x1 ml) i suszy. Otrzymuje się 76 mg 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-2-okso-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu (tt. 188-192°C). 61 mg z tego rozpuszcza się w gorącym etanolu (8 ml), zadaje kwasem cytrynowym (32,8 mg, 0,17 mmola) i miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 65°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej szarżę miesza się w ciągu 20 h. Ponieważ wytrąca się tylko niewiele osadu, etanol zatęża się do objętości 2 ml i powoli zadaje się eterem (30 ml). Powstałą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem (3 x 2 ml) i następnie suszy. Otrzymuje się 74 mg cytrynianu 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-2-okso-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenu (biała substancja stała, tt. 162-167°C).
Wytwarzanie stosowanych składników reakcji
Eter trimetylosililowy - przepis ogólny na przykładzie 3-(2-trimetylosilanyl-oksyetylo)-1H-indolu
Tryptofol (4,83 g, 30 mmoli) umieszcza się w bezwodnym THF (80 ml) iw temperaturze pokojowej najpierw zadaje się heksametylodisilazanem (30 ml, 141 mmol) a następnie chlorotrimetylosilanem (8 ml, 62,6 mmoli). Szarżę tę miesza się w ciągu 20 h w temperaturze pokojowej. THF oddestylowuje się a pozostałość aż do odczynu zasadowego zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór wodny ekstrahuje się eterem, warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się eter trimetylosililowy z wydajnością 6,99 g w postaci krystalicznej substancji stałej (tt. 47-48°C).
PL 215 227 B1
2-(benzofuran-3-ylo)-etanotiol
Dibromek trifenylofosfanu (5,52 g, 14,4 mmoli) w atmosferze argonu przeprowadza się w zawiesinę w abs. acetonitrylu (15 ml), doprowadza się na łaźni wodnej do temperatury 19°C i w ciągu minut zadaje 2-(benzofuran-3-ylo)-etanolem (2,11 g, 13,1 mmola) w abs. acetonitrylu (7 ml). Podczas dodawania utrzymuje się temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 19-21°C. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu 12 h bez dalszego chłodzenia. Mieszaninę reakcyjną sączy się, otrzymany przesącz zatęża się. Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w cykloheksanie (20 ml) i sączy poprzez warstwę żelu krzemionkowego (15 g) o grubości około 3 cm. Ten żel krzemionkowy przemywa się cykloheksanem (5 x 20 ml) a otrzymany przesącz zatęża się. Otrzymuje się 2,47 g 3-(2-bromoetylo)-benzofuranu w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
Pięciowodzian tiosiarczanu sodowego (5,44 g, 21,9 mmola) rozpuszcza się w wodzie (22 ml) i w ciągu 10 minut w warunkach mieszania zadaje się 3-(2-bromoetylo)-benzofuranem (2,90 g, 12,9 mmola), rozpuszczonym w etanolu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 h. W celu obróbki oddestylowuje się pod próżnią etanol, zawarty w mieszaninie rozpuszczalnikowej. Wodną pozostałość ekstrahuje się eterem etylowym (3 x 20 ml), warstwę organiczną przemywa się wodą (2 x 20 ml). Połączone warstwy wodne odparowuje się w wyparce obrotowej. Tak otrzymana, biało-żółtawa pozostałość (3,63 g) składa się z soli sodowej tiosiarczanu S-[2-(benzofuran-3-ylo)-etylowego] („barwna sól) zawiera niezdefiniowaną ilość resztkową wody. Kolejno następująca przemiana w tiol zachodzi bez dalszego oczyszczania.
W atmosferze argonu otrzymane 3,63 g soli sodowej tiosiarczanu S-[2-(benzofuran-3-ylo)etylowego] przeprowadza się w stan zawiesiny w 50% wagowo kwasie fosforowym (60 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przykrywa się następnie warstwą eteru etylowego (75 ml) iw warunkach energicznego mieszania ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (7 h), aż w warstwie wodnej nie stwierdzi się już żadnej substancji stałej. Po ochłodzeniu obie warstwy oddziela się a warstwę wodną ekstrahuje się eterem etylowym (4 x 15 ml). Połączone warstwy eterowe przemywa się wodą (2 x 10 ml) i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość (żółtawy olej, 1,71 g), otrzymaną po usunięciu eteru etylowego) zawiera według NMR około 80% żądanego 2-(benzofuran-3-ylo)-etanotiolu, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
3-(2-hydroksyetylo)-1H-indol-5-ol (5-hydroksytryptofol)
W atmosferze argonu kwas 5-hydroksyindolo-3-octowy (1,91 g, 10 mmoli) umieszcza się w DCM (40 ml), chłodzi do temperatury -78°C i w warunkach mieszania w ciągu 20 minut zadaje się wodorkiem diizopropyloglinowym (0,2M w toluenie, 40 ml, 48 mmoli). Po zakończonym dodawaniu środka redukującego szarżę pozostawia się w ciągu 5 h do osiągnięcia temperatury pokojowej a następnie pozostawia się w ciągu dalszej godziny w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną ostrożnie zadaje się metanolem (2 ml). Najpierw przejściowo stała masa staje się podczas dodawania ponownie ciekła. Do tej szarży wtedy porcjami dodaje się nasycony roztwór-NaCl (10 ml). Otrzymaną mieszaninę pozostawia się w ciągu nocy, po czym poprzez ziemię okrzemkową odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Placek filtracyjny przemywa się łącznie za pomocą 400 ml DCM. Przesącz suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymuje się 730 mg 3-(2-hydroksyetylo)-1Hindol-5-ol (tt. 98-102°C).
Przegląd przykładów
PL 215 227 B1
Przykład nr St ruktura Postać soli Uwagi
1 o XNH \ N-_ Chlorowodorek Bardziej niepolarny
-c>\-~ /Λ diastereoizomer
2 o XNH \ N·^ Chlorowodorek Bardziej polarny diastereoizomer
-0 ΖΛ
3 VNH \ Półcytrynian Bardziej niepolarny
-o7 ΖΛ diastereoizomer
4 o XNH \ Półcytrynian Bardziej niepolarny
-sz\— diastereoizomer
5 Q XNH \ N-^ Cytrynian Bardziej polarny diastereoizomer
-sz h-
6 o xs \ N—_ Winian Jeden z 2 diasteroizomerów
-o7'— ΖΛ
PL 215 227 B1
Przykład nr Struktura Postać soli Uwagi
7 % \ N~~, Triflat Jeden z 2 diastereoizomerów
o/s- ΖΛ
F
8 Ok \ . N-. Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
\—OZ - κΛ
13 °'Q. NH \ Chlorowodorek Bardziej niepolarny
oz>^ di<5s3fc€if€3O£ 2 ΟΧΏΟ 2?
14 O.„ nh \ y Półcytrynian Bardziej niepolarny
oz\— ΟΛ diastereoizomer
i c £3 Os A; nh \ y N-^. Cytrynian Bardziej polarny diastereo.i zomer
Y-o'—
16 ΒΓ^/ϊ^ Έλ NH \ _ N_^ Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
ΖΛ
PL 215 227 B1
Przykład nr Struktura Postać soli Uwagi
O2m. /¾¾
17 O- nh \ —\ N-^. Cytrynian Bardziej niepolarny
/ °/λν ΛΛ diastereoizomer
O2r<
18 1A NH \ -Λ N-s. Cytrynian Bardziej polarny diastereoizomer
ΛΛ
19 VA NH \ -\ Cytrynian Bardziej niepolarny
/Λ diastereoizomer
Cl^
20 \ Cytrynian Bardziej polarny diastereoizomer
ΛΛ
21 ( \ Cytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
y~~o'— ΛΛ
22 ( '('nh \ < N-^ Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
F
PL 215 227 B1
Przykład nr Struktura Postać soli Uwagi
23 O Półcytrynian Jeden z2
\ N-^. diastereoizomerów
\—qZ \- <f\-F
24 XX Półcytrynian Bardziej
nh \ —\ N-^ niepolarny
diastereoizomer
25 XX Półcytrynian Bardziej polarny
NH \ -<. N-., diastereoizomer
^O Z\ ΖΛ
26 XX Ą NH \ —« N-^. Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
'—o Y ΧΛ
27 QcQ y=\,—·, n-^. Cytrynian Jeden z 2 di.estex?eoi. z oine no w
\—0 \~
28 SXx Półcytrynian Jeden z 2
NH H
diastereoizomerów
PL 215 227 B1
Przykład nr Struktura Postać soli Uwagi
32 £ γλ V NH Cytrynian Bh .TÓ Z 1. Θ j
\ N·^, niepolarny diastereoizomer
v° ΛΛ Konformery
35 Ta NH \ \ N-^ Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
o '— ΑΛ
36 Xx NH \ \ N-^. Półcytrynian Bardziej niepolarny
)—°Z '— H diastereoizomer
37 u NH \ Λ N-~_ Cytrynian Bardziej polarny diastereoizomer
<AA
38 αχ ) \ N-_ Cytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
des''—z
39 Q„ nh \ N~—, Msfccinosulf onisn Jeden z 2 diastereoizomerów
\—s z\—/
F
PL 215 227 B1
Przykład Struktura Postać soli Uwagi
nr
40 ( \ N-^» Metanosulfonian Jeden z 2 diastereoizomerów
\—S \-/ b-F ............. .......
41 \ \ N~~. Cytrynian
V_szV_
43 0- nh \ —i N-^. Cytrynian Mieszanina diastereoizomerów
V-o V-
44 Br- XX NH \ —-\ N-. Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
V-oz\
45 HC \ —Λ N-. Cytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
49 F. XX NH H —\ N-^. Półcytrynian Jeden z 2 diastereoizomerów
\—Ό C
PL 215 227 B1
Przykład nr Struktura Postać soli Uwagi
50 (
\ Metanosulfonian Jeden z 2 diastereoizomerów
SZ\-
F
51 Cytrynian Jeden z 2
\ diastereoizomerów
\—sz Y-
52 Cytrynian Jeden z 2
xs \ N-. diastereoizomerów
o /Λ
F
Badania skuteczności związków według wynalazku
Dane, omówione w niżej podanych testach i modelach, zestawiono w tabeli 1.
Pomiar wiązania-ORL1
Pochodne cykloheksanu o ogólnym wzorze I badano w receptorowym teście wiązaniowym za 3 pomocą układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ z błonami rekombinantowych komórek CHO-ORL1. Ten układ testowy przeprowadzono według metody przedstawionej przez Ardati'ego i współpracowników 3 (Mol. Pharmacol, 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ w tych próbach wynosiło 0,5 nM. Test wiązaniowy przeprowadzono za pomocą po 20 μg proteiny błonowej na 200 μl szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie na receptorze-ORL1 oznaczono wobec stosowania po 1 mg środka o nazwie WGA-SPA Beads (produktu firmy AmershamPharmacia, Freiburg), przez jednogodzinną inkubację szarży w temperaturze pokojowej i następny pomiar w liczniku scyntylacyjnym o nazwie Trilux (firmy Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się w tabeli 1 jako nanomolową wartość-Kj lub w % inhibitowania przy c=1 μΜ.
Pomiar μ-wiązania
Powinowactwo receptora do ludzkiego μ-receptora opioidowego oznaczano w jednorodnej szarży w płytkach do mikromiareczkowania. W tym celu szereg rozcieńczeniowy każdorazowo badanej, podstawionej, spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu z preparatem błony receptorowej (15-40 μg proteiny na 250 μl szarży inkubacyjnej) z komórek CHO-K1, które poddają ekspresji ludzki μ-receptor opioidowy (RB-HOM-Rezeptormembran-Praparation firmy NEN, Zaventem, Belgia) w obecności 3 nmol/1 radioaktywnego liganda [3H]-Naloxon (NET719, firmy NEN, Zaventem, Belgia) oraz 1 mg środka o nazwie WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads firmy Amerham/Pharmacia, Freiburg, RFN) inkubowano w łącznej objętości 250 μl w temperaturze pokojowej w ciągu 90 minut. Jako bufor inkubacyjny dodawano 50 mmol/I Tris-HCl wraz z 0,05% wagowych azydku sodowego i stosowano razem z 0,06% wagowych bydlęcej albuminy surowiczej. W celu oznaczenia wiązania niecharakterystycznego wprowadzono dodatkowo 25 μmol/l Naloxon'u. Po zakończeniu dziewięćdziePL 215 227 B1 sięciominutowego okresu inkubacji, płytki do mikromiareczkowania odwirowywano w ciągu 20 minut z przyspieszeniem 1000 g a radioaktywność mierzono w β-liczniku (Microbeta-Trilux, firmy PerkinElmer Wallac, Freiburg, RFN).
Oznaczano procentowe rugowanie ligandów radioaktywnych z ich wiązania z ludzkim μ-receptorem opioidowym przy stężeniu substancji badanych 1 μmol/1 i podawano jako procentowe zahamowanie (% zahamowania) wiązania charakterystycznego. Częściowo, wychodząc z procentowego wypierania przez różne stężenia badanych związków o ogólnym wzorze I, obliczano stężenia hamujące IC50, które powodują 50% wypieranie liganda radioaktywnego. Drogą przeliczenia według równania Cheng-Prusoff a otrzymano wartości-Ki dla substancji badanych.
Badanie przeciwbólowe w teście przeciągania się na myszach
Badanie czynności przeciwbólowej przeprowadzono na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście przeciągania się, (zmodyfikowanym według I.C. Hendershot i J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, strony 237-240. Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy o wadze 25-30 g. Grupy każdorazowo 10 zwierząt na dawkę substancji, po upływie 10 minut od dożylnego podania substancji badanej, otrzymywały 0,3 ml/mysz 0,02% wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C), aplikowanego śródotrzewnowo. Zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego, po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu, zliczano ilość bólem wywołanych ruchów wyprostnych (tzw. reakcje przeciągania się, tj. wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Jako sprawdzian współprowadzono zwierzęta, które otrzymały tylko fizjologiczny roztwór chlorku sodowego. Wszystkie substancje testowano w standartowym dawkowaniu 10 mg/kg. Procentowe zahamowanie (% zahamowania) reakcji przeciągania się przez substancję obliczano według następującego równania:
reakcje przeciągania się traktowanych zwierząt x 100 % Zahamowania=100------reakcje przeciągania się sprawdzianowych zwierząt
Dla kilku substancji z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji przeciągania się w porównaniu z równolegle badanymi sprawdzianowymi grupami-fenylochinonowymi, obliczono za pomocą analizy regresyjnej (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) Wartości-ED50 z 95% zakresem ufności dla reakcji przeciągania się.
Badanie przeciwbólowe w próbie usuwania ogona (Tail-flick-Test) u myszy
Każdorazowo myszy wsadzano pojedynczo do specjalnych klatek doświadczalnych i podstawę ogona wystawiano na działanie zogniskowanego promienia cieplnego lampy elektrycznej (o nazwie Tailflick Typ 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Intensywność lampy nastawiano tak, żeby czas od włączenia lampy aż do nagłego przeniesienia ogona (utajenie bólu) u nieleczonych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed zaaplikowaniem roztworów, zawierających związek według wynalazku, bądź odnośnych roztworów, myszy w ciągu 5 minut dwukrotnie testowano wstępnie, a wartość średnią tych pomiarów zliczano jako średnią wartość przedtestową. Roztwory związku według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz roztwory porównawcze następnie aplikowano dożylnie. Pomiar bólu przeprowadzano po upływie 10, 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. Działanie przeciwbólowe jako wzrost utajenia bólu (% maksymalnie możliwego efektu antynocycepcyjnego) określano według następującego wzoru:
[(T1-T0) / (T2-T0) ] x 100
Przy tym T0 jest czasem utajenia przed zaaplikowaniem substancji a T1 jest czasem utajenia po zaaplikowaniu substancji, T2 jest maksymalnym czasem ekspozycji (12 sekund).
T a b e l a 1
Przykład nr ORL1 Ki [nM] lub % zahamowania [1 μΜ] μ Ki [nM] lub % zahamowania [1 μΜ] przeciąganie (mysz, dożylnie) ED50 [mg/kg] lub % zahamowania (dawka [mg/kg]) usuwanie ogona (Tail Flick) (mysz, dożylnie) ED50 [mg/kg] lub % zahamowania (dawka [mg/kg])
1 2 3 4 5
1 0,3 0,6 0,0035
2 310
PL 215 227 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
3 0,6 1,3 0,0182 (ϊ.ρ.)
4 3,7 3,1
6 53%
7 76%
8 80% 89% (10)
13 5,8 2,0 0,0033 0,02
14 1,2 12,0 0,029
15 42,0 58,0
16 23,0 14,0
17 70,0 6,6
18 29,0 25,0
19 91% 95%
20 56% 75%
21 75%
22 3,2 7,2 100% (0,1)
23 1,2 2,1 0,018
24 2,9 1,5 0,019
25 22,0 12,0 100% (1)
26 4,5 2,7 0,039
28 1,4 1,2 0,042
32 1,1 1,7 100% (0,1)
35 83,0 61,0
36 4,4 14,0 100% (1)
37 56% 90%
38 43%
39 90%
40 55% 100%
43 91% 96%
44 52,0 19,0
45 1,6 1,1 0,013
49 10,0 6,8 0,22
52 62,0 58,0
P r z y k ł a d 54. Pozajelitowy roztwór zgodnej z wynalazkiem, spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu g zgodnej z wynalazkiem, spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu, a mianowicie z przykładu 3, rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w I litrze wody, stosowanej do wstrzykiwań, a następnie dodatkiem bezwodnej glukozy do wstrzykiwań nastawia się warunki izotoniczne.
PL 215 227 B1

Claims (14)

1. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu o wzorze ogólnym I, w którym
R1 i R2, niezależnie od siebie oznaczają H; C1-5-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony, niepodstawiony;
3
R3 oznacza fenyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I; albo fenyl który jest związany poprzez nasyconą, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, niepodstawioną grupę C1-3-alkilową, przy czym fenyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym, z grupy obejmującej F,
Cl, Br i I;
W oznacza NR4, O albo S;
R4 oznacza H; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony; albo oznacza niepodstawiony fenyl;
5 13
R5 oznacza H; COOR13; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony grupą OH;
R6 oznacza H; C1-5-alkil, nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
albo R5 i R6 razem tworzą grupę (CH2)n gdzie n = 3 albo 4;
R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13 albo C1-5-alkil niepodstawiony;
przy czym R13 oznacza H albo C1-5-alkil każdorazowo nasycony, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
X oznacza O, S, SO lub SO2;
w postaci racematu, enancjomerów lub diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów albo poszczególnego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów.
3
2. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony w pierścieniu jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I.
1
3. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według jednego z zastrz. 1-2, znamienne tym, że R1 2 1 2 i R2 niezależnie od siebie oznaczają H lub CH3, przy czym R1 i R2 nie oznaczają równocześnie H.
3
4. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że R3 oznacza fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony w pierścieniu podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I, zwłaszcza oznacza fenyl, benzyl, fenetyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 2-bromofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, szczególnie korzystnie fenyl, benzyl, fenetyl, 4-fluorofenyl i 3-fluorofenyl.
5. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według zastrz. 1, znamienne tym, że W oznacza
4 1 2
NR4 a X oznacza O, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają H; C 1-4-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, niepodstawiony;
PL 215 227 B1
R3 oznacza (CH2)n-fenyl, każdorazowo niepodstawiony albo jednokrotnie podstawiony na fenylu podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej F, Cl, Br i I, gdzie n = 0-2,
R4 oznacza H; C 1-3-alkil, niepodstawiony;
R5 i R6 każdorazowo oznaczają H i/albo
R7, R8,
R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H; C 1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, CF3,
OH, OCH3, NO2.
5
6. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według zastrz. 1, znamienne tym, że rodnik R5 oznacza H, CH3, COOH, COOCH3 lub CH2OH, rodnik R6 oznacza H, rodniki R7, R8, R9 i R10 oznaczają H, albo jeden z rodników R7, R8, R9 i R10 oznacza H; C 1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, OCH3, NO2, natomiast pozostałe rodniki oznaczają H, albo dwa z rodników R7 R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają H; C 1-5-alkil, niepodstawiony; F, Cl, Br, I, OCH3, NO2, natomiast pozostałe rodniki oznaczają H.
1
7. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że R1 23 i R2 oznaczają CH3 a R3 oznacza fenyl.
8. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że W oznacza NR4, przy czym R4 oznacza H, CH3, C2H5, fenyl, a X oznacza O.
9. Spirocykliczne pochodne cykloheksanu według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że są wybrane ze zbioru obejmującego
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2-oksa-9-tiafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-dioksafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metoksy-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
6-bromo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol indol
1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]6-chloro-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3,9-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetra-hydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-3-metylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3,6-dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-tetrahydropirano[3,4-b]indol
3.6- dimetylo-1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3-metylo-9-fenylo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-(3-fluorofenylo)pentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-thia-9-azafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-9-oksa-2-tiafluoren
6.6- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo[c]fluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol-6-ol
1.1- (3-metyloamino-3-fenylopentametyleno)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indol
1.1- (3-dimetyloamino-3-(4-fluorofenylo)pentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluoren
1.1- (3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-3,4-dihydro-1H-2,9-ditiafluoren
PL 215 227 B1
2-tlenku 1,1-(3-dimetyloamino-3-fenylopentametyleno)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tla-9-azafluoren w postaci racematu; enancjomerów lub diastereoizomerów, mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów albo poszczególnego enancjomeru lub diastereoizomeru; zasad i/lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów.
10. Sposób wytwarzania spirocyklicznych pochodnych cykloheksanu określonych jednym z zastrz. 1-9, znamienny tym, że edukt o wzorze ogólnym A
01 02 2 w którym rodniki R01 i R02 mają znaczenie podane dla R2 i dodatkowo mogą stanowić grupę zabezpieczającą, poddaje się reakcji wobec dodania kwasu lub jego estru trimetylosililowego, przykładowo trifluorometanosulfonianu trimetylosililowego, kwasu trifluorometanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego lub kwasu trifluorooctowego, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, przykładowo dichloroetanu, dichlorometanu, chloroformu, acetonitrylu, eteru etylowego lub nitrometanu, z eduktem o ogólnym wzorze B
1 10 przy czym rodniki R1-R10
11. Sposób wytwarzania spirocyklicznych pochodnych heksanu określonych zastrz. 1, w których X oznacza SO lub SO2, znamienny tym, że spirocykliczną pochodną cykloheksanu, w której X oznacza S, utlenia się za pomocą utleniacza, przykładowo za pomocą H2O2.
12. Środek leczniczy, zawierający co najmniej jedną spirocykliczną pochodną cykloheksanu określoną jednym z zastrz. 1-9, ewentualnie w postaci jej racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.
13. Zastosowanie spirocyklicznej pochodnej cykloheksanu określonej jednym z zastrz. 1-9, ewentualnie w postaci jej racematu, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli lub soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
14. Zastosowanie spirocyklicznej pochodnej określonej jednym z zastrz. 1-9 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo38
PL 215 227 B1 naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy, do modulowania aktywności ruchowej, do modulowania uwalniania neurotransmitera, i do leczenia z tym związanych schorzeń neurozwyrodnieniowych, do leczenia objawów abstynencji i/lub do zmniejszania potencjału przyzwyczajenia do opioidów.
PL376793A 2002-11-11 2003-11-05 Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki PL215227B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002152667 DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2002-11-11 Spirocyclische Cyclohexan-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376793A1 PL376793A1 (pl) 2006-01-09
PL215227B1 true PL215227B1 (pl) 2013-11-29

Family

ID=32185555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL390420A PL217804B1 (pl) 2002-11-11 2003-11-05 Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz środek leczniczy zawierający te związki
PL376793A PL215227B1 (pl) 2002-11-11 2003-11-05 Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL390420A PL217804B1 (pl) 2002-11-11 2003-11-05 Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz środek leczniczy zawierający te związki

Country Status (27)

Country Link
US (6) US7547707B2 (pl)
EP (4) EP2062898B1 (pl)
JP (4) JP4728645B2 (pl)
KR (2) KR101075817B1 (pl)
CN (2) CN100577664C (pl)
AR (2) AR041932A1 (pl)
AT (1) ATE441650T1 (pl)
AU (2) AU2003296563B2 (pl)
BR (2) BRPI0318811B8 (pl)
CA (1) CA2505555C (pl)
CO (1) CO5580765A2 (pl)
CY (2) CY1110558T1 (pl)
DE (2) DE10252667A1 (pl)
DK (2) DK2062898T3 (pl)
EC (1) ECSP055786A (pl)
ES (4) ES2587185T3 (pl)
IL (2) IL168473A (pl)
MX (1) MXPA05004959A (pl)
NO (2) NO331818B1 (pl)
NZ (1) NZ540575A (pl)
PE (1) PE20040830A1 (pl)
PL (2) PL217804B1 (pl)
PT (2) PT1560835E (pl)
RU (1) RU2354656C2 (pl)
SI (2) SI1560835T1 (pl)
WO (1) WO2004043967A1 (pl)
ZA (1) ZA200504725B (pl)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ATE365545T1 (de) * 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004039382A1 (de) * 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
WO2007062175A2 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Spiro-substituted tricyclic heterocycles cxcr3 antagonists
DE102006019597A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
DK2257526T3 (da) * 2008-03-27 2012-02-06 Gruenenthal Gmbh Spiro(5,5)undecan-derivater
WO2009118163A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate
PL2260042T3 (pl) 2008-03-27 2012-02-29 Gruenenthal Gmbh Podstawione spirocykliczne pochodne cykloheksanu
PE20091823A1 (es) 2008-03-27 2009-12-10 Gruenenthal Chemie Ciclohexildiaminas sustituidas
MX2010010407A (es) 2008-03-27 2010-10-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de 4-aminociclohexanos sustituidos.
RU2514192C2 (ru) * 2008-03-27 2014-04-27 Грюненталь Гмбх Гидроксиметилциклогексиламины
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
CA2781716A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Multicyclic thieno compounds and use thereof for the treatment of a neurological disorder
TWI582092B (zh) * 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
AR082560A1 (es) * 2010-08-04 2012-12-19 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6’-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-espiro[ciclohexan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
PE20131106A1 (es) * 2010-08-04 2013-10-17 Gruenenthal Chemie Aucforma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
ES2553742T3 (es) * 2010-08-04 2015-12-11 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
SI2600851T1 (en) 2010-08-04 2018-07-31 Gruenenthal Gmbh PHARMACEUTICAL FORM OF DOSAGE COVERING 6'-FLUORO- (N-METHYLLINE N, N-DIMETHYL-4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO- (CYCLOHEXANE-1,1'- PIRANO (3,4, B) INDOL) -4-AMIN, FOR NON-PROPHETIC DISEASE TREATMENT
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179956A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
ES2653715T3 (es) * 2010-12-08 2018-02-08 Grünenthal GmbH Procedimiento para sintetizar derivados de aminociclohexanona sustituidos
US8614245B2 (en) 2011-07-08 2013-12-24 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
DK2729470T3 (en) 2011-07-08 2017-09-11 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r, 4r) -6'-fluoro-n, n-dimethyl-4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'h-spiro [cyclohexane-1,1'-pyran [3,4, b ] indole] -4-amine
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
HUE029806T2 (hu) * 2011-12-12 2017-03-28 Gruenenthal Gmbh (1R,4R)-6'-fluor-(N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[ciklohexán-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin és kénsav szilárd formái
TWI567077B (zh) * 2011-12-12 2017-01-21 歌林達有限公司 （１ｒ，４ｒ）－６’－氟－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺－［環己烷－１，１’－吡喃並－［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺鹽酸鹽之固體形式
ES2577861T3 (es) 2011-12-12 2016-07-19 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de (1R,4R)-6'-fluor-(N,N-dimetil- y N-metil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina
EP2809307B1 (en) 2012-01-31 2017-12-20 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
RS56097B1 (sr) * 2012-02-03 2017-10-31 Gruenenthal Gmbh (1r,4r)-6'-fluoro-(n-metil- ili n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro-[cikloheksan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin za lečenje fibromijalgije i sindroma hroničnog umora
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
DK2828385T3 (en) 2012-03-23 2018-03-12 Codexis Inc BIOCATALIZATORS AND METHODS FOR SYNTHETIZING DERIVATIVES AND TRYPTAMIN AND TRYPTAMINE ANALOGS
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
LT2846835T (lt) 2012-05-11 2017-12-27 Grünenthal GmbH Termiškai suformuota, sugadinimui atspari vaistinė dozavimo forma, turinti cinko
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320725B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US9855286B2 (en) * 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9320729B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US20130310435A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
WO2014139681A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Grünenthal GmbH Crystalline cis-(e)-4-(3-fluorophenyl)-2',3',4',9'-tetrahydro-n,n-dimethyl-2'-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-spiro[cyclohexane-1,1'[1h]-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2014365038B2 (en) 2013-12-16 2019-09-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
PT3110797T (pt) 2014-02-27 2018-10-29 Gruenenthal Gmbh Processo para a preparação do 5-fluorotriptofol
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
ES2686326T3 (es) 2014-07-15 2018-10-17 Grünenthal GmbH Derivados de azaspiro(4,5)decano sustituidos
TW201642853A (zh) 2015-01-23 2016-12-16 歌林達有限公司 用於治療肝功能之損傷及／或腎功能之損傷個體疼痛之西博帕多（Ｃｅｂｒａｎｏｐａｄｏｌ）
EP3253374B1 (en) 2015-02-02 2018-11-28 ratiopharm GmbH Composition comprising cebranopadol in a dissolved form
EP3253376A1 (en) 2015-02-03 2017-12-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017067670A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tryptamines and derivatives thereof
PL3402784T3 (pl) * 2016-01-13 2020-09-21 Grünenthal GmbH Pochodne 3-((hetero-)arylo)-alkilo-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekanu
MX378995B (es) 2016-01-13 2025-03-11 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboximetil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano.
LT3402782T (lt) 2016-01-13 2020-10-12 Grünenthal GmbH 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekano dariniai
PL3722284T3 (pl) * 2016-01-13 2025-03-31 Grünenthal GmbH Pochodne 3-((hetero-)arylo)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekanu
MX379201B (es) * 2016-01-13 2025-03-11 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano.
AU2017226830B2 (en) 2016-02-29 2021-06-24 Grünenthal GmbH Titration of cebranopadol
CA3029869A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grunenthal Gmbh Reinforced pharmaceutical dosage form
TW201908295A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
EP3613747A1 (en) 2018-08-24 2020-02-26 Grünenthal GmbH Crystalline forms of trans-6'-fluoro-n-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
JP7644122B2 (ja) 2019-12-26 2025-03-11 ギルガメッシュ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アリールシクロヘキシルアミン誘導体及び精神障害の処置におけるそれらの使用
PL4084791T3 (pl) 2020-02-18 2025-04-22 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Specyficzne tryptaminy do zastosowania w leczeniu zaburzeń nastroju
CN112279813B (zh) * 2020-10-29 2023-02-28 上海中医药大学 1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用
WO2024129782A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Park Therapeutics, Inc. Regimens and compositions useful for alleviating pain
KR20250145673A (ko) 2023-02-15 2025-10-13 애드뉴리스 테라퓨틱스 인코포레이티드 통증 완화에 유용한 요법 및 조성물
US12180158B1 (en) 2023-08-03 2024-12-31 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Crystalline fumarate salts of n-ethyl-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-n-methylethan-1-amine
US12129234B1 (en) 2023-08-03 2024-10-29 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of N-ethyl-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-methylethan-1-amine
WO2026035694A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Adneuris Therapeutics, Inc. Cebranopadol useful for preventing or reducing opioid induced respiratory depression

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US3843681A (en) 1971-06-01 1974-10-22 American Home Prod 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
JPS5638594A (en) * 1979-09-05 1981-04-13 Toshiba Corp Multistage capability controlling method
US4291039A (en) 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5328905A (en) 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5869691A (en) 1995-05-19 1999-02-09 Eli Lilly And Company Aminoalkyl-indoles
NZ331827A (en) * 1996-03-25 2000-02-28 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-cabroline compounds and their use as 5HT2B receptors
HUP0302962A2 (hu) * 1998-06-12 2003-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Béta-karbolinszármazékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása
US20040038970A1 (en) 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
AU1691500A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Remedies for pain
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2004113336A1 (en) 2003-06-16 2004-12-29 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
JP2007507524A (ja) * 2003-10-02 2007-03-29 セフアロン・インコーポレーテツド インドール誘導体
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP2008520742A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ産生の阻害に有用なカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体およびインドール誘導体
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) * 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
WO2007062175A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Spiro-substituted tricyclic heterocycles cxcr3 antagonists
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz

Also Published As

Publication number Publication date
US20060004034A1 (en) 2006-01-05
EP2116544A3 (de) 2010-09-22
ES2438269T3 (es) 2014-01-16
JP2011016829A (ja) 2011-01-27
US7951948B2 (en) 2011-05-31
BRPI0315296B1 (pt) 2018-10-09
KR101075817B1 (ko) 2011-10-25
JP4728645B2 (ja) 2011-07-20
NO20052761L (no) 2005-06-07
NO331818B1 (no) 2012-04-10
IL203141A (en) 2012-04-30
ZA200504725B (en) 2006-08-30
BRPI0315296B8 (pt) 2021-05-25
US7547707B2 (en) 2009-06-16
EP1560835B1 (de) 2009-09-02
JP5442565B2 (ja) 2014-03-12
RU2005118403A (ru) 2006-04-27
US8053576B2 (en) 2011-11-08
SI1560835T1 (sl) 2010-01-29
ECSP055786A (es) 2005-08-11
US20110319440A1 (en) 2011-12-29
AU2003296563B2 (en) 2010-03-11
IL168473A (en) 2012-10-31
PE20040830A1 (es) 2004-11-17
CN101693714B (zh) 2013-05-29
CN1735619A (zh) 2006-02-15
EP2062898A2 (de) 2009-05-27
NO20052761D0 (no) 2005-06-07
EP2116544B1 (de) 2016-05-18
EP2062898A3 (de) 2010-09-22
KR20090129521A (ko) 2009-12-16
US20090156626A1 (en) 2009-06-18
NO331776B1 (no) 2012-03-26
CY1114616T1 (el) 2016-10-05
US7799931B2 (en) 2010-09-21
AR041932A1 (es) 2005-06-01
BRPI0318811B1 (pt) 2020-11-03
SI2062898T1 (sl) 2013-11-29
JP2010006815A (ja) 2010-01-14
AU2003296563A1 (en) 2004-06-03
DK1560835T3 (da) 2010-01-04
CA2505555A1 (en) 2004-05-27
PL217804B1 (pl) 2014-08-29
US20100240897A1 (en) 2010-09-23
US9120797B2 (en) 2015-09-01
PL390420A1 (pl) 2010-04-26
DK2062898T3 (da) 2013-10-28
HK1080478A1 (zh) 2006-04-28
AU2010200219B2 (en) 2012-04-12
JP2006508114A (ja) 2006-03-09
JP2010270155A (ja) 2010-12-02
EP2233487B1 (de) 2016-05-18
CA2505555C (en) 2011-01-04
CN100577664C (zh) 2010-01-06
CO5580765A2 (es) 2005-11-30
HK1130491A1 (en) 2009-12-31
RU2354656C2 (ru) 2009-05-10
US20090163716A1 (en) 2009-06-25
KR101075810B1 (ko) 2011-10-25
CN101693714A (zh) 2010-04-14
US20150322080A1 (en) 2015-11-12
BR0315296A (pt) 2005-08-30
KR20050074579A (ko) 2005-07-18
HK1146044A1 (zh) 2011-05-13
ES2587013T3 (es) 2016-10-20
PT2062898E (pt) 2013-10-22
ES2333956T3 (es) 2010-03-03
PL376793A1 (pl) 2006-01-09
DE10252667A1 (de) 2004-05-27
MXPA05004959A (es) 2005-08-02
BRPI0318811B8 (pt) 2021-05-25
DE50311874D1 (en) 2009-10-15
NO20093060L (no) 2005-06-07
JP5539821B2 (ja) 2014-07-02
US9862719B2 (en) 2018-01-09
EP2116544A2 (de) 2009-11-11
ES2587185T3 (es) 2016-10-21
EP2062898B1 (de) 2013-10-02
ATE441650T1 (de) 2009-09-15
PT1560835E (pt) 2009-12-10
WO2004043967A1 (de) 2004-05-27
EP2233487A1 (de) 2010-09-29
CY1110558T1 (el) 2015-04-29
AU2010200219A1 (en) 2010-02-11
EP1560835A1 (de) 2005-08-10
AR074529A2 (es) 2011-01-26
NZ540575A (en) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215227B1 (pl) Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz srodek leczniczy zawierajacy te zwiazki
CA2550868C (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives with affinity for the orl1-receptor